JP2015057414A - ヒストン脱アセチル化酵素の選択的インヒビター - Google Patents
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Abstract
【解決手段】下記一般式Vの化合物若しくはそれらの薬学的に許容可能な塩、N−オキシド又はプロドラッグ。
又、該HDAC8インヒビターを、単独で及び他の化合物と組み合わせたHDAC8インヒビターの治療方法。
【選択図】図1
Description
X2は、単結合、−C1−C6アルキレン−、−C2−C6アルケニレン−、−C2−C6アルキニレン−、−C1−C6ヘテロアルキレン−、C1−C6フルオロアルキレン、C2−C6フルオロアルケニレン、C1−C6ハロアルキレン、C2−C6ハロアルケニレン、−C1−C6アルキレン−O−、−C1−C3アルキレン−O−C1−C3アルキレン−、−C1−C6アルキレン−NH−、−C1−C3アルキレン−NH−C1−C3アルキレン −、−C1−C6アルキレン−C(=O)NH−、−C1−C3アルキレン−C(=O)NH−C1−C3アルキレン −、−C1−C6アルキレン−NHC(=O)−、−C1−C3アルキレン−NHC(=O)−C1−C3アルキレン−、−C1−C6アルキレン−S−、−C1−C3アルキレン−S−C1−C3アルキレン−、−C1−C6アルキレン−S(=O)−、−C1−C3アルキレン−S(=O)−C1−C3アルキレン、−C1−C6アルキレン−S(=O)2−、−C1−C3アルキレン−S(=O)2−C1−C3アルキレン,−C(=O)−、又は −C(=O)−C1−C6アルキレンであり、
R2は、アリール、ヘテロアリール、C3−C10シクロアルキル、及びC2−C10ヘテロシクロアルキルの中から選択される置換又は非置換基であり、もしR2が、置換される場合、その時R2は、ハロゲン、C1−C6アルコキシ、C1−C6フルオロアルコキシ、アミノC1−C6アルコキシ、C1−C3アルキルアミノC1−C3アルコキシ、ヒドロキシC1−C3アルキルアミノC1−C3アルコキシ、C2−C8ヘテロシクロアルキルC1−C3アルコキシ、C2−C8ヘテロシクロアルキルC1−C2アルキル、−CN、−NO2、−CO2R10、−C(=O)R11、−S−R11、−S(=O)−R11、−S(=O)2−R11、−NR10C(=O)−R11、−C(=O)N(R10)2、−S(=O)2N(R10)2、−NR10S(=O)2−R11、−OC(=O)N(R10)2、−NR10C(=O)O−R11、−OC(=O)O−R11、−NHC(=O)NH−R11、−OC(=O)−R11、−N(R10)2、−C1−C2アルキルN(R10)2、C1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6ヘテロアルキル、C3−C8シクロアルキル、置換又は非置換C2−C10ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換アリール、及び置換又は非置換ヘテロアリールの中から選択される1、2、又は3つの基で置換され、
R10は、水素、もしくはC1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C3−C8シクロアルキル、C2−C8ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールの中から選択される置換又は非置換基であり、
R11は、C1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、C3−C8シクロアルキル、C2−C8ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールの中から選択される置換又は非置換基であり、
夫夫のR3は、独立していて水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6アルコキシ、C1−C6フルオロアルコキシ、C1−C6ヘテロアルキル、置換又は非置換フェニル、又はC1−C6アミノアルキルである。
夫夫のXはCR3又はNであり、この場合、1つのXは、Nであり、
X2は、単結合、−C1−C6アルキレン−、−C2−C6アルケニレン−、−C2−C6アルキニレン−、−C1−C6ヘテロアルキレン−、C1−C6フルオロアルキレン、C2−C6フルオロアルケニレン、C1−C6ハロアルキレン、C2−C6ハロアルケニレン、−C1−C6アルキレン−O−、−C1−C3アルキレン−O−C1−C3アルキレン−、−C1−C6アルキレン−NH−、−C1−C3アルキレン−NH−C1−C3アルキレン−、−C1−C6アルキレン−C(=O)NH−、−C1−C3アルキレン−C(=O)NH−C1−C3アルキレン−、−C1−C6アルキレン−NHC(=O)−、−C1−C3アルキレン−NHC(=O)−C1−C3アルキレン−、−C1−C6アルキレン−S−、−C1−C3アルキレン−S−C1−C3アルキレン−、−C1−C6アルキレン−S(=O)−、−C1−C3アルキレン−S(=O)−C1−C3アルキレン、−C1−C6アルキレン−S(=O)2−、−C1−C3アルキレン−S(=O)2−C1−C3アルキレン,−C(=O)−、又は −C(=O)−C1−C6アルキレンであり、
R2は、アリール、ヘテロアリール、C3−C10シクロアルキル、及びC2−C10ヘテロシクロアルキルの中から選択される置換又は非置換基であり、もしR2が置換される場合、その時R2は、ハロゲン、C1−C6アルコキシ、C1−C6フルオロアルコキシ、アミノC1−C6アルコキシ、C1−C3アルキルアミノC1−C3アルコキシ、ヒドロキシC1−C3アルキルアミノC1−C3アルコキシ、C2−C8ヘテロシクロアルキルC1−C3アルコキシ、C2−C8ヘテロシクロアルキルC1−C2アルキル、−CN、−NO2、−CO2R10、−C(=O)R11、−S−R11、−S(=O)−R11、−S(=O)2−R11、−NR10C(=O)−R11、−C(=O)N(R10)2、−S(=O)2N(R10)2、−NR10S(=O)2−R11、−OC(=O)N(R10)2、−NR10C(=O)O−R11、−OC(=O)O−R11、−NHC(=O)NH−R11、−OC(=O)−R11、−N(R10)2、−C1−C2アルキルN(R10)2、C1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6ヘテロアルキル、C3−C8シクロアルキル、置換又は非置換C2−C10ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリールの中から選択される1、2、又は3つの基で置換され、
R10は、水素、もしくはC1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C3−C8シクロアルキル、C2−C8ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールの中ら選択される置換又は非置換基であり、
R11は、C1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、C3−C8シクロアルキル、C2−C8ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールの中から選択される置換又は非置換基であり、
夫夫のR3 は、独立していて水素、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4フルオロアルコキシ、又はC1−C4ヘテロアルキルであり、
R5は、水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6アルコキシ、C1−C6フルオロアルコキシ、C1−C6ヘテロアルキル、置換又は非置換フェニル、C1−C6アミノアルキル、又は−X6−R6であり、
X6は、C1−C6アルキレン、C1−C6フルオロアルキレン、C2−C6アルケニレン、又はC2−C6ヘテロアルキレンであり、
R6は、水素、ハロゲン、−CN、ヒドロキシ、アミノ、C1−C6アルキルアミノ、ジ(C1−C6アルキル)アミノ、C1−C6アルコキシ、C3−C8シクロアルキル、置換又は非置換C2−C8ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換フェニル、置換又は非置換ヘテロアリール、又は−X7−R7であり、
X7は単結合、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−NRa−、−C(=O)−、−C(=O)O−、−OC(=O)−、−NHC(=O)−、−C(=O)NRa−、−S(=O)2NRa−、−NHS(=O)2−、−OC(=O)NRa−、−NHC(=O)O−、−OC(=O)O−、−NHC(=O)NRa−であり、この場合、Raは水素及びC1−C4アルキルの中から選択され、
