CN101389605A - 制备高光学纯卡维地洛的工艺 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种高效制备高光学纯手性卡维地洛的工艺。根据本发明，采用由N－保护的2－(2－甲氧基苯氧基)乙胺与手性缩水甘油衍生物的反应生成的具有式2的手性噁唑烷－2－酮或噁唑烷－2－硫酮作为制备手性卡维地洛的关键中间体。具体地讲，该制备手性卡维地洛的工艺包括：a)使式2的化合物与卤化剂、磺化剂或mitsunobu试剂反应从而活化式2的化合物的羟基，然后与9H－4－羟基咔唑进行亲核取代反应从而生成式7的化合物，b)在无机碱的存在下使获得的式7的化合物经历去保护反应，从而生成目标手性卡维地洛。可以在温和条件下实现本发明的工艺。该工艺既不需要任何特殊的提纯步骤，也不涉及光学纯度的降低。因此，本发明的工艺以简单有效的方式提供高光学纯手性卡维地洛。

Description

制备高光学纯卡维地洛的工艺
技术领域
本发明涉及一种制备卡维地洛(carvedilol)的工艺。更具体地讲，本发明涉及一种高效制备手性卡维地洛的工艺。
背景技术
近来已经开发出的并且在市场上可买到的大部分药品是手性产品。这是因为外消旋药物使疗效降低或产生副作用。因此，为了提高安全性和疗效，已经广泛地尝试了开发包含光学纯立体异构体的手性药物的研究。在手性药物中，为了确保安全性和疗效，需要高的化学纯度和高的光学纯度。
卡维地洛(IUPAC名称：1-(9H-咔唑基-4-基氧)-3-[[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]氨基]-2-丙醇(1-(9H-carbazol-4-yloxy)-3-[[2-(2-methoxyphenoxy)ethyl]amino]-2-propanol)))是具有式1的化合物：
式1
Figure A200680053375D00051
其中，*表示手性中心。
如式1中所示，卡维地洛具有一个手性中心，并且可以以(R)-异构体或(S)-异构体存在。这里，作为α1-肾上腺素受体的阻断剂，(R)-异构体和(S)-异构体表现出几乎相同的活性。相反，作为β1-肾上腺素受体的阻断剂，(S)-异构体相对于(R)-异构体具有增强的、更好的活性[EP 127，099；Chirality 1989，1，265；J.Pharm.Exp.Ther.，1992，263，92；Clin.Pharmacokin.，1994，26，335；Cardiovasc.Res.，1994，28，400；J.of Chromatography B.1996，682,349]。此外，卡维地洛现在用作抗氧化剂、抗炎剂、抗凋亡剂[The American Journal ofCardiology，2004，93(9A)，3B]。为此，对于开发包含手性卡维地洛的各种药物来说，提供一种经济的高效制备高光学纯手性卡维地洛的工艺是一项重要任务。
反应图解1中示出了制备手性卡维地洛的传统工艺：
反应图解1
Figure A200680053375D00061
其中，R表示氢或者苄基。
如反应图解1中所示，由式3的手性环氧-咔唑与式4的乙胺化合物的开环反应来制备目标卡维地洛[R为氢，第4,503,067号和第4,697,022号美国专利]。然而，该工艺导致二取代副产物的形成，在提纯步骤中不容易去除该副产物。该工艺需要特殊的提纯步骤，从而阻碍了高光学纯卡维地洛的制备。此外，在提纯步骤中，目标卡维地洛的损失是不可避免的，这使得卡维地洛的产率显著降低。
为了避免由二取代副产物导致的缺点，已经进行了其它尝试。为了防止二取代副产物的形成，采用式4的N-保护的化合物(R为苄基)作为反应图解1中的原材料，并将该N-保护的化合物应用于式3的手性环氧化合物的开环[R为苄基，EP 918,055]。该工艺不产生二取代副产物。然而，该工艺的缺点在于：为了对苄基进行去保护，应该使用昂贵的钯催化剂。
选择性地，相对于式3的化合物过量地使用式4的乙胺化合物，从而减少二取代副产物的形成[R为氢，WO 02/00216]。虽然该工艺可以减少二取代副产物的形成，但是仍然存在由少量二取代副产物引起的问题。另外，由于过量使用昂贵的乙胺化合物，所以该工艺的缺点在于其价格竞争力低。
另外，式4的乙胺化合物或其苄基化的形式通过暴露于空气和光而发生裂解。因此，式4的化合物在应用于批量生产方面受到限制。为了克服这个缺点，在与式3的化合物的开环反应中使用式4的乙胺化合物(R为H)的酸加成盐作为原材料，以提高稳定性[WO 2004/041783]。该工艺的优点在于可应用于手性卡维地洛的批量生产。但是，该工艺的缺点在于：形成二取代副产物并且使用过量的乙胺化合物。
为了避免二取代副产物的形成，已经做出了新的尝试。
首先用苄基保护式4的化合物的胺基，并引入氯丙醇基(chloro-propanonylgroup)。用式8的环氧咔唑使获得的产物烷基化，然后进行还原步骤和脱苄基步骤，从而生成卡维地洛(第2005-0003764号韩国公开专利)。然而，该工艺需要强还原剂(例如硼氢化钠或硼氢化锂)和昂贵的钯催化剂。
本领域公知的制备卡维地洛的又一工艺包括以下步骤：使式4的胺化合物与碳酸酯化的化合物反应，从而生成具有两个离去基团的氨基甲酸酯，然后进行环化反应，从而生成噁唑烷酮(oxazolidinone)化合物，该噁唑烷酮化合物用作合成卡维地洛的中间体[EP 1,282,601和1,367,052]。在该工艺中，用9H-4-羟基咔唑将该噁唑烷酮化合物烷基化，并且去保护，从而生成卡维地洛。
虽然以上两种工艺有效地抑制了二取代副产物的形成，但是它们不适用于手性卡维地洛的生产。
