JP2011518173A5 - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- JP2011518173A5 JP2011518173A5 JP2011505181A JP2011505181A JP2011518173A5 JP 2011518173 A5 JP2011518173 A5 JP 2011518173A5 JP 2011505181 A JP2011505181 A JP 2011505181A JP 2011505181 A JP2011505181 A JP 2011505181A JP 2011518173 A5 JP2011518173 A5 JP 2011518173A5
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- indole
- alkylene
- ethyl
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 25
- -1 alkyl Compound Chemical class 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 6
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims 3
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims 2
- 208000000389 T-Cell Leukemia Diseases 0.000 claims 2
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 claims 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims 1
- 125000004429 atoms Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- 125000005842 heteroatoms Chemical group 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N oxygen Chemical group O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims 1
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N acetic acid ethyl ester Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 description 4
- 239000008079 hexane Substances 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 4-Hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(C=O)C=C1 RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JNWBBCNCSMBKNE-UHFFFAOYSA-N HATU Chemical compound F[P-](F)(F)(F)(F)F.C1=CN=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 JNWBBCNCSMBKNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZSKGQVFRTSEPJT-UHFFFAOYSA-N pyrrole-2-carboxaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CN1 ZSKGQVFRTSEPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 2
- HIZSJRADKKBIBA-VOTSOKGWSA-N (E)-3-[1-[2-(3-fluorophenoxy)ethyl]pyrrol-2-yl]-N-hydroxyprop-2-enamide Chemical compound ONC(=O)\C=C\C1=CC=CN1CCOC1=CC=CC(F)=C1 HIZSJRADKKBIBA-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 1
- KUIDHMIWFNGQKB-VOTSOKGWSA-N (E)-3-[1-[2-(3-fluorophenoxy)ethyl]pyrrol-2-yl]prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C1=CC=CN1CCOC1=CC=CC(F)=C1 KUIDHMIWFNGQKB-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 1
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNWXALCHPJANMJ-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-3-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(CBr)=C1 LNWXALCHPJANMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006016 2-bromoethoxy group Chemical group 0.000 description 1
- JBKINHFZTVLNEM-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethoxy-tert-butyl-dimethylsilane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OCCBr JBKINHFZTVLNEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- FYSRAGLPXRVAPN-UHFFFAOYSA-N 3-(2-bromoethoxy)benzaldehyde Chemical compound BrCCOC1=CC=CC(C=O)=C1 FYSRAGLPXRVAPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAVREABSGIHHMO-UHFFFAOYSA-N 3-Hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=CC(C=O)=C1 IAVREABSGIHHMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFHTVCMRNSBQCF-UHFFFAOYSA-N 4-(2-bromoethoxy)benzaldehyde Chemical compound BrCCOC1=CC=C(C=O)C=C1 XFHTVCMRNSBQCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N Benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M NaHCO3 Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N acrylamide Chemical compound NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- UBHZUDXTHNMNLD-UHFFFAOYSA-N dimethylsilane Chemical compound C[SiH2]C UBHZUDXTHNMNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADXAVDLMQIGVDB-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(benzylamino)-4-nitrobenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(NCC=2C=CC=CC=2)=C1 ADXAVDLMQIGVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 150000001261 hydroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L magnesium sulphate Substances [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- CTFHWBBSQCPUEW-UHFFFAOYSA-N methyl 1-(2-hydroxyethyl)indole-6-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C2C=CN(CCO)C2=C1 CTFHWBBSQCPUEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGZCYRGXDOMXNB-UHFFFAOYSA-N methyl 1-[2-(3-chlorophenoxy)ethyl]indole-6-carboxylate Chemical compound C12=CC(C(=O)OC)=CC=C2C=CN1CCOC1=CC=CC(Cl)=C1 FGZCYRGXDOMXNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYYOZKHMSABVRP-UHFFFAOYSA-N methyl 1H-indole-6-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C2C=CNC2=C1 AYYOZKHMSABVRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- BZKBCQXYZZXSCO-UHFFFAOYSA-N sodium hydride Inorganic materials [H-].[Na+] BZKBCQXYZZXSCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- BXYXWBBROYOLIG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-ethoxy-dimethylsilane Chemical compound CCO[Si](C)(C)C(C)(C)C BXYXWBBROYOLIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Description
（例）
このような例は、例示目的のためだけに、および、ここで提供される請求の範囲を制限しないように提供される。本明細書に記載の化合物の合成のために用いられる出発物質および試薬は、合成されるか、または、Sigma-Aldrich、Fluka、Acros Organics、Alfa Aesar、Bachemなどの商業的供給源から得られる。
例１：化合物１の合成
このような例は、例示目的のためだけに、および、ここで提供される請求の範囲を制限しないように提供される。本明細書に記載の化合物の合成のために用いられる出発物質および試薬は、合成されるか、または、Sigma-Aldrich、Fluka、Acros Organics、Alfa Aesar、Bachemなどの商業的供給源から得られる。
例１：化合物１の合成
工程１
ベンジルアミン(0.77 mL、7.0 mmol)、エチル3-フルオロ-4-ニトロ安息香酸(1.0 g、4.7 mmol)、および、TEA (2 mL) の溶液を、７０℃で１８時間、DMF (10 mL) 中で加熱した。この溶液を室温まで冷却し、酢酸エチル(200 mL)で希釈し、H2O (2 X 100 mL)で、その後、1N HCl (2 X 100 mL) で洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、さらにその後、濃縮することによって、オレンジ色の固形物として、1.52g (~100％)の未精製のエチル3-(ベンジルアミノ)-4-ニトロ安息香酸を生成した。この材料はさらなる精製を行うことなく用いられた。
ベンジルアミン(0.77 mL、7.0 mmol)、エチル3-フルオロ-4-ニトロ安息香酸(1.0 g、4.7 mmol)、および、TEA (2 mL) の溶液を、７０℃で１８時間、DMF (10 mL) 中で加熱した。この溶液を室温まで冷却し、酢酸エチル(200 mL)で希釈し、H2O (2 X 100 mL)で、その後、1N HCl (2 X 100 mL) で洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、さらにその後、濃縮することによって、オレンジ色の固形物として、1.52g (~100％)の未精製のエチル3-(ベンジルアミノ)-4-ニトロ安息香酸を生成した。この材料はさらなる精製を行うことなく用いられた。
1H NMR(300MHz、 DMSO) δ 11.07 (s、１H)、 8.90 (s、１H)、 8.43 (d、１H、J = 4.6Hz)、7.87(s、lH)、7.64 (dd、１H、J= 7.3 Hz、J=1.5Hz)、7.47 (m、2H)、7.35 (m、１H)、7.25-7.18 (m、2H)、7.14(d、１H、J= 8.5 Hz)、6.84 (d、１H、J= 8.5 Hz)、5.31 (s、2H)、3.68 (s、3H)、3.65 (s、2H)、2.90 (m、2H)、2.71 (m、2H)、2.16 (s、3H) . EM (calc): 444.22; MS (M+H): 444.89であった。
例５−化合物３１３の合成
例５−化合物３１３の合成
工程１
1H-インドール-6-カルボン酸メチルエステル(1.0 g、5.7mmol)及び3-ニトロベンジルブロマイド(1.48g、6.8mmol)のDMF(15mL)における溶液にK2CO3 (1.6g、11.4mmol)を添加した。室温で16時間攪拌後、当該溶液を酢酸エチル(100ml)で希釈し、水(3 X 50 ml)で洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、そして濃縮した。残渣を酢酸エチル／ヘキサンで再結晶化し、1.34g(76%収率)の淡赤褐色の結晶として、l-(3-ニトロベンジル)-1H-インドール-6-カルボン酸メチルエステルを得た。
1H-インドール-6-カルボン酸メチルエステル(1.0 g、5.7mmol)及び3-ニトロベンジルブロマイド(1.48g、6.8mmol)のDMF(15mL)における溶液にK2CO3 (1.6g、11.4mmol)を添加した。室温で16時間攪拌後、当該溶液を酢酸エチル(100ml)で希釈し、水(3 X 50 ml)で洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、そして濃縮した。残渣を酢酸エチル／ヘキサンで再結晶化し、1.34g(76%収率)の淡赤褐色の結晶として、l-(3-ニトロベンジル)-1H-インドール-6-カルボン酸メチルエステルを得た。
1H NMR(300MHz) DMSO)δ11.07(s、１H)、10.26(s、１H)、8.91(s、2H)、7.84(s、１H)、7.61-7.36(m、8H)、7.12(t、2H、J=7.9Hz)、6.90-6.83(m、3H)、6.54(d、１H、J=3.1Hz)、5.38(s、2H)であった。
例６−化合物３１０の合成
例６−化合物３１０の合成
工程１
H-インドール-6-カルボン酸メチルエステル(0.54g、3.1mmol)及び(6- メトキシピリジン-3-イル)メチルメタンスルホン酸(0.73g、3.4mmol)のDMF(15 mL) における溶液にNaH(0.9g、3.7mmol)を添加した。室温で1時間攪拌後、当該溶液を酢酸エチル(100 ml)で希釈し、水(100 ml)で洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。残渣にフラッシュクロマトグラフィー処理を施し(40%エチルアセテート／ヘキサン)、無色油として0.68g(75%)のメチルl-((6-メトキシピリジン-3-イル)メチル)-lH-インドール-6-カルボン酸を得た。
H-インドール-6-カルボン酸メチルエステル(0.54g、3.1mmol)及び(6- メトキシピリジン-3-イル)メチルメタンスルホン酸(0.73g、3.4mmol)のDMF(15 mL) における溶液にNaH(0.9g、3.7mmol)を添加した。室温で1時間攪拌後、当該溶液を酢酸エチル(100 ml)で希釈し、水(100 ml)で洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。残渣にフラッシュクロマトグラフィー処理を施し(40%エチルアセテート／ヘキサン)、無色油として0.68g(75%)のメチルl-((6-メトキシピリジン-3-イル)メチル)-lH-インドール-6-カルボン酸を得た。
1H NMR SOO MHz、DMSO)δ11.12 (S、1H)、8.93 (s、1H)、8.18 (s、1H、J=2.1Hz)、7.99(s、1H)、 7.67 (d、1H、J= 3.1Hz)、7.59-7.55(m、2H)、7.44(dd、1H、J=8.2Hz、J=1.0Hz)、6.75 (d、1H、J= 8.6 Hz)、6.51 (d、1H、J=2.7Hz)、5.39(s、2H)、3.78(2、3H).EM (calc):297.11;MS (M+H):297.92であった。
例７−化合物３２８の合成
例７−化合物３２８の合成
工程１
1、2-ジブロモエタン(3.9mL、45 mmol)、4-ヒドロキシベンズアルデヒド(1.8 g、15 mmol)及びK2CO3(10.4 g、75 mmol) のアセトン(40 mL)における混合物を加熱し、１８時間還流した。当該混合物を冷却し、酢酸エチル(200 mL)で希釈し、ブライン(200 mL)で洗浄した。ついで、有機層を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、然る後に濃縮した。残渣にフラッシュクロマトグラフィー処理を施し(25% エチルアセテート／ヘキサン)、1.51g(44%) の4-(2-ブロモエトキシ)ベンズアルデヒドを得た。