R7は、水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C1−C6ヘテロアルキル、C1−C6ハロアルキル、C3−C8シクロアルキル、(C3−C8シクロアルキル)C1−C2アルキレン、置換又は非置換C2−C8ヘテロシクロアルキル、(置換又は非置換C2−C8ヘテロシクロアルキル)C1−C2アルキレン、置換又は非置換フェニル、(置換又は非置換フェニル)C1−C2アルキレン、置換又は非置換ヘテロアリール、(置換又は非置換ヘテロアリール)C1−C2アルキレンである。
X2は、−C1−C6アルキレン−O−、−C1−C3アルキレン−O−C1−C3アルキレン−、−C1−C6アルキレン−NH−、−C1−C3アルキレン−NH−C1−C3アルキレン−、−C1−C6アルキレン−C(=O)NH−、−C1−C3アルキレン−C(=O)NH−C1−C3アルキレン−、−C1−C6アルキレン−NHC(=O)−、−C1−C3アルキレン−NHC(=O)−C1−C3アルキレン−、−C1−C6アルキレン−S−、−C1−C3アルキレン−S−C1−C3アルキレン−、−C1−C6アルキレン−S(=O)−、−C1−C3アルキレン−S(=O)−C1−C3アルキレン、−C1−C6アルキレン−S(=O)2−、又は−C1−C3アルキレン−S(=O)2−C1−C3アルキレンであり、
R2は、アリール、ヘテロアリール、C3−C10シクロアルキル、及びC2−C10ヘテロシクロアルキルの中から選択される置換又は非置換基であり、もしR2が置換される場合、その時R2は、ハロゲン、C1−C6アルコキシ、C1−C6フルオロアルコキシ、アミノC1−C6アルコキシ、C1−C3アルキルアミノC1−C3アルコキシ、ヒドロキシC1−C3アルキルアミノC1−C3アルコキシ、C2−C8ヘテロシクロアルキルC1−C3アルコキシ、C2−C8ヘテロシクロアルキルC1−C2アルキル、−CN、−NO2、−CO2R10、−C(=O)R11、−S−R11、−S(=O)−R11、−S(=O)2−R11、−NR10C(=O)−R11、−C(=O)N(R10)2、−S(=O)2N(R10)2、−NR10S(=O)2−R11、−OC(=O)N(R10)2、−NR10C(=O)O−R11、−OC(=O)O−R11、−NHC(=O)NH−R11、−OC(=O)−R11、−N(R10)2、−C1−C2アルキルN(R10)2、C1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6ヘテロアルキル、C3−C8シクロアルキル、置換又は非置換C2−C10ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリールの中から選択される1、2、又は3つの基で置換され、
R10は水素、もしくはC1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C3−C8シクロアルキル、C2−C8ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールの中から選択される置換又は非置換基であり、
R11は、C1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、C3−C8シクロアルキル、C2−C8ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールの中から選択される置換又は非置換基であり、
夫夫のR3 は、独立していて水素、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4フルオロアルコキシ、又はC1−C4ヘテロアルキルであり、
R5は、水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6アルコキシ、C1−C6フルオロアルコキシ、C1−C6ヘテロアルキル、置換又は非置換 フェニル、C1−C6アミノアルキル、又は−X6−R6であり、
X6は、C1−C6アルキレン、C1−C6フルオロアルキレン、C2−C6アルケニレン、又はC2−C6ヘテロアルキレンであり、
R6は、水素、ハロゲン、−CN、ヒドロキシ、アミノ、C1−C6アルキルアミノ、ジ(C1−C6アルキル)アミノ、C1−C6アルコキシ、C3−C8シクロアルキル、置換又は非置換C2−C8ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換フェニル、置換又は非置換ヘテロアリール、又は−X7−R7であり、
X7は、単結合、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−NRa−、−C(=O)−、−C(=O)O−、−OC(=O)−、−NHC(=O)−、−C(=O)NRa−、−S(=O)2NRa−、−NHS(=O)2−、−OC(=O)NRa−、−NHC(=O)O−、−OC(=O)O−、−NHC(=O)NRa−であり、この場合Raは、水素及びC1−C4アルキルの中から選択され、
R7は、水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C1−C6ヘテロアルキル、C1−C6ハロアルキル、C3−C8シクロアルキル、(C3−C8シクロアルキル)C1−C2アルキレン、置換又は非置換C2−C8ヘテロシクロアルキル、(置換又は非置換C2−C8ヘテロシクロアルキル)C1−C2アルキレン、置換又は非置換フェニル、(置換又は非置換フェニル)C1−C2アルキレン、置換又は非置換ヘテロアリール、(置換又は非置換ヘテロアリール)C1−C2アルキレンである。
R1は、−C(=O)NHOHであり、
X2は単結合、−C1−C6アルキレン−、−C2−C6アルケニレン−、−C2−C6アルキニレン−、−C1−C6ヘテロアルキレン−、C1−C6フルオロアルキレン、C2−C6フルオロアルケニレン、C1−C6ハロアルキレン、C2−C6ハロアルケニレン、−C1−C6アルキレン−O−、−C1−C3アルキレン−O−C1−C3アルキレン−、−C1−C6アルキレン−NH−、−C1−C3アルキレン−NH−C1−C3アルキレン−、−C1−C6アルキレン−C(=O)NH−、−C1−C3アルキレン−C(=O)NH−C1−C3アルキレン−、−C1−C6アルキレン−NHC(=O)−、−C1−C3アルキレン−NHC(=O)−C1−C3アルキレン−、−C1−C6アルキレン−S−、−C1−C3アルキレン−S−C1−C3アルキレン−、−C1−C6アルキレン−S(=O)−、−C1−C3アルキレン−S(=O)−C1−C3アルキレン、−C1−C6アルキレン−S(=O)2−、−C1−C3アルキレン−S(=O)2−C1−C3アルキレン、−C(=O)−、又は −C(=O)−C1−C6アルキレンであり、
R2は、アリール、ヘテロアリール、C3−C10シクロアルキル、及びC2−C10ヘテロシクロアルキルから選択される置換又は非置換基であり、もしR2が置換される場合、その時R2は、ハロゲン、C1−C6アルコキシ、C1−C6フルオロアルコキシ、アミノC1−C6アルコキシ、C1−C3アルキルアミノC1−C3アルコキシ、ヒドロキシC1−C3アルキルアミノC1−C3アルコキシ、C2−C8ヘテロシクロアルキルC1−C3アルコキシ、C2−C8ヘテロシクロアルキルC1−C2アルキル、−CN、−NO2、−CO2R10、−C(=O)R11、−S−R11、−S(=O)−R11、−S(=O)2−R11、−NR10C(=O)−R11、−C(=O)N(R10)2、−S(=O)2N(R10)2、−NR10S(=O)2−R11、−OC(=O)N(R10)2、−NR10C(=O)O−R11、−OC(=O)O−R11、−NHC(=O)NH−R11、−OC(=O)−R11、−N(R10)2、−C1−C2アルキルN(R10)2、C1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6ヘテロアルキル、C3−C8シクロアルキル、置換又は非置換 C2−C10ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換 ヘテロアリールの中から選択される1、2、又は3つの基で置換され、
R10は、水素、又はC1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C3−C8シクロアルキル、C2−C8ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールの中から選択される置換又は非置換基であり、
R11は、C1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、C3−C8シクロアルキル、C2−C8ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールの中から選択される置換又は非置換基であり、
夫々のR3は独立していて、水素、置換又は非置換 C1−C6アルキル、置換又は非置換 C2−C6アルケニル、置換又は非置換 C2−C6アルキニル、置換又は非置換 C1−C6アルコキシ、置換又は非置換 C1−C6フルオロアルコキシ、置換又は非置換C1−C6ヘテロアルキル、置換又は非置換フェニル、又はC1−C6アミノアルキルである。