如上所述，传统的方法在高光学纯手性卡维地洛的批量生产的应用方面具有一个或多个未解决的技术问题。因此，现在急需一种制备高光学纯手性卡维地洛的高效工艺。
发明内容
根据本申请发明人的广泛研究，发现高效制备高光学纯的关键中间体和提供高效的化学合成路线对于高效地批量生产手性卡维地洛是至关重要的。
作为本申请发明人的深入研究的结果，提供了一种制备手性卡维地洛的工艺，其中，采用具有式2的手性噁唑烷酮作为关键中间体。可以通过使高光学纯手性缩水甘油衍生物与N-保护的2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺反应来有效地合成式2的关键中间体，其中，高光学纯手性缩水甘油衍生物与N-保护的2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺在市场上均可买到并通过工业来批量生产。
式2
Figure A200680053375D00071
其中，*表示手性中心，X为氧或硫。
由式2的关键中间体制备手性卡维地洛包括以下步骤：a)使式2的化合物与卤化剂、磺化剂或mitsunobu试剂反应，从而活化式2的化合物的羟基，然后与9H-4-羟基咔唑进行亲核取代反应，从而生成式7的化合物，b)在无机碱的存在下使获得的式7的化合物经历去保护反应，从而生成目标手性卡维地洛。
具体地讲，通过式4的胺化合物与式5的手性缩水甘油之间的开环反应和后续的原位分子内环化反应，然后进行去保护反应，来制备式2的化合物，然后由式2的化合物来生成具有高光学纯度的手性卡维地洛。这里，式4的胺化合物有效地阻止了二取代副产物的形成，并通过与式5的化合物的开环反应以及后续的原位分子内环化反应来生成式2的噁唑烷-2-酮或噁唑烷-2-硫酮。然后，这样获得的式2的化合物的羟基在卤化剂、磺化剂或mitsunobu试剂的辅助下被活化，并经历与9H-4-羟基咔唑的亲核取代反应，从而生成式7的化合物(5-(9H-咔唑基-4-基氧甲基)-3-[2-(2-甲氧基-苯氧基)乙基]-噁唑烷-2-酮或5-(9H-咔唑基-4-基氧甲基)-3-[2-(2-甲氧基-苯氧基)乙基]-噁唑烷-2-硫酮)。式7的化合物在无机碱的存在下开环，从而生成式1的手性卡维地洛。
本发明的工艺安全，且可以在工业上应用，该工艺提供了高光学纯形式的手性卡维地洛。
具体实施方式
本发明涉及一种高效制备手性卡维地洛的工艺，该工艺包括以下步骤：a)使式2的化合物与卤化剂、磺化剂或mitsunobu试剂反应，从而活化式2的化合物的羟基，然后与9H-4-羟基咔唑进行亲核取代反应，从而生成式7的化合物，b)在无机碱的存在下，使获得的式7的化合物经历去保护反应，从而生成目标手性卡维地洛。反应图解2中概括了该工艺：
反应图解2
Figure A200680053375D00081
在反应图解2中，*表示手性中心，X表示氧或硫。
如反应图解2中所示，本发明采用具有式2的手性噁唑烷-2-酮(oxazolidin-2-one)或噁唑烷-2-硫酮(oxazolidin-2-thione)作为手性关键中间体，其中，该手性噁唑烷-2-酮或噁唑烷-2-硫酮的氮原子取代有2-(2-甲氧基-苯氧基)乙基。
通过以下步骤来制备该关键中间体：通过式4的胺化合物使式5的手性缩水甘油化合物开环，随后进行原位分子内环化，然后对式6的化合物进行羟基去保护。
制备式2的手性关键中间体的过程中使用的式4的胺化合物的特定示例如下：
式4
Figure A200680053375D00091
其中，X表示氧或硫，Y表示离去基团。
可以利用相应的伯胺化合物以公知的步骤来生成式4的化合物。具体地讲，当X为氧原子时，可以通过使伯胺化合物与羧酸、羧酸酯、酰卤化合物、羧酸酐或卤代甲酸酯(halo formate)反应来生成式4的化合物。
当X为硫原子时，可以通过使伯胺化合物与硫代羧酸酯[J.Chem.Soc.C.，1969，2631；Chem.Ber.1971，104，3146]或其对应的异硫氰酸盐[Chem.Ber.1914，47，1255；J.Am.Chem.Soc.，1968，90，6008；J.Chem.Eng.Data，1980，25，176]反应来生成式4的化合物。离去基团Y的优选示例为C1～C10烷氧基、C6～C10芳氧基、烯丙氧基、C7～C14烷基芳氧基。
在制备式2的手性关键中间体的过程中使用的式5的手性缩水甘油化合物的特定示例如下：
式5
Figure A200680053375D00092
在式5中，*表示手性中心，R1表示羟基保护基团。R1的优选示例包括C1～C10烷基、C2～C10烯基、C2～C10炔基、C1～C10烷氧基、(C1～C10)-烷氧基羰基、C6～C10芳基、C3～C10环烷基、C4～C10环烯基、杂环或多环基、C2～C10羰基、C2～C10羧基、甲硅烷基、醚基、硫醚基、硒醚基、酮基、醛基、酯基、磷酰基、膦酸酯基、膦酸盐基、膦基、磺酰基或-(CH2)k-R2(其中，R2表示C2～C10烯基、C2～C10炔基、C1～C10烷氧基、(C1～C10)-烷氧基羰基、C6～C10芳基、C3～C10环烷基、C4～C10环烯基、杂环或多环基、C2～C10羰基、C2～C10羧基、甲硅烷基、醚基、硫醚基、硒醚基、酮基、醛基、酯基、磷酰基、膦酸酯基、膦酸盐基、膦基、磺酰基，并且k为1至8的整数)。