1、2-ジブロモエタン(3.9mL、45 mmol)、4-ヒドロキシベンズアルデヒド(1.8 g、15 mmol)及びK2CO3(10.4 g、75 mmol) のアセトン(40 mL)における混合物を加熱し、１８時間還流した。当該混合物を冷却し、酢酸エチル(200 mL)で希釈し、ブライン(200 mL)で洗浄した。ついで、有機層を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、然る後に濃縮した。残渣にフラッシュクロマトグラフィー処理を施し(25% エチルアセテート／ヘキサン)、1.51g(44%) の4-(2-ブロモエトキシ)ベンズアルデヒドを得た。
工程５
l-(2-(4-(モルホリノメチル)フェノキシ)エチル)-lH-インドール-6-カルボン酸塩を活性化し、例４工程３に記載のとおりにNH2OHと結合して、褐色固体としてl-(2-(4-(モルホリノメチル)フェノキシ)エチル)-N-ヒドロキシ-lH-インドール-6-カルボキサミドを得た。
例８−化合物３２５の合成
l-(2-(4-(モルホリノメチル)フェノキシ)エチル)-lH-インドール-6-カルボン酸塩を活性化し、例４工程３に記載のとおりにNH2OHと結合して、褐色固体としてl-(2-(4-(モルホリノメチル)フェノキシ)エチル)-N-ヒドロキシ-lH-インドール-6-カルボキサミドを得た。
例８−化合物３２５の合成
工程１
メチルl-(2-(4-ホルミルフェノキシ)エチル)-lH-インドール-6-カルボン酸塩に、例４工程１に記載のとおりの還元アミノ化処理を施し、メチルl-(2-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェノキシ)エチル)-lH-インドール-6-カルボン酸塩を得た。
メチルl-(2-(4-ホルミルフェノキシ)エチル)-lH-インドール-6-カルボン酸塩に、例４工程１に記載のとおりの還元アミノ化処理を施し、メチルl-(2-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェノキシ)エチル)-lH-インドール-6-カルボン酸塩を得た。
1H NMR(300MHz、DMSO) δ 8.05 (s、1H)、 7.56 (m、2H)、 7.44 (dd、1H、J=8.2Hz、J=1.0Hz)、7.12(d、2H、J=8.5Hz)、6.80 (d、2H、J=8.5Hz)、6.48 (d、1H、J=3.1Hz)、 4.60(t、2H、J=4.9Hz)、4.28(t、1H、J=4.9 Hz)、3.24(s、2H)、2.05(s、6H).を得た。
例９−化合物３２７の合成
例９−化合物３２７の合成
工程１
3-ヒドロキシベンズアルデヒドに例７工程１に記載のとおりの条件を課して、3-(2-ブロモエトキシ)ベンズアルデヒドを得た。
3-ヒドロキシベンズアルデヒドに例７工程１に記載のとおりの条件を課して、3-(2-ブロモエトキシ)ベンズアルデヒドを得た。
1H NMR(300MHz 5DMSO) δ11.11(s、1H)、8.95(s、1H)、8.05(s、1H)、7.56 (m、2H)、7.44(dd、1H、J= 8.2Hz、J=1.2Hz)、7.17 (t、1H、J=7.9Hz)、6.78(m、3H)、6.48(d、1H、J=3.1Hz)、4.60 (t、2H、J=5.2Hz)、4.29(t、1H、J=5.2Hz)、3.52(m、 4H)、3.35(s、2H)、2.29 (m、4H)であった。
例１０−化合物３２４の合成
例１０−化合物３２４の合成
工程１
メチルl-(2-(3-ホルミルフェノキシ)エチル)-lH-インドール-6-カルボン酸塩に、例4工程１に記載のとおりの還元アミノ化処理を施し、メチルl-(2-(3-((ジメチルアミノ)メチル)フェノキシ)エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸塩を得た。
メチルl-(2-(3-ホルミルフェノキシ)エチル)-lH-インドール-6-カルボン酸塩に、例4工程１に記載のとおりの還元アミノ化処理を施し、メチルl-(2-(3-((ジメチルアミノ)メチル)フェノキシ)エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸塩を得た。
1H NMR(300MHz、DMSO) δ11.10(s、1H)、8.95 (s、1H)、8.05 (s、1H)、7.56 (m、2H)、7.44(dd、1H、J=8.5Hz、J=1.5 Hz)、7.16(t、1H、J=7.6Hz)、6.77(m、3H)、6.48(d、1H、J=2.7Hz)、4.60(t、2H、J= 4.9 Hz)、4.28 (t、1H、J= 4.9Hz)、3.28(s、2H)、2.08(s、6H)であった。
例１１−化合物３１６の合成
例１１−化合物３１６の合成
工程１
lH-インドール-6-カルボン酸メチルエステル(0.5g、2.9mmol)及びl-(2-ブロモエトキシ)ベンゼン(0.74g、3.7mmol)のDMF (15 mL)における溶液に、K2CO3(1.2g、8.6mmol)を添加した。室温で16時間攪拌後、当該混合物を５５℃にまで5時間加熱し、ついで室温まで冷却し、然る後、酢酸エチル(100 ml)で希釈し、水(3X50ml)で洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。残渣に、フラッシュクロマトグラフィー処理を施し(20%エチルアセテート／ヘキサン、それからエチルアセテート)、0.63g(75%)のメチルl-(2-フェノキシエチル)-lH-インドール-6-カルボン酸塩を得た。1H NMR(300MHz、DMSO)δ8.26 (d、1H、J= 1.0 Hz)、7.67-7.62 (m、3H)、7.23(td、2H、J= 7.6 Hz、J=1.0Hz)、6.92-6.84(m、3H)、6.55(dd、1H、J＝3.0 Hz、J= 0.6 Hz)、4.66(t、2H、J=4.9 Hz)、4.28 (t、2H、J= 4.9Hz)、3.86 (s、3H)であった。
lH-インドール-6-カルボン酸メチルエステル(0.5g、2.9mmol)及びl-(2-ブロモエトキシ)ベンゼン(0.74g、3.7mmol)のDMF (15 mL)における溶液に、K2CO3(1.2g、8.6mmol)を添加した。室温で16時間攪拌後、当該混合物を５５℃にまで5時間加熱し、ついで室温まで冷却し、然る後、酢酸エチル(100 ml)で希釈し、水(3X50ml)で洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。残渣に、フラッシュクロマトグラフィー処理を施し(20%エチルアセテート／ヘキサン、それからエチルアセテート)、0.63g(75%)のメチルl-(2-フェノキシエチル)-lH-インドール-6-カルボン酸塩を得た。1H NMR(300MHz、DMSO)δ8.26 (d、1H、J= 1.0 Hz)、7.67-7.62 (m、3H)、7.23(td、2H、J= 7.6 Hz、J=1.0Hz)、6.92-6.84(m、3H)、6.55(dd、1H、J＝3.0 Hz、J= 0.6 Hz)、4.66(t、2H、J=4.9 Hz)、4.28 (t、2H、J= 4.9Hz)、3.86 (s、3H)であった。
工程３
l-(2-フェノキシエチル)-lH-インドール-6-カルボン酸(0.66g、1.31mmol)及びTEA(0.92 mL、6.6 mmol)のDMF(10 mL)における溶液に、HATU(0.52g、1.37mmol)を添加した。当該溶液を室温で１時間攪拌し、ついでNH2OH(H2O中で50%wt/wt、2mL)を添加して、当該溶液を１時間攪拌した。ついで反応液を酢酸エチル(150 mL)で希釈し、1N HCl(100 mL)で洗浄し、ついでNaHCO3(100mL)の水溶液で洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、ついで濃縮して、淡黄色の0.57g(93%)のN-ヒドロキシ-l-(2-フェノキシエチル)-lH-インドール-6-カルボン酸塩を得た。1H NMR(300MHz、DMSO)δ11.11(s、1H)、8.94(s、1H)、8.06(s、1H)、7.56(m、2H)、7.66(dd、1H5、J=8.5Hz、J=1.5Hz)、7.24(m、2H)、6.88(m、3H)、6.48(d、1H、J=3.0Hz)、4.61(t、2H、J=5.2Hz)、4.30(t、2H、J= 5.2 Hz). EM(calc):296.12; MS (M+H): 297.06であった。
例１２−化合物３１８の合成
l-(2-フェノキシエチル)-lH-インドール-6-カルボン酸(0.66g、1.31mmol)及びTEA(0.92 mL、6.6 mmol)のDMF(10 mL)における溶液に、HATU(0.52g、1.37mmol)を添加した。当該溶液を室温で１時間攪拌し、ついでNH2OH(H2O中で50%wt/wt、2mL)を添加して、当該溶液を１時間攪拌した。ついで反応液を酢酸エチル(150 mL)で希釈し、1N HCl(100 mL)で洗浄し、ついでNaHCO3(100mL)の水溶液で洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、ついで濃縮して、淡黄色の0.57g(93%)のN-ヒドロキシ-l-(2-フェノキシエチル)-lH-インドール-6-カルボン酸塩を得た。1H NMR(300MHz、DMSO)δ11.11(s、1H)、8.94(s、1H)、8.06(s、1H)、7.56(m、2H)、7.66(dd、1H5、J=8.5Hz、J=1.5Hz)、7.24(m、2H)、6.88(m、3H)、6.48(d、1H、J=3.0Hz)、4.61(t、2H、J=5.2Hz)、4.30(t、2H、J= 5.2 Hz). EM(calc):296.12; MS (M+H): 297.06であった。