HDAC8は、例えば、ジャーカット、HuT78、K562、PC3、及びOVCR−3等の腫瘍細胞株において異常に高いレベルで発現している。実際、本明細書中に記載されるように、HDAC8活性の阻害は、アポトーシスによりT細胞由来腫瘍細胞(例えば、ジャーカット細胞)の増殖を減少する。その一方、HDAC8抑制は、非癌性細胞(例えば、末梢血単核細胞)又はT細胞由来株以外の腫瘍細胞株のいずれの増殖にも影響を与えない。従って、選択的HDAC8インヒビターは、非癌性細胞に対して減少した毒性又は毒性が無く、T細胞由来の癌の進行を遅くし、又は停止することに有用である。
いくつかの実施形態において、治療上有効な量の選択的HDAC8インヒビターが被験体に投与され、1以上の炎症性サイトカイン(例えば、IL−1β)の分泌を減少させる。
本明細書中に記載される化合物、それらの薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能なN−オキシド、薬学的に活性な代謝物、薬学的に許容可能なプロドラッグ、又は薬学的に許容可能な溶媒和物は、HDAC8の活性を抑制し、HDAC8活性の抑制が利益をもたらす患者を処置するために使用される。本明細書中に記載される化合物は、選択的HDAC8インヒビター化合物である。
R1は、C(O)NHOHであり、
Xは、CR3又はN、この場合少なくとも2つのXはCR3であり、
Zは、CR5、N、O又はSであり、この場合、もし1つのXのみがNである場合、その時のZはCR5であり、
YはCR3又はNであり、
X2は単結合、又はC1−C6アルキレン、C2−C6アルケニレン、C2−C6アルキニレン、C1−C6ヘテロアルキレン、C1−C6アルコキシ、C1−C6アミン、C1−C6アミド、C1−C6スルフィド、C1−C6スルホキシド、C1−C6スルホニル、C1−C6フルオロアルキレン、C2−C6フルオロアルケニレン、C1−C6ハロアルキレン、C2−C6ハロアルケニレン、−C(=O)−、及び−C(=O)−C1−C6アルキレンの中から選択される置換又は非置換であり、
R2は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルの中から選択される置換又は非置換であり、
この場合、もしR2が、置換される場合、その時R2上の夫々の置換基は、ハロゲン、スルホニル、チオール、置換又は非置換C1−C6アルコキシ、C1−C6フルオロアルコキシ、C1−C6アミノアルコキシ、C1−C6アルキルアミノアルコキシ、C1−C6アルコキシアミノアルコキシ、C1−C6ヒドロキシアルキルアミノアルコキシ、C1−C6ヘテロシクロアルキルアルコキシ、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換ヘテロアリール、−CN、−NO2、−CO2R10、−C(=O)R11、−S−R11、−S(=O)−R11、−S(=O)2−R11、−NR10C(=O)−R11、−C(=O)N(R10)2、−S(=O)2N(R10)2、−NR10S(=O)2−R11、−OC(=O)N(R10)2、−NR10C(=O)O−R11、−OC(=O)O−R11、−NHC(=O)NH−R11、−OC(=O)−R11、−N(R10)2、置換又は非置換C1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、置換又は非置換C2−C6アルケニル、置換又は非置換C2−C6アルキニル、置換又は非置換C1−C6ヘテロアルキル、置換又は非置換C3−C8シクロアルキル、及び置換又は非置換アリールの中から選択され、
R10は、水素、又はC1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C3−C8シクロアルキル、C2−C8ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールの中から選択される置換又は非置換基であり、
R11は、C1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、C3−C8シクロアルキル、C2−C8ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールの中から選択される置換又は非置換であり、
夫々のR3は、独立していて水素、置換又は非置換C1−C6アルキル、置換又は非置換C2−C6アルケニル、置換又は非置換C2−C6アルキニル、置換又は非置換C1−C6アルコキシ、置換又は非置換C1−C6フルオロアルコキシ、置換又は非置換C1−C6ヘテロアルキル、置換又は非置換フェニル、又はC1−C6アミノアルキルであり、
R5は、水素、置換又は非置換C1−C6アルキル、置換又は非置換C2−C6アルケニル、置換又は非置換C2−C6アルキニル、置換又は非置換C1−C6アルコキシ、置換又は非置換C1−C6フルオロアルコキシ、置換又は非置換C1−C6ヘテロアルキル、置換又は非置換フェニル、C1−C6アミノアルキル、又はX6−R6であり、
X6は、C1−C6アルキレン、C1−C6フルオロアルキレン、C2−C6アルケニレン、C2−C6ヘテロアルキレンであり、
R6は、水素、ハロゲン、−CN、ヒドロキシ、アミノ、C1−C6アルキルアミノ、ジ(C1−C6アルキル)アミノ、C1−C6アルコキシ、C3−C8シクロアルキル、C2−C8ヘテロシクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、又は−X7−R7であり、
X7は、単結合、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−NRa−、−C(=O)−、−C(=O)O−、−OC(=O)−、−NHC(=O)−、−C(=O)NRa−、−S(=O)2NRa−、−NHS(=O)2−、−OC(=O)NRa−、−NHC(=O)O−、−OC(=O)O−、−NHC(=O)NRa−であり、この場合Raは、水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、ヒドロキシ、C1−C6アルコキシ、C1−C6フルオロアルコキシ、C1−C6ヘテロアルキルの中から選択され、
R7は、水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C1−C6ヘテロアルキル、C1−C6ハロアルキル、C3−C8シクロアルキル、シクロアルキルアルキル,C2−C8ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルである。
1つの実施形態において、式Iの構造を有する化合物、もしくはそれらの活性な代謝物、薬学的に許容可能な溶媒和物、薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能なN−オキシド、又は薬学的に許容可能なプロドラッグは、
X2は単結合、又はC1−C6アルキレン、C2−C6アルケニレン、C2−C6 アルキニレン、C1−C6ヘテロアルキレン、C1−C6アルコキシ、C1−C6アミン、C1−C6アミド、C1−C6スルフィド、C1−C6スルホキシド 、C1−C6スルホニル 、C1−C6フルオロアルキレン、C2−C6フルオロアルケニレン、C1−C6ハロアルキレン、C2−C6ハロアルケニレン、−C(=O)−、及び−C(=O)−C1−C6アルキレンの中から選択される置換又は非置換であり、
R2は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルの中から選択される置換又は非置換基であり、
この場合、もしR2が、置換される場合、その時R2上の夫々の置換基は、ハロゲン、スルホニル 、チオール、置換又は非置換C1−C6アルコキシ、C1−C6 フルオロアルコキシ、C1−C6アミノアルコキシ、C1−C6アルキルアミノアルコキシ、C1−C6アルコキシアミノアルコキシ、C1−C6ヒドロキシアルキルアミノアルコキシ、C1−C6ヘテロシクロアルキルアルコキシ、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換ヘテロアリール、−CN、−NO2、−CO2R10、−C(=O)R11、−S−R11、−S(=O)−R11、−S(=O)2−R11、−NR10C(=O)−R11、−C(=O)N(R10)2、−S(=O)2N(R10)2、−NR10S(=O)2−R11、−OC(=O)N(R10)2、−NR10C(=O)O−R11、−OC(=O)O−R11、−NHC(=O)NH−R11、−OC(=O)−R11、−N(R10)2、置換又は非置換C1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、置換又は非置換C2−C6アルケニル、置換又は非置換C2−C6アルキニル、置換又は非置換C1−C6ヘテロアルキル、置換又は非置換C3−C8シクロアルキル、及び置換又は非置換アリールの中から選択され、
