JP6923219B2 - 選択的ｈｄａｃ８阻害剤およびこれらの使用 - Google Patents

選択的ｈｄａｃ８阻害剤およびこれらの使用 Download PDF

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Description

本発明は、ベンゾピリミド−またはベンゾイミダゾ−チアジン−イミンに基づく小分子化合物ならびにその（合成）中間体、およびＨＤＡＣ阻害剤、特にＨＤＡＣ８阻害剤としてのその使用に関する。本発明はまた、がんの処置における、および真核生物寄生体の治療剤としての前記化合物の使用および処置のそれぞれの方法にも関する。
発明の背景
今日、がんは依然として一般社会において最も脅威となる疾患のうちの１つである。２００７年の世界の死亡の１３％（７９０万人）ががんによって引き起こされた。がんは、心疾患のみに次いで２番目に多い一般的な死因（米国）なので、がんは依然として健康にとって負担になっており、多くの社会で財源負担にすらなっている（例えば、Cancer Facts & Figures、２００９年参照）。がん疾患の始まりは、環境の影響、または健康な細胞への毒素の取り込みが原因になり得、そのＤＮＡにいくつかの損傷をもたらす。がん細胞には、それらの制御不能の成長、異なる組織へのそれらの侵入、ならびに血流およびリンパ系での遊走による全身への広範囲にわたる拡散によって特徴付けられる。従来、がんは、個々のがんのタイプに応じて、化学療法、手術および放射線を組み合わせて処置される。長い間、アポトーシスを誘導するためにシスプラチンのようなＤＮＡ架橋剤が処置において化学療法と共に適用された。
過去数十年のがん研究の間、いくつかの新しい標的が探索され、がん処置の新しい手法がもたらされた。これらの標的のうち、いわゆるヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）の酵素クラスは、最も有望な標的のうちの１つである。
細胞の核内で、ＤＮＡはヌクレオソームを形成することによって構造的に緊張して詰め込まれており、このヌクレオソームはタンパク質の八量体の複数のユニットおよび巻き付いて結合したＤＮＡからなる。ヒストンと呼ばれるそれらのタンパク質は、アセチル化されたヒストン−リジン残基にＤＮＡを結合することによって、転写タンパク質の接近しやすさに大きな影響をもつ。アセチル化されたリジン残基は、負電荷を帯びたＤＮＡ骨格と共に緊張構造を形成し、遺伝子発現の低下をもたらす。
ＨＤＡＣは、ヒストンの末端に位置するリジン残基のアセチル化状態の制御において大きな役割を果たす。天然基質として存在する、アセチル化リジンはＨＤＡＣによって脱アセチル化され、ＤＮＡ構造に近づきにくいため遺伝子発現が低下する。アセチル化の喪失は、拮抗するヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）によって回復することができる。遺伝子発現の調節に対するそれらの根本的な影響の結果として、ＨＤＡＣはいくつかの疾患に関連し、逆に、がん処置の確実な標的である（BieliauskasおよびPflum、２００８年）。
ヒトでは、ＨＤＡＣタンパク質のファミリー全体は、酵母タンパク質とのそれらの相同性、細胞局在およびそれらの活性部位の構造によって４つのクラスに分けられる１８の異なるメンバーを含む。クラスＩは、酵母タンパク質ＲＰＤ３の相同体であるＨＤＡＣ−１、−２、−３および−８からなり、ほとんど核内に留まっている。クラスＩＩのＨＤＡＣメンバーはさらなるサブクラスＩＩａおよびＩＩｂに分けられる。クラスＩＩａは、酵母ＨＤＡ１−脱アセチル化酵素の相同体であり、１つの活性部位を含むＨＤＡＣ−４、−５、−７および−９を含む。一方、ＨＤＡＣ ＩＩｂのメンバーであるＨＤＡＣ−６および−１０は２つの活性部位を含む。しかし、ＨＤＡＣ−１０はただ１つの完全に機能する活性部位をもつが、第２のＣ末端に局在するドメインには活性部位の重要な残基がない。クラスＩＩａのメンバーは細胞質と核との間を往復している可能性がある。一方、ＨＤＡＣ ＩＩｂのメンバーは細胞質内に局在している。クラスＩＶのメンバーであるＨＤＡＣ−１１は、同様の触媒ドメインをクラスＩおよびＩＩのメンバーと共有する。しかし、このタンパク質については基質が同定できなかった。すべてのクラスＩ、ＩＩおよびＩＶのメンバーが亜鉛依存性の脱アセチル化酵素である。一方、クラスＩＩＩのタンパク質はＮＡＤ＋依存性であり、それらの酵母相同体ＳｉｒＴ２のためにサーチュインと呼ばれる（Finninら、１９９９年；Schrump、２００９年；MarksおよびXu、２００９年）。
それらの強い構造類似性にもかかわらず、ＨＤＡＣは異なる非冗長なプロセスに関与し、これらは組織特異的である。マウスにおけるＨＤＡＣ−１、−２、−３または−７のノックアウトは、異常な血管新生または細胞周期制御のため初期胚段階では致命的である。ＨＤＡＣ−４、−５、−６または−９をノックアウトしたマウスは生存可能であるが、心血管、骨および筋肉の発達に異常が発生する。がん組織では、１つのＨＤＡＣのシングルノックダウンにより特異的症状が生じる。例えば、結腸がん細胞におけるＨＤＡＣ−２ノックダウンは成長停止を誘導するが、骨肉腫または乳がんではこの効果を弱めている。実施された調査では、高発現レベルのクラスＩのＨＤＡＣが多くの主要なヒトがん細胞株（乳がん、膵臓がん、肺がん、食道がん、胃がん、結腸がん、卵巣がんおよび甲状腺がん）で見出された。しかし、がん細胞株におけるクラスＩＩのＨＤＡＣの発現レベルについてはあまり知られていない（Schrump、２００９年；Nakagawaら、２００７年）。
がん細胞株における異なるＨＤＡＣメンバーの高い発現値、および遺伝子調節に対するそれらの強い影響は、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤（ＨＤＡＣｉ）に基づくがん処置の新しい手法をもたらした。過去数年の間に、いくつかのタイプのＨＤＡＣｉが亜鉛依存性のＨＤＡＣクラス（Ｉ、ＩＩおよびＩＶ）について確認できた。次の主要な４つのクラスが今日までに確立されている：ヒドロキサメート、環状ペプチド、小さい脂肪酸およびベンズアミジン。
これら４つのうち、ヒドロキサメートが今日までに最も明らかにされているグループである。一般に、それらの構造は、可変のキャップ基および金属と結合するヒドロキサム酸基からなる。いずれの部分も脂肪族リンカーによって結合している。このスケジュールは基本的には、活性部位の亜鉛をヒドロキサム酸の代わりにアセチル基と複合体化させる天然基質にしたがう。最初の効力のあるヒドロキサメートのＨＤＡＣｉのうちの１つ、トリコスタチンＡ（Trichostation A）（ＴＳＡ）がＳｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｂｙｄｒｏｓｃｏｐｉｃｕｓから単離された（Kimら、２０００年）。この構造に基づいて、第２の非常に効力のあるＨＤＡＣｉ、ボリノスタット（ＳＡＨＡ）が合成された（Butlerら、２０００年）。ＳＡＨＡは、すべての臨床試験に合格し、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）の処置に適用された最初のＨＤＡＣｉのうちの１つであった。
いくつかの調査によって、ＨＤＡ８が、Ｔ細胞リンパ腫（Balasubramanianら、２００８年；米国特許第８，９０６，９５４号）、神経芽細胞腫（Oehmeら、２００９年）、尿路上皮がん（Niegischら、２０１３年）および乳がん（Parkら、２０１１年）のようなさまざまながん疾患ならびに神経堤の発生（Haberlandら、２００９年）に関与することがはっきりと確認された。
しかし、非常に効力のあるＨＤＡＣｉのほとんど、特にＴＳＡ、ＳＡＨＡ、パノビノスタットはむしろ非選択的な阻害剤である。いくつか、またはほぼすべてのＨＤＡＣの阻害はいくつかの部位効果（site effect）と協調する（国際公開第２００７／０１９１１６（Ａ１）号も参照）。これらの薬理学的問題を避けるために、ＨＤＡＣアイソフォーム特異的な阻害剤の研究が緊急の課題になった。
当技術分野において、改善されたＨＤＡＣ阻害剤、特に選択性が改善されたＨＤＡＣ阻害剤が必要とされている。
米国特許第８９０６９５４号明細書 国際公開第２００７／０１９１１６号
発明の概要
本発明によれば、この目的は、一般式ＩまたはＩＩ
Figure 0006923219
 （式中、
ｎは、１〜７、好ましくは１〜４の整数であり、
ｉ、ｊはそれぞれ、１〜５、好ましくは１〜３の整数であり、
Ｙは、Ｏ、ＮＲ１１およびＳであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、水素；Ｉ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆなどのハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＯ３、Ｎ（Ｒ１０）２、Ｏ−Ｘ、Ｓ−Ｘ、ＮＲ８−Ｘ、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ、Ｓ（＝Ｏ）−Ｘ、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｘ、ＮＨＳ（＝Ｏ）２−Ｘ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｘ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル−Ｘ、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル−Ｘ、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル−Ｘ、Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル−Ｘ、部分的にフッ素化されたＣ１〜Ｃ６アルキル−Ｘ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｘ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−Ｘ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＮＲ８−Ｘ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル−ＮＲ８−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−Ｘ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８−Ｘ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−Ｘ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−Ｘ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｓ−Ｘ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−Ｘ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−Ｘ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−Ｘ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｘ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−Ｘ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８−Ｘ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｘ、置換または非置換のＣ２〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、ヘテロアリール、Ｓｉ１〜Ｓｉ３シリル−Ｘ、Ｓｉ２〜Ｓｉ４シロキサン−Ｘからそれぞれ独立に選択され、
Ｘは、水素であるか、またはアリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル、部分的にフッ素化されたＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルキルアミノＣ１〜Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシＣ１〜Ｃ３アルキルアミノＣ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロシクロアルキルＣ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロシクロアルキルＣ１〜Ｃ２アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＯ３、ＣＯ２Ｒ９、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、Ｓ−Ｒ９、Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ９、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９、ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９、ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ９、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｒ９、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ１〜Ｃ２アルキルＮ（Ｒ１０）２、Ｃ２〜Ｃ６アルキン、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｓｉ１〜Ｓｉ３シリル、Ｓｉ２〜Ｓｉ４シロキサンから選択される置換もしくは非置換の基であり、
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニルまたはベンジルから選択され、
Ｒ９は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル、部分的にフッ素化されたＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される置換または非置換の基であり、
Ｒ１０およびＲ１１は、水素、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル、部分的にフッ素化されたＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される置換もしくは非置換の基からそれぞれ独立に選択される）
を有する化合物、またはその薬学的に許容された塩もしくは薬学的に受け入れられるプロドラッグを、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）ファミリーの酵素の阻害剤として使用することによって解決される。
本発明によれば、この目的は、一般式ＩＩＩまたはＩＶ
Figure 0006923219
 （式中、
ｎは、１〜７、好ましくは１〜４の整数であり、
ｉ、ｊはそれぞれ、１〜５、好ましくは１〜３の整数であり、
Ｙは、Ｏ、ＮＲ１１およびＳであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、
水素、
Ｉ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆなどのハロゲン、
ＮＯ２、ＣＮ、ＳＯ３、Ｎ（Ｒ１０）２、
Ｏ−Ｘ、Ｓ−Ｘ、ＮＲ８−Ｘ、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ、Ｓ（＝Ｏ）−Ｘ、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｘ、ＮＨＳ（＝Ｏ）２−Ｘ、
Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｘ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル−Ｘ、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル−Ｘ、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル−Ｘ、Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル−Ｘ、部分的にフッ素化されたＣ１〜Ｃ６アルキル−Ｘ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｘ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−Ｘ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＮＲ８−Ｘ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル−ＮＲ８−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−Ｘ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８−Ｘ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−Ｘ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−Ｘ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｓ−Ｘ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−Ｘ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−Ｘ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−Ｘ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｘ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−Ｘ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８−Ｘ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｘ、
置換または非置換のＣ２〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、ヘテロアリール、
Ｓｉ１〜Ｓｉ３シリル−Ｘ、Ｓｉ２〜Ｓｉ４シロキサン−Ｘ
からそれぞれ独立に選択され、
Ｘは、水素であるか、またはアリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル、部分的にフッ素化されたＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルキルアミノＣ１〜Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシＣ１〜Ｃ３アルキルアミノＣ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロシクロアルキルＣ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロシクロアルキルＣ１〜Ｃ２アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＯ３、ＣＯ２Ｒ９、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、Ｓ−Ｒ９、Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ９、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９、ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９、ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ９、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｒ９、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ１〜Ｃ２アルキルＮ（Ｒ１０）２、Ｃ２〜Ｃ６アルキン、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｓｉ１〜Ｓｉ３シリル、Ｓｉ２〜Ｓｉ４シロキサンから選択される置換もしくは非置換の基であり、
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニルまたはベンジルから選択され、
Ｒ９は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル、部分的にフッ素化されたＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される置換または非置換の基であり、
Ｒ１０およびＲ１１は、水素、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル、部分的にフッ素化されたＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される置換もしくは非置換の基からそれぞれ独立に選択される）
を有する化合物、またはその薬学的に許容された塩もしくは薬学的に受け入れられるプロドラッグを、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）ファミリーの酵素の阻害剤として使用することによって解決される。
本発明によれば、この目的は、
（ａ）本発明による少なくとも１つの化合物、
（ｂ）任意選択で、薬学的に受け入れられる賦形剤（複数可）および／またはキャリア
を含む医薬組成物によって解決される。
本発明によれば、この目的は、がんの処置における使用のための本発明による化合物または本発明の医薬組成物によって解決される。
本発明によれば、この目的は、真核生物寄生体に対する治療剤として使用するための本発明による化合物または本発明の医薬組成物によって解決される。
本発明によれば、この目的は、真核生物寄生体による感染症の処置における使用のための本発明による化合物または本発明の医薬組成物によって解決される。
本発明によれば、この目的は、がんを処置する方法であって、
治療有効量の本発明による化合物または本発明による医薬組成物を被験体に投与するステップ
を含む方法によって解決される。
本発明によれば、この目的は、真核生物寄生体による感染症に対する方法であって、
治療有効量の本発明による化合物または本発明による医薬組成物を被験体に投与するステップ
を含む方法によって解決される。
特定の実施形態では、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
一般式ＩまたはＩＩ
Figure 0006923219
 （式中、
ｎは、１〜７、好ましくは１〜４の整数であり、
ｉ、ｊはそれぞれ、１〜５、好ましくは１〜３の整数であり、
Ｙは、Ｏ、ＮＲ １１ およびＳであり、
Ｒ １ 、Ｒ ２ 、Ｒ ３ 、Ｒ ４ 、Ｒ ５ 、Ｒ ６ およびＲ ７ は、
水素、
Ｉ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆなどのハロゲン、
ＮＯ ２ 、ＣＮ、ＳＯ ３ 、Ｎ（Ｒ １０ ） ２ 、
Ｏ−Ｘ、Ｓ−Ｘ、ＮＲ ８ −Ｘ、−ＮＲ １０ Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ、Ｓ（＝Ｏ）−Ｘ、Ｓ（＝Ｏ） ２ −Ｘ、ＮＨＳ（＝Ｏ） ２ −Ｘ、
Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル−Ｘ、Ｃ ２ 〜Ｃ ６ アルケニル−Ｘ、Ｃ ２ 〜Ｃ ６ アルキニル−Ｘ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ヘテロアルキル−Ｘ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ フルオロアルキル−Ｘ、部分的にフッ素化されたＣ １ 〜Ｃ ６ アルキル−Ｘ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル−Ｏ−Ｘ、Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルキル−Ｏ−Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルキル−Ｘ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル−ＮＲ ８ −Ｘ、Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルキル−ＮＲ ８ −Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルキル−Ｘ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ８ −Ｘ、Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ８ −Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルキル−Ｘ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル−ＮＲ ８ Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ、Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルキル−ＮＲ ８ Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルキル−Ｘ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル−Ｓ−Ｘ、Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルキル−Ｓ−Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルキル−Ｘ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−Ｘ、Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルキル−Ｘ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル−Ｓ（＝Ｏ） ２ −Ｘ、Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルキル−Ｓ（＝Ｏ） ２ −Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルキル−Ｘ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ ８ −Ｘ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル−Ｘ、
置換または非置換のＣ ２ 〜Ｃ １０ ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、ヘテロアリール、
Ｓｉ １ 〜Ｓｉ ３ シリル−Ｘ、Ｓｉ ２ 〜Ｓｉ ４ シロキサン−Ｘ
からそれぞれ独立に選択され、
Ｘは、水素であるか、またはアリール、ヘテロアリール、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、Ｃ ２ 〜Ｃ ６ アルケニル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ フルオロアルキル、部分的にフッ素化されたＣ １ 〜Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルキルアミノＣ １ 〜Ｃ ３ アルコキシ、ヒドロキシＣ １ 〜Ｃ ３ アルキルアミノＣ １ 〜Ｃ ３ アルコキシ、Ｃ ２ 〜Ｃ ８ ヘテロシクロアルキルＣ １ 〜Ｃ ３ アルコキシ、Ｃ ２ 〜Ｃ ８ ヘテロシクロアルキルＣ １ 〜Ｃ ２ アルキル、ＣＮ、ＮＯ ２ 、ＳＯ ３ 、ＣＯ ２ Ｒ ９ 、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ９ 、Ｓ−Ｒ ９ 、Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ ９ 、Ｓ（＝Ｏ） ２ −Ｒ ９ 、ＮＲ １０ Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ ９ 、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ １０ ） ２ 、Ｓ（＝Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ １０ ） ２ 、ＮＲ １０ Ｓ（＝Ｏ） ２ −Ｒ ９ 、ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ １０ ） ２ 、ＮＲ １０ Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ ９ 、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ ９ 、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｒ ９ 、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ ９ 、Ｎ（Ｒ １０ ） ２ 、Ｃ １ 〜Ｃ ２ アルキルＮ（Ｒ １０ ） ２ 、Ｃ ２ 〜Ｃ ６ アルキン、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ヘテロアルキル、Ｃ ３ 〜Ｃ １０ シクロアルキル、Ｃ ２ 〜Ｃ １０ ヘテロシクロアルキル、Ｓｉ １ 〜Ｓｉ ３ シリル、Ｓｉ ２ 〜Ｓｉ ４ シロキサンから選択される置換もしくは非置換の基であり、
Ｒ ８ は、水素、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、フェニルまたはベンジルから選択され、
Ｒ ９ は、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ フルオロアルキル、部分的にフッ素化されたＣ １ 〜Ｃ ６ アルキル、Ｃ ３ 〜Ｃ ８ シクロアルキル、Ｃ ２ 〜Ｃ ８ ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される置換または非置換の基であり、
Ｒ １０ およびＲ １１ は、水素、またはＣ １ 〜Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ フルオロアルキル、部分的にフッ素化されたＣ １ 〜Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ヘテロアルキル、Ｃ ３ 〜Ｃ ８ シクロアルキル、Ｃ ２ 〜Ｃ ８ ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される置換もしくは非置換の基からそれぞれ独立に選択される）
を有する化合物、またはその薬学的に許容された塩もしくは薬学的に受け入れられるプロドラッグの、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）ファミリーの酵素の阻害剤としての使用。
（項目２）
前記化合物が、ＨＤＡＣ８を選択的に阻害する、項目１に記載の使用。
（項目３）
ｎが２もしくは３であり、かつ／または
Ｒ １ およびＲ ２ が水素であり、かつ／または
Ｒ ３ 、Ｒ ４ 、Ｒ ５ およびＲ ６ が、水素、ハロゲン（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ）およびアルキルアミノからそれぞれ独立に選択され、かつ／または
Ｒ ７ が水素である、項目１または２に記載の使用。
（項目４）
前記化合物が一般式Ｉを有し、
ｎが２もしくは３であり、かつ／または
Ｒ １ 、Ｒ ２ 、Ｒ ３ 、Ｒ ４ 、Ｒ ５ 、Ｒ ６ およびＲ ７ がそれぞれ水素である、項目１から３のいずれか一項に記載の使用。
（項目５）
前記化合物が一般式ＩＩを有し、
ｉ＝ｊである、項目１から３のいずれか一項に記載の使用。
（項目６）
前記化合物が、
Figure 0006923219
 から選択される、項目１から５のいずれか一項に記載の使用。
（項目７）
一般式ＩＩＩまたはＩＶ
Figure 0006923219
 （式中、
ｎは、１〜７、好ましくは１〜４の整数であり、
ｉ、ｊはそれぞれ、１〜５、好ましくは１〜３の整数であり、
Ｙは、Ｏ、ＮＲ １１ およびＳであり、
Ｒ １ 、Ｒ ２ 、Ｒ ３ 、Ｒ ４ 、Ｒ ５ 、Ｒ ６ およびＲ ７ は、
水素、
Ｉ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆなどのハロゲン、
ＮＯ ２ 、ＣＮ、ＳＯ ３ 、Ｎ（Ｒ １０ ） ２ 、
Ｏ−Ｘ、Ｓ−Ｘ、ＮＲ ８ −Ｘ、−ＮＲ １０ Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ、Ｓ（＝Ｏ）−Ｘ、Ｓ（＝Ｏ） ２ −Ｘ、ＮＨＳ（＝Ｏ） ２ −Ｘ、
Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル−Ｘ、Ｃ ２ 〜Ｃ ６ アルケニル−Ｘ、Ｃ ２ 〜Ｃ ６ アルキニル−Ｘ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ヘテロアルキル−Ｘ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ フルオロアルキル−Ｘ、部分的にフッ素化されたＣ １ 〜Ｃ ６ アルキル−Ｘ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル−Ｏ−Ｘ、Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルキル−Ｏ−Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルキル−Ｘ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル−ＮＲ ８ −Ｘ、Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルキル−ＮＲ ８ −Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルキル−Ｘ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ８ −Ｘ、Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ８ −Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルキル−Ｘ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル−ＮＲ ８ Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ、Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルキル−ＮＲ ８ Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルキル−Ｘ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル−Ｓ−Ｘ、Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルキル−Ｓ−Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルキル−Ｘ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−Ｘ、Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルキル−Ｘ、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル−Ｓ（＝Ｏ） ２ −Ｘ、Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルキル−Ｓ（＝Ｏ） ２ −Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルキル−Ｘ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ ８ −Ｘ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル−Ｘ、
置換または非置換のＣ ２ 〜Ｃ １０ ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、ヘテロアリール、
Ｓｉ １ 〜Ｓｉ ３ シリル−Ｘ、Ｓｉ ２ 〜Ｓｉ ４ シロキサン−Ｘからそれぞれ独立に選択され、
Ｘは、水素であるか、またはアリール、ヘテロアリール、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、Ｃ ２ 〜Ｃ ６ アルケニル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ フルオロアルキル、部分的にフッ素化されたＣ １ 〜Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルキルアミノＣ １ 〜Ｃ ３ アルコキシ、ヒドロキシＣ １ 〜Ｃ ３ アルキルアミノＣ １ 〜Ｃ ３ アルコキシ、Ｃ ２ 〜Ｃ ８ ヘテロシクロアルキルＣ １ 〜Ｃ ３ アルコキシ、Ｃ ２ 〜Ｃ ８ ヘテロシクロアルキルＣ １ 〜Ｃ ２ アルキル、ＣＮ、ＮＯ ２ 、ＳＯ ３ 、ＣＯ ２ Ｒ ９ 、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ９ 、Ｓ−Ｒ ９ 、Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ ９ 、Ｓ（＝Ｏ） ２ −Ｒ ９ 、ＮＲ １０ Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ ９ 、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ １０ ） ２ 、Ｓ（＝Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ １０ ） ２ 、ＮＲ １０ Ｓ（＝Ｏ） ２ −Ｒ ９ 、ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ １０ ） ２ 、ＮＲ １０ Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ ９ 、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ ９ 、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｒ ９ 、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ ９ 、Ｎ（Ｒ １０ ） ２ 、Ｃ １ 〜Ｃ ２ アルキルＮ（Ｒ １０ ） ２ 、Ｃ ２ 〜Ｃ ６ アルキン、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ヘテロアルキル、Ｃ ３ 〜Ｃ １０ シクロアルキル、Ｃ ２ 〜Ｃ １０ ヘテロシクロアルキル、Ｓｉ １ 〜Ｓｉ ３ シリル、Ｓｉ ２ 〜Ｓｉ ４ シロキサンから選択される置換もしくは非置換の基であり、
Ｒ ８ は、水素、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、フェニルまたはベンジルから選択され、
Ｒ ９ は、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ フルオロアルキル、部分的にフッ素化されたＣ １ 〜Ｃ ６ アルキル、Ｃ ３ 〜Ｃ ８ シクロアルキル、Ｃ ２ 〜Ｃ ８ ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される置換または非置換の基であり、
Ｒ １０ およびＲ １１ は、水素、またはＣ １ 〜Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ フルオロアルキル、部分的にフッ素化されたＣ １ 〜Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ ヘテロアルキル、Ｃ ３ 〜Ｃ ８ シクロアルキル、Ｃ ２ 〜Ｃ ８ ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される置換もしくは非置換の基からそれぞれ独立に選択される）
を有する化合物、またはその薬学的に許容された塩もしくは薬学的に受け入れられるプロドラッグの、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）ファミリーの酵素の阻害剤としての使用。
（項目８）
前記化合物が、ＨＤＡＣ８を選択的に阻害する、項目７に記載の使用。
（項目９）
ｎが１もしくは２であり、かつ／または
Ｒ ３ 、Ｒ ４ 、Ｒ ５ およびＲ ６ がそれぞれ水素であり、かつ／または
Ｒ ３ 、Ｒ ４ 、Ｒ ５ およびＲ ６ のうち２つもしくは３つが水素であり、かつ／または
Ｒ ３ 、Ｒ ４ 、Ｒ ５ およびＲ ６ が、水素、ハロゲン（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ）、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、アルキルアミノ、Ｎ（Ｒ １０ ） ２ （式中、Ｒ １０ はＣ １ 〜Ｃ ６ アルキルである）、およびＣ １ 〜Ｃ ６ フルオロアルキル−Ｘ（式中、Ｘは水素である）からそれぞれ独立に選択される、項目７または８に記載の使用。
（項目１０）
前記化合物が、
− 一般式ＩＩＩを有し、ｎが１であり、Ｒ ３ がアルキル、好ましくはメチルであり、Ｒ ４ 、Ｒ ５ およびＲ ６ がそれぞれ水素である化合物、
− 一般式ＩＩＩを有し、ｎが２であり、Ｒ ３ 、Ｒ ４ およびＲ ５ がそれぞれ水素であり、Ｒ ６ がハロゲン、好ましくはＦである化合物、
− 一般式ＩＩＩを有し、ｎが２であり、Ｒ ３ 、Ｒ ４ およびＲ ６ がそれぞれ水素であり、Ｒ ５ がハロゲン、好ましくはＢｒである化合物、
− 一般式ＩＩＩを有し、ｎが２であり、Ｒ ３ 、Ｒ ４ およびＲ ６ がそれぞれ水素であり、Ｒ ５ がアルキル、好ましくはメチルである化合物、
− 一般式ＩＩＩを有し、ｎが１であり、Ｒ ３ 、Ｒ ５ およびＲ ６ がそれぞれ水素であり、Ｒ ４ がハロゲン、好ましくはＢｒである化合物
から選択される、項目７から９のいずれか一項に記載の使用。
（項目１１）
（ａ）項目１から１０のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物、
（ｂ）任意選択で、薬学的に受け入れられる賦形剤（複数可）および／またはキャリア
を含む医薬組成物。
（項目１２）
がん、好ましくは神経芽細胞腫、Ｔ細胞リンパ腫、尿路上皮がんまたは乳がんの処置における使用のための、項目１から１０のいずれか一項に記載の化合物または項目１１に記載の医薬組成物。
（項目１３）
− 真核生物寄生体に対する治療剤としての、
− Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａ ｍａｎｓｏｎｉまたはＰｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍなどの真核生物寄生体による感染症の処置における
使用のための、項目１から１０のいずれか一項に記載の化合物または項目１１に記載の医薬組成物。
（項目１４）
細胞増殖抑制化合物（複数可）などの
さらなる薬剤（複数可）または薬物（複数可）と組み合わせた、項目１２または１３に記載の使用のための化合物または医薬組成物。
（項目１５）
治療有効量の項目１から１０のいずれかに記載の化合物または項目１１に記載の医薬組成物の投与を含む、項目１２から１４のいずれか一項に記載の使用のための化合物または医薬組成物。
（項目１６）
がんを処置する方法であって、
治療有効量の項目１から１０のいずれか一項に記載の化合物または項目１１に記載の医薬組成物を被験体に投与するステップ
を含み、該がんが、好ましくは神経芽細胞腫、Ｔ細胞リンパ腫、尿路上皮がんまたは乳がんである、方法。
（項目１７）
真核生物寄生体による感染症を処置する方法であって、
治療有効量の項目１から１０のいずれか一項に記載の化合物または項目１１に記載の医薬組成物を被験体に投与するステップ
を含み、該真核生物寄生体が、好ましくはＳｃｈｉｓｔｏｓｏｍａ ｍａｎｓｏｎｉまたはＰｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍである、方法。
図１は、ＨＤＡＣ阻害剤の構造を示す図である。（Ａ）先行技術のＨＤＡＣ阻害剤ＰＣＩ−３４０５１、ボリノスタット（ＳＡＨＡ）およびパノビノスタット（Ｆａｒｙｄａｋ（登録商標））の構造を示す図である。（Ｂ）一般式ＩまたはＩＩを有する本発明の新規ＨＤＡＣ阻害剤の構造を示す図である。 図１は、ＨＤＡＣ阻害剤の構造を示す図である。（Ａ）先行技術のＨＤＡＣ阻害剤ＰＣＩ−３４０５１、ボリノスタット（ＳＡＨＡ）およびパノビノスタット（Ｆａｒｙｄａｋ（登録商標））の構造を示す図である。（Ｂ）一般式ＩまたはＩＩを有する本発明の新規ＨＤＡＣ阻害剤の構造を示す図である。 図２は、本発明の化合物の特性評価を示す図である。（Ａ）２Ｈ−ベンゾ［ｅ］イミダゾ［１，２−ｃ］［１，３］チアジン−５（３Ｈ）−イミン（６ａ）の１Ｈ−、１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルおよびＬＣ／ＭＳクロマトグラム。（Ｂ）９−クロロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］イミダゾ［１，２−ｃ］［１，３］チアジン−５（３Ｈ）−イミン（６ｂ）の１Ｈ−、１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルおよびＬＣ／ＭＳクロマトグラム。（Ｃ）６−イミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，３，４，６−テトラヒドロベンゾ［ｅ］ピリミド［１，２−ｃ］［１，３］チアジン−９−アミン（７ｃ）の１Ｈ−、１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルおよびＬＣ／ＭＳクロマトグラム。（Ｄ）９−フルオロ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｅ］ピリミド［１，２−ｃ］［１，３］チアジン−６（２Ｈ）−イミン（７ｄ）の１Ｈ−、１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルおよびＬＣ／ＭＳクロマトグラム。（Ｅ）９−ブロモ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｅ］ピリミド［１，２−ｃ］［１，３］チアジン−６（２Ｈ）−イミン（７ｅ）の１Ｈ−、１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルおよびＬＣ／ＭＳクロマトグラム。 図２は、本発明の化合物の特性評価を示す図である。（Ａ）２Ｈ−ベンゾ［ｅ］イミダゾ［１，２−ｃ］［１，３］チアジン−５（３Ｈ）−イミン（６ａ）の１Ｈ−、１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルおよびＬＣ／ＭＳクロマトグラム。（Ｂ）９−クロロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］イミダゾ［１，２−ｃ］［１，３］チアジン−５（３Ｈ）−イミン（６ｂ）の１Ｈ−、１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルおよびＬＣ／ＭＳクロマトグラム。（Ｃ）６−イミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，３，４，６−テトラヒドロベンゾ［ｅ］ピリミド［１，２−ｃ］［１，３］チアジン−９−アミン（７ｃ）の１Ｈ−、１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルおよびＬＣ／ＭＳクロマトグラム。（Ｄ）９−フルオロ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｅ］ピリミド［１，２−ｃ］［１，３］チアジン−６（２Ｈ）−イミン（７ｄ）の１Ｈ−、１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルおよびＬＣ／ＭＳクロマトグラム。