在市场上可买到式5的手性缩水甘油，并且可以由公知的步骤容易地生成式5的手性缩水甘油。具体地讲，可以由烯丙醇的不对称环氧化反应[第4,946,974、5,153,338和5,344,947号美国专利]、由手性3-氯-丙二醇[JP7-165743，US 5,965,753和2,248,635以及DE 1,226,554]或者由利用酶或金属催化剂的不对称催化反应[J.Am.Chem.Soc.1984，106，7250；TetrahedronAsymmetry 1991，2，481；Enzyme Microb.Technol.1991，13，306；Biotech.Tech，1998，12，225；Tetrahedron 1994，40，8885；Biotech.Bioeng，1996，49，70；ActaChem，Scand.1996，50，249；Tetrahedron Asymmetry 1997，8，639；Biotech.Tech，1998，12，225；US 6,720,434；WO 01/89690；JP 2003-534117；EP 289,655；US2004-0054201；JP 2004-515356；WO 02/48162，KR 2002-01219；US 6,262,278；US 6,448,414；US 6,693,236；US 6,800,766和WO 00/09463]来制备手性缩水甘油。
反应图解3中概括了由式4的化合物和式5的化合物来制备式2的手性噁唑烷-2-酮或噁唑烷-2-硫酮，其中，式2的手性噁唑烷-2-酮或噁唑烷-2-硫酮为用于合成手性卡维地洛的关键中间体。
反应图解3
Figure A200680053375D00101
在反应图解3中，*表示手性中心，X、Y和R1与以上定义的相同。
如反应图解3所示，式4的N-保护的化合物参与式5的手性缩水甘油的开环。其结果是，生成了表示成式9的中间体。这样生成的中间体经历原位分子内环化反应，从而生成式6的羟基-保护的手性噁唑烷-2-酮或噁唑烷-2-硫酮化合物。
这里，基于式4的化合物，以0.8～5倍当量来加入式5的化合物，优选地以1～1.5倍当量来加入式5的化合物。在碱的存在下实施该开环反应和后续的原位分子内环化反应。将被使用的碱包括无机碱或有机碱。例如，可以使用碱金属盐(例如甲醇钠、甲醇锂、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、氢氧化钠或氢氧化钾)、咪唑、2-6-二甲基吡啶、N，N-二甲氨基吡啶及其盐、叔胺及其水合物形式作为碱。将被使用的有机溶剂不受具体限制。可以使用N，N-二甲基甲酰胺、脂肪族烃溶剂或芳香族烃溶剂、卤代烃和醚作为有机溶剂。具体地讲，可以使用芳香族有机溶剂(例如甲苯或苯)、卤代烷烃(例如二氯甲烷或氯仿)或醚(例如乙醚、四氢呋喃或二氧杂环己烷)。将反应温度优选地调节为0℃～150℃的范围，更加优选地调节为80℃～100℃的范围。
将这样获得的式6的化合物应用于下面的去保护反应，而不用任何特殊的提纯步骤(例如分馏或重结晶)。具体地讲，在开环反应和后续的原位分子内环化反应中涉及的原材料和中间体消耗完全之后，将取决于羟基保护基团的去保护剂加入同一反应器，从而生成式2的手性关键中间体[ProtectingGroups，Thieme Medical Publishers Inc，，New York，1994；Protective Groups inOrganic Synthesis，John Wiley and Sons，Inc，1991]。
也可以将式2的化合物直接应用于与式8的化合物的烷基化反应，而不需要任何提纯。换言之，以高纯形式制备具有羟基的式2的杂环化合物，使得它可以作为原材料直接应用于合成目标卡维地洛的烷基化步骤和后续的去保护步骤。
使具有式2的化合物与卤化剂、磺化剂或mitsunobu试剂反应，以活化具有式2的化合物的羟基，然后与9H-4-羟基咔唑进行亲核取代反应，从而实现由式2的化合物制备具有式7的前躯体化合物。这被概括在反应图解4中，其中，通过卤化剂或磺化剂进行的活化被表示成路线(1)，通过mitsunobu试剂进行的活化被表示成路线(2)：
反应图解4
在反应图解4中，*表示手性中心，Z表示卤族或磺酸盐基、磺酸酯(sulfonate)基，X、Y和R1与以上定义的相同。
如上所述，可以使式2的化合物经历卤化或磺化反应以生成式10的化合物，然后通过9H-4-羟基咔唑进行亲核进攻，从而制备式7的化合物。可选择地，可以通过式2的化合物与9H-4-羟基咔唑的mitsunobu反应来制备式7的化合物。
更具体地讲，如反应图解4的路线(1)所示，式2的化合物通过与卤化剂反应而生成式10的化合物。这里，卤化剂的示例包括亚硫酰氯、亚硫酰溴、乙二酰氯、三溴化磷和三氯化磷。通常以0.8～10倍当量的量加入卤化剂，优选地以1.1～2.0倍当量的量加入卤化剂。
此外，还可以通过将化合物2的羟基转化成对应的磺酸盐基、磺酸酯基来使式2的化合物与磺化剂(磺酰卤)反应，从而制备式10的化合物。这里，磺化剂的示例包括甲磺酰氯(缩写为MsCl)、对甲苯磺酰氯(缩写为TsCl)、苯磺酰氯、三氟甲烷磺酰氯(缩写为TfCl)和硝基苯磺酰氯。通常以0.8～5倍当量的量加入磺化剂，优选地以1.1～2.0倍当量的量加入磺化剂。
在有机碱的存在下实施卤化或磺化反应。作为有机碱的示例，可以涉及咪唑、2-6-二甲基吡啶、N，N-二甲氨基吡啶及其盐或叔胺及其水合物形式。优选的为三烷基胺，包括三甲胺、三乙胺、二异丙基乙胺。以0.8～10倍当量的量加入碱，优选地以1.0～3.0倍当量的量加入碱。在有机溶剂的存在下实施反应。有时，可以在不存在任何溶剂的情况下实施反应。将被使用的有机溶剂不受具体限制。可以使用N，N-二甲基甲酰胺、脂肪族烃溶剂或芳香族烃溶剂、卤代烃和醚作为有机溶剂。具体地讲，可以使用芳香族有机溶剂(例如甲苯或苯)、卤代烷烃(例如二氯甲烷或氯仿)或醚(例如乙醚、四氢呋喃或二氧杂环己烷)。将反应温度优选地调节为0℃～100℃的范围，更加优选地调节为0℃～20℃的范围。
在该反应中，通过普通的后处理步骤来以高纯形式生成式10的化合物。可以使所获得的化合物直接经历后续的烷基化反应，而不需要任何特殊的提纯。这简化了手性卡维地洛的制备，并增大了反应的产率。