R10は、水素、又はC1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C3−C8シクロアルキル、C2−C8ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールの中から選択される置換又は非置換基であり、
R11は、C1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、C3−C8シクロアルキル、C2−C8ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールの中から選択される置換又は非置換基であり、
夫々のR3は、独立していて、水素、置換又は非置換C1−C6アルキル、置換又は非置換C2−C6アルケニル、置換又は非置換C2−C6アルキニル、置換又は非置換C1−C6アルコキシ、置換又は非置換C1−C6フルオロアルコキシ、置換又は非置換C1−C6ヘテロアルキル、置換又は非置換 フェニル、又はC1−C6アミノアルキルである。
式中、
X2は単結合、又はC1−C6アルキレン、C2−C6アルケニレン、C2−C6 アルキニレン、C1−C6ヘテロアルキレン、C1−C6アルコキシ、C1−C6アミン、C1−C6アミド、C1−C6スルフィド、C1−C6スルホキシド 、C1−C6スルホニル 、C1−C6フルオロアルキレン、C2−C6フルオロアルケニレン、C1−C6ハロアルキレン、C2−C6ハロアルケニレン、−C(=O)−、及び−C(=O)−C1−C6アルキレンの中から選択される置換又は非置換基であり、
R2は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルの中から選択される置換又は非置換基であり、
この場合、もしR2が、置換される場合、その時R2上の夫々の置換基は、ハロゲン、スルホニル 、チオール、置換又は非置換C1−C6アルコキシ、C1−C6フルオロアルコキシ、C1−C6アミノアルコキシ、C1−C6アルキルアミノアルコキシ、C1−C6アルコキシアミノアルコキシ、C1−C6ヒドロキシアルキルアミノアルコキシ、C1−C6ヘテロシクロアルキルアルコキシ、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換ヘテロアリール、−CN、−NO2、−CO2R10、−C(=O)R11、−S−R11、−S(=O)−R11、−S(=O)2−R11、−NR10C(=O)−R11、−C(=O)N(R10)2、−S(=O)2N(R10)2、−NR10S(=O)2−R11、−OC(=O)N(R10)2、−NR10C(=O)O−R11、−OC(=O)O−R11、−NHC(=O)NH−R11、−OC(=O)−R11、−N(R10)2、置換又は非置換C1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、置換又は非置換C2−C6アルケニル、置換又は非置換C2−C6アルキニル、置換又は非置換C1−C6ヘテロアルキル、置換又は非置換C3−C8シクロアルキル、及び置換又は非置換アリールの中から選択され、
R10は、水素、又はC1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C3−C8シクロアルキル、C2−C8ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールの中から選択される置換又は非置換基であり、
R11は、C1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、C3−C8シクロアルキル、C2−C8ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールの中から選択される置換又は非置換基であり、
R3は、水素、置換又は非置換C1−C6アルキル、置換又は非置換C2−C6アルケニル、置換又は非置換C2−C6アルキニル、置換又は非置換C1−C6アルコキシ、置換又は非置換C1−C6フルオロアルコキシ、置換又は非置換C1−C6ヘテロアルキル、置換又は非置換フェニル、又はC1−C6アミノアルキルである。
R1は、−C(O)NHOHであり、
X2は、単結合、アルキレン、アルケニレン、又はアルコキシであり、
R2は、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルであり、この場合、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルは、1つ、2つ、又は3つのアシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、任意に置換されたアリールアミノカルボニル、任意に置換されたヘテロアリールアミノカルボニル、カルボキシ、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、又はニトロで任意に置換され、
R3は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、ヒドロキシ、アルコキシ、又はハロアルコキシである。
式中、
R1は、−C(O)NHOHであり、
X2は、単結合、アルキレン、又はアルコキシであり、
R2は、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルであり、この場合、アリールは1つ、2つ、又は3つのアシルオキシ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、又はハロアルコキシで置換され、シクロアルキルは1つ、2つ、又は3つのアシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、又はニトロで任意に置換され、そして、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルは1つ、2つ、又は3つのアシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、シアノ、ハロアルコキシ、又はニトロで任意に置換され、
R3は、水素、アルケニル、置換アルケニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、又は−X6−R6であり、この場合、X6は、アルキレン又はアルケニレンであり、そしてX6は、追加的に、任意で5つのハロの内1つ、2つ、3つ、4つと置換され、そしてR6は、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、任意に置換されたシクロアルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、シアノアルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、ヒドロキシアルコキシ、ハロ、アルキルカルボニルアミノ、アルキル−S(O)0−2−、アルケニル−S(O)0−2−、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニル−NRc− (この場合、Rcは、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、又はアルケニルオキシである。)、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルキルアミノアルキルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、ジアルキルアミノカルボニルアミノ、アルコキシアルキルオキシ、又は−C(O)NRaRb(この場合、Ra及びRbは、独立していて、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、又はアルケニルオキシである。)である。
もう1つ別の実施形態において、式IIの構造を有する化合物もしくはそれらの活性な代謝物、薬学的に許容可能な溶媒和物、薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能なN−オキシド、又は薬学的に許容可能なプロドラッグは、
Xは、CR3又はNであり、この場合少なくとも2つのXは、CR3であり、
X2は単結合、又はC1−C6アルキレン、C2−C6アルケニレン、C2−C6 アルキニレン、C1−C6ヘテロアルキレン、C1−C6アルコキシ、C1−C6アミン、C1−C6アミド、C1−C6スルフィド、C1−C6スルホキシド、C1−C6スルホニル、C1−C6フルオロアルキレン、C2−C6フルオロアルケニレン、C1−C6ハロアルキレン、C2−C6ハロアルケニレン、−C(=O)−、及び−C(=O)−C1−C6アルキレンの中から選択される置換又は非置換基であり、
R2は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルの中から選択される置換又は非置換基であり、