（Ｅ）９−ブロモ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｅ］ピリミド［１，２−ｃ］［１，３］チアジン−６（２Ｈ）−イミン（７ｅ）の１Ｈ−、１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルおよびＬＣ／ＭＳクロマトグラム。 図２は、本発明の化合物の特性評価を示す図である。（Ａ）２Ｈ−ベンゾ［ｅ］イミダゾ［１，２−ｃ］［１，３］チアジン−５（３Ｈ）−イミン（６ａ）の１Ｈ−、１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルおよびＬＣ／ＭＳクロマトグラム。（Ｂ）９−クロロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］イミダゾ［１，２−ｃ］［１，３］チアジン−５（３Ｈ）−イミン（６ｂ）の１Ｈ−、１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルおよびＬＣ／ＭＳクロマトグラム。（Ｃ）６−イミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，３，４，６−テトラヒドロベンゾ［ｅ］ピリミド［１，２−ｃ］［１，３］チアジン−９−アミン（７ｃ）の１Ｈ−、１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルおよびＬＣ／ＭＳクロマトグラム。（Ｄ）９−フルオロ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｅ］ピリミド［１，２−ｃ］［１，３］チアジン−６（２Ｈ）−イミン（７ｄ）の１Ｈ−、１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルおよびＬＣ／ＭＳクロマトグラム。（Ｅ）９−ブロモ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｅ］ピリミド［１，２−ｃ］［１，３］チアジン−６（２Ｈ）−イミン（７ｅ）の１Ｈ−、１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルおよびＬＣ／ＭＳクロマトグラム。 図２は、本発明の化合物の特性評価を示す図である。（Ａ）２Ｈ−ベンゾ［ｅ］イミダゾ［１，２−ｃ］［１，３］チアジン−５（３Ｈ）−イミン（６ａ）の１Ｈ−、１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルおよびＬＣ／ＭＳクロマトグラム。（Ｂ）９−クロロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］イミダゾ［１，２−ｃ］［１，３］チアジン−５（３Ｈ）−イミン（６ｂ）の１Ｈ−、１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルおよびＬＣ／ＭＳクロマトグラム。（Ｃ）６−イミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，３，４，６−テトラヒドロベンゾ［ｅ］ピリミド［１，２−ｃ］［１，３］チアジン−９−アミン（７ｃ）の１Ｈ−、１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルおよびＬＣ／ＭＳクロマトグラム。（Ｄ）９−フルオロ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｅ］ピリミド［１，２−ｃ］［１，３］チアジン−６（２Ｈ）−イミン（７ｄ）の１Ｈ−、１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルおよびＬＣ／ＭＳクロマトグラム。（Ｅ）９−ブロモ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｅ］ピリミド［１，２−ｃ］［１，３］チアジン−６（２Ｈ）−イミン（７ｅ）の１Ｈ−、１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルおよびＬＣ／ＭＳクロマトグラム。 図２は、本発明の化合物の特性評価を示す図である。（Ａ）２Ｈ−ベンゾ［ｅ］イミダゾ［１，２−ｃ］［１，３］チアジン−５（３Ｈ）−イミン（６ａ）の１Ｈ−、１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルおよびＬＣ／ＭＳクロマトグラム。（Ｂ）９−クロロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］イミダゾ［１，２−ｃ］［１，３］チアジン−５（３Ｈ）−イミン（６ｂ）の１Ｈ−、１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルおよびＬＣ／ＭＳクロマトグラム。（Ｃ）６−イミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，３，４，６−テトラヒドロベンゾ［ｅ］ピリミド［１，２−ｃ］［１，３］チアジン−９−アミン（７ｃ）の１Ｈ−、１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルおよびＬＣ／ＭＳクロマトグラム。（Ｄ）９−フルオロ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｅ］ピリミド［１，２−ｃ］［１，３］チアジン−６（２Ｈ）−イミン（７ｄ）の１Ｈ−、１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルおよびＬＣ／ＭＳクロマトグラム。（Ｅ）９−ブロモ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｅ］ピリミド［１，２−ｃ］［１，３］チアジン−６（２Ｈ）−イミン（７ｅ）の１Ｈ−、１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルおよびＬＣ／ＭＳクロマトグラム。 図３は、本発明の化合物によるＨＤＡＣ１、５、７および８の阻害を示す図である。（Ａ）Ｐ２７４２、（Ｂ）ＫＡ０８９（６ｂ）、（Ｃ）ＫＡ０９０（７ｃ）、および（Ｄ）ＫＡ０９１（７ｂ）。ＨＤＡＣ活性は、ＨＤＡＣ１については基質Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（Ａｃ）−ＡＭＣを５０μＭ、またはＨＤＡＣ５、７および８については基質Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（ＴＦＡ）−ＡＭＣを２０μＭ使用して、Wegenerら（２００９年）によって記載の通り比色アッセイを使用して調査した。Ｐ２７４２のＩＣ５０値は、ＨＤＡＣ１については３．０μＭ、ＨＤＡＣ５については０．１１μＭ、ＨＤＡＣ７については０．２４μＭ、ＨＤＡＣ８については０．０１２μＭと決定された。ＫＡ０８９の場合、ＩＣ５０値は、ＨＤＡＣ１については２０μＭ、ＨＤＡＣ５については１３μＭ、ＨＤＡＣ７については０．５１μＭ、ＨＤＡＣ８については０．２０μＭであった。化合物ＫＡ０９０は、ＨＤＡＣ１については３４μＭ、ＨＤＡＣ５については１２μＭ、ＨＤＡＣ７については２．１μＭ、ＨＤＡＣ８については０．０７１μＭのＩＣ５０値を示した。ＫＡ０９１のＩＣ５０値は、ＨＤＡＣ１については７．９μＭ、ＨＤＡＣ５については１．０μＭ、ＨＤＡＣ７については０．０８０μＭ、ＨＤＡＣ８については０．００５５μＭであった。 図４は、本発明のさらなる化合物によるＨＤＡＣ８およびがん細胞の細胞増殖の阻害を示す図である。（Ａ）ＨＤＡＣ８活性は、基質Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（ＴＦＡ）−ＡＭＣを２０μＭ使用して、Wegenerら（２００９年）によって記載の通り比色アッセイを使用して調査した。チオン１２ｘおよび１２ｈの濃度を高くすると、異なる効力でＨＤＡＣ８が阻害される。（Ｂ）ＪＵＲＫＡＴ Ｔ細胞白血病細胞（９×１０４／ウェル）の増殖を、レサズリン還元アッセイを使用してさまざまな化合物濃度の存在下でモニタリングした。１２ｘは効力のある細胞増殖阻害剤である。 図５は、ベンゾチアジンイミン系列の化合物を特徴づける化学的記述子のＰＣＡ解析を示す図である。各球は、そのコード番号を付けた１つの化学的実体を表す。 図６は、ＨＤＡＣ８の阻害（inhibiton）が、ＨＤＡＣ８の特異的基質であるＳＭＣ３のアセチル化レベルを高めることを示す図である。（Ａ）示されたＨＤＡＣ阻害剤で３時間処理されたＪｕｒｋａｔ細胞（５×１０５）におけるアセチル化されたＳＭＣ３レベルのイムノブロット解析。各化合物をそのｇＩＣ５０で使用した。（Ｂ）Ａのように処理されたＪＵＲＫＡＴ細胞におけるａｃＳＭＣ３／ＳＭＣ３比のデンシトメトリー分析。ｎ＝３、＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００５、データは、化合物の細胞内標的結合を示す。（Ｃ）示されたＨＤＡＣ阻害剤で０、３、６、９時間処理されたＪｕｒｋａｔ細胞（５×１０５）におけるアセチル化されたＳＭＣ３レベルのイムノブロット解析。各化合物をそのｇＩＣ５０で使用した。 図７は、代表的な化合物（１３ｅ、１３ｇ、１３ｉ）のＨＰＬＣ−ＭＳを示す図である。 図７は、代表的な化合物（１３ｅ、１３ｇ、１３ｉ）のＨＰＬＣ−ＭＳを示す図である。 図７は、代表的な化合物（１３ｅ、１３ｇ、１３ｉ）のＨＰＬＣ−ＭＳを示す図である。
発明の好ましい実施形態の説明
本発明を以下でより詳しく説明する前に、本明細書に記載の特定の方法論、プロトコールおよび試薬は変更してもよいため、本発明はこれらに限定されないと理解されるべきである。また、本明細書において使用される専門用語は、特定の実施形態のみを説明するためのものであり、添付の特許請求の範囲によってのみ限定される本発明の範囲を限定するものではないと理解されるべきである。他に定義されていない限り、本明細書において使用されるすべての技術用語および科学用語は、当業者に一般に理解されるのと同じ意味を有する。本発明の目的について、本明細書において引用されるすべての参考文献は、その全体が参照により組み込まれる。
濃度、量および他の数値データは、本明細書において範囲形式で表現または提示されることがある。そのような範囲形式は、単に利便性と簡潔さから使用され、したがって、範囲の限界値として明示的に記載されている数値を含むだけでなく、その範囲内に包含されるすべての個々の数値または部分範囲も、あたかもそれぞれの数値および部分範囲が明示的に列挙されているかのように含むと柔軟に解釈されるべきであると理解されるべきである。例示として、「０．０３〜６０ｍｇ／ｋｇ」の数値範囲は、明示的に列挙されている０．０３〜６０の値を含むだけでなく、示されている範囲内の個々の値および部分範囲も含むと解釈されるべきである。したがって、この数値範囲に含まれるのは、０．０３、０．０３５、０．０４、０．０４５、…５９、６０などの個々の値、および、例えば１４〜２０、１４〜３０、１５〜２５、１９〜２５、２０〜２５、２０〜３０および１５〜３０などの部分範囲である。この同じ原則が、「少なくとも０．０３ｍｇ／ｋｇ」など、ただ１つの数値を挙げる範囲にあてはまる。さらに、そのような解釈は、記載されている範囲の幅または特性に関わらず適用されるべきである。
ＨＤＡＣ阻害化合物
上に記載された通り、本発明は、小分子化合物の一クラスおよびＨＤＡＣ阻害剤としてのそれらの使用を提供する。
本明細書に記載のクラスのＨＤＡＣ阻害剤は、標的ＨＤＡＣ８に対する選択的有効性に関して有望であることも示された。
本発明の化合物は、一般式ＩまたはＩＩまたはＩＩＩまたはＩＶを有する化合物である。
本発明の化合物は、一般式ＩまたはＩＩ
Figure 0006923219
 （式中、
ｎは、１〜７、好ましくは１〜４の整数であり、
ｉ、ｊはそれぞれ、１〜５、好ましくは１〜３の整数であり、
Ｙは、Ｏ、ＮＲ１１およびＳであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、
水素；
Ｉ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆなどのハロゲン、
ＮＯ２、ＣＮ、ＳＯ３、Ｎ（Ｒ１０）２、
Ｏ−Ｘ、Ｓ−Ｘ、ＮＲ８−Ｘ、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ、Ｓ（＝Ｏ）−Ｘ、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｘ、ＮＨＳ（＝Ｏ）２−Ｘ、
Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｘ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル−Ｘ、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル−Ｘ、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル−Ｘ、Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル−Ｘ、部分的にフッ素化されたＣ１〜Ｃ６アルキル−Ｘ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｘ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−Ｘ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＮＲ８−Ｘ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル−ＮＲ８−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−Ｘ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８−Ｘ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−Ｘ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−Ｘ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｓ−Ｘ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−Ｘ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−Ｘ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−Ｘ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｘ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−Ｘ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８−Ｘ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｘ、
置換または非置換のＣ２〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、ヘテロアリール、
Ｓｉ１〜Ｓｉ３シリル−Ｘ、Ｓｉ２〜Ｓｉ４シロキサン−Ｘ
からそれぞれ独立に選択され、
Ｘは、水素であるか、またはアリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル、部分的にフッ素化されたＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルキルアミノＣ１〜Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシＣ１〜Ｃ３アルキルアミノＣ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロシクロアルキルＣ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロシクロアルキルＣ１〜Ｃ２アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＯ３、ＣＯ２Ｒ９、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、Ｓ−Ｒ９、Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ９、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９、ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９、ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ９、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｒ９、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ１〜Ｃ２アルキルＮ（Ｒ１０）２、Ｃ２〜Ｃ６アルキン、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｓｉ１〜Ｓｉ３シリル、Ｓｉ２〜Ｓｉ４シロキサンから選択される置換もしくは非置換の基であり、
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニルまたはベンジルから選択され、
Ｒ９は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル、部分的にフッ素化されたＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される置換または非置換の基であり、
Ｒ１０は、水素、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル、部分的にフッ素化されたＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される置換もしくは非置換の基であり、
Ｒ１１は、水素、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル、部分的にフッ素化されたＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される置換もしくは非置換の基である）
を有する化合物、またはその薬学的に許容された塩もしくは薬学的に受け入れられるプロドラッグである。
本発明の化合物は、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）ファミリーの酵素の阻害剤としての、一般式ＩＩＩまたはＩＶ
Figure 0006923219
 （式中、
ｎは、１〜７、好ましくは１〜４の整数であり、
ｉ、ｊはそれぞれ、１〜５、好ましくは１〜３の整数であり、
Ｙは、Ｏ、ＮＲ１１およびＳであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、
水素、
Ｉ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆなどのハロゲン、
ＮＯ２、ＣＮ、ＳＯ３、Ｎ（Ｒ１０）２、
Ｏ−Ｘ、Ｓ−Ｘ、ＮＲ８−Ｘ、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ、Ｓ（＝Ｏ）−Ｘ、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｘ、ＮＨＳ（＝Ｏ）２−Ｘ、
Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｘ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル−Ｘ、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル−Ｘ、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル−Ｘ、Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル−Ｘ、部分的にフッ素化されたＣ１〜Ｃ６アルキル−Ｘ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｘ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−Ｘ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＮＲ８−Ｘ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル−ＮＲ８−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−Ｘ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８−Ｘ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−Ｘ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−Ｘ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｓ−Ｘ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−Ｘ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−Ｘ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−Ｘ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｘ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−Ｘ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８−Ｘ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｘ、
置換または非置換のＣ２〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、ヘテロアリール、
Ｓｉ１〜Ｓｉ３シリル−Ｘ、Ｓｉ２〜Ｓｉ４シロキサン−Ｘ
からそれぞれ独立に選択され、
Ｘは、水素であるか、またはアリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル、部分的にフッ素化されたＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルキルアミノＣ１〜Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシＣ１〜Ｃ３アルキルアミノＣ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロシクロアルキルＣ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロシクロアルキルＣ１〜Ｃ２アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＯ３、ＣＯ２Ｒ９、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、Ｓ−Ｒ９、Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ９、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９、ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９、ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ９、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｒ９、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ１〜Ｃ２アルキルＮ（Ｒ１０）２、Ｃ２〜Ｃ６アルキン、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｓｉ１〜Ｓｉ３シリル、Ｓｉ２〜Ｓｉ４シロキサンから選択される置換もしくは非置換の基であり、
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニルまたはベンジルから選択され、