例１２−化合物３１８の合成
工程１
lH-インドール-6-カルボン酸メチルエステル(3.7g、21.2mmol)及び(2-ブロモエトキシ)(テルトブチル)ジメチルシラン(5.6 g、23.3mmol)のDMF(40mL)における溶液に、K2CO3 (14.6 g、106 mmol)を添加した。当該混合物を室温で６０℃まで２４時間加熱し、ついで室温まで冷却し、酢酸エチル(300 ml)で希釈し、H2O(2X200ml)で洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、ついで濃縮し、淡い褐色の油として8.2gの未精製のメチルl-(2-エトキシ-テルト-ブチルジメチルシラン)-lH-インドール-6-カルボン酸塩を得た。
lH-インドール-6-カルボン酸メチルエステル(3.7g、21.2mmol)及び(2-ブロモエトキシ)(テルトブチル)ジメチルシラン(5.6 g、23.3mmol)のDMF(40mL)における溶液に、K2CO3 (14.6 g、106 mmol)を添加した。当該混合物を室温で６０℃まで２４時間加熱し、ついで室温まで冷却し、酢酸エチル(300 ml)で希釈し、H2O(2X200ml)で洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、ついで濃縮し、淡い褐色の油として8.2gの未精製のメチルl-(2-エトキシ-テルト-ブチルジメチルシラン)-lH-インドール-6-カルボン酸塩を得た。
工程５
l-(2-(3-フルオロフェノキシ)エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸を、例１１工程３に記載のとおりにヒドロキサム酸に変換して、l-(2-(3-フルオロフェノキシ)エチル)-N-ヒドロキシ-1H- インドール-6-カルボキサミドを得た。1H NMR(300MHz、DMSO)δ11.09(s、 1H)、8.94 (s、1H)、8.05 (s、1H)、7.56 (m、2H)、7.44(m、1H)、7.27 (m、1H)、6.76(m、3H)、6.49 (d、1H、 J= 2.7 Hz)、 4.60 (t、 2H、 J= 5.2 Hz)、 4.33 (t、 2H、 J= 5.2 Hz). EM (calα): 314.1;MS(M+H):314.95であった。
例１３−化合物３２１の合成
l-(2-(3-フルオロフェノキシ)エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸を、例１１工程３に記載のとおりにヒドロキサム酸に変換して、l-(2-(3-フルオロフェノキシ)エチル)-N-ヒドロキシ-1H- インドール-6-カルボキサミドを得た。1H NMR(300MHz、DMSO)δ11.09(s、 1H)、8.94 (s、1H)、8.05 (s、1H)、7.56 (m、2H)、7.44(m、1H)、7.27 (m、1H)、6.76(m、3H)、6.49 (d、1H、 J= 2.7 Hz)、 4.60 (t、 2H、 J= 5.2 Hz)、 4.33 (t、 2H、 J= 5.2 Hz). EM (calα): 314.1;MS(M+H):314.95であった。
例１３−化合物３２１の合成
工程１
メチル1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-インドール-6カルボン酸塩に、例１２工程３に記載のとおりのミツノブ反応条件を課し、無色の油としてメチルl-(2-(3-クロロフェノキシ)エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸塩を得た。
メチル1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-インドール-6カルボン酸塩に、例１２工程３に記載のとおりのミツノブ反応条件を課し、無色の油としてメチルl-(2-(3-クロロフェノキシ)エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸塩を得た。
工程３
l-(2-(3-クロロフェノキシ)エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸を、例１１工程３に記載のとおりに、ヒドロキシ酸に変換して、褐色固体としてl-(2-(3-クロロフェノキシ)エチル)-N- ヒドロキシ-1H-インドール-6-カルボキサミドを得た。1H NMR(300MHz、DMSO)δ 11.09 (s、1H)、8.93(s、1H)、8.04 (s、1H)、7.55 (m、2H)、7.44 (m、1H)、 7.25 (m、1H)、6.96 (m、2H)、6.86 (m、1H)、6.49 (d、1H、J = 3.0Hz)5 4.60 (t、2H、J= 5.5 Hz)、4.34 (t、2H、J= 5.5 Hz). EM (calc):330.08;MS (M+H):330.94であった。
例１４−化合物３１７の合成
l-(2-(3-クロロフェノキシ)エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸を、例１１工程３に記載のとおりに、ヒドロキシ酸に変換して、褐色固体としてl-(2-(3-クロロフェノキシ)エチル)-N- ヒドロキシ-1H-インドール-6-カルボキサミドを得た。1H NMR(300MHz、DMSO)δ 11.09 (s、1H)、8.93(s、1H)、8.04 (s、1H)、7.55 (m、2H)、7.44 (m、1H)、 7.25 (m、1H)、6.96 (m、2H)、6.86 (m、1H)、6.49 (d、1H、J = 3.0Hz)5 4.60 (t、2H、J= 5.5 Hz)、4.34 (t、2H、J= 5.5 Hz). EM (calc):330.08;MS (M+H):330.94であった。
例１４−化合物３１７の合成
工程１
メチルl-(2-ヒドロキシエチル)-1H-インドール-6-カルボン酸塩に、例１２工程３に記載のとおりのミツノブ反応条件を課し、無色の油としてメチルl-(2-(2-フルオロフェノキシ)エチル)-lH-インドール-6-カルボン酸塩を得た。
メチルl-(2-ヒドロキシエチル)-1H-インドール-6-カルボン酸塩に、例１２工程３に記載のとおりのミツノブ反応条件を課し、無色の油としてメチルl-(2-(2-フルオロフェノキシ)エチル)-lH-インドール-6-カルボン酸塩を得た。
工程３
l-(2-(2-フルオフェノキシ)エチル)-lH-インドール-6-カルボン酸を、例１１工程３に記載のとおりに、ヒドロキサム酸に変換して、褐色の固体としてl-(2-(2-フルオロフェノキシ)エチル)-N-ヒドロキシ-lH- インドール-6-カルボキサミドを得た。1H NMR(300MHz、DMSO) δ11.07 (s、1H)、8.92(s、1H)、8.03(s、1H)、7.55(m、2H)、7.43 (m、1H)、7.16-7.06(m、3H)、6.90(m、1H)、6.49(d、1H、J=3.0Hz)、4.63(t、2H、J=4.9 Hz)、4.38 (t、2H、J= 4.9 Hz). EM (calc): 314.11; MS (M+H): 315.03であった。
例１５−化合物３２０の合成
l-(2-(2-フルオフェノキシ)エチル)-lH-インドール-6-カルボン酸を、例１１工程３に記載のとおりに、ヒドロキサム酸に変換して、褐色の固体としてl-(2-(2-フルオロフェノキシ)エチル)-N-ヒドロキシ-lH- インドール-6-カルボキサミドを得た。1H NMR(300MHz、DMSO) δ11.07 (s、1H)、8.92(s、1H)、8.03(s、1H)、7.55(m、2H)、7.43 (m、1H)、7.16-7.06(m、3H)、6.90(m、1H)、6.49(d、1H、J=3.0Hz)、4.63(t、2H、J=4.9 Hz)、4.38 (t、2H、J= 4.9 Hz). EM (calc): 314.11; MS (M+H): 315.03であった。
例１５−化合物３２０の合成
工程１
メチルl-(2ヒドロキシエチル)-1H-インドール-6-カルボン酸塩に、例１２工程３に記載のとおりにミツノブ反応条件を課し、メチルl-(2-(2-クロロフェノキシ)エチル)-lH-インドール-6-カルボン酸塩を得た。
メチルl-(2ヒドロキシエチル)-1H-インドール-6-カルボン酸塩に、例１２工程３に記載のとおりにミツノブ反応条件を課し、メチルl-(2-(2-クロロフェノキシ)エチル)-lH-インドール-6-カルボン酸塩を得た。
工程４