もしR2が、置換される場合、その時R2上の夫々の置換基は、ハロゲン、スルホニル、チオール、置換又は非置換C1−C6アルコキシ、C1−C6 フルオロアルコキシ、C1−C6アミノアルコキシ、C1−C6アルキルアミノアルコキシ、C1−C6アルコキシアミノアルコキシ、C1−C6ヒドロキシアルキルアミノアルコキシ、C1−C6ヘテロシクロアルキルアルコキシ、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換ヘテロアリール、−CN、−NO2、−CO2R10、−C(=O)R11、−S−R11、−S(=O)−R11、−S(=O)2−R11、−NR10C(=O)−R11、−C(=O)N(R10)2、−S(=O)2N(R10)2、−NR10S(=O)2−R11、−OC(=O)N(R10)2、−NR10C(=O)O−R11、−OC(=O)O−R11、−NHC(=O)NH−R11、−OC(=O)−R11、−N(R10)2、置換又は非置換C1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、置換又は非置換C2−C6アルケニル、置換又は非置換C2−C6アルキニル、置換又は非置換C1−C6ヘテロアルキル、置換又は非置換C3−C8シクロアルキル、及び置換又は非置換 アリールの中から選択され、
R10は、水素、又はC1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C3−C8シクロアルキル、C2−C8ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールの中から選択される置換又は非置換基であり、
R11は、C1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、C3−C8シクロアルキル、C2−C8ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールの中から選択される置換又は非置換基であり、
R5は、水素、置換又は非置換C1−C6アルキル、置換又は非置換C2−C6アルケニル、置換又は非置換C2−C6アルキニル、置換又は非置換C1−C6アルコキシ、置換又は非置換C1−C6フルオロアルコキシ、置換又は非置換C1−C6ヘテロアルキル、置換又は非置換 フェニル、C1−C6アミノアルキル、又は−X6−R6であり、
X6は、C1−C6アルキレン、C1−C6フルオロアルキレン、C2−C6アルケニレン、C2−C6ヘテロアルキレンであり、
R6は、水素、ハロゲン、−CN、ヒドロキシ、アミノ、C1−C6アルキルアミノ、ジ(C1−C6アルキル)アミノ、C1−C6アルコキシ、C3−C8シクロアルキル、C2−C8ヘテロシクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、又は−X7−R7であり、
X7は単結合、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−NRa−、−C(=O)−、−C(=O)O−、−OC(=O)−、−NHC(=O)−、−C(=O)NRa−、−S(=O)2NRa−、−NHS(=O)2−、−OC(=O)NRa−、−NHC(=O)O−、−OC(=O)O−、−NHC(=O)NRa−であり、この場合Raは、水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、ヒドロキシ、C1−C6アルコキシ、C1−C6フルオロアルコキシ、C1−C6ヘテロアルキルの中から選択され、
R7は、水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C1−C6ヘテロアルキル、C1−C6ハロアルキル、C3−C8シクロアルキル、シクロアルキルアルキル,C2−C8ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルである。
式中、
X2は単結合、又はC1−C6アルキレン、C2−C6アルケニレン、C2−C6 アルキニレン、C1−C6ヘテロアルキレン、C1−C6アルコキシ、C1−C6アミン、C1−C6アミド、C1−C6スルフィド、C1−C6スルホキシド、C1−C6スルホニル、C1−C6フルオロアルキレン、C2−C6フルオロアルケニレン、C1−C6ハロアルキレン、C2−C6ハロアルケニレン、C1−C6ヘテロアルキレン; −C(=O)−、及び−C(=O)−C1−C6アルキレンの中から選択される置換又は非置換基であり、
R2は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルの中から選択される置換又は非置換基であり
もしR2が置換される場合、その時R2上の夫々の置換基は、ハロゲン、スルホニル、チオール、置換又は非置換C1−C6アルコキシ、C1−C6フルオロアルコキシ、C1−C6アミノアルコキシ、C1−C6アルキルアミノアルコキシ、C1−C6アルコキシアミノアルコキシ、C1−C6ヒドロキシアルキルアミノアルコキシ、C1−C6ヘテロシクロアルキルアルコキシ、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換ヘテロアリール、−CN、−NO2、−S(=O)2NH2、−CO2H、−CO2R10、−C(=O)R11、−S−R11、−S(=O)−R11、−S(=O)2−R11、−NR10C(=O)−R11、−C(=O)N(R10)2、−S(=O)2N(R10)2、−NR10S(=O)2−R11、−OC(=O)N(R10)2、−NR10C(=O)O−R11、−OC(=O)O−R11、−NHC(=O)NH−R11、−OC(=O)−R11、−N(R10)2、置換又は非置換C1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、置換又は非置換C2−C6アルケニル、置換又は非置換C2−C6アルキニル、置換又は非置換C1−C6ヘテロアルキル、置換又は非置換C3−C8シクロアルキル、及び置換又は非置換アリールの中から選択され、
R10は、水素、又はC1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C3−C8シクロアルキル、C2−C8ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールの中から選択される置換又は非置換基であり、
R11は、C1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、C3−C8シクロアルキル、C2−C8ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールの中から選択される置換又は非置換基であり、
R5は、水素、置換又は非置換C1−C6アルキル、置換又は非置換C2−C6アルケニル、置換又は非置換C2−C6アルキニル、置換又は非置換C1−C6アルコキシ、置換又は非置換 C1−C6フルオロアルコキシ、置換又は非置換C1−C6ヘテロアルキル、置換又は非置換 フェニル、C1−C6アミノアルキル、又は−X6−R6であり、
X6は、C1−C6アルキレン、C1−C6フルオロアルキレン、C2−C6アルケニレン、C2−C6ヘテロアルキレンであり、
R6は、水素、ハロゲン、−CN、ヒドロキシ、アミノ、C1−C6アルキルアミノ、ジ(C1−C6アルキル)アミノ、C1−C6アルコキシ、C3−C8シクロアルキル、C2−C8ヘテロシクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、又は−X7−R7であり、
X7は、単結合、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−NRa−、−C(=O)−、−C(=O)O−、−OC(=O)−、−NHC(=O)−、−C(=O)NRa−、−S(=O)2NRa−、−NHS(=O)2−、−OC(=O)NRa−、−NHC(=O)O−、−OC(=O)O−、−NHC(=O)NRa−であり、
R7は、水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C1−C6ヘテロアルキル、C1−C6ハロアルキル、C3−C8シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、C2−C8ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり、
Raは、水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、ヒドロキシ、C1−C6アルコキシ、C1−C6フルオロアルコキシ、C1−C6ヘテロアルキルの中から選択され、又は
Ra及びR7は、それらが付いているN原子と共に5−、6−、又は7−員環ヘテロシクロアルキルを形成する。
R1は、−C(O)NHOHであり、
R5は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、又は任意に置換されたフェニルであり、