式10的化合物通过与式8的9H-4-羟基咔唑的反应来提供作为卡维地洛的前躯体的式7的化合物。在市场上可买到式8的9H-4-羟基咔唑，或者可以由公知工艺批量生产式8的9H-4-羟基咔唑[DE 2,240,599和US 4,273,711]。
式10的化合物和式8的9H-4-羟基咔唑之间的特定反应条件如下。基于式10的化合物，以0.5～2.0倍当量的范围加入式8的9H-4-羟基咔唑，优选地以1.0～1.1倍当量加入式8的9H-4-羟基咔唑。首先，将式10的化合物和式8的9H-4-羟基咔唑溶解在有机溶剂中。向该溶液中加入0.1～10倍当量(优选地为0.5～2.0倍当量)的碱。调节反应温度为30℃～150℃，优选地为70℃～100℃。将被使用的碱包括无机碱或有机碱。作为无机碱的示例，可以涉及碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾或金属醇盐。优选的为碳酸钾或碳酸钠。对于有机碱，优选的为三烷基胺化合物，例如三甲胺、三乙胺或二异丙基乙胺。将被使用的有机溶剂不受具体限制。可以使用N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、脂肪族烃溶剂或芳香族烃溶剂、卤代烃、醚或醇作为有机溶剂。醇的优选示例为C1～C4的醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇或叔丁醇。
可以使所获得的化合物直接经历一锅法去保护反应，而不需要任何特殊的提纯。这是因为：该步骤以非常纯的方式进行，并且可以由后续的去保护反应的提纯步骤来容易地去除少量的杂质。
根据本发明，还可以由式2的化合物与式8的9H-4-羟基咔唑直接结合来制备式7的化合物。也就是说，可以通过与式8的化合物结合而使式2的化合物直接转化成式7的化合物，而不需要通过任何磺化或卤化的中间步骤来提高羟基的离去能力的步骤。这样的步骤被表示成反应图解4中的路线(2)。作为路线(2)的结果，相对于路线(1)可以通过减少的步骤来生成卡维地洛。
可将mitsunobu反应应用于式2的化合物与式8的化合物通过反应图解4中的路线(2)的直接结合。在该mitsunobu反应中，化合物2的羟基的活化和原位分子内取代作为一锅法反应来实施[Advanced Organic Chemistry 3rd Ed.Part B..Plenum Press，1993；Advanced Organic Chemistry 4th Ed.AWiley-Interscience Publication，1992]。
详细描述通过路线(2)来制备式7的化合物。将具有羟基的式2的杂环化合物溶解在有机溶剂中，添加由式11的膦化合物和式12的偶氮羧酸二烷基酯(dialkyl azocarboxylate)组成的mitsunobu试剂，从而活化羟基。向该溶液中加入式8的9H-4-羟基咔唑。式8的9H-4-羟基咔唑对被活化的羟基进行亲核进攻，生成式7的化合物。
式11的化合物和式12的化合物的特定示例如下：
式11
Figure A200680053375D00141
其中，R′、R″和R″′表示取代基。优选地，R′、R″和R″′均独立地表示C1～C6烷基、C3～C6环烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C1～C6烷氧基、C6～C10芳基或(CH2)L-R3(其中，R3表示C3～C6环烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C1～C6烷氧基或C6～C10芳基，并且L为1至8的整数)。
式12
Figure A200680053375D00142
其中，A和B均独立地表示C1～C6烷基、C3～C6环烷基、C2～C6烯基或C2～C6炔基。
因为可以由后面的去保护反应的提纯步骤容易地去除作为副产物生成的氧化膦，所以也可以将通过反应图解2的路线(2)制备的式7的化合物应用于后续的去保护反应，而不需要任何提纯步骤。也就是说，可以将式7的化合物直接应用于作为一锅法反应的去保护，而不需要任何提纯步骤。这简化了工艺并提高了产率。
反应图解5中示出了由式7的化合物来制备卡维地洛：
反应图解5
Figure A200680053375D00151
如上所述，通过将碱(可选地为与反应溶剂的组合)加入到其内如反应图解4所示的生成式7的化合物的反应器中，来实现式7的化合物向卡维地洛的转化。通常，噁唑烷-2-酮或噁唑烷-2-硫酮化合物在碱性条件下经历水解反应，从而生成氨基醇[hydrolysis of oxazolidin-2-one：J.Org.Chem.，1986，51，713；J Org.Chem.，1988，53，3865；Tetrahedron Lett，1990，51，7407；Tetrahedron1998，54，7221；hydrolysis of oxazolidin-2-thione：J.Org.Chem.，1992，57，4331；J.Am.Chem.Soc.，1994，116，5607]。根据本发明，发现式7的化合物可以应用于去保护反应以生成目标卡维地洛。如反应图解5所示，在反应图解4的原材料已经消耗完全之后，在搅拌条件下将碱或碱和溶剂的组合加入同一反应器中，从而完成去保护反应。根据本发明的优选实施例，在搅拌条件下将碱加入式2的化合物和式8的化合物之间的亲核取代反应的反应混合物中，然后加入溶剂(例如水、醇及其混合物)。这里，反应温度通常在0℃～150℃的范围内，优选地在30℃～70℃的范围内。