Ｒ９は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル、部分的にフッ素化されたＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される置換または非置換の基であり、
Ｒ１０およびＲ１１は、水素、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル、部分的にフッ素化されたＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される置換もしくは非置換の基からそれぞれ独立に選択される）
を有する化合物、またはその薬学的に許容された塩もしくは薬学的に受け入れられるプロドラッグである。
一実施形態では、一般式ＩＩＩまたはＩＶを有する本発明の化合物は、一般式ＩまたはＩＩを有する化合物の中間体／合成中間体である化合物である。
「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。
「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル」の例は、エテニル、１−メチル−エテニル、ｃｉｓ−２−メチル−エテニル、ｔｒａｎｓ−２−メチル−エテニル、ｃｉｓ−１，２−ジメチル−エテニル、ｔｒａｎｓ−１，２−ジメチル−エテニル、ｃｉｓ−１−プロペニル、ｔｒａｎｓ−１−プロペニル、２−プロペニル、ｃｉｓ−１−ブテニル（buthenyl）、ｔｒａｎｓ−１−ブテニル、ｃｉｓ−２−ブテニル、ｔｒａｎｓ−２−ブテニルまたは３−ブテニルである。
「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル」の例は、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、３−メチル−１−プロピニル、３，３−ジメチル−１−プロピニル、１−メチル−２−プロピニル、１，１−ジメチル−２−プロピニル、１−ブチニル（buthynyl）、２−ブチニルまたは３−ブチニルである。
「Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル」の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。
「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」の例は、メトキシ、エトキシまたはプロポキシである。
「Ｃ２〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル（heteracycloalkyl）」の例は、キノリジニル、ジオキシニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアジニル、テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、オキサジナノニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロイミダゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロオキサゾリル、オキシラニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、ジヒドロチエニル、イミダゾリジノニル、ピロリジノニル、ジヒドロフラノニル、ジオキソラノニル、チアゾリジニル、ピペリジノニル、インドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、またはテトラヒドロチエニルである。
「ヘテロアリール」の例は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、４−アザインドリル、５−アザインドリル、６−アザインドリル、７−アザインドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、チオフェノピリジニル、またはフロピリジニルである。
「Ｓｉ１〜Ｓｉ３シリル」の例は、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリルまたはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルである。
「Ｓｉ２〜Ｓｉ４シロキサン」の例は、ジメチルシロキシ、エチルメチルシロキシ、ジイソプロピルシロキシ、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルシロキシ、（トリメチルシロキシ）ジメチルシリルである。
本発明の化合物は、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）ファミリーの酵素の阻害剤として提供される。
好ましくは、本発明の化合物は、ＨＤＡＣ８を選択的に阻害する。
阻害剤は、ＨＤＡＣ８に対するその効力（これは、ＫｉまたはＩＣ５０値の逆数に比例する）が他のＨＤＡＣアイソフォームのそれぞれと比べて少なくとも１０倍高い場合、本明細書において使用される「選択的」である。
好ましい実施形態では、一般式Ｉを有する化合物において、
ｎは２または３である。
この実施形態では、本発明の化合物は、ベンゾピリミド−またはベンゾイミダゾ−チアジン−イミンに基づく。
ｎが、２、３、４、５、６または７など、１を超える実施形態では、
任意選択で、各Ｃ原子のＲ１および／またはＲ２は互いに異なる。
本発明の化合物は、以下の式を有するＰ２７４２（ＮＤ ４０４，１８２；６Ｈ−６−イミノ−（２，３，４，５−テトラヒドロピリミド）［１，２−ｃ］−［１，３］ベンゾチアジン）ではない：
Figure 0006923219
好ましい実施形態では、一般式Ｉを有する化合物において、
Ｒ１およびＲ２は水素である。
好ましい実施形態では、化合物において、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、水素、ハロゲン（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ）およびアルキルアミノからそれぞれ独立に選択される。
好ましい実施形態では、化合物において、
Ｒ７は水素である。
一実施形態では、化合物において、
ｎは２または３であり、かつ／または
Ｒ１およびＲ２は水素であり、かつ／または
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、水素、ハロゲン（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ）およびアルキルアミノからそれぞれ独立に選択され、かつ／または
Ｒ７は水素である。
一実施形態では、一般式Ｉを有する化合物において、
ｎは２または３であり、かつ／または
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ水素である。
一実施形態では、化合物は一般式ＩＩを有し、
ｉ＝ｊである。
好ましくは、化合物は、
Figure 0006923219
 から選択される。
好ましくは、化合物は、１３ｂ、１３ｃ、１３ｄ、１３ｅ、１３ｆ、１３ｇ、１３ｈ、１３ｉ、１３ｊ、１３ｋ、１３ｌおよび１３ｍから選択され、より好ましくは１３ｂ、１３ｃ、１３ｄ、１３ｅ、１３ｆ、１３ｇ、１３ｈ、１３ｊ、１３ｋ、１３ｌおよび１３ｍから選択される。
好ましい実施形態では、一般式ＩＩＩを有する化合物において、
ｎは１または２である。
この実施形態では、本発明の化合物は、ベンゾピリミド−またはベンゾイミダゾ−チオンに基づく。
好ましい実施形態では、一般式ＩＩＩを有する化合物において、
ｎは１または２であり、かつ／または
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ水素であり、かつ／または
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のうち２つまたは３つは水素であり、かつ／または
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、水素、ハロゲン（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルキルアミノ、Ｎ（Ｒ１０）２（式中、Ｒ１０はＣ１〜Ｃ６アルキルである）、およびＣ１〜Ｃ６フルオロアルキル−Ｘ（式中、Ｘは水素である）からそれぞれ独立に選択される。
好ましい実施形態では、化合物は一般式ＩＩＩを有し、
ｎは１であり、
Ｒ３はアルキル、好ましくはメチルであり、
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ水素である。
好ましくは、化合物は化合物１２ｘ（「ＫＡ１９２」）である。
好ましい実施形態では、化合物は一般式ＩＩＩを有し、
ｎは２であり、
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ水素であり、
Ｒ６はハロゲン、好ましくはＦである。
好ましくは、化合物は化合物１２ｈである。
好ましい実施形態では、化合物は一般式ＩＩＩを有し、
ｎは２であり、
Ｒ３、Ｒ４およびＲ６はそれぞれ水素であり、
Ｒ５はハロゲン、好ましくはＢｒである。
好ましくは、化合物は化合物１２ｇである。
好ましい実施形態では、化合物は一般式ＩＩＩを有し、
ｎは２であり、
Ｒ３、Ｒ４およびＲ６はそれぞれ水素であり、
Ｒ５はアルキル、好ましくはメチルである。
好ましくは、化合物は化合物１２ｋである。
好ましい実施形態では、化合物は一般式ＩＩＩを有し、
ｎは１であり、
Ｒ３、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ水素であり、
Ｒ４はハロゲン、好ましくはＢｒである。
好ましくは、化合物は化合物１２ｔである。
好ましい実施形態では、一般式ＩＩＩを有する化合物は、化合物１２ｘ（ＫＡ１９２）、１２ｇ、１２ｋ、１２ｔおよび１２ｈから選択される。
一実施形態では、化合物は一般式ＩＶを有し、
ｉ＝ｊである。
医薬組成物および医学的使用
上で考察された通り、本発明は、
（ａ）本発明による少なくとも１つの化合物、
（ｂ）任意選択で、薬学的に受け入れられる賦形剤（複数可）および／またはキャリア
を含む医薬組成物を提供する。
医薬組成物は、細胞増殖抑制化合物（複数可）などのさらなる薬剤または薬物を任意選択で含むことができる。
一実施形態では、医薬組成物は、組合せ療法において他の抗がん薬（複数可）と一緒に使用される。
好ましくは、医薬組成物は経口適用／投与用である。
当業者は、そのような経口適用／投与に適した薬学的に受け入れられる賦形剤（複数可）および／またはキャリアを選択することができる。
上で考察された通り、本発明は、がんの処置における使用のための本発明による化合物または本発明による医薬組成物を提供する。
好ましくは、がんは、
− 神経芽細胞腫、
− Ｔ細胞リンパ腫、
− 尿路上皮がん、または
− 乳がん
から選択される。
いくつかの研究によって、ＨＤＡ８が、Ｔ細胞リンパ腫（Balasubramanianら、２００８年；米国特許第８，９０６，９５４号）、神経芽細胞腫（Oehmeら、２００９年）、尿路上皮がん（Niegischら、２０１３年）および乳がん（Parkら、２０１１年）のようなさまざまながん疾患ならびに神経堤の発生（Haberlandら、２００９年）に関与することがはっきりと確認された。
上で考察された通り、本発明は、真核生物寄生体に対する治療剤として使用するための本発明による化合物または本発明による医薬組成物を提供する。
上で考察された通り、本発明は、真核生物寄生体による感染症の処置における使用のための本発明による化合物または本発明による医薬組成物を提供する。
真核生物寄生体は、好ましくはＳｃｈｉｓｔｏｓｏｍａ ｍａｎｓｏｎｉまたはＰｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍである。例えば、Gianniniら、２０１５年またはStolfa、２０１４年を参照されたい。
一実施形態では、本発明の化合物または医薬組成物は、
細胞増殖抑制化合物（複数可）などの
さらなる薬剤（複数可）または薬物（複数可）と組み合わせて使用される。
例えば、本発明の化合物または医薬組成物は、組合せ療法において他の抗がん薬（複数可）と一緒に使用される。
好ましくは、本発明の医学的使用は、治療有効量の本発明の化合物または本発明の医薬組成物の投与を含む。
処置のための方法
上で考察された通り、本発明は、がんを処置する方法を提供する。
前記処置方法は、
治療有効量の本発明による化合物または本発明の医薬組成物を被験体に投与するステップ
を含む。
本発明による化合物の「治療有効量」は、好ましくは治療成績の達成に必要な量を指す。
本発明による化合物の投薬は、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤に通例の程度で実施される。例えば、全身療法の場合の通例の用量（ｐ．ｏ．）は０．０３〜６０ｍｇ／ｋｇ体重／日の間であってもよく、（ｉ．ｖ．）は０．０３〜６０ｍｇ／ｋｇ／ｈの間であってもよい。別の実施形態では、全身療法の場合の通例の用量（ｐ．ｏ．）は０．３〜３０ｍｇ／ｋｇ／日の間であり、（ｉ．ｖ．）は０．３〜３０ｍｇ／ｋｇ／ｈの間である。最適な投薬計画（dosage regime）および薬物療法期間、特に、それぞれの場合において必要な活性化合物の最適な用量および投与方法の選択は、当業者がその専門知識に基づいて決定することができる。
好ましくは、がんは、
− 神経芽細胞腫、
− Ｔ細胞リンパ腫、
− 尿路上皮がん、または
− 乳がん
から選択される。
一実施形態では、本発明の処置方法は、
上で考察された通り、
細胞増殖抑制化合物（複数可）などの
さらなる薬剤（複数可）または薬物（複数可）と組み合わせて、
治療有効量の本発明による化合物または本発明の医薬組成物を被験体に投与するステップ
を含む。
上で考察された通り、本発明は、真核生物寄生体による感染症を処置する方法を提供する。
前記処置方法は、
治療有効量の本発明による化合物または本発明の医薬組成物を被験体に投与するステップ
を含む。
本発明による化合物の「治療有効量」は、好ましくは治療成績の達成に必要な量を指す。
真核生物寄生体は、好ましくはＳｃｈｉｓｔｏｓｏｍａ ｍａｎｓｏｎｉまたはＰｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍである。
好ましい実施形態のさらなる説明
本発明には新規ＨＤＡＣ阻害剤が開示されている。さらに、本発明には、さまざまな疾患のためのＨＤＡＣ阻害剤（複数可）を含む医薬組成物および例示的な処置計画が開示されている。これらは特に、がんおよび真核生物寄生体による感染症を含む。
がん細胞株における異なるＨＤＡＣメンバーの高い発現値、および遺伝子調節に対するそれらの強い影響は、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤（ＨＤＡＣｉ）に基づくがん処置の新しい手法をもたらした。過去数年の間に、いくつかのタイプのＨＤＡＣｉが亜鉛依存性のＨＤＡＣクラス（Ｉ、ＩＩおよびＩＶ）について確認できた。次の主要な４つのクラスが今日までに確立されている：ヒドロキサメート、環状ペプチド、小さい脂肪酸およびベンズアミジン。これら４つのうち、ヒドロキサメートが今日までに最も明らかにされているグループである。一般に、それらの構造は、可変のキャップ基および金属と結合するヒドロキサム酸基からなる。いずれの部分も脂肪族リンカーによって結合している。このスケジュールは基本的には、活性部位の亜鉛をヒドロキサム酸の代わりにアセチル基と複合体化させる天然基質にしたがう。最初の効力のあるヒドロキサメートのＨＤＡＣｉのうちの１つ、トリコスタチンＡ（ＴＳＡ）がＳｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｂｙｄｒｏｓｃｏｐｉｃｕｓから単離された（Kimら、２０００年）。この構造に基づいて、第２の非常に効力のあるＨＤＡＣｉ、ボリノスタット（ＳＡＨＡ）が合成された（Butlerら、２０００年）。ＳＡＨＡは、すべての臨床試験に合格し、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）の処置に適用された最初のＨＤＡＣｉのうちの１つであった。
いくつかの研究によって、ＨＤＡ８が、Ｔ細胞リンパ腫（Balasubramanianら、２００８年；米国特許第８，９０６，９５４号）、神経芽細胞腫（Oehmeら、２００９年）、尿路上皮がん（Niegischら、２０１３年）および乳がん（Parkら、２０１１年）のようなさまざまながん疾患ならびに神経堤の発生（Haberlandら、２００９年）に関与することがはっきりと確認された。
しかし、非常に効力のあるＨＤＡＣｉのほとんど、特にＴＳＡ、ＳＡＨＡ、パノビノスタットはむしろ非選択的な阻害剤である。いくつか、またはほぼすべてのＨＤＡＣの阻害はいくつかの部位効果と協調する（国際公開第２００７／０１９１１６（Ａ１）号も参照）。これらの薬理学的問題を避けるために、ＨＤＡＣアイソフォーム特異的な阻害剤の研究が緊急の課題になった。
本明細書に記載のＨＤＡＣ阻害剤のクラスは、主に所望の標的ＨＤＡＣ８に適合する（hitting）選択的有効性に関して有望であることも示された。
本明細書に開示の化合物のクラスは、公知のＨＤＡＣ８選択的な阻害剤ＰＣＩ−３４０５１と比べたとき、より効力がある選択的なＨＤＡＣ８の阻害剤であり、がん細胞株に対してより有効でもある。
一般式Ｉ（または一般式ＩＩ）の置換基を選択することによって、および／または環構造のサイズ（一般式Ｉ中のｎ）を選択することによって、ＨＤＡＣに対する化合物の選択性およびがん細胞に対するそれらの有効性を選択および微調整することができる。
また、一般式ＩＩＩまたはＩＶの化合物は、一般式ＩまたはＩＩを有する化合物の中間体／合成中間体であり得るが、選択的なＨＤＡＣ８阻害剤であり、加えて、より高い細胞安定性を示す。
チオン１２ｘの例は、この化合物が、ＪＵＲＫＡＴ Ｔ細胞リンパ腫がん細胞に対して、単離されたＨＤＡＣ８酵素に対する（ＩＣ５０＝０．５μＭ）よりも１０分の１の活性（ＩＣ５０＝５μＭ）に留まることを示す。一方、イミン化合物を代表する１３ａは、ＨＤＡＣ８に対してさらにより強力（ＩＣ５０＝０．０１１μＭ）であるが、ＪＵＲＫＡＴ細胞に対しては５７００分の１未満の活性（ＧＩ＝６３μＭ）である。この異常な活性の喪失は、生細胞における１３ａの化学的安定性の低下による。加えて、１２ｘは、イミン化合物１３ａおよび１３ｌよりもはるかに強くＳＭＣ３のアセチル化を増強し（図６Ｃ参照）、細胞内のＨＤＡＣ８の阻害が増強されたことを示す。
以下の実施例および図面により本発明を説明するが、本発明はそれらに限定されない。
（実施例１）
材料および方法
１．１ すべての出発材料は、市販のものを入手し、さらに精製することなく使用した。すべての報告収率は、単離された生成物のものであり、最適化されていない。核磁気共鳴（１Ｈおよび１３Ｃ ＮＭＲ）スペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ ＤＲＸ−５００分光計（５００ＭＨｚで操作）を使用して、内部標準のＴＭＳからの低磁場側への化学シフト（百万分率（δ））で記録した。質量スペクトル（ＭＳ）データは、Ａｇｉｌｅｎｔ ６１１０ Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ ＬＣ／ＭＳシステムを使用し、水中の０．１％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）およびアセトニトリル中の０．１％ＴＦＡからなる勾配移動相を使用して流量０．３ｍＬ／分で得た。ＵＶ検出は２２７ｎｍでモニタリングした。質量スペクトルは、正モードまたは負モードのいずれかで質量範囲１０５〜１５００を走査して得た。最終化合物の純度は、Ａｇｉｌｅｎｔ １２００シリーズＨＰＬＣシステムを使用し、Ｃ−１８カラム（Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ ３．５μｍ、２．１ｍｍ×１００ｍｍ）を使用して決定し、９５％以上であることが明らかになった。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、シリカゲル（Ｍｅｒｃｋ Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０、Ｎｏ．９３８５、２３０〜４００メッシュＡＳＴＭ）を使用して実施した。ガスクロマトグラフィーのデータは、質量検出器ＶＬ ＭＳＤ、Ｔｒｉｐｌｅ−Ａｘｉｓ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ（５９７５Ｃ）およびＡｇｉｌｅｎｔ ＨＰ−５ＭＳカラム（１９０９１Ｓ−４３３ ３０ｍ、０．２５ｍｍ、０．２５μｍ）を備えたＡｇｉｌｅｎｔ ７８９０Ａ ＧＣシステム（Ｇ３４４０Ａ）を使用して得た。
１．２ 腫瘍細胞株
以下の腫瘍細胞株を使用した：
ヒト子宮平滑筋肉腫細胞株ＳＫＵＴ−１（ＡＴＣＣ（登録商標）ＨＴＢ１１４（商標））
ヒトＴ細胞白血病細胞株ＪＵＲＫＡＴ（ＡＴＣＣ（登録商標）ＴＩＢ１５２（商標））
ヒト乳がん細胞株ＭＣＦ−７（ＡＴＣＣ（登録商標）ＨＴＢ２２（商標））
細胞は、１０％ＦＣＳを補充したダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）で培養した。
１．３ 物質
以下の市販の物質および化合物を使用した：
化合物Ｐ２７４２（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ製ＮＤ ４０４，１８２）。
１．４ アッセイ
− 比色アッセイ
Wegenerら（２００３年）によって記載の通り。
− レサズリンアッセイ
Nociariら（１９９８年）によって記載の通り。
（実施例２）
化学合成および構造
Figure 0006923219
 スキーム１：ＳＡＲ研究のためのピリミド［１，２−ｃ］［１，３］ベンゾチアジン−６−イミンおよびイミダゾ［１，２−ｃ］［１，３］ベンゾチアジン−６−イミンの合成。
２．１ ２−アリール−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール（１１、ｎ＝２）および２−アリール−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン（１１、ｎ＝３）の一般的な合成
ｔｅｒｔ−ブタノール（９．０ｍｌ／ｍｍｏｌ）中のアルデヒド１０（１ｅｑ．）の溶液にジアミン（１．１ｅｑ．）を加え、溶液を７０℃で３０分間撹拌した。Ｋ２ＣＯ３（４ｅｑ．）およびＩ２（１．２５ｅｑ．）を７０℃で加え、混合物をこの温度でさらに３時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、ヨウ素の色がほとんど消えるまでＮａ２Ｓ２Ｏ３を加えた。有機層を分離し、溶媒を真空中で除去した。得られた固体を水（７．５ｍｌ／ｍｍｏｌ）に溶解し、ｐＨ＝１２〜１４まで２Ｎ ＮａＯＨａｑを加えた。水層をＣＨＣｌ３（３×３．７５ｍｌ／ｍｍｏｌ）で分離し、合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、溶媒を真空中で除去した。生成物は、さらに精製することなく使用できる。
２−（２−ブロモフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン（１１ａ）
２−ブロモベンズアルデヒド（１０ａ）（１ｍｌ、８．５６ｍｍｏｌ）および１，３−ジアミノプロパン（０．７８５ｍｌ、９．４２ｍｍｏｌ）をｔ−ＢｕＯＨ（８６ｍｌ）に溶解し、７０℃で３０分間撹拌し、次いで、Ｎａ２ＣＯ３（２．７２ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）およびＩ２（２．７２ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を同じ温度で３時間撹拌した。その後、有機層がわずかに黄色に変わるまで飽和Ｎａ２ＳＯ３を加えた。有機層を分離し、真空中で濃縮した。得られた明るい黄色の固体を水１００ｍｌに溶解し、続いて、ｐＨ１３まで１Ｍ ＮａＯＨを加えた。混合物を抽出（２×６０ｍｌ ＣＨＣｌ３）し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色の油状物を得た。再結晶（ＣＨＣｌ３−ヘキサン）後、白色の固体（９７０ｍｇ、４７％）として表題化合物を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.53 - 7.47 (m, 1H, Ar), 7.35 - 7.23 (m, 2H, Ar), 7.23 - 7.14 (m, 1H, Ar), 5.82 (s, 1H, NH), 3.28 (t, 4H, 2 x CH2), 1.86 - 1.64 (m, 2H, CH2). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 155.84, 138.53, 132.88, 130.40, 130.28, 127.51, 120.87, 41.86, 20.37.