X2は単結合、アルキレン、又はアルケニレンであり、この場合、アルキレン又はアルケニレンは、ハロゲンで任意に置換され、そして
R2が、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルであり、この場合、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルは、1つ、2つ、又は3つのアシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、任意に置換された アリールアミノカルボニル、任意に置換された ヘテロアリールアミノカルボニル、カルボキシ、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、又はニトロで任意に置換される。
式中、
R1は、−C(O)NHOHであり、
R5は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、又は任意に置換されたフェニルであり、そして
X2は、単結合であり、そしてR2はフェニル、3−から8−員環の単環式シクロアルキル、5− 又は6−員環の単環式ヘテロアリール、或いは3−から8−員環の単環式ヘテロシクロアルキルであり、この場合、3−から8−員環の単環式 シクロアルキル、5−又は6−員環の単環式ヘテロアリール、及び3−から8−員環の単環式ヘテロシクロアルキルは、1つ、2つ、又は3つのアシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、任意に置換されたアリールアミノカルボニル、任意に置換されたヘテロアリールアミノカルボニル、カルボキシ、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、又はニトロで任意に置換され、並びにフェニルは、1つ、2つ、又は3つのアシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換 アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、任意に置換されたアリールアミノカルボニル、任意に置換されたヘテロアリールアミノカルボニル、カルボキシ、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、又はニトロで任意に置換され、ただし、R2は、任意に置換されたピロール又は任意に置換された2,5−ジオキソ−ピロールで任意に置換されないという条件であり、或いは、
X2は、アルキレン又はアルケニレンであり、この場合、アルキレン又はアルケニレンは、ハロで任意に置換され、そしてR2は、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルであり、この場合、シクロアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルは、1つ、2つ、又は3つのアシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、任意に置換されたアリールアミノカルボニル、任意に置換されたヘテロアリールアミノカルボニル、カルボキシ、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、又はニトロで任意に置換され、並びにアリールは、1つ、2つ、又は3つのアシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、任意に置換されたアリールアミノカルボニル、任意に置換されたヘテロアリールアミノカルボニル、カルボキシ、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、又はニトロで任意に置換される。
1つの態様において、式Bの化合物、もしくはそれらの活性な代謝物、薬学的に許容可能な溶媒和物、薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能なN−オキシド、又は薬学的に許容可能なプロドラッグは、
R1は、C(O)NHOHであり、
X2は単結合、又はC1−C6アルキレン、C2−C6アルケニレン、C2−C6アルキニレン、C1−C6ヘテロアルキレン、C1−C6アルコキシ、C1−C6アミン、C1−C6アミド、C1−C6スルフィド、C1−C6スルホキシド、C1−C6スルホニル、C1−C6フルオロアルキレン、C2−C6フルオロアルケニレン、C1−C6ハロアルキレン、C2−C6ハロアルケニレン、−C(=O)−、及び−C(=O)−C1−C6アルキレンの中から選択される置換又は非置換であり、
R2は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルの中から選択される置換又は非置換であり、
この場合、もしR2が、置換される場合、その時R2上の夫々の置換基は、ハロゲン、スルホニル、チオール、置換又は非置換C1−C6アルコキシ、C1−C6フルオロアルコキシ、C1−C6アミノアルコキシ、C1−C6アルキルアミノアルコキシ、C1−C6アルコキシアミノアルコキシ、C1−C6ヒドロキシアルキルアミノアルコキシ、C1−C6ヘテロシクロアルキルアルコキシ、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換ヘテロアリール、−CN、−NO2、−CO2R10、−C(=O)R11、−S−R11、−S(=O)−R11、−S(=O)2−R11、−NR10C(=O)−R11、−C(=O)N(R10)2、−S(=O)2N(R10)2、−NR10S(=O)2−R11、−OC(=O)N(R10)2、−NR10C(=O)O−R11、−OC(=O)O−R11、−NHC(=O)NH−R11、−OC(=O)−R11、−N(R10)2、置換又は非置換C1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、置換又は非置換C2−C6アルケニル、置換又は非置換 C2−C6アルキニル、置換又は非置換C1−C6ヘテロアルキル、置換又は非置換C3−C8シクロアルキル、及び置換又は非置換アリールの中から選択され、
R10は、水素、又はC1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C3−C8シクロアルキル、C2−C8ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールの中から選択される置換又は非置換基であり、
R11は、C1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、C3−C8シクロアルキル、C2−C8ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールの中から選択される置換又は非置換基であり、
各々のR3は独立していて、水素、置換又は非置換 C1−C6アルキル、置換又は非置換 C2−C6アルケニル、置換又は非置換 C2−C6アルキニル、置換又は非置換 C1−C6アルコキシ、置換又は非置換 C1−C6フルオロアルコキシ、置換又は非置換 C1−C6ヘテロアルキル、置換又は非置換 フェニル、又はC1−C6アミノアルキルである。
式中、
X2は単結合、又はC1−C6アルキレン、C2−C6アルケニレン、C2−C6アルキニレン、C1−C6ヘテロアルキレン、C1−C6アルコキシ、C1−C6アミン、C1−C6アミド、C1−C6スルフィド、C1−C6スルホキシド、C1−C6スルホニル、C1−C6フルオロアルキレン、C2−C6フルオロアルケニレン、C1−C6ハロアルキレン、C2−C6ハロアルケニレン、−C(=O)−、及び−C(=O)−C1−C6アルキレンの中から選択される置換又は非置換であり、
R2は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルの中から選択される置換又は非置換基であり、
この場合、もしR2が、置換される場合、その時R2上の夫々の置換基は、ハロゲン、スルホニル、チオール、置換又は非置換C1−C6アルコキシ、C1−C6フルオロアルコキシ、C1−C6アミノアルコキシ、C1−C6アルキルアミノアルコキシ、C1−C6アルコキシアミノアルコキシ、C1−C6ヒドロキシアルキルアミノアルコキシ、C1−C6ヘテロシクロアルキルアルコキシ、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換ヘテロアリール、−CN、−NO2、−CO2R10、−C(=O)R11、−S−R11、−S(=O)−R11、−S(=O)2−R11、−NR10C(=O)−R11、−C(=O)N(R10)2、−S(=O)2N(R10)2、−NR10S(=O)2−R11、−OC(=O)N(R10)2、−NR10C(=O)O−R11、−OC(=O)O−R11、−NHC(=O)NH−R11、−OC(=O)−R11、−N(R10)2、置換又は非置換C1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、置換又は非置換C2−C6アルケニル、置換又は非置換 C2−C6アルキニル、置換又は非置換C1−C6ヘテロアルキル、置換又は非置換C3−C8シクロアルキル、及び置換又は非置換アリールの中から選択され、