基于式2的化合物，以0.8～10倍当量的量来加入碱，优选地以1.0～3.0倍当量的量来加入碱。作为将被使用的无机碱，可以涉及无机碳酸盐(例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯或碳酸氢钠)或无机氢氧化物(例如氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂)。
作为被添加到与碱的混合物中的溶剂，通常使用水、醇或其混合物。醇的优选示例为C1～C4的醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇或叔丁醇。
如上所述，本发明与现有技术的区别在于：以高光学纯，并在可适用于工业化批量生产的温和条件下，由式2的手性关键中间体来有效地制备式1的目标手性卡维地洛。此外，由光学纯手性缩水甘油衍生物制备手性关键中间体，其手性没有任何变化。
相反，根据如反应图解1中说明的制备手性卡维地洛的传统工艺，不能以高光学纯的形式获得式3的4-(2，3-环氧丙基)咔唑原材料。具体地讲，由手性缩水甘油间硝基苯磺酸酯与式8的9H-4-羟基咔唑的亲核取代反应来制备式3的化合物。虽然已经报道该反应以立体有择的方式进行，从而保持产物的手性构造[J.Org.Chem.，1989，54，1295；Tetrahedron：Asymmetry 1992，3，539]，但是Dubois等人报道在一些情况下式3的化合物的光学纯度显著降低[J.Med.Chem.，1996，39，3256]。此外，根据本申请发明人的研究，发现产物的光学纯度对反应条件非常敏感。因此，认为该工艺需要非常严格的反应条件。因此，该工艺不能适用于工业化批量生产。
根据本发明，由光学纯手性缩水甘油衍生物制备具有高光学纯度的式2的关键中间体，而光学纯度没有任何降低。此外，在由式2的关键中间体制备手性卡维地洛的过程中不发生光学纯度的降低。因此，与传统的工艺相比，本发明的工艺提供了高光学纯形式的卡维地洛。
另外，本发明的工艺不需要制备目标手性卡维地洛的过程中涉及的中间产物的任何特殊提纯。这说明本发明的工艺是非常简单和经济的工艺。此外，在温和条件下实施本发明的工艺，从而本发明的工艺既不需要剧烈的反应条件，也不需要强氧化剂或强还原剂。因此，本发明的工艺适合应用于工业化批量生产。
总之，本发明以工业可应用的方式建立了由式2的手性化合物制备高光学纯卡维地洛的工艺，并且手性没有任何减少。
以下，将参照示例更加充分地说明本发明。然而，应该理解的是，提出这些示例只是为了示出的目的，这些示例并不应该被解释为限制本发明的范围。在不脱离本发明的精神和范围的情况下，可以做出许多修改。
示例
示例1：(S)-3-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]-5-(羟甲基)噁唑烷-2-酮的制备[式2，X为氧]
将106.9g(0.4mol)2-(2-甲氧基苯氧基)乙基氨基甲酸异丁酯和6.40g(0.08mol)叔丁醇锂溶解在N，N-二甲基甲酰胺(200mL)中，并在室温下搅拌10分钟。向该混合物中加入69.5g(0.44mol)(S)-2-环氧丙氧基四氢吡喃((S)-2-oxyranylmethoxy-tetrahydropyran)，并在80℃搅拌24小时。将该反应混合物冷却至室温，并用20％的甲醇硫酸溶液将该反应混合物调节至pH为1。在室温下进一步搅拌该反应混合物5小时，并用三乙胺中和。向该溶液中加入水(400mL)和二氯甲烷(1000mL)。在从该混合溶液分离出有机层之后，用无水硫酸镁干燥该有机层，并过滤。减压蒸发以液相给出式2的目标化合物。使获得的产物在不进行任何提纯的情况下经历下面的去保护反应。
产率：104.6g(98％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ 2.32(br s，1H)，3.65-3.74(m，4H)，3.80-3.92(m，2H)，3.85(s，3H)，4.18(t，J＝7.8Hz，2H)，4.60(m，1H)，6.89-6.99(m，4H)。
示例2：(R)-3-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]-5-(羟甲基)噁唑烷-2-酮的制备[式2，X为氧]
采用53.46g(0.2mol)2-(2-甲氧基苯氧基)乙基氨基甲酸异丁酯、3.20g(0.04mol)叔丁醇锂和34.76g(0.22mol)(R)-2-环氧丙氧基四氢吡喃的N，N-二甲基甲酰胺溶液，实施如示例1中描述的步骤，从而获得目标产物。
产率：51.2g(96％)。
示例3：(S)-3-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]-5-(羟甲基)噁唑烷-2-酮的制备[式2，X为氧]
采用26.7g(0.1mol)2-(2-甲氧基苯氧基)乙基氨基甲酸异丁酯、1.60g(0.02mol)叔丁醇锂和14.3g(0.11mol)(S)-2-叔丁基缩水甘油醚的N，N-二甲基甲酰胺溶液，实施如示例1中描述的步骤，从而获得目标产物。
产率：25.6g(96％)。
示例4：(R)-3-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]-5-(羟甲基)噁唑烷-2-酮的制备[式2，X为氧]
采用53.46g(0.2mol)2-(2-甲氧基苯氧基)乙基氨基甲酸异丁酯、3.2g(0.04mol)叔丁醇锂和28.6g(0.22mol)(R)-2-叔丁基缩水甘油醚的N，N-二甲基甲酰胺溶液，实施如示例1中描述的步骤，从而获得目标产物。
产率：50.7g(95％)
示例5：(S)-3-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]-5-(羟甲基)噁唑烷-2-硫酮的制备[式2，X为硫]