２−（２−ブロモフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール（１１ｂ）
エタン−１，２−ジアミン（３６７μＬ、３３０ｍｇ、５．５０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２．０７ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）およびＩ２（１．７４ｇ、６．８５ｍｍｏｌ）を使用して、２−ブロモベンズアルデヒド（１０ａ）（９２４ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ）に一般的な手順を施した。２−（２−ブロモフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール（１１ｂ）をオレンジ色の油状物（９２６ｍｇ、４．１１ｍｍｏｌ、８２％）として得た。ＧＣ／ＭＳ（ｔｒ＝１６．８１分、７０ｅＶ、ＥＩ）ｍ／ｚ（％）＝２２６［Ｍ＋］（４６）、２２４［Ｍ＋］（４８）、１９７（９８）、１９５（１００）、１１６（５０）、８９（３９）。1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 7.55 (td, J = 7.9, 1.6 Hz, 2H), 7.32 - 7.18 (m, 2H), 3.72 (s, 4H). 13C-NMR (CDCl3, 75 MHz): δ = 164.5, 133.2, 132.7, 131.1, 131.1, 127.4, 120.8, 50.3.
２−（２−ブロモ−５−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール（１１ｃ）
エタン−１，２−ジアミン（２９４μＬ、２６５ｍｇ、４．４０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．６６ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）およびＩ２（１．２７ｇ、５．００ｍｍｏｌ）を使用して、２−ブロモ−５−クロロベンズアルデヒド（１０ｃ）（８７８ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）に一般的な手順を施した。２−（２−ブロモ−５−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール（１１ｃ）を黄色がかった固体（８７６ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ、８４％）として得た。ＧＣ／ＭＳ（ｔｒ＝１８．７８分、７０ｅＶ、ＥＩ）ｍ／ｚ（％）＝２６０［Ｍ＋］（４２）、２５８［Ｍ＋］（３３）、２３１（１００）、２２９（７８）、１５０（２３）。1H-NMR (CDCl3, 500 MHz): δ = 7.61 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 3.74 (s, 4H). 13C-NMR (CDCl3, 125 MHz): δ = 163.3, 134.4, 133.6, 131.2, 131.1, 118.7, 50.6.
２−（２−ブロモ−４−ジメチルアミノフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン（１１ｄ）
プロパン−１，３−ジアミン（１８３μＬ、１６３ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（８２９ｍｇ、６．００ｍｍｏｌ）およびＩ２（６３７ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）を使用して、２−ブロモ−４−ジメチルアミノベンズアルデヒド（１０ｄ）（４５８ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）に一般的な手順を施した。２−（２−ブロモ−４−ジメチルアミノフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン（１１ｄ）を茶色の固体（５６４ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、９９％）として得た。ＧＣ／ＭＳ（ｔｒ＝２３．２１分、７０ｅＶ、ＥＩ）ｍ／ｚ（％）＝２８３［Ｍ＋］（７４）、２８２［Ｍ＋−Ｈ］（８３）、２８１［Ｍ＋］（７７）、２８０［Ｍ＋−Ｈ］（７６）、２２５（６１）、２０２（１００）、１４５（２１）。1H-NMR (CDCl3, 500 MHz): δ = 7.21 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 3.39 - 3.26 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 1.76 (t, J = 5.8 Hz, 3H). 13C-NMR (CDCl3, 125 MHz): δ = 156.1, 151.5, 130.8, 125.6, 121.4, 115.5, 110.9, 41.8, 40.2, 20.4.
２−（２−ブロモ−５−クロロフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン（１１ｅ）
プロパン−１，３−ジアミン（３６７ｍｌ、３２７ｍｇ、４．４１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．６６ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）およびＩ２（１．３０ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）を使用して、２−ブロモ−５−クロロベンズアルデヒド（１０ｃ）（８７８ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）に一般的な手順を施した。２−（２−ブロモ−５−クロロフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン（１１ｅ）を黄色の固体（９９２．７ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ、９１％）として得た。1H-NMR (CDCl3, 500 MHz): δ = 7.42 (d, J = 8.5 Hz, 12H), 7.36 (d, J = 2.6 Hz, 11H), 7.28 - 7.24 (m, 2H), 7.14 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 12H), 4.97 (s, 13H), 3.40 - 3.33 (m, 50H), 1.84 - 1.75 (m, 25H). 13C-NMR (CDCl3, 125 MHz): δ = 154.4, 140.4, 134.0, 133.5, 130.4, 130.2, 118.7, 42.2, 20.5.
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン（１１ｆ）
プロパン−１，３−ジアミン（９１６μＬ、８１５ｍｇ、１１．０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４．１５ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）およびＩ２（３．１８ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を使用して、２，４−ジフルオロベンズアルデヒド（１０ｆ）（１．４３ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）に一般的な手順を施した。２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン（１１ｆ）を茶色の固体（１．７３ｇ、８．８０ｍｍｏｌ、８８％）として得た。ＧＣ／ＭＳ（ｔｒ＝１４，６３分、７０ｅＶ、ＥＩ）ｍ／ｚ（％）＝１９６（６２）［Ｍ＋］、１９５（８６）［Ｍ＋−Ｈ］、１７７（６９）、１４０（１００）、１３９（４６）、１２０（３９）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.71 (td, J = 8.8, 6.6 Hz, 1H), 6.87 - 6.81 (m, 1H), 6.74 (ddd, J = 11.3, 8.7, 2.5 Hz, 1H), 5.74 (s, 1H), 3.49 - 3.33 (m, 4H), 1.98 - 1.58 (m, 2H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 163.5 (dd, J = 251.9, 12.3 Hz), 160.3 (dd, J = 250.5, 12.0 Hz), 151.3 (s), 131.9 (dd, J = 9.7, 4.6 Hz), 120.4 (d, J = 11.8 Hz), 111.8 (dd, J = 21.2, 3.1 Hz), 104.1 (t, J = 26.4 Hz), 42.00 (s), 20.5 (s).
２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン（１１ｇ）
プロパン−１，３−ジアミン（２．２９ｍｌ、２．０４ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１０．４ｇ、７５．０ｍｍｏｌ）およびＩ２（７．９８ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）を使用して、４−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド（１０ｇ）（５．０８ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）に一般的な手順を施した。２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン（１１ｇ）を茶色の固体（８００ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ、１２％）として得た。1H-NMR (CDCl3, 500 MHz): δ = 7.61 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 10.9, 1.8 Hz, 1H), 5.38 (s, 1H), 3.43 (t, J = 5.8 Hz, 4H), 1.81 (p, J = 5.8 Hz, 2H). 13C-NMR (CDCl3, 125 MHz): δ = 159.78 (d, J = 252.3 Hz), 151.12 (s), 131.76 (d, J = 3.6 Hz), 127.79 (d, J = 3.0 Hz), 123.76 (d, J = 10.0 Hz), 123.29 (d, J = 11.7 Hz), 119.55 (d, J = 26.9 Hz), 42.13 (s), 20.53 (s).
２−（２，３−ジフルオロフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン（１１ｈ）
プロパン−１，３−ジアミン（９１６μｌ、８１５ｍｇ、１１．０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４．１５ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）およびＩ２（３．１６ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を使用して、２，３−ジフルオロベンズアルデヒド（１０ｈ）（１．４３ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）に一般的な手順を施した。２−（２，３−ジフルオロフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン（１１ｈ）を茶色の固体（１．３５ｍｇ、６．８９ｍｍｏｌ、６９％）として得た。1H-NMR (CDCl3, 500 MHz): δ = 7.36 (ddt, J = 7.9, 6.3, 1.7 Hz, 1H), 7.13 (dtd, J = 9.9, 8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.02 (tdd, J = 8.2, 4.8, 1.5 Hz, 1H), 5.95 (s, 1H), 3.40 (t, J = 5.8 Hz, 4H), 1.80 (p, J = 5.8 Hz, 2H). 13C-NMR (CDCl3, 125 MHz): δ = 151.3 (d, J = 2.6 Hz), 151.7 - 149.1 (m), 147.4 (d, J = 13.9 Hz), 126.2 (d, J = 8.9 Hz), 125.0 (s), 124.2 (dd, J = 6.0, 5.0 Hz), 118.2 (d, J = 17.1 Hz), 41.9 (s), 20.3 (s).
２−（２，３−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール（１１ｉ）
エタン−１，２−ジアミン（７３５μＬ、６６１ｍｇ、１１．０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４．１３ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）およびＩ２（３．１９ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を使用して、２，３−ジフルオロベンズアルデヒド（１０ｈ）（１．４３ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）に一般的な手順を施した。２−（２，３−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール（１１ｉ）を黄色がかった固体（１．５５ｇ、８．５１ｍｍｏｌ、８５％）として得た。ＧＣ／ＭＳ（ｔｒ＝１３．５５分、７０ｅＶ、ＥＩ）ｍ／ｚ（％）＝１８２［Ｍ＋］（３８）、１５３（１００）、１４０（７）、１２６（１０）。1H-NMR (CDCl3, 500 MHz): δ = 7.75 (ddt, J = 8.0, 6.3, 1.7 Hz, 1H), 7.20 (dtd, J = 9.8, 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.08 (tdd, J = 8.2, 4.8, 1.6 Hz, 1H), 5.15 (s, 1H), 3.74 (d, J = 7.7 Hz, 4H). 13C-NMR (CDCl3, 125 MHz): δ = 160.1 (s), 151.8 (d, J = 13.6 Hz), 150.2 (d, J = 14.3 Hz), 149.8 (d, J = 13.6 Hz), 148.2 (d, J = 14.2 Hz), 125.5 (s), 124.3 (dd, J = 6.3, 4.7 Hz), 120.3 (d, J = 7.7 Hz), 119.1 (d, J = 17.1 Hz), 49.9 (s).
２−（２−ブロモ−６−フルオロフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン（１１ｊ）
プロパン−１，３−ジアミン（９１６μｌ、８１５ｍｇ、１１．０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４．１５ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）およびＩ２（３．１７ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を使用して、２−ブロモ−６−フルオロベンズアルデヒド（１０ｊ）（２．０３ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）に一般的な手順を施した。２−（２−ブロモ−６−フルオロフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン（１１ｊ）を黄色がかった固体（２．１４ｍｇ、８．３２ｍｍｏｌ、８３％）として得た。ＧＣ／ＭＳ（ｔｒ＝１７．９３分、７０ｅＶ、ＥＩ）ｍ／ｚ（％）＝２５８（２２）［Ｍ＋（８１Ｂｒ）］、２５６（２７）［Ｍ＋（７９Ｂｒ）］、２３９（２６）、２３７（２７）、２０１（２０）、２００（３０）、１７７（１００）、１２１（２９）、１８（２７）。1H-NMR (CDCl3, 500 MHz): δ = 7.31 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.18 (td, J = 8.2, 5.8 Hz, 1H), 7.00 (td, J = 8.5, 0.9 Hz, 1H), 3.36 - 3.27 (m, 2H), 1.83 - 1.75 (m, 1H). 13C-NMR (CDCl3, 125 MHz): δ = 160.1 (d, J = 252.3 Hz), 151.1 (s), 131.2 (d, J = 8.8 Hz), 128.5 (d, J = 3.1 Hz), 126.7 (d, J = 20.1 Hz), 122.7 (d, J = 3.5 Hz), 115.0 (d, J = 22.0 Hz), 41.8 (s), 20.2 (s).
２−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン（１１ｋ）
プロパン−１，３−ジアミン（９１６μｌ、８１５ｍｇ、１１．０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４．１５ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）およびＩ２（３．１９ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を使用して、２−フルオロ−４−メチルベンズアルデヒド（１０ｋ）（１．３８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）に一般的な手順を施した。２−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン（１１ｋ）を茶色の粘性油状物（１．９３ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ、定量的）として得た。ＧＣ／ＭＳ（ｔｒ＝１７．９３分、７０ｅＶ、ＥＩ）ｍ／ｚ（％）＝１９１［（Ｍ−Ｈ）＋］（１００）、１７３（３８）、１３６（６８）、１１６（２０）、８９（１８）。1H-NMR (CDCl3, 500 MHz): δ = 7.48 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.93 - 6.87 (m, 1H), 6.81 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 6.36 (s, 1H), 3.38 (dd, J = 13.1, 7.3 Hz, 4H), 2.31 (s, 3H), 1.85 - 1.74 (m, 2H). 13C-NMR (CDCl3, 125 MHz): δ = 159.8 (d, J = 248.8 Hz), 153.0 (s), 142.8 (d, J = 8.6 Hz), 130.1 (d, J = 2.6 Hz), 125.2 (d, J = 2.1 Hz), 119.7 (d, J = 11.8 Hz), 116.5 (d, J = 22.7 Hz), 41.4 (s), 21.2 (s), 20.1 (s).