R10は、水素、又はC1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C3−C8シクロアルキル、C2−C8ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールの中から選択される置換又は非置換基であり、
R11は、C1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、C3−C8シクロアルキル、C2−C8ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールの中から選択される置換又は非置換基である。
X2は単結合、又はC1−C6アルキレン、C2−C6アルケニレン、C2−C6アルキニレン、C1−C6ヘテロアルキレン、C1−C6アルコキシ、C1−C6アミン、C1−C6アミド、C1−C6スルフィド、C1−C6スルホキシド、C1−C6スルホニル、C1−C6フルオロアルキレン、C2−C6フルオロアルケニレン、C1−C6ハロアルキレン、C2−C6ハロアルケニレン、−C(=O)−、及び−C(=O)−C1−C6アルキレンの中から選択される置換又は非置換基であり、
R2は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルの中から選択される置換又は非置換基であり、
この場合、もしR2が、置換される場合、その時R2上の夫々の置換基は、ハロゲン、スルホニル、チオール、置換又は非置換C1−C6アルコキシ、C1−C6フルオロアルコキシ、C1−C6アミノアルコキシ、C1−C6アルキルアミノアルコキシ、C1−C6アルコキシアミノアルコキシ、C1−C6ヒドロキシアルキルアミノアルコキシ、C1−C6ヘテロシクロアルキルアルコキシ、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換ヘテロアリール、−CN、−NO2、−CO2R10、−C(=O)R11、−S−R11、−S(=O)−R11、−S(=O)2−R11、−NR10C(=O)−R11、−C(=O)N(R10)2、−S(=O)2N(R10)2、−NR10S(=O)2−R11、−OC(=O)N(R10)2、−NR10C(=O)O−R11、−OC(=O)O−R11、−NHC(=O)NH−R11、−OC(=O)−R11、−N(R10)2、置換又は非置換C1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、置換又は非置換C2−C6アルケニル、置換又は非置換 C2−C6アルキニル、置換又は非置換C1−C6ヘテロアルキル、置換又は非置換C3−C8シクロアルキル、及び置換又は非置換アリールの中から選択され、
R10は、水素、又はC1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C3−C8シクロアルキル、C2−C8ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールの中から選択される置換又は非置換基であり、
R11は、C1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、C3−C8シクロアルキル、C2−C8ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールの中から選択される置換又は非置換基である。
X2は単結合、アルキレン、アルケニレン、又はアルコキシであり、
R2は、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルであり、この場合、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルは、1つ、2つ、又は3つのアシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、任意に置換されたアリールアミノカルボニル、任意に置換されたヘテロアリールアミノカルボニル、カルボキシ、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、又はニトロで任意に置換される。
式中、
R1は、−C(O)NHOHであり、
X2は単結合、アルキレン、又はアルコキシであり、
R2は、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルであり、この場合、アリールは1つ、2つ、又は3つのアシルオキシ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、又はハロアルコキシで置換され、シクロアルキルは1つ、2つ、又は3つのアシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、又はニトロで任意に置換され、並びにヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルは1つ、2つ、又は3つのアシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、シアノ、ハロアルコキシ、又はニトロで任意に置換される。
ある実施形態において、式IVの構造を有する化合物、又は、これらの活性代謝物、薬学的に許容可能な溶媒和物、薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能なN−オキシド、又は薬学的に許容可能なプロドラッグは、
ZはCR5、N、O又はSであり、
YはCR3又はNであり、
X2は単結合であり、又はC1−C6アルキレン、C2−C6アルケニレン、C2−C6アルキニレン、C1−C6ヘテロアルキレン、C1−C6アルコキシ、C1−C6アミン、C1−C6アミド、C1−C6スルフィド、C1−C6スルホキシド、C1−C6スルホニル、C1−C6フルオロアルキレン、C2−C6フルオロアルケニレン、C1−C6ハロアルキレン、C2−C6ハロアルケニレン、−C(=O)−及び−C(=O)−C1−C6アルキレンの中から選択される置換基又は非置換基であり、
R2は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルの中から選択される置換基又は非置換基であり、
この場合、R2が置換されると、R2上の各置換基はハロゲン、スルホニル、チオール、置換又は非置換C1−C6アルコキシ、C1−C6フルオロアルコキシ、C1−C6アミノアルコキシ、C1−C6アルキルアミノアルコキシ、C1−C6アルコキシアミノアルコキシ、C1−C6ヒドロキシアルキルアミノアルコキシ、C1−C6ヘテロシクロアルキルアルコキシ、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換ヘテロアリール、−CN、−NO2、−CO2R10、−C(=O)R11、−S−R11、−S(=O)−R11、−S(=O)2−R11、−NR10C(=O)−R11、−C(=O)N(R10)2、−S(=O)2N(R10)2、−NR10S(=O)2−R11、−OC(=O)N(R10)2、−NR10C(=O)O−R11、−OC(=O)O−R11、−NHC(=O)NH−R11、−OC(=O)−R11、−N(R10)2、置換又は非置換C1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、置換又は非置換C2−C6アルケニル、置換又は非置換C2−C6アルキニル、置換又は非置換C1−C6ヘテロアルキル、置換又は非置換C3−C8シクロアルキル、及び置換又は非置換アリールの中から選択され、
R10は水素であり、又はC1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C3−C8シクロアルキル、C2−C8ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールの中から選択される置換基又は非置換基であり、
R11はC1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、C3−C8シクロアルキル、C2−C8ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールの中から選択される置換基又は非置換基であり、
R3のそれぞれは、独立していて、水素であり、置換又は非置換C1−C6アルキル、置換又は非置換C2−C6アルケニル、置換又は非置換C2−C6アルキニル、置換又は非置換C1−C6アルコキシ、置換又は非置換C1−C6フルオロアルコキシ、置換又は非置換C1−C6ヘテロアルキル、置換又は非置換フェニル又はC1−C6アミノアルキルである。