采用25.5g(0.1mol)2-(2-甲氧基苯氧基)乙基硫代氨基甲酸乙酯[J.Chem.Soc.，1952，2076；J.Chem.Soc.，1952，2079；Tetrahedron Lett.，1969，3631]、1.6g(0.02mol)叔丁醇锂和17.38g(0.11mol)(S)-2-环氧丙氧基四氢吡喃的N，N-二甲基甲酰胺溶液，实施如示例1中描述的步骤，从而获得目标产物。
产率：21.5g(76％)。
示例6：(R)-3-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]-5-(羟甲基)噁唑烷-2-硫酮的制备[式2，X为硫]
采用51.0g(0.2mol)2-(2-甲氧基苯氧基)乙基硫代氨基甲酸乙酯、3.2g(0.04mol)叔丁醇锂和34.76g(0.22mol)(R)-2-环氧丙氧基四氢吡喃的N，N-二甲基甲酰胺溶液，实施如示例1中描述的步骤，从而获得目标产物。
产率：42.5g(75％)。
示例7：甲磺酸(S)-{3-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]-2-氧代噁唑烷-5-基}甲酯的制备[式7，X为氧，Z为甲磺酸酯]
将53.4g(0.2mol)示例1中制备的式2的化合物和30.36g(0.3mol)三乙胺加入到二氯甲烷(300mL)中，将所获得溶液冷却至0℃。在搅拌条件下向该溶液中逐滴加入25.2g(0.22mol)甲磺酰氯。将该反应溶液搅拌3小时，并向该反应溶液中加水(300mL)。在从该混合溶液分离出有机层之后，用无水硫酸镁干燥该有机层，并过滤。减压蒸发以液相给出式7的目标化合物。使获得的产物在不进行任何提纯的情况下经历下面的步骤。
产率：68.4g(99％)。
示例8：甲磺酸(R)-{3-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]-2-氧代噁唑烷-5-基}甲酯的制备[式7，X为氧，Z为甲磺酸酯]
采用80.1g(0.3mol)示例2中制备的式2的化合物、45.5g(0.45mol)三乙胺和37.8g(0.33mol)甲磺酰氯的二氯甲烷溶液，实施如示例7中描述的步骤，从而获得目标产物。
产率：102.5g(99％)。
示例9：甲磺酸(S)-{3-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]-2-氧代硫代噁唑烷-5-基}甲酯的制备[式7，X为硫，Z为甲磺酸酯]
采用28.33g(0.1mol)示例5中制备的式2的化合物、15.18g(0.15mol)三乙胺和12.6g(0.11mol)甲磺酰氯的二氯甲烷溶液，实施如示例7中描述的步骤，从而获得目标产物。
产率：35.7g(99％)。
示例10：甲磺酸(R)-{3-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]-2-氧代硫代噁唑烷-5-基}甲酯的制备[式7，X为硫，Z为甲磺酸酯]
采用42.45g(0.15mol)示例6中制备的式2的化合物、22.8g(0.225mol)三乙胺和18.9g(0.165mol)甲磺酰氯的二氯甲烷溶液，实施如示例7中描述的步骤，从而获得目标产物。
产率：53.67g(99％)。
示例11：甲苯磺酸(S)-{3-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]-2-氧代噁唑烷-5-基}甲酯的制备[式7，X为氧，Z为甲苯磺酸酯]
采用26.7g(0.1mol)示例1中制备的式2的化合物、15.18g(0.15mol)三乙胺和21.0g(0.11mol)对甲苯磺酰氯的二氯甲烷溶液，实施如示例7中描述的步骤，从而获得目标产物。
产率：38.7g(92％)。
示例12：甲苯磺酸(R)-{3-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]-2-氧代噁唑烷-5-基}甲酯的制备[式7，X为氧，Z为甲苯磺酸酯]
采用42.7g(0.16mol)示例2中制备的式2的化合物、24.3g(0.24mol)三乙胺和33.6g(0.176mol)对甲苯磺酰氯的二氯甲烷溶液，实施如示例7中描述的步骤，从而获得目标产物。
产率：62.6g(93％)。
示例13：甲苯磺酸(S)-{3-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]-2-氧代硫代噁唑烷-5-基}甲酯的制备[式7，X为硫，Z为甲苯磺酸酯]
采用28.3g(0.1mol)示例5中制备的式2的化合物、15.18g(0.15mol)三乙胺和21.0g(0.11mol)对甲苯磺酰氯的二氯甲烷溶液，实施如示例7中描述的步骤，从而获得目标产物。
产率：40.64g(93％)。
示例14：甲苯磺酸(R)-{3-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]-2-氧代硫代噁唑烷-5-基}甲酯的制备[式7，X为硫，Z为甲苯磺酸酯]
采用25.5g(0.09mol)示例6中制备的式2的化合物、13.66g(0.135mol)三乙胺和19.0g(0.1mol)对甲苯磺酰氯的二氯甲烷溶液，实施如示例7中描述的步骤，从而获得目标产物。
产率：35.4g(90％)。
示例15：(S)-5-氯甲基-3-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]噁唑烷-2-酮的制备[式7，X为氧，Z为氯化物]