２−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン（１１ｌ）
プロパン−１，３−ジアミン（９１６μｌ、８１５ｍｇ、１１．０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４．１５ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）およびＩ２（３．１８ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を使用して、２−ブロモ−５−フルオロベンズアルデヒド（１０ｌ）（２．０４ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）に一般的な手順を施した。２−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン（１１ｌ）を無色の固体（１．９３ｍｇ、７．４９ｍｍｏｌ、７５％）として得た。ＧＣ／ＭＳ（ｔｒ＝１４．６３分、７０ｅＶ、ＥＩ）ｍ／ｚ（％）＝２５８（４３）［Ｍ＋（８１Ｂｒ）］、２５７（７９）［Ｍ＋−Ｈ（８１Ｂｒ）］、２５６（２５）［Ｍ＋（７９Ｂｒ）］、２５５（７８）［Ｍ＋−Ｈ（７９Ｂｒ）］、２０２（３６）、２００（３６）、１７７（１００）、１２１（５５）、１２０（３１）。1H-NMR (CDCl3, 500 MHz): δ = 7.71 (td, J = 8.8, 6.6 Hz, 1H), 6.87 - 6.81 (m, 1H), 6.74 (ddd, J = 11.3, 8.7, 2.5 Hz, 1H), 5.74 (s, 1H), 3.49 - 3.33 (m, 4H), 1.98 - 1.58 (m, 2H). 13C-NMR (CDCl3, 125 MHz): δ = 161.8 (d, J = 248.3 Hz), 154.6 (s), 140.7 (d, J = 7.5 Hz), 134.3 (d, J = 7.9 Hz), 117.6 (d, J = 23.9 Hz), 117.4 (d, J = 22.5 Hz), 115.1 (d, J = 3.0 Hz), 42.2 (s), 20.6 (s).
２−（２−フルオロ−６−メチルフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン（１１ｍ）
プロパン−１，３−ジアミン（６６３μｌ、５９０ｍｇ、７．７５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２．９９ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）およびＩ２（２．３０ｇ、９．０６ｍｍｏｌ）を使用して、２−フルオロ−６−メチルベンズアルデヒド（１０ｍ）（１．０１ｇ、７．３０ｍｍｏｌ）に一般的な手順を施した。２−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン（１１ｍ）を黄色がかった固体（１．１３ｍｇ、５．８７ｍｍｏｌ、８０％）として得た。ＧＣ／ＭＳ（ｔｒ＝１５．２３分、７０ｅＶ、ＥＩ）ｍ／ｚ（％）＝１９２［Ｍ＋］（１００）、１７７（４５）、１７３（１９）、１３５（４６）、１１６（１５）、８９（１２）。1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 7.25 (s, J = 3.7 Hz, 1H), 7.17 (td, J = 8.0, 5.9 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.82 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.12 - 3.02 (m, 4H), 2.17 (s, 3H), 1.71 - 1.60 (m, 2H). 13C-NMR (CDCl3, 75 MHz): δ = 159.7 (d, J = 247.3 Hz), 152.4 (s), 138.7 (d, J = 2.4 Hz), 130.3 (d, J = 8.8 Hz), 125.8 (d, J = 2.8 Hz), 123.9 (d, J = 16.5 Hz), 112.8 (d, J = 21.6 Hz), 40.8 (s), 19.9 (s), 18.6 (d, J = 2.1 Hz).
２−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール（１１ｎ）
エタン−１，２−ジアミン（７３４μＬ、６６０ｍｇ、１１．０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４．１５ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）およびＩ２（３．２０ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を使用して、２−フルオロ−５−メチルベンズアルデヒド（１０ｎ）（１．３８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）に一般的な手順を施した。２−（２−フルオロ−５−メチルフェニル（metyhlphenyl））−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール（１１ｎ）を黄色がかった固体（１．７１ｇ、９．５７ｍｍｏｌ、９６％）として得た。
２．２ 二硫化炭素を使用する環化
− 一般的な手順
ＤＭＦ（３．３ｍｌ／ｍｍｏｌ）中の１０（１ｅｑ．）およびＮａＨ（２ｅｑ．）の混合物に、窒素雰囲気下、ＣＳ２（２ｅｑ．）を加えた。８０℃で１６時間撹拌後、混合物を真空中で濃縮した。生成物をクロマトグラフィーにより精製した。
３，４−ジヒドロベンゾ［ｅ］ピリミド［１，２−ｃ］［１，３］チアジン−６（２Ｈ）−チオン（１２ａ）
２−（２−ブロモフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン（１１ａ）（９３０ｍｇ、３．８９ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ １０ｍｌに溶解し、ＮａＨ（３１１ｍｇ、７．７８ｍｍｏｌ、油中の６０％懸濁液）およびＣＳ２（４７０μｌ、７．７８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１５時間撹拌した。その後、ＭｅＯＨ ８００μｌを加え、溶媒を蒸発させた。シリカカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ ８：２；Ｒｆ：０．４）により精製し、明るい黄色の固体（５００ｍｇ、５５％）として生成物を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.21 (dd, J = 8.0, 1.3 Hz, 1H, Ar), 7.44 - 7.36 (m, 1H, Ar), 7.33 - 7.26 (m, 1H, Ar), 7.10 - 6.94 (m, 1H, Ar), 4.56 - 4.25 (m, 2H, CH2), 3.75 (t, J = 5.6 Hz, 2H, CH2), 2.22 - 1.86 (m, 2H, CH2). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 189.78, 144.43, 131.93, 131.24, 128.95, 127.60, 126.31, 121.66, 48.76, 45.51, 21.62.
２Ｈ−ベンゾ［ｅ］イミダゾ［１，２−ｃ］［１，３］チアジン−５（３Ｈ）−チオン（１２ｂ）
ＮａＨ（６０％、８０．０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）および二硫化炭素（１２０μｌ、１５１ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）を使用して、２−（２−ブロモフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール（１１ｂ）（２６１ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）に一般的な環化法を施した。２Ｈ−ベンゾ［ｅ］イミダゾ［１，２−ｃ］［１，３］チアジン−５（３Ｈ）−チオン（４ａ）を黄色の結晶（１５６ｍｇ、６１２μｍｏｌ、６１％）として得た。ＧＣ／ＭＳ（ｔｒ＝２３．０３分、７０ｅＶ、ＥＩ）ｍ／ｚ（％）＝２２０［Ｍ＋］（１００）、１８７（３０）、１６１（３１）、１３５（２７）、８６（３７）。1H-NMR (CDCl3, 500 MHz): δ = 8.17 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.47 (td, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.38 - 7.29 (m, 1H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.46 - 4.33 (m, 2H), 4.21 - 4.11 (m, 2H). 13C-NMR (CDCl3, 125 MHz): δ = 183.3, 151.6, 134.9, 132.7, 129.2, 127.8, 122.4, 120.6, 52.5, 52.1.
９−クロロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］イミダゾ［１，２−ｃ］［１，３］チアジン−５（３Ｈ）−チオン（１２ｃ）
ＮａＨ（６０％、８２．１ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）および二硫化炭素（１２０μｌ、１５１ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）を使用して、２−（２−ブロモ−５−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール（１１ｃ）（５２０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）に一般的な環化法を施した。９−クロロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］イミダゾ［１，２−ｃ］［１，３］チアジン−５（３Ｈ）−チオン（４ｂ）を黄色の結晶（３６０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ、７１％）として得た。ＧＣ／ＭＳ（ｔｒ＝２４．６１分、７０ｅＶ、ＥＩ）ｍ／ｚ（％）＝２５４［Ｍ＋］（１００）、２２１（３６）、１９５（３４）、１６９（２２）、８６（６４）。1H-NMR (CDCl3, 500 MHz): δ = 8.13 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.48 - 4.29 (m, 2H), 4.22 - 4.07 (m, 2H). 13C-NMR (CDCl3, 125 MHz): δ = 182.4, 150.7, 133.8, 133.2, 132.9, 128.9, 123.8, 122.1, 52.8, 52.3.
９−（ジメチルアミノ）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｅ］ピリミド［１，２−ｃ］［１，３］チアジン−６（２Ｈ）−チオン（１２ｄ）
ＮａＨ（６０％、８７．０ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）および二硫化炭素（１２０μｌ、１５１ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）を使用して、２−（２−ブロモ−４−ジメチルアミノフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン（１１ｄ）（２８３ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）に一般的な環化法を施した。９−（ジメチルアミノ）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｅ］ピリミド［１，２−ｃ］［１，３］チアジン−６（２Ｈ）−チオン（５ｃ）を黄色の結晶（１５９ｍｇ、５７４μｍｏｌ、５７％）として得た。ＧＣ／ＭＳ（ｔｒ＝２８．９５分、７０ｅＶ、ＥＩ）ｍ／ｚ（％）＝２７７［Ｍ＋］（１００）、２４４（１４）、２１９（６６）、１９１（２７）、１７７（３７）。
１０−クロロ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｅ］ピリミド［１，２−ｃ］［１，３］チアジン−６（２Ｈ）−チオン（１２ｅ）
ＮａＨ（６０％、８０．９ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）および二硫化炭素（１２１μｌ、１５２ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を使用して、２−（２−ブロモ−５−クロロフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン（１１ｅ）（２７４ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）に一般的な環化法を施した。１０−クロロ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｅ］ピリミド［１，２−ｃ］［１，３］チアジン−６（２Ｈ）−チオン（５ｂ）を黄色の結晶（１６８ｍｇ、６２６μｍｏｌ、６３％）として得た。ＧＣ／ＭＳ（ｔｒ＝２５．４９分、７０ｅＶ、ＥＩ）ｍ／ｚ（％）＝２６８［Ｍ＋］（１００）、２３５（１４）、２１０（６２）、１６９（２２）、１３３（１６）、１００（２８）、７２（６５）。1H-NMR (CDCl3, 500 MHz): δ = 8.21 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.50 - 4.31 (m, 2H), 3.75 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.03 (ddd, J = 11.4, 7.8, 6.0 Hz, 2H). 13C-NMR (CDCl3, 125 MHz): δ = δ 189.1, 143.3, 133.6, 131.4, 130.2, 128.8, 127.8, 123.0, 48.7, 45.6, 21.6.
９−フルオロ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｅ］ピリミド［１，２−ｃ］［１，３］チアジン−６（２Ｈ）−チオン（１２ｆ）
ＮａＨ（６０％、１９５ｍｇ、８．１４ｍｍｏｌ）および二硫化炭素（４８３μｌ、６０９ｍｇ、８．００ｍｍｏｌ）を使用して、２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン（１１ｆ）（７８３ｍｇ、３．９９ｍｍｏｌ）に一般的な環化法を施した。９−フルオロ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｅ］ピリミド［１，２−ｃ］［１，３］チアジン−６（２Ｈ）−チオン（５ｄ）を黄色の結晶（６５６ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ、６５％）として得た。ＧＣ／ＭＳ（ｔｒ＝２３．１７分、７０ｅＶ、ＥＩ）ｍ／ｚ（％）＝２５２（１００）［Ｍ＋］、１９４（５０）、１９２（１７）、１６６（１６）、９９（１８）、７２（５２）、４１（２２）。1H-NMR (CDCl3, 500 MHz): δ = 8.20 (dd, J = 9.0, 5.6 Hz, 1H), 6.96 (td, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 7.9, 2.5 Hz, 1H), 4.45 - 4.34 (m, 2H), 3.72 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.02 (dt, J = 11.9, 5.9 Hz, 2H). 13C-NMR (CDCl3, 125 MHz): δ = 188.9 (s), 164.0 (d, J = 255.4 Hz), 143.5 (s), 134.1 (d, J = 8.7 Hz), 131.8 (d, J = 8.9 Hz), 122.8 (s), 115.2 (d, J = 22.0 Hz), 108.1 (d, J = 24.7 Hz), 48.8 (s), 45.5 (s), 21.6 (s).
９−ブロモ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｅ］ピリミド［１，２−ｃ］［１，３］チアジン−６（２Ｈ）−チオン（１２ｇ）
ＮａＨ（６０％、３２２ｍｇ、８．０５ｍｍｏｌ）および二硫化炭素（４８０μｌ、６０５ｍｇ、８．０５ｍｍｏｌ）を使用して、２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン（１１ｇ）（１．０２ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）に一般的な環化法を施した。９−ブロモ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｅ］ピリミド［１，２−ｃ］［１，３］チアジン−６（２Ｈ）−チオン（５ｅ）を黄色の結晶（５７８ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ、４７％）として得た。ＧＣ／ＭＳ（ｔｒ＝２６．１９分、７０ｅＶ、ＥＩ）ｍ／ｚ（％）＝３１４（１００）［Ｍ＋（８１Ｂｒ）］、３１２（９４）［Ｍ＋（７９Ｂｒ）］、２５６（６７）、２５４（７６）、１１３（２６）、７２（８０）、４１（３２）。1H-NMR (CDCl3, 500 MHz): δ = 8.05 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.7, 1.9 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.47 - 4.35 (m, 2H), 3.72 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.02 (dt, J = 11.6, 5.9 Hz, 2H). 13C-NMR (CDCl3, 125 MHz): δ = 188.9, 143.7, 133.8, 130.7, 126.0, 125.4, 124.07, 48.7, 45.7, 21.6.
８−フルオロ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｅ］ピリミド［１，２−ｃ］［１，３］チアジン−６（２Ｈ）−チオン（１２ｈ）
ＮａＨ（６０％、３２０ｍｇ、８．００ｍｍｏｌ）および二硫化炭素（４９０μｌ、６１７ｍｇ、８．１１ｍｍｏｌ）を使用して、２−（２，３−ジフルオロフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン（１１ｈ）（７８８ｍｇ、４．０１ｍｍｏｌ）に一般的な環化法を施した。８−フルオロ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｅ］ピリミド［１，２−ｃ］［１，３］チアジン−６（２Ｈ）−チオン（５ｄ）を黄色の結晶（５９５ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ、５９％）として得た。ＧＣ／ＭＳ（ｔｒ＝２３．５３分、７０ｅＶ、ＥＩ）ｍ／ｚ（％）＝２５２（１００）［Ｍ＋］、２１９（１０）、１９４（４６）、１５３（１７）、７２（４８）、４１（２１）。1H-NMR (CDCl3, 500 MHz): δ = 8.00 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.25 (ddd, J = 13.8, 7.9, 5.7 Hz, 1H), 7.16 - 7.09 (m, 1H), 4.46 - 4.38 (m, 2H), 3.75 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.08 - 1.99 (m, 2H). 13C-NMR (CDCl3, 125 MHz): δ = 188.2 (s), 153.8 (d, J = 245.2 Hz), 143.3 (d, J = 3.4 Hz), 128.0 (s, J = 2.1 Hz), 127.9 (d, J = 7.6 Hz), 124.4 (d, J = 2.9 Hz), 120.7 (d, J = 20.1 Hz), 117.0 (d, J = 19.5 Hz), 48.8 (s), 45.6 (s), 21.6 (s).
７−フルオロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］イミダゾ［１，２−ｃ］［１，３］チアジン−５（３Ｈ）−チオン（１２ｉ）
ＮａＨ（６０％、３２１ｍｇ、８．０２ｍｍｏｌ）および二硫化炭素（４９０μｌ、６１７ｍｇ、８．１１ｍｍｏｌ）を使用して、２−（２，３−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール（１１ｉ）（７２８ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）に一般的な環化法を施した。７−フルオロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］イミダゾ［１，２−ｃ］［１，３］チアジン−５（３Ｈ）−チオン（１２ｉ）を黄色の固体（７２７ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ、７６％）として得た。ＧＣ／ＭＳ（ｔｒ＝２４．６１分、７０ｅＶ、ＥＩ）ｍ／ｚ（％）＝２５４［Ｍ＋］（１００）、２２１（３６）、１９５（３４）、１６９（２２）、８６（６４）。1H-NMR (CDCl3, 500 MHz): δ = 7.94 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.35 - 7.24 (m, 1H), 7.22 - 7.15 (m, 1H), 4.39 - 4.33 (m, 2H), 4.16 - 4.11 (m, 2H). 13C-NMR (CDCl3, 125 MHz): δ = 181.4 (s), 154.4 (d, J = 246.3 Hz), 150.7 (s), 128.4 (d, J = 7.6 Hz), 124.7 (d, J = 3.1 Hz), 123.4 (d, J = 19.7 Hz), 122.4 (s), 118.5 (d, J = 19.8 Hz), 52.9 (s), 52.3 (s).