メチルl-(2-(2-(モルホリノメチル)フェノキシ)エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸塩(0.3 g、0.83mmol)のメタノール(25niL)における溶液に、NaOH(0.24g、6mmol)とNH2OH (H2O中で50% wt/wt、1 mL)と H2O(2 mL)とを予混合した(5分)溶液を添加した。室温で5時間攪拌後、当該溶液を濃縮し、ついでH2O(30 mL)で希釈し、然る後、1N HClでpHを9にまで調整した。ついで当該混合物を、酢酸エチル(100 mL)で抽出し、3mLにまで濃縮し、室温で16時間放置した。結果として生じた固体をろ過によって分離し、96mg(29%)の褐色の固体としてl-(2-(2-(モルホリノメチル)フェノキシ)エチル)-N-ヒドロキシ-1H-インドール-6-カルボキサミドを得た。1H NMR(300MHz、DMSO) δ11.11(s、1H)、8.90(s、1H)、8.03(s、1H)、7.62-7.55(m、2H)、7.44(d、1H、J=8.2Hz)、7.19(m、2H)、6.90(m、2H)、6.50(d、1H、J=3.0Hz)、4.63(t、2H、J=5.2Hz)、4.30(t、2H、J=5.2Hz)、3.43(m、4H)、3.18(s、2H)、2.12(m、4H). EM (calc): 395.18; MS (M+H): 396.04であった。
例１７：化合物２３２の合成
メチルl-(2-(2-(モルホリノメチル)フェノキシ)エチル)-1H-インドール-6-カルボン酸塩(0.3 g、0.83mmol)のメタノール(25niL)における溶液に、NaOH(0.24g、6mmol)とNH2OH (H2O中で50% wt/wt、1 mL)と H2O(2 mL)とを予混合した(5分)溶液を添加した。室温で5時間攪拌後、当該溶液を濃縮し、ついでH2O(30 mL)で希釈し、然る後、1N HClでpHを9にまで調整した。ついで当該混合物を、酢酸エチル(100 mL)で抽出し、3mLにまで濃縮し、室温で16時間放置した。結果として生じた固体をろ過によって分離し、96mg(29%)の褐色の固体としてl-(2-(2-(モルホリノメチル)フェノキシ)エチル)-N-ヒドロキシ-1H-インドール-6-カルボキサミドを得た。1H NMR(300MHz、DMSO) δ11.11(s、1H)、8.90(s、1H)、8.03(s、1H)、7.62-7.55(m、2H)、7.44(d、1H、J=8.2Hz)、7.19(m、2H)、6.90(m、2H)、6.50(d、1H、J=3.0Hz)、4.63(t、2H、J=5.2Hz)、4.30(t、2H、J=5.2Hz)、3.43(m、4H)、3.18(s、2H)、2.12(m、4H). EM (calc): 395.18; MS (M+H): 396.04であった。
例１７：化合物２３２の合成
工程１
1H-ピロール-2-カルバルデヒド(0.45g、4.8mmol)及びl-(2-ブロモエトキシ)ベンゼン(1.1g、5.3mmol)のDMF(20 mL)における溶液に、K2CO3(3.3g、24mmol)を添加した。室温で16時間攪拌後、当該混合物を酢酸エチル(200mL)で希釈し、H2O(2 X100mL)で洗浄し、ついでブライン(100mL)で洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、然る後に濃縮して、淡黄色の油として1.1g(~100%)の未精製のl-(2-フェノキシエチル)-1H-ピロール-2-カルバルデヒドを得た。
1H-ピロール-2-カルバルデヒド(0.45g、4.8mmol)及びl-(2-ブロモエトキシ)ベンゼン(1.1g、5.3mmol)のDMF(20 mL)における溶液に、K2CO3(3.3g、24mmol)を添加した。室温で16時間攪拌後、当該混合物を酢酸エチル(200mL)で希釈し、H2O(2 X100mL)で洗浄し、ついでブライン(100mL)で洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、然る後に濃縮して、淡黄色の油として1.1g(~100%)の未精製のl-(2-フェノキシエチル)-1H-ピロール-2-カルバルデヒドを得た。
工程３
(Ｅ)-3-(l-(2-フェノキシエチル)-1H-ピロール-2-イル)アクリルを、例１１工程３に記載されたとおりに、(Ｅ)-N-ヒドロキシ-3-(l-(2-フェノキシエチル)-lH-ピロール-2-イル)アクリルアミドヒドロキサム酸に変換して、淡黄色の固体を得た。1H NMR(300MHz、DMSO)δ10.55(s、１H)、8.90(s、１H)、7.54 (d、１H、J=15.3Hz)、7.24(t、2H、J=7.9Hz)、7.01(s、H)、6.93-6.84(m、3H)、6.50(d、1H、J=1.8Hz)、6.10(m、2H)、4.41 (t、2H、J= 4.9Hz)、4.14 (t、2H、J= 4.9 Hz)であった。
例１８−化合物２３４の合成
(Ｅ)-3-(l-(2-フェノキシエチル)-1H-ピロール-2-イル)アクリルを、例１１工程３に記載されたとおりに、(Ｅ)-N-ヒドロキシ-3-(l-(2-フェノキシエチル)-lH-ピロール-2-イル)アクリルアミドヒドロキサム酸に変換して、淡黄色の固体を得た。1H NMR(300MHz、DMSO)δ10.55(s、１H)、8.90(s、１H)、7.54 (d、１H、J=15.3Hz)、7.24(t、2H、J=7.9Hz)、7.01(s、H)、6.93-6.84(m、3H)、6.50(d、1H、J=1.8Hz)、6.10(m、2H)、4.41 (t、2H、J= 4.9Hz)、4.14 (t、2H、J= 4.9 Hz)であった。
例１８−化合物２３４の合成
工程１
1H-ピロール-2-カルバルデヒドを、例１２工程１に記載のとおりに、(2-ブロモエトキシ)(テルトブチル)ジメチルシランをアルキル化し、淡黄色の油としてl-(2-エトキシ-テルト-ブチルジメチルシラン-1H-ピロール-2-カルバルデヒドを得た。
1H-ピロール-2-カルバルデヒドを、例１２工程１に記載のとおりに、(2-ブロモエトキシ)(テルトブチル)ジメチルシランをアルキル化し、淡黄色の油としてl-(2-エトキシ-テルト-ブチルジメチルシラン-1H-ピロール-2-カルバルデヒドを得た。
工程６
(E)-3-(l-(2-(3-フルオロフェノキシ)エチル)-1H-ピロール-2-イル)アクリル酸を、例１１工程３に記載のとおりにヒドロキサム酸に変換して、淡黄色の(E)-3-(l-(2-(3-フルオロフェノキシ)エチル)-1H-ピロール-2-イル)-N-ヒドロキシアクリルアミドを得た。1H NMR(300MHz、DMSO)δ10.54(s、1H)、8.89(s、1H)、7.53 (d、1H、J=15.6Hz)、7.27(q、1H、J=5.5 Hz)、7.44(m、1H)、7.00(s、1H)、6.77-6.69(m、3H)、6.50(d、1H、J=2.4 Hz)、6.15-6.09(m、2H)、4.41(t、2H、J=4.9Hz)、4.17(t、2H、J=4.9Hz)であった。
例１９−化合物２５５の合成
(E)-3-(l-(2-(3-フルオロフェノキシ)エチル)-1H-ピロール-2-イル)アクリル酸を、例１１工程３に記載のとおりにヒドロキサム酸に変換して、淡黄色の(E)-3-(l-(2-(3-フルオロフェノキシ)エチル)-1H-ピロール-2-イル)-N-ヒドロキシアクリルアミドを得た。1H NMR(300MHz、DMSO)δ10.54(s、1H)、8.89(s、1H)、7.53 (d、1H、J=15.6Hz)、7.27(q、1H、J=5.5 Hz)、7.44(m、1H)、7.00(s、1H)、6.77-6.69(m、3H)、6.50(d、1H、J=2.4 Hz)、6.15-6.09(m、2H)、4.41(t、2H、J=4.9Hz)、4.17(t、2H、J=4.9Hz)であった。
例１９−化合物２５５の合成
工程１
(E)-エチル3-(l-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピロール-2-塩基)アクリル酸に、例１２工程３に記載のとおりのミツノブ反応条件を課し、(E)-エチル3-(l-(2-(3-ホルムミルフェノキシ)エチル)-1H-ピロール-2-イル)アクリル酸塩を得た。1H NMR(300MHz、DMSO)δ 9.93(s、1H)、 7.71 (d、 1H、 J= 15.6 Hz)、 7.49 (d、 2H、 J= 4.9 Hz)、 7.34 (d、 1H、 J= 2.8 Hz)、 7.18 (m、 1H)、 7.11 (t、 1H、 J= 1.8 Hz )、 6.81 (dd、 1H、 J= 3.7 Hz、 J= 1.2 Hz)、 6.22 (d、 1H、 J= 15.6 Hz)、 6.14 (dd、 1H、J= 3.7 Hz、J=2.8Hz)、4.47 (t、H、J=4.9 Hz)、4.14 (q、2H、J= 7.0 Hz)、1.23(t、3H、J=7.0Hz)であった。
(E)-エチル3-(l-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピロール-2-塩基)アクリル酸に、例１２工程３に記載のとおりのミツノブ反応条件を課し、(E)-エチル3-(l-(2-(3-ホルムミルフェノキシ)エチル)-1H-ピロール-2-イル)アクリル酸塩を得た。1H NMR(300MHz、DMSO)δ 9.93(s、1H)、 7.71 (d、 1H、 J= 15.6 Hz)、 7.49 (d、 2H、 J= 4.9 Hz)、 7.34 (d、 1H、 J= 2.8 Hz)、 7.18 (m、 1H)、 7.11 (t、 1H、 J= 1.8 Hz )、 6.81 (dd、 1H、 J= 3.7 Hz、 J= 1.2 Hz)、 6.22 (d、 1H、 J= 15.6 Hz)、 6.14 (dd、 1H、J= 3.7 Hz、J=2.8Hz)、4.47 (t、H、J=4.9 Hz)、4.14 (q、2H、J= 7.0 Hz)、1.23(t、3H、J=7.0Hz)であった。