采用26.7g(0.1mol)示例1中制备的式2的化合物、10.1g(0.1mol)三乙胺和35.7g(0.3mol)亚硫酰氯的二氯甲烷溶液，实施如示例7中描述的步骤，从而获得目标产物。
产率：26.3g(92％)。
示例16：(S)-5-氯甲基-3-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]噁唑烷-2-硫酮的制备[式7，X为氧，Z为氯化物]
采用28.3g(0.1mol)示例5中制备的式2的化合物、10.1g(0.1mol)三乙胺和35.7g(0.3mol)亚硫酰氯的二氯甲烷溶液，实施如示例7中描述的步骤，从而获得目标产物。
产率：28.0g(93％)。
示例17：(S)-卡维地洛的制备
将51.75g(0.15mol)示例7中制备的甲磺酸(S)-{3-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]-2-氧代噁唑烷-5-基}甲酯和27.45g(0.15mol)9H-4-羟基咔唑溶解在450mL无水乙醇中。在搅拌条件下向该溶液中加入31.10g(0.225mol)碳酸钾并回流16小时。在式7的化合物消耗完全之后，将反应温度调节至室温。在搅拌条件下向该混合物中加入4N KOH水溶液150mL，且随后回流6小时。将反应混合物冷却至室温，并对乙醇进行减压蒸发。向剩余物中加入水(200mL)和二氯甲烷(500mL)，并搅拌30min。分离有机层，用无水硫酸镁干燥该有机层，并过滤。减压蒸发给出固体剩余物。向所获得的剩余物中加入150mL乙酸乙酯，并搅拌。通过过滤和洗涤，获得式1的目标(S)-卡维地洛。
产率：44.5g(73％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ 1.85(br s，1H)，2.97(m，1H)，3.10(m，3H)，3.83(s，3H)，4.15(t，J＝7.7Hz，2H)，4.18-4.29(m，3H)，6.66(d，J＝8.1Hz，1H)，6.85-6.97(m，4H)，7.04(d，J＝8.1Hz，1H)，7.25-7.38(m，3H)，8.19(br s，1H)，8.26(d，J＝7.8Hz，1H)。
光学纯度：>99％ee[HPLC：Chirolsil SCA(-)，流出物：包含0.1％的三乙胺的乙腈：甲醇(2:1)混合溶剂，流出物的速率＝1mL/min，UV检测器：254nm，(S)-异构体的保留时间tS＝23.2min，(R)-异构体的保留时间tR＝20.6min]。
示例18：(R)-卡维地洛的制备
采用34.5g(0.1mol)示例8中制备的甲磺酸(R)-{3-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]-2-氧代噁唑烷-5-基}甲酯、18.3g(0.1mol)9H-4-羟基咔唑和20.7g(0.15mol)碳酸钾，实施如示例17中描述的步骤，从而获得目标(R)-卡维地洛。
产率：28.8g(71％)。
示例19：(S)-卡维地洛的制备
采用36.1g(0.1mol)示例9中制备的甲磺酸(S)-{3-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]-2-氧代硫代噁唑烷-5-基}甲酯、18.3g(0.1mol)9H-4-羟基咔唑和20.7g(0.15mol)碳酸钾，实施如示例17中描述的步骤，从而获得目标(S)-卡维地洛。
产率：28g(69％)。
示例20：(R)-卡维地洛的制备
采用43.3g(0.12mol)示例10中制备的甲磺酸(R)-{3-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]-2-氧代硫代噁唑烷-5-基}甲酯、22.0g(0.12mol)9H-4-羟基咔唑和24.8g(0.18mol)碳酸钾，实施如示例17中描述的步骤，从而获得目标(R)-卡维地洛。
产率：32.6g(67％)。
示例21：(S)-卡维地洛的制备
采用42.1g(0.1mol)示例11中制备的甲苯磺酸(S)-{3-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]-2-氧代噁唑烷-5-基}甲酯、18.3g(0.1mol)9H-4-羟基咔唑和20.7g(0.15mol)碳酸钾，实施如示例17中描述的步骤，从而获得目标(S)-卡维地洛。
产率：26.4g(65％)。
示例22：(S)-卡维地洛的制备
采用56.8g(0.13mol)示例13中制备的甲苯磺酸(S)-{3-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]-2-氧代硫代噁唑烷-5-基}甲酯、23.8g(0.13mol)9H-4-羟基咔唑和26.9g(0.195mol)碳酸钾，实施如示例17中描述的步骤，从而获得目标(S)-卡维地洛。
产率：32.7g(62％)。
示例23：(S)-卡维地洛的制备
采用28.6g(0.1mol)示例15中制备的(S)-5-氯甲基-3-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]噁唑烷-2-酮、18.3g(0.1mol)9H-4-羟基咔唑、0.17g(0.001mol)碘化钾和20.7g(0.15mol)碳酸钾，实施如示例17中描述的步骤，从而获得目标(S)-卡维地洛。
产率：26.8g(66％)。
示例24：(S)-卡维地洛的制备