YはCR3又はNであり、
ZはCR3であり、
R1は−C(O)NHOHであり、
X2は単結合であり、アルキレン、アルケニレン又はアルコキシであり、
R2はアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルであり、この場合、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルは、1、2又は3のアシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、任意で置換されたアリールアミノカルボニル、任意で置換されたヘテロアリールアミノカルボニル、カルボキシ、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、又はニトロに任意で置換され、
R3は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、ヒドロキシ、アルコキシ、又はハロアルコキシである。
式中、
YはCR3又はNであり、
ZはCR3であり、
R1は−C(O)NHOHであり、
X2は単結合、アルキレン、又はアルコキシであり、
R2はアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルであり、この場合、アリールは、1、2、又は3のアシルオキシ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、又はハロアルコキシに置換され、シクロアルキルは1、2、又は3のアシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、又はニトロに任意で置換され、そして、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルは、1、2、又は3のアシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、シアノ、ハロアルコキシ、又はニトロに任意で置換され、
R3は水素、アルケニル、置換アルケニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、又は−X6−R6であり、この場合、X6はアルキレン又はアルケニレンであり、X6は5のうち1、2、3、4のハロに追加的に任意で置換され、R6はアルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、任意で置換されたシクロアルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、シアノアルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、ヒドロキシアルコキシ、ハロ、アルキルカルボニルアミノ、アルキル−S(O)0−2−、アルケニル−S(O)0−2−、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニル−NRc−(この場合、Rcは水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、又はアルケニルオキシである)、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルキルアミノアルキルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、ジアルキルアミノカルボニルアミノ、アルコキシアルキルオキシ、又は−C(O)NRaRb (この場合、Ra及びRbは独立していて、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、又はアルケニルオキシである)である。
酸化を減少させるため、ハロゲンに置換されたアリールである。ある実施形態において、X2は単結合である。もう1つ別の実施形態において、R2はフェニルである。さらなる実施形態において、フェニルは、ハロゲンに置換される。さらなる実施形態において、ハロゲンは、フッ素である。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、1以上の立体中心を有し、各中心は、R又はS配置において存在する。本明細書に提示される化合物は、全てのジアステレオマー、エナンチオマー及びエピマーの形態の他に、これらの適切な混合物も含む。いくつかの実施形態において、ステレオイソマーの分離は、クロマトグラフィにより実行される。他の実施形態において、個々のステレオイソマーは、化合物のラセミ混合物を、光学的活性分解剤と反応させることで獲得され、ジアステレオマー化合物(diastereoisomeric compounds)の対を形成し、ジアステレオマー化合物を分離し、光学的に純粋なエナンチオマーを回収する。ある実施形態において、エナンチオマーの分解は、本明細書に記載される化合物の共有結合性のジアステレオマー誘導体を用いて実行され、分離できる複合体もまた可能である(例えば、結晶性のジアステレオマー塩)。ジアステレオは、明確な物理的特性(例えば、融点、沸点、溶解度、反応性など)を有し、これらの相違を活用することで、即座に分離される。いくつかの実施形態において、ジアステレオマーは、キラルクロマトグラフィーにより、又は溶解度における相違に基づいた分離/分解技術により、分離される。光学的に純粋なエナンチオマーは、その後、分解剤とともに、ラセミ化を引き起こさない任意の実用的な手段により、回収される。化合物のラセミ混合物から化合物のステレオイソマーの分解に適用可能な技術のさらに詳細な記載は、Jean Jaques、Andre Collet、Samuel H. Wilen、「Enantiomers、Racemates and Resolutions」、John Wiley And Sons、Inc.、1981に見出され、このような開示は参照として本明細書に組み込まれる。さらなる実施形態において、ステレオイソマーは、立体選択的合成により獲得される。
本明細書に記載される化合物の合成は、化学文献に記載される手段を用いて、本明細書に記載される方法を用いて、又はこれらの組み合わせにより達成される。加えて、本明細書に記載される溶媒、温度及び他の反応条件は、化学文献に記載される手段、本明細書に記載される方法を用いた手段、又はこれらの組み合わせによって、変動する。
本明細書に記載される化合物は、様々な求電子試薬及び/又は求核試薬を用いて修飾することで、新しい官能基又は置換基を形成する。「共有結合及びこれらの前駆体の例」というタイトルが付された表Aは、選択された制限されない共有結合及び共有結合をもたらす前駆体の官能基を列挙する。図7は、共有結合を提供する利用可能な様々な求電子試薬及び求核試薬の組み合わせに対する参考として用いられる。前駆体の官能基は、求電子性の基及び求核性の基として示される。
ベンズイミダゾール化合物:
本明細書に記載されるベンズイミダゾール化合物は、市販の物質から調製される。
本明細書に記載の1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン化合物は、市販の材料から調製される。
本明細書に記載のピロール化合物は、市販の材料から調製される。
先の一般的な記載および以下の詳細な記載は、例示および説明のためのものでしかなく、主張するいずれの主題も限定するものではないということを理解されたい。本出願では、具体的にそれ以外に記載されていない限り、単数を用いることは複数を兼ねるものである。本明細書および添付の特許請求の範囲で使用されるように、単数形(「a」「an」「the」)は、文脈でそれ以外に明記されない限り、複数の指示対象を包含するものであることに注視されたい。本出願では、「または(or)」という用語は、それ以外に記載のない限りは、「および/または(and/or)」を意味する。さらに、「含んでいる(including)」という用語を用いることは、「含む(include)、(includes)、及び、含まれる(included)などの他の形でも同様に、なんら限定するものではない。
「芳香族」という用語は、炭素環式アリール(「アリール」、例えば、フェニル)と、複素環式アリール(または、「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」)基(例えば、ピリジン)の双方を含む。この用語は、単環式または結合環の多環式(すなわち、隣接する対の炭素原子を共有する環)基を含む。
少なくとも1つの骨格環原子は、窒素、酸素、および、硫黄から選択されるヘテロ原子 である。ラジカルはアリールまたはヘテロアリールと結合する。 ヘテロシクロアルキル基の代表的な例は、同様に、非芳香族複素環と呼ばれ、以下を含む:
投与の適切な経路には、経口、静脈内、直腸、エアロゾル、非経口、点眼、肺、経粘膜、経皮、膣、耳、経鼻、筋肉注射、皮下注射、および、局所投与が挙げられるが、これらに限定されない。加えて、ほんの一例として、非経口送達は、筋肉内