１１−ブロモ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｅ］ピリミド［１，２−ｃ］［１，３］チアジン−６（２Ｈ）−チオン（１２ｊ）
ＮａＨ（６０％、３２０ｍｇ、８．００ｍｍｏｌ）および二硫化炭素（４９０μｌ、６１７ｍｇ、８．１１ｍｍｏｌ）を使用して、２−（２−ブロモ−６−フルオロフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン（１１ｊ）（１．０３ｇ、４．００ｍｍｏｌ）に一般的な環化法を施した。１１−ブロモ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｅ］ピリミド［１，２−ｃ］［１，３］チアジン−６（２Ｈ）−チオン（１２ｊ）を黄色の結晶（２１０ｍｇ、６７０μｍｏｌ、１７％）として得た。ＧＣ／ＭＳ（ｔｒ＝２５．５４分、７０ｅＶ、ＥＩ）ｍ／ｚ（％）＝３１４（８０）［Ｍ＋（８１Ｂｒ）］、３１２（７６）［Ｍ＋（７９Ｂｒ）］、２５５（６４）、２５３（７３）、１３３（３０）、１００（３７）、７２（１００）、４１（４２）。1H-NMR (CDCl3, 500 MHz): δ = 7.63 (dd, J = 8.0, 0.9 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 7.9, 0.9 Hz, 1H), 4.39 - 4.28 (m, 2H), 3.84 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.16 - 2.06 (m, 2H). 13C-NMR (CDCl3, 125 MHz): δ = 187.9, 144.6, 134.9, 134.3, 131.2, 125.9, 122.8, 121.9, 48.3, 45.9, 23.4.
９−メチル−３，４−ジヒドロベンゾ［ｅ］ピリミド［１，２−ｃ］［１，３］チアジン−６（２Ｈ）−チオン（１２ｋ）
ＮａＨ（６０％、３２２ｍｇ、８．０６ｍｍｏｌ）および二硫化炭素（４９０μｌ、６１７ｍｇ、８．１１ｍｍｏｌ）を使用して、２−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン（１１ｋ）（７６７ｍｇ、３．９９ｍｍｏｌ）に一般的な環化法を施した。９−メチル−３，４−ジヒドロベンゾ［ｅ］ピリミド［１，２−ｃ］［１，３］チアジン−６（２Ｈ）−チオン（１２ｋ）を黄色の結晶（３２３ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、３３％）として得た。1H-NMR (CDCl3, 500 MHz): δ = 8.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.49 - 4.41 (m, 2H), 3.75 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.04 (dt, J = 11.8, 5.9 Hz, 2H). 13C-NMR (CDCl3, 125 MHz): δ = 190.1, 144.9, 142.3, 132.0, 129.1, 129.0, 123.6, 121.8, 48.9, 45.4, 21.6, 21.4.
１０−フルオロ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｅ］ピリミド［１，２−ｃ］［１，３］チアジン−６（２Ｈ）−チオン（１２ｌ）
ＮａＨ（６０％、３２０ｍｇ、８．００ｍｍｏｌ）および二硫化炭素（４９０μｌ、６１７ｍｇ、８．１１ｍｍｏｌ）を使用して、２−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン（１１ｌ）（１．０３ｇ、４．００ｍｍｏｌ）に一般的な環化法を施した。１０−フルオロ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｅ］ピリミド［１，２−ｃ］［１，３］チアジン−６（２Ｈ）−チオン（１２ｌ）を黄色の固体（４８２ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ、４８％）として得た。ＧＣ／ＭＳ（ｔｒ＝２３．１７分、７０ｅＶ、ＥＩ）ｍ／ｚ（％）＝２３．４３分、７０ｅＶ、ＥＩ）ｍ／ｚ（％）＝２５２（１００）［Ｍ＋］、１９４（４８）、１００（２０）、７２（４９）。1H-NMR (CDCl3, 500 MHz): δ = 7.92 (dd, J = 10.1, 2.8 Hz, 1H), 7.16 - 7.10 (m, 1H), 6.98 (dd, J = 8.7, 5.0 Hz, 1H), 4.47 - 4.39 (m, 2H), 3.74 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.03 (dt, J = 12.2, 5.9 Hz, 2H). 13C-NMR (CDCl3, 125 MHz): δ = 189.3 (s), 161.9 (d, J = 247.1 Hz), 143.4 (s), 128.5 (d, J = 8.1 Hz), 127.4 (s), 123.6 (d, J = 7.8 Hz), 119.2 (d, J = 23.4 Hz), 115.6 (d, J = 25.2 Hz), 48.6 (s), 45.6 (s), 21.6 (s).
１１−メチル−３，４−ジヒドロベンゾ［ｅ］ピリミド［１，２−ｃ］［１，３］チアジン−６（２Ｈ）−チオン（１２ｍ）
ＮａＨ（６０％、３２５ｍｇ、８．１３ｍｍｏｌ）および二硫化炭素（４８０μｌ、６０５ｍｇ、７．９４ｍｍｏｌ）を使用して、２−（２−フルオロ−６−メチルフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン（１１ｍ）（７１６ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ）に一般的な環化法を施した。１１−メチル−３，４−ジヒドロベンゾ［ｅ］ピリミド［１，２−ｃ］［１，３］チアジン−６（２Ｈ）−チオン（１２ｍ）を黄色の固体（５２８ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ、５７％）として得た。１２ｍを直ちにシアン化臭素と反応させて、１３ｍを得た（下記参照）。
２．３ シアン化臭素を使用する環化
− 一般的な手順
チアジンチオン１１（１ｅｑ．）を０．１Ｍ ＮａＯＨ（２０ｍｌ／ｍｍｏｌ、ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ＝９：１）に懸濁させ、混合物を還流下で１６時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物は、ＭｅＯＨ（３×２０ｍｌ／ｍｍｏｌ）およびＣＨＣｌ３（２×２０ｍｌ／ｍｍｏｌ）との乾燥した共沸混合物であった。固体をアルゴン雰囲気下、乾燥ＥｔＯＨ（４ｍｌ／ｍｍｏｌ）に懸濁させ、ＢｒＣＮ（２ｅｑ．）を加えた。混合物を還流下で３時間撹拌し、２Ｍ ＮａＯＨ（４ｍｌ／ｍｍｏｌ）を加え、溶液をＣＨＣｌ３（２×２０ｍＬ／ｍｍｏｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、溶媒を真空中で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＡｌＯ２−Ｎ）により精製した。
３，４−ジヒドロベンゾ［ｅ］ピリミド［１，２−ｃ］［１，３］チアジン−６（２Ｈ）−イミン（１３ａ）
３，４−ジヒドロベンゾ［ｅ］ピリミド［１，２−ｃ］［１，３］チアジン−６（２Ｈ）−チオン（１２ａ）（４５０ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ ３６ｍｌおよび０．１Ｍ ＮａＯＨ ４ｍｌに懸濁させ、還流下で９時間、室温で１４時間撹拌した。その後、溶媒を蒸発させ、共蒸発（ＭｅＯＨ ２×２０ｍｌ、ＣＨＣｌ３ ２×２０ｍｌ）させた。残留物を乾燥ＥｔＯＨ（８ｍｌ）に懸濁させ、ＢｒＣＮ（４０６ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を還流下で撹拌した。２．５時間後、懸濁液を０℃まで冷却し、２Ｍ ＮａＯＨ（２ｍＬ）を加え、全体をＣＨＣｌ３（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた（combinded）有機層をブラインで洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（Ａｌ２Ｏ３、ヘキサン−ＥｔＯＡｃ ９：１、Ｒｆ：０．２５）により精製して、４０ｍｇ（１０％）の所望の化合物および２１０ｍｇの出発材料を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.21 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H, Ar), 7.46 - 7.10 (m, 3H, NH, 2Ar), 7.10 - 6.95 (m, 1H, Ar), 4.13 - 3.95 (m, 2H, CH2), 3.68 (t, 2H, CH2), 2.08 - 1.87 (m, 2H, CH2). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 153.51, 146.72, 130.67, 128.96, 126.93, 126.39, 123.67, 45.06, 43.94, 21.17.
２Ｈ−ベンゾ［ｅ］イミダゾ［１，２−ｃ］［１，３］チアジン−５（３Ｈ）−イミン（１３ｂ）（６ａとも呼ぶ）
ＢｒＣＮ（１２０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を使用して、１２ｂ（１１０ｍｇ、５００μｍｏｌ）に一般的な手順を施した。精製後、２Ｈ−ベンゾ［ｅ］イミダゾ［１，２−ｃ］［１，３］チアジン−５（３Ｈ）−イミン（１３ｂ）（２１．２ｍｇ、１０４μｍｏｌ、２１％）を無色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ｔｒ＝１．１４５分、ＥＳＩ）Ｍ＋Ｈ＋ （測定値）＝２０４．１、Ｍ＋Ｈ＋ （計算値）＝２０４．０５９。1H-NMR (CDCl3, 500 MHz): δ = 8.19 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.42 - 7.34 (m, 1H), 7.28 - 7.20 (m, 1H), 7.11 (dd, J = 8.0, 0.7 Hz, 1H), 4.10 (s, 4H). 13C-NMR (CDCl3, 126 MHz): δ = 154.2, 132.1, 129.2, 126.6, 123.9, 121.1, 53.2, 47.5.
９−クロロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］イミダゾ［１，２−ｃ］［１，３］チアジン−５（３Ｈ）−イミン（１３ｃ）（６ｂとも呼ぶ）
ＢｒＣＮ（１３９ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を使用して、１２ｃ（１２８ｍｇ、５０２μｍｏｌ）に一般的な手順を施した。精製後、９−クロロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］イミダゾ［１，２−ｃ］［１，３］チアジン−５（３Ｈ）−イミン（１３ｃ）（３４．７ｍｇ、１４６μｍｏｌ、２９％）を無色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ｔｒ＝５．９３５分、ＥＳＩ）Ｍ＋Ｈ＋ （測定値）＝２３８．０、Ｍ＋Ｈ＋ （計算値）＝２３８．０２０。1H-NMR (CDCl3, 500 MHz): δ = 8.15 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.09 (s, 4H). 13C-NMR (CDCl3, 126 MHz): δ = 152.9, 150.7, 133.0, 132.5, 130.2, 128.9, 125.3, 122.0, 53.1, 47.7, 29.7.
６−イミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，３，４，６−テトラヒドロベンゾ［ｅ］ピリミド［１，２−ｃ］［１，３］チアジン−９−イミン（１３ｄ）（７ｃとも呼ぶ）
ＢｒＣＮ（９５．０ｍｇ、８９７μｍｏｌ）を使用して、１２ｄ（８４．３ｍｇ、３０４μｍｏｌ）に一般的な手順を施した。精製後、６−イミノ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］イミダゾ［１，２−ｃ］［１，３］チアジン−５（３Ｈ）−イミン（１３ｄ）（３２．５ｍｇ、１２５μｍｏｌ、４１％）を無色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ｔｒ＝８．１４３分、ＥＳＩ）Ｍ＋Ｈ＋ （測定値）＝２６１．１、Ｍ＋Ｈ＋ （計算値）＝２６１．１１７。1H-NMR (CDCl3, 500 MHz): δ = 8.10 - 8.03 (m, 1H), 6.58 - 6.52 (m, 1H), 6.17 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.04 - 3.96 (m, 2H), 3.64 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.97 (s, 6H), 2.00 - 1.91 (m, 2H). 13C-NMR (CDCl3, 126 MHz): δ = 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 154.4, 151.6, 147.1, 130.1, 130.1, 114.4, 110.9, 104.6, 44.8, 44.0, 40.1, 21.3.
１０−クロロ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｅ］ピリミド［１，２−ｃ］［１，３］チアジン−６（２Ｈ）−イミン（１３ｅ）（７ｂとも呼ぶ）
ＢｒＣＮ（１２３ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を使用して、１２ｅ（１３４ｍｇ、５００μｍｏｌ）に一般的な手順を施した。精製後、１０−クロロ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｅ］ピリミド［１，２−ｃ］［１，３］チアジン−６（２Ｈ）−イミン（１３ｅ）（３５．６ｍｇ、１４１μｍｏｌ、２８％）を無色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ｔｒ＝８．１４３分、ＥＳＩ）Ｍ＋Ｈ＋ （測定値）＝２５２．１、Ｍ＋Ｈ＋ （計算値）＝２５２．０３６。1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 8.23 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.35 - 7.13 (m, 2H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.05 - 3.94 (m, 2H), 3.68 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.01 - 1.89 (m, 2H). 13C-NM (126 MHz, CDCl3) δ 152.7, 145.6, 132.5, 130.8, 128.87, 128.3, 127.3, 124.9, 45.1, 43.9, 21.1.
９−フルオロ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｅ］ピリミド［１，２−ｃ］［１，３］チアジン−６（２Ｈ）−イミン（１３ｆ）（７ｄとも呼ぶ）
ＢｒＣＮ（２８７ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）を使用して、１２ｆ（２５２ｍｇ、９９８μｍｏｌ）に一般的な手順を施した。精製後、９−フルオロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］イミダゾ［１，２−ｃ］［１，３］チアジン−５（３Ｈ）−イミン（１３ｆ）（８２．４ｍｇ、３５０μｍｏｌ、３５％）を無色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ｔｒ＝８．１４３分、ＥＳＩ）Ｍ＋Ｈ＋ （測定値）＝２６１．１、Ｍ＋Ｈ＋ （計算値）＝２３５．０５８。1H-NMR (CDCl3, 500 MHz): δ = 8.21 (dd, J = 9.0, 5.8 Hz, 1H), 7.23 (s, J = 15.6 Hz, 1H), 6.88 (ddd, J = 9.0, 8.1, 2.6 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 8.2, 2.5 Hz, 1H), 3.98 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.64 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.94 (td, J = 11.4, 6.0 Hz, 2H). 13C-NMR (CDCl3, 126 MHz): δ = 163.7 (d, J = 253.6 Hz), 152.6 (s), 145. (s), 131.6 (d, J = 8.9 Hz), 131.0 (d, J = 9.1 Hz), 123.1 (s), 114.0 (d, J = 21.7 Hz), 110.1 (d, J = 24.9 Hz), 44.9 (s), 43.9 (s), 21.1 (s).
９−ブロモ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｅ］ピリミド［１，２−ｃ］［１，３］チアジン−６（２Ｈ）−イミン（１３ｇ）（７ｅとも呼ぶ）
ＢｒＣＮ（２２６ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）を使用して、１２ｇ（３１３ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）に一般的な手順を施した。精製後、９−ブロモ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］イミダゾ［１，２−ｃ］［１，３］チアジン−５（３Ｈ）−イミン（１３ｇ）（８９．９ｍｇ、３０４μｍｏｌ、３０％）を無色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ｔｒ＝１．１２４分、ＥＳＩ）Ｍ＋Ｈ＋ （測定値）＝２９６．０、Ｍ＋Ｈ＋ （計算値）＝２９５．９８５。
８−フルオロ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｅ］ピリミド［１，２−ｃ］［１，３］チアジン−６（２Ｈ）−イミン（１３ｈ）（７ｆとも呼ぶ）
ＢｒＣＮ（２１１ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）を使用して、１２ｈ（２５２ｍｇ、９９８μｍｏｌ）に一般的な手順を施した。精製後、８−フルオロ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｅ］ピリミド［１，２−ｃ］［１，３］チアジン−６（２Ｈ）−イミン（１３ｈ）（１２３ｍｇ、５２４μｍｏｌ、５３％）を無色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ｔｒ＝１．１２７分、ＥＳＩ）Ｍ＋Ｈ＋ （測定値）＝２３６．１、Ｍ＋Ｈ＋ （計算値）＝２３６．０６５。1H-NMR (CDCl3, 500 MHz): δ = 8.05 - 7.99 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.17 (td, J = 8.1, 5.7 Hz, 1H), 7.08 (td, J = 8.6, 1.2 Hz, 1H), 4.01 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.67 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.00 - 1.92 (m, 2H). 13C-NMR (CDCl3, 126 MHz): δ = 155.7 (d, J = 243.5 Hz), 151.8 (s), 145.8 (d, J = 3.1 Hz), 128.5 (s), 126.5 (d, J = 7.6 Hz), 124.4 (d, J = 2.7 Hz), 116.5 (d, J = 19.7 Hz), 45.0 (s), 44.0 (s), 21.0 (s).