采用42.8g(0.15mol)示例16中制备的(S)-5-氯甲基-3-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]噁唑烷-2-硫酮、27.45g(0.15mol)9H-4-羟基咔唑、0.249g(0.0015mol)碘化钾和31.1g(0.225mol)碳酸钾，实施如示例17中描述的步骤，从而获得目标(S)-卡维地洛。
产率：37.8g(62％)。
示例25：(S)-卡维地洛的制备
将26.7g(0.1mol)(S)-3-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]-5-(羟甲基)噁唑烷-2-酮溶解在四氢呋喃(100mL)中，随后相继向该溶液中加入三苯基膦(31.44g，0.12mol)和偶氮二甲酸二异丙酯(24.2g，0.12mol)。在室温下搅拌该混合溶液1小时。向该混合溶液中逐滴加入含有18.3g(0.1mol)9H-4-羟基咔唑的四氢呋喃溶液(50mL)，并在室温下搅拌12小时。在原材料(式2的化合物)消耗完全之后，对反应溶液进行减压蒸发。在搅拌条件下向剩余物中加入300mL乙醇和4N KOH水溶液100mL，并回流6小时。将反应混合物冷却至室温，并对乙醇进行减压蒸发。向剩余物中加入水(200mL)和二氯甲烷(300mL)，并搅拌30min。分离有机层，用无水硫酸镁干燥该有机层，并过滤。减压蒸发给出固体剩余物。向所获得的剩余物中加入150mL乙酸乙酯，并搅拌。通过过滤和洗涤，获得式1的目标(S)-卡维地洛。
产率：21.1g(52％)。
示例26：(R)-卡维地洛的制备
采用示例5中制备的(S)-3-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]-5-(羟甲基)噁唑烷-2-硫酮(32g，0.12mol)、三苯基膦(37.7g，0.144mol)、偶氮二甲酸二异丙酯(29.0g，0.144mol)和9H-4-羟基咔唑(22.0g，0.12mol)，实施如示例25中描述的步骤，从而获得目标(R)-卡维地洛。
产率：23.4g(48％)。
本发明提供了一种制备式1的目标手性卡维地洛的高效工艺，该工艺由式2的化合物(作为合成手性卡维地洛的关键中间体)开始，通过提高羟基的离去能力、与9H-4-羟基咔唑的烷基化以及后续的去保护，或者通过与9H-4-羟基咔唑的直接结合和后续的去保护，来制备式1的目标手性卡维地洛。
在以上工艺中，可以由市场上可买到的原材料以高光学纯的形式容易地制备式2的关键中间体，这是本发明的一个优点。也就是说，式5的手性缩水甘油或其衍生物和式4的N-保护的胺化合物(作为式2的关键中间体的原材料)在市场上可买到或者以简单的方式通过工业来制造。此外，由上述原材料制备式2的关键中间体，而光学纯度没有任何降低，从而可以以高光学纯的形式制造该关键中间体。
此外，根据本发明，在式2的关键中间体向卡维地洛转化的过程中，该工艺不包括任何降低光学纯度的步骤。在温和条件下以简单的方式实施该工艺，并且不需要任何特殊的提纯，从而以经济的方式提供手性卡维地洛。
因此，本发明建立了一种制备具有高光学纯度的手性卡维地洛的高效工艺，该工艺采用式2的化合物作为合成手性卡维地洛的关键中间体，以适用于工业化批量生产的方式制备具有高光学纯度的手性卡维地洛，而手性没有任何变化。

Claims (6)

1、一种制备高光学纯手性卡维地洛的工艺，包括以下步骤：a)使式2的化合物与卤化剂、磺化剂或mitsunobu试剂反应，从而活化式2的化合物的羟基，然后与9H-4-羟基咔唑进行亲核取代反应，从而生成式7的化合物，b)使获得的式7的化合物经历去保护反应，从而生成式1的目标手性卡维地洛：
式1
Figure A200680053375C00021
式2
式7
Figure A200680053375C00023
其中，*表示手性中心，X表示氧或硫。
2、如权利要求1所述的工艺，其中，通过使式4的胺化合物与式5的手性缩水甘油反应，然后通过对羟基保护基团进行去保护，来生成式2的化合物：
式4
Figure A200680053375C00024
式5
Figure A200680053375C00031
其中，*表示手性中心，X为氧或硫，Y为离去基团，R1为羟基保护基团。
3、如权利要求1所述的工艺，其中，从由亚硫酰氯、亚硫酰溴、乙二酰氯、三溴化磷和三氯化磷组成的组中选择所述卤化剂。
4、如权利要求1所述的工艺，其中，从由甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯、苯磺酰氯、三氟甲烷磺酰氯和硝基苯磺酰氯组成的组中选择所述磺化剂。
5、如权利要求1所述的工艺，其中，在无机碱的存在下实施步骤b)的去保护反应。
6、一种制备高光学纯手性卡维地洛的工艺，包括以下步骤：
通过用式4的化合物使式5的化合物开环并进行后续的原位分子内环化，来使式4的胺化合物与式5的手性缩水甘油化合物反应，从而生成式6的化合物；
对这样获得的式6的化合物的羟基保护基团进行去保护，从而生成式2的化合物；
使式2的化合物与卤化剂、磺化剂或mitsunobu试剂反应，从而活化式2的化合物的羟基，然后与9H-4-羟基咔唑进行亲核取代反应，从而生成式7的化合物；
在无机碱的存在下使获得的式7的化合物经历去保护反应，从而生成式1的目标手性卡维地洛：
式1
Figure A200680053375C00032
式2
Figure A200680053375C00041
式4
Figure A200680053375C00042
式5
Figure A200680053375C00043
式6
式7
Figure A200680053375C00045
其中，*表示手性中心，X为氧或硫，Y为离去基团，R1为羟基保护基团。
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