Claims (9)
- 式ＩＩＩｂの化合物もしくはそれらの薬学的に許容可能な塩又は薬学的に許容可能なＮ−オキシドであって、
Ｘ２−Ｒ２ は−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｒ ２ 、又は−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｏ−Ｒ ２ であり、
Ｒ２ は置換フェニル又は非置換フェニルであり、もしＲ２が置換フェニルである場合、その時フェニルは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキルＣ１−Ｃ２アルキルで置換され、
ここで、Ｃ ２ −Ｃ ８ ヘテロシクロアルキルＣ １ −Ｃ ２ アルキル基は、Ｃ １ −Ｃ ２ アルキルがＣ ２ −Ｃ ８ ヘテロシクロアルキルで置換され、Ｃ ２ −Ｃ ８ ヘテロシクロアルキルはシクロアルキル基であり、少なくとも１つの骨格環原子が、窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子であることを特徴とする化合物。 - Ｘ２ −Ｒ ２ は−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−Ｒ ２ 又は−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−Ｏ−Ｒ ２ であることを特徴とする請求項１記載の化合物。
- Ｒ２は、非置換フェニルであることを特徴とする請求項２記載の化合物。
- Ｒ２はハロゲン、Ｃ １ −Ｃ ４ アルコキシ及びＣ ３ −Ｃ ６ ヘテロシクロアルキルＣ １ −Ｃ ２ アルキルから選択された１つの基で置換されたフェニルであることを特徴とする請求項２記載の化合物。
- Ｘ２ −Ｒ ２ は−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−Ｒ ２ であることを特徴とする請求項３又は４記載の化合物。
- Ｘ２ −Ｒ ２ はＣ１−Ｃ４アルキレン−Ｏ−Ｒ ２ であることを特徴とする請求項３又は４記載の化合物。
- 請求項１に記載の化合物、もしくは薬学的に許容可能な溶媒和物、薬学的に許容可能な塩、又は薬学的に許容可能なＮ−オキシド並びに薬学的に許容可能な希釈剤、賦形剤又は担体を含むことを特徴とする医薬組成物。
- Ｔ細胞リンパ腫又は白血病を処置することが必要な哺乳動物中のＴ細胞リンパ腫又は白血病を処置するための薬物の製造における請求項１に記載の化合物の使用。
- 以下の構造を有することを特徴とする、請求項１記載の化合物。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US4519808P | 2008-04-15 | 2008-04-15 | |
| US61/045,198 | 2008-04-15 | ||
| PCT/US2009/040709 WO2009129335A2 (en) | 2008-04-15 | 2009-04-15 | Selective inhibitors of histone deacetylase |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2014224779A Division JP2015057414A (ja) | 2008-04-15 | 2014-11-04 | ヒストン脱アセチル化酵素の選択的インヒビター |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2011518173A JP2011518173A (ja) | 2011-06-23 |
| JP2011518173A5 true JP2011518173A5 (ja) | 2014-12-25 |
| JP5670877B2 JP5670877B2 (ja) | 2015-02-18 |
Family
ID=41199715
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2011505181A Active JP5670877B2 (ja) | 2008-04-15 | 2009-04-15 | ヒストン脱アセチル化酵素の選択的インヒビター |
| JP2014224779A Pending JP2015057414A (ja) | 2008-04-15 | 2014-11-04 | ヒストン脱アセチル化酵素の選択的インヒビター |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2014224779A Pending JP2015057414A (ja) | 2008-04-15 | 2014-11-04 | ヒストン脱アセチル化酵素の選択的インヒビター |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US8466193B2 (ja) |
| EP (1) | EP2265590B8 (ja) |
| JP (2) | JP5670877B2 (ja) |
| CA (2) | CA2875549A1 (ja) |
| ES (1) | ES2575873T3 (ja) |
| MX (1) | MX2010011168A (ja) |
| WO (1) | WO2009129335A2 (ja) |
Families Citing this family (37)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP5670877B2 (ja) | 2008-04-15 | 2015-02-18 | ファーマサイクリックス，インク． | ヒストン脱アセチル化酵素の選択的インヒビター |
| US9096518B2 (en) | 2009-06-22 | 2015-08-04 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Substituted hydroxamic acids and uses thereof |
| WO2010151317A1 (en) | 2009-06-22 | 2010-12-29 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Substituted hydroxamic acids and uses thereof |
| US8546588B2 (en) | 2010-02-26 | 2013-10-01 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Substituted hydroxamic acids and uses thereof |
| TWI429628B (zh) * | 2010-03-29 | 2014-03-11 | Univ Taipei Medical | 吲哚基或吲哚啉基羥肟酸化合物 |
| WO2011130163A1 (en) | 2010-04-12 | 2011-10-20 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Substituted hydroxamic acids and uses thereof |
| CA2795952A1 (en) * | 2010-04-16 | 2011-10-20 | Curis, Inc. | Treatment of cancers having k-ras mutations |
| US8471026B2 (en) | 2010-08-26 | 2013-06-25 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Substituted hydroxamic acids and uses thereof |
| WO2012054332A1 (en) | 2010-10-18 | 2012-04-26 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Substituted hydroxamic acids and uses thereof |
| WO2012088015A2 (en) | 2010-12-22 | 2012-06-28 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Substituted hydroxamic acids and uses thereof |
| US8404738B2 (en) | 2011-01-21 | 2013-03-26 | Hoffmann-La Roche Inc. | 4-amino-N-hydroxy-benzamides for the treatment of cancer |
| CN103328446B (zh) * | 2011-01-21 | 2016-01-20 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 用于治疗癌症的新的4-氨基-n-羟基-苯甲酰胺 |