７−フルオロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］イミダゾ［１，２−ｃ］［１，３］チアジン−５（３Ｈ）−イミン（１３ｉ）
ＢｒＣＮ（２３２ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）を使用して、１２ｉ（２３８ｍｇ、９９７μｍｏｌ）に一般的な手順を施した。精製後、７−フルオロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］イミダゾ［１，２−ｃ］［１，３］チアジン−５（３Ｈ）−イミン（１３ｉ）（４５．５ｍｇ、２０６μｍｏｌ、２１％）を無色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ｔｒ＝５．９３５分、ＥＳＩ）Ｍ＋Ｈ＋ （測定値）＝２３８．０、Ｍ＋Ｈ＋ （計算値）＝２３８．０２０。1H-NMR (CDCl3, 500 MHz): δ = 8.15 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.09 (s, 4H). 13C-NMR (CDCl3, 126 MHz): δ = 152.9, 150.7, 133.0, 132.5, 130.2, 128.9, 125.3, 122.0, 53.1, 47.7, 29.7.
１１−ブロモ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｅ］ピリミド［１，２−ｃ］［１，３］チアジン−６（２Ｈ）−イミン（１３ｊ）
ＢｒＣＮ（１０６ｍｇ、９９７ｍｍｏｌ）を使用して、１２ｊ（１５６ｍｇ、４９８μｍｏｌ）に一般的な手順を施した。精製後、１１−ブロモ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｅ］ピリミド［１，２−ｃ］［１，３］チアジン−６（２Ｈ）−イミン（１３ｊ）（５２．３ｍｇ、１７７μｍｏｌ、３５％）を黄色がかった固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ｔｒ＝５．分、ＥＳＩ）Ｍ＋Ｈ＋ （測定値）＝．１、Ｍ＋Ｈ＋ （計算値）＝２３２．０９０。
９−メチル−３，４−ジヒドロベンゾ［ｅ］ピリミド［１，２−ｃ］［１，３］チアジン−６（２Ｈ）−イミン（１３ｋ）
ＢｒＣＮ（２９３ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）を使用して、１２ｋ（２４８ｍｇ、４９９μｍｏｌ）に一般的な手順を施した。精製後、９−メチル−３，４−ジヒドロベンゾ［ｅ］ピリミド［１，２−ｃ］［１，３］チアジン−６（２Ｈ）−イミン（１３ｋ）（１２３ｍｇ、５３０μｍｏｌ、２８％）を無色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ｔｒ＝５．３３７分、ＥＳＩ）Ｍ＋Ｈ＋ （測定値）＝２３２．１、Ｍ＋Ｈ＋ （計算値）＝２３２．０９０。1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.09 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 8.3, 1.0 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.04 - 3.94 (m, 2H), 3.65 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.94 (td, J = 11.3, 6.0 Hz, 2H). 13C-NMR (75 MHz, CDCl3) δ = 153.7, 146.7, 141.2, 128.9, 128.7, 127.6, 124.1, 123.7, 44.9, 43.9, 21.2, 21.1.
１０−フルオロ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｅ］ピリミド［１，２−ｃ］［１，３］チアジン−６（２Ｈ）−イミン（１３ｌ）
ＢｒＣＮ（２１２ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を使用して、１２ｌ（２４１ｍｇ、９５４μｍｏｌ）に一般的な手順を施した。精製後、１０−フルオロ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｅ］ピリミド［１，２−ｃ］［１，３］チアジン−６（２Ｈ）−イミン（１３ｌ）（７３．３ｍｇ、３１２μｍｏｌ、３３％）を無色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ｔｒ＝１．１０５分、ＥＳＩ）Ｍ＋Ｈ＋ （測定値）＝２３６．１、Ｍ＋Ｈ＋ （計算値）＝２３６．０６５。1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 7.27 (td, J = 8.1, 4.8 Hz, 1H), 6.98 (ddd, J = 11.1, 8.3, 0.9 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.93 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.72 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 1.98 (td, J = 11.5, 6.1 Hz, 2H). 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ = 160.6 (d, J = 261.6 Hz), 152.6 (s), 144.9 (d, J = 9.2 Hz), 131.6 (s), 131.2 (d, J = 9.9 Hz), 120.1 (d, J = 4.0 Hz), 117.4 (d, J = 9.1 Hz), 115.4 (d, J = 24.0 Hz), 45.5 (s), 44.1 (s), 21.8 (s).
１１−メチル−３，４−ジヒドロベンゾ［ｅ］ピリミド［１，２−ｃ］［１，３］チアジン−６（２Ｈ）−イミン（１３ｍ）
ＢｒＣＮ（２５１ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）を使用して、１２ｍ（２３２ｍｇ、９３３μｍｏｌ）に一般的な手順を施した。精製後、１１−メチル−３，４−ジヒドロベンゾ［ｅ］ピリミド［１，２−ｃ］［１，３］チアジン−６（２Ｈ）−イミン（１３ｍ）（７４．２ｍｇ、３２１μｍｏｌ、３４％）を無色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ｔｒ＝６．１５３分、ＥＳＩ）Ｍ＋Ｈ＋ （測定値）＝２３２．１、Ｍ＋Ｈ＋ （計算値）＝２３６．０９０。1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 7.17 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.13 - 7.09 (m, 1H), 6.97 (dd, J = 7.7, 0.4 Hz, 1H), 3.89 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.70 - 3.64 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.99 - 1.91 (m, 2H). 13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ = 153.9, 148.8, 139.3, 130.6, 129.8, 129.4, 128.1, 122.6, 45.3, 44.2, 23.0, 22.7.
（実施例３）
ヒストン脱アセチル化酵素活性の阻害
ＨＤＡＣ１、２、３および６の場合：
Wegenerら（２００３年）によって記載の通り比色アッセイによりＨＤＡＣ１の活性を決定した。各化合物の濃度を上げて、１ｎＭのＨＤＡＣ１を３０℃で３０分間インキュベートした。５０μＭの基質Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（Ａｃ）−ＡＭＣを加えることにより反応を開始した。６０分のインキュベーションの後、２０μＭ ＳＡＨＡを加えることにより反応を停止させ、トリプシンを加えることにより、脱アセチル化された基質を蛍光生成物に変換した。
ＨＤＡＣ４、５、７および８の場合：
Wegenerら（２００３年）によって記載の通り比色アッセイによりＨＤＡＣ４の活性を決定した。各化合物の濃度を上げて、１ｎＭのＨＤＡＣ４を３０℃で３０分間インキュベートした。２０μＭの基質Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（トリフルオロアセチル（trifluoracetyl））−ＡＭＣを加えることにより反応を開始した。６０分のインキュベーションの後、２０μＭ ＳＡＨＡを加えることにより反応を停止させ、トリプシンを加えることにより、脱アセチル化された基質を蛍光生成物に変換した。
以下の結果は図３に示している。
Ｐ２７４２、ＫＡ０８９、ＫＡ０９０およびＫＡ０９１によるＨＤＡＣ１、５、７および８の阻害を試験した。ＨＤＡＣ活性は、ＨＤＡＣ１については基質Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（Ａｃ）−ＡＭＣを５０μＭ、またはＨＤＡＣ５、７および８については基質Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（ＴＦＡ）−ＡＭＣを２０μＭ使用して、Wegenerら（２００３年）によって記載の通り比色アッセイを使用して調査した。
Ｐ２７４２のＩＣ５０値は、ＨＤＡＣ１については３．０μＭ、ＨＤＡＣ５については０．１１μＭ、ＨＤＡＣ７については０．２４μＭ、ＨＤＡＣ８については０．０１２μＭと決定された。ＫＡ０８９の場合、ＩＣ５０値は、ＨＤＡＣ１については２０μＭ、ＨＤＡＣ５については１３μＭ、ＨＤＡＣ７については０．５１μＭ、ＨＤＡＣ８については０．２０μＭであった。化合物ＫＡ０９０は、ＨＤＡＣ１については３４μＭ、ＨＤＡＣ５については１２μＭ、ＨＤＡＣ７については２．１μＭ、ＨＤＡＣ８については０．０７１μＭのＩＣ５０値を示した。ＫＡ０９１のＩＣ５０値は、ＨＤＡＣ１については７．９μＭ、ＨＤＡＣ５については１．０μＭ、ＨＤＡＣ７については０．０８０μＭ、ＨＤＡＣ８については０．００５５μＭであった。
さらなる結果を表１に示す。
Figure 0006923219
（実施例４）
がん細胞株の成長阻害
Figure 0006923219
（実施例５）
さらなる化合物の試験
条件は、実施例３および４に記載の通りであった。
Figure 0006923219
Figure 0006923219
Figure 0006923219
（実施例６）
ケモインフォマティクス
イミン系列の化学構造を、ＭＯＥプログラム（Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐｕｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ Ｉｎｃ．）に実装した２４９個の化学的２Ｄ記述子で表した。続いて、ＨＤＡＣ８に対するＩＣ５０値と化学構造との間の関係を、同じプログラムを使用して古典的な主成分分析（ＰＣＡ）により分析した。
イミン官能基はＨＤＡＣ８の非常に強い阻害にとって極めて重要である。なぜなら、対応するチオン中間体１２ａ〜ｍは、この酵素に対する効力が実質的に弱いからである（表１参照）。さらに、窒素複素環の環サイズは効力に非常に大きな影響を与えた。３つのマッチした対のイミン化合物（１３ａ／１３ｂ、１３ｅ／１３ｃ、１３ｈ／１３ｉ）の直接比較により示される通り、３，４−ジヒドロベンゾ［ｅ］ピリミド［１，２−ｃ］［１，３］チアジン−６（２Ｈ）−イミンは、対応する２Ｈ−ベンゾ［ｅ］イミダゾ［１，２−ｃ］［１，３］チアジン−５（３Ｈ）−イミンの少なくとも３０倍の効力があった。ハロゲンまたはメチルによる置換はリード化合物１３ａの各芳香族位で十分許容され、１桁のナノモル濃度範囲のＩＣ５０値をもたらす。しかし、Ｒ２位のジメチルアミノ基は明らかに不利であり、標的酵素に対する活性を大きく低下させる。チアジン−イミンの２Ｄ化学的記述子を使用する主成分分析（principial component analysis）（ＰＣＡ）を図５に示す。１桁のナノモル濃度活性をもつ最も効力のある化合物は、図の中央にある黒色の楕円（ellipsis）で強調した長球のクラスター（prolate cluster）内に集まっている。ＰＣＡは、ナノモル濃度の効力をもつ多様な化合物でカバーされる大きな化学空間を示す。これは、有益な物理化学的パラメータを保持しながらチアジン−イミンファーマコフォアのすべての芳香族位を探索し、この化合物クラスの効力をさらに最適化する多くの機会をもたらす。効力と選択性との間の観察された相関に基づいて、本発明者らはＨＤＡＣ８の選択的認識の改善も予想している。
以上の説明、特許請求の範囲および／または添付図面に開示されている特徴は、個別でも、それらの任意の組合せでも、本発明をその多様な形態で実現するために重要であり得る。
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Claims (7)

  1. 一般式ＩＩＩ
    Figure 0006923219
    （式中、
    ｎは、１〜７、好ましくは１〜４の整数であり、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ ６ は、
    水素、
    Ｉ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆなどのハロゲン、
    ＮＯ２、ＣＮ、ＳＯ３、Ｎ（Ｒ１０）２、
    Ｏ−Ｘ、Ｓ−Ｘ、ＮＲ８−Ｘ、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ、Ｓ（＝Ｏ）−Ｘ、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｘ、ＮＨＳ（＝Ｏ）２−Ｘ、
    Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｘ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル−Ｘ、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル−Ｘ、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル−Ｘ、Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル−Ｘ、部分的にフッ素化されたＣ１〜Ｃ６アルキル−Ｘ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｘ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−Ｘ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＮＲ８−Ｘ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル−ＮＲ８−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−Ｘ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８−Ｘ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−Ｘ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−Ｘ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｓ−Ｘ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−Ｘ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−Ｘ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−Ｘ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｘ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−Ｘ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８−Ｘ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｘ、
    置換または非置換のＣ２〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、ヘテロアリール、
    Ｓｉ１〜Ｓｉ３シリル−Ｘ、Ｓｉ２〜Ｓｉ４シロキサン−Ｘからそれぞれ独立に選択され、
    Ｘは、水素であるか、またはアリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル、部分的にフッ素化されたＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルキルアミノＣ１〜Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシＣ１〜Ｃ３アルキルアミノＣ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロシクロアルキルＣ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロシクロアルキルＣ１〜Ｃ２アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＯ３、ＣＯ２Ｒ９、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、Ｓ−Ｒ９、Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ９、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９、ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ９、ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ９、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｒ９、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、Ｎ（Ｒ１０）２、Ｃ１〜Ｃ２アルキルＮ（Ｒ１０）２、Ｃ２〜Ｃ６アルキン、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｓｉ１〜Ｓｉ３シリル、Ｓｉ２〜Ｓｉ４シロキサンから選択される置換もしくは非置換の基であり、
    Ｒ８は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニルまたはベンジルから選択され、
    Ｒ９は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル、部分的にフッ素化されたＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される置換または非置換の基であり、
    Ｒ１０ は、水素、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル、部分的にフッ素化されたＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される置換もしくは非置換の基から選択される）
    を有する化合物、またはその薬学的に許容された塩を含む、
    がん、好ましくは神経芽細胞腫、Ｔ細胞リンパ腫、尿路上皮がんまたは乳がんの処置における使用のための組成物。
  2. 前記化合物が、ＨＤＡＣ８を選択的に阻害する、請求項１に記載の使用のための組成物。
  3. ｎが１もしくは２であり、かつ／または
    Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６がそれぞれ水素であり、かつ／または
    Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のうち２つもしくは３つが水素であり、かつ／または
    Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が、水素、ハロゲン（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルキルアミノ、Ｎ（Ｒ１０）２（式中、Ｒ１０はＣ１〜Ｃ６アルキルである）、およびＣ１〜Ｃ６フルオロアルキル−Ｘ（式中、Ｘは水素である）からそれぞれ独立に選択される、請求項１または２に記載の使用のための組成物。
  4. 前記化合物が、
    − 一般式ＩＩＩを有し、ｎが１であり、Ｒ３がアルキル、好ましくはメチルであり、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６がそれぞれ水素である化合物、
    − 一般式ＩＩＩを有し、ｎが２であり、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５がそれぞれ水素であり、Ｒ６がハロゲン、好ましくはＦである化合物、
    − 一般式ＩＩＩを有し、ｎが２であり、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６がそれぞれ水素であり、Ｒ５がハロゲン、好ましくはＢｒである化合物、
    − 一般式ＩＩＩを有し、ｎが２であり、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６がそれぞれ水素であり、Ｒ５がアルキル、好ましくはメチルである化合物、
    − 一般式ＩＩＩを有し、ｎが１であり、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６がそれぞれ水素であり、Ｒ４がハロゲン、好ましくはＢｒである化合物
    から選択される、請求項１から３のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
  5. （ａ）請求項１から４のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物、
    （ｂ）任意選択で、薬学的に受け入れられる賦形剤（複数可）および／またはキャリアを含む、がん、好ましくは神経芽細胞腫、Ｔ細胞リンパ腫、尿路上皮がんまたは乳がんの処置における使用のための医薬組成物。
  6. 細胞増殖抑制化合物（複数可）などの
    さらなる薬剤（複数可）または薬物（複数可）と組み合わせた、請求項１から４のいずれか一項に記載の使用のための組成物または請求項５に記載の使用のための医薬組成物。
  7. 請求項１から４のいずれかに記載の組成物または請求項５に記載の医薬組成物が投与されることを特徴とする、請求項１から４のいずれか一項に記載の使用のための組成物または請求項５に記載の使用のための医薬組成物。
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