| DK2669270T3 (en) * | 2011-01-28 | 2018-02-26 | Sato Pharma | Indole-related compounds such as URAT1 inhibitors |
| EP2714688B1 (en) | 2011-05-26 | 2016-02-24 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Heterocyclic compounds as protein kinase inhibitors |
| CN102838625B (zh) * | 2011-06-22 | 2015-04-15 | 中国科学院上海药物研究所 | 四氢吡啶并噻唑类化合物、其制备方法、包含该化合物的药物组合物及其用途 |
| US20150197497A1 (en) * | 2011-06-24 | 2015-07-16 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Selective inhibitors of histone deacetylase isoform 6 and methods thereof |
| JP5771750B2 (ja) * | 2011-10-28 | 2015-09-02 | チョン クン ダン ファーマシューティカル コーポレーション | Ｈｄａｃ阻害剤用のヒドロキサメート誘導体およびこれを含む薬学的組成物 |
| US20150141470A1 (en) | 2012-05-08 | 2015-05-21 | The Broad Institute, Inc. | Diagnostic and treatment methods in patients having or at risk of developing resistance to cancer therapy |
| TWI692469B (zh) | 2012-11-09 | 2020-05-01 | 南韓商Ｌｇ化學股份有限公司 | Ｇｐｒ４０受體促效劑，製造該促效劑的方法以及含有該促效劑作爲活性劑的醫藥組成物 |
| CN103086971B (zh) * | 2013-01-11 | 2015-08-26 | 中国科学院广州生物医药与健康研究院 | 含氮杂环衍生物,其制备方法及其在制备组蛋白去乙酰化酶ⅰ抑制剂中的应用 |
| US9738637B2 (en) | 2013-03-12 | 2017-08-22 | Celgene Quantical Research, Inc. | Histone demethylase inhibitors |
| EP3052655B1 (en) * | 2013-09-30 | 2018-11-07 | Institute For Cancer Research D/b/a The Research Institute of Fox Chase Cancer Center | Closantel in combination with temozolomide for use in the treatment of a cancer in which is thymine dna glycosylase expressed |
| JP6923219B2 (ja) | 2015-11-03 | 2021-08-18 | ホーホシューレ ダルムシュタット | 選択的ｈｄａｃ８阻害剤およびこれらの使用 |
| WO2017108282A1 (en) | 2015-12-22 | 2017-06-29 | Kancera Ab | Bicyclic hydroxamic acids useful as inhibitors of mammalian histone deacetylase activity |
| WO2017143237A1 (en) * | 2016-02-17 | 2017-08-24 | Acetylon Pharmaceuticals, Inc. | Increasing expression of interferon regulated genes with combinatons of histone deacetylase inhibitors and immunomodulatory drugs |
| CN106478606B (zh) * | 2016-09-21 | 2019-05-10 | 沈阳药科大学 | N-取代吲哚类衍生物及其应用 |
| US10357493B2 (en) | 2017-03-10 | 2019-07-23 | Selenity Therapeutics (Bermuda), Ltd. | Metalloenzyme inhibitor compounds |
| CN109568302B (zh) * | 2018-11-01 | 2021-07-16 | 郑州大学第一附属医院 | 一种治疗晚期肝癌的药物复合物及其应用 |
| EP3886854A4 (en) | 2018-11-30 | 2022-07-06 | Nuvation Bio Inc. | PYRROLE AND PYRAZOLE COMPOUNDS AND METHODS OF USE THERE |
| KR102685068B1 (ko) * | 2020-03-16 | 2024-07-16 | 가부시키가이샤 만다무 | T 세포성 림프종의 지표의 검출 방법, 및 그 이용 |
| US11638722B2 (en) | 2020-03-25 | 2023-05-02 | Therapeutica Borealis Oy C/O Avance Attorneys Ltd. | Medicine for Covid-19 and treatment |
| US11007187B1 (en) * | 2020-03-25 | 2021-05-18 | Therapeutica Borealis Oy | Medicine for Covid-19 and treatment |
| US11278602B2 (en) | 2020-03-25 | 2022-03-22 | Therapeutica Borealis Oy | Medicine for Covid-19 and treatment |
| CN111518031B (zh) * | 2020-05-29 | 2023-01-17 | 中国药科大学 | 一种含有异羟肟酸的化合物及其制备方法、应用 |
| WO2023078252A1 (en) | 2021-11-02 | 2023-05-11 | Flare Therapeutics Inc. | Pparg inverse agonists and uses thereof |
| CN114409638B (zh) * | 2022-02-09 | 2023-02-14 | 深圳大学 | 组蛋白去乙酰化酶8选择性降解剂、制备方法及其在抗肿瘤活性中的应用 |
| WO2024006403A2 (en) * | 2022-06-30 | 2024-01-04 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Selective histone deacetylase 8 (hdac8) degraders and methods of use thereof |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5747469A (en) | 1991-03-06 | 1998-05-05 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Methods and compositions comprising DNA damaging agents and p53 |
| GB9523946D0 (en) | 1995-11-23 | 1996-01-24 | Bayer Ag | Leukotriene antagonistic benzoic acid derivatives |
| WO2000044777A1 (en) | 1999-01-29 | 2000-08-03 | Imclone Systems Incorporated | Antibodies specific to kdr and uses thereof |
| GB9904387D0 (en) | 1999-02-25 | 1999-04-21 | Pharmacia & Upjohn Spa | Antitumour synergistic composition |
| EP1187633A4 (en) | 1999-04-08 | 2005-05-11 | Arch Dev Corp | USE OF ANTI-VEGF ANTIBODY FOR INCREASING IRRADIATION IN CANCER THERAPY |
| US6875598B1 (en) | 1999-12-08 | 2005-04-05 | Applera Corporation | Histone deacetylase-8 proteins, nuclei acids, and methods for use |
| JP2003083067A (ja) * | 2001-09-13 | 2003-03-19 | Toyota Motor Corp | 内燃機関のピストン温度制御装置 |
| WO2003083067A2 (en) * | 2002-03-28 | 2003-10-09 | Brigham And Women's Hospital, Inc. | Histone deacetylase inhibitors for the treatment of multiple sclerosis, amyotrophic lateral sclerosis and alzheimer's disease |
| BRPI0414581C1 (pt) * | 2003-09-22 | 2021-05-25 | Mei Pharma Inc | composto, composição farmacêutica compreendendo o referido composto e uso do referido composto |
| US20050137234A1 (en) * | 2003-12-19 | 2005-06-23 | Syrrx, Inc. | Histone deacetylase inhibitors |
| US8338416B2 (en) * | 2006-03-16 | 2012-12-25 | Pharmacylics, Inc. | Indole derivatives as inhibitors of histone deacetylase |
| US7820711B2 (en) * | 2006-11-14 | 2010-10-26 | Pharmacyclics Inc. | Uses of selective inhibitors of HDAC8 for treatment of T-cell proliferative disorders |
| WO2008061160A1 (en) * | 2006-11-14 | 2008-05-22 | Pharmacyclics, Inc. | Uses of selective inhibitors of hdac8 for treatment of inflammatory conditions |
| JP5670877B2 (ja) | 2008-04-15 | 2015-02-18 | ファーマサイクリックス，インク． | ヒストン脱アセチル化酵素の選択的インヒビター |
-
2009
- 2009-04-15 JP JP2011505181A patent/JP5670877B2/ja active Active
- 2009-04-15 ES ES09733489.0T patent/ES2575873T3/es active Active
- 2009-04-15 US US12/988,271 patent/US8466193B2/en active Active
- 2009-04-15 WO PCT/US2009/040709 patent/WO2009129335A2/en active Application Filing
- 2009-04-15 CA CA2875549A patent/CA2875549A1/en not_active Abandoned
- 2009-04-15 EP EP09733489.0A patent/EP2265590B8/en active Active
- 2009-04-15 CA CA2721218A patent/CA2721218C/en active Active
- 2009-04-15 MX MX2010011168A patent/MX2010011168A/es active IP Right Grant
-
2013
- 2013-05-20 US US13/897,582 patent/US8906954B2/en active Active
-
2014
- 2014-10-22 US US14/521,377 patent/US20150320758A1/en not_active Abandoned
- 2014-11-04 JP JP2014224779A patent/JP2015057414A/ja active Pending
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2011518173A5 (ja) | ||
| ES2773686T3 (es) | Procesos para la preparación de (S)-1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metanosulfoniletilamina | |
| ES2585221T3 (es) | Un proceso para la preparación de 6-(7-((1-aminociclopropil)metoxi)-6-metoxiquinolin-4-iloxi)-n-metil-1-naftamida y productos intermedios sintéticos de la misma | |
| JP2008512379A (ja) | 置換２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン類の調製方法 | |
| KR20080072738A (ko) | 아미도-페녹시벤조산 화합물의 제조를 위한 화학적 방법 | |
| KR20140008371A (ko) | 2-에톡시-1-((2''-((히드록시아미노)이미노메틸)비페닐-4-일)메틸)-1ｈ-벤조[ｄ]이미다졸-7-카르복시산과 그 에스테르를 제조하는 방법 | |
| HUE030696T2 (en) | Process for the preparation of dabigatran etexilate and its intermediates | |
| US10099981B2 (en) | Methods for meta-arylation of aromatic alcohols | |
| US20080076932A1 (en) | A process for the preparation of phenyltetrazole compounds | |
| RU2695383C2 (ru) | Производные бендамустина, родственные соединения и их медицинское применение для лечения рака | |
| HU214883B (hu) | Eljárás 2-aril-5-(trifluor-metil)-2-pirrolin vegyületek előállitására | |
| AU594858B2 (en) | Process and intermediates for quinolonecarboxylic acid | |
| MX2012009413A (es) | Procedimiento para la preparacion de 2-(ciclohexilmetil)-n-{2[(2s) -1-metilpirrolidin-2-il]etil}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-7-su lfonamida. | |
| JP2019522662A (ja) | ベムラフェニブの新規な製造方法 | |
| KR20200003097A (ko) | 2-([1,2,3]트리아졸-2-일)-벤조산 유도체의 제조 | |
| JP7252978B2 (ja) | ２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）安息香酸を調製するためのプロセス | |
| JP5870114B2 (ja) | 鏡像異性的に純粋なビナフトール誘導体およびその製造方法（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃａｌｌｙ ｐｕｒｅ ｂｉｎａｐｈｔｏｌ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ａｎｄ ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ ｐｒｅｐａｒｉｎｇ ｔｈｅ ｓａｅ） | |
| WO2005021465A1 (ja) | 芳香族不飽和化合物の製造方法 | |
| JP4518066B2 (ja) | ジアルコキシニトリル誘導体及びその製法 | |
| WO2005063678A1 (ja) | フェニル酢酸誘導体の製造方法 | |
| CA3214107A1 (en) | New process for the synthesis of 5-{5-chloro-2-[(3s)-3- [(morpholin-4-yl)methyl]-3,4-dihydroisoquinoline-2(1h)- carbonyl]phenyl}-1,2-dimethyl-1h-pyrrole-3-carboxylic acid derivatives and its application for the production of pharmaceutical compounds | |
| WO2013026357A1 (zh) | 咪唑衍生物的制备方法 | |
| JP2007297292A (ja) | １−アルコキシイソキノリン誘導体又はその水和物の製造方法 | |
| JP4194984B2 (ja) | フェニルナフチルイミダゾール化合物 | |
| KR101226332B1 (ko) | 2-(2-ｎ-부틸-4-히드록시-6-메틸-피리미딘-5-일)-Ｎ,Ｎ-디메틸아세트아미드의 신규한 제조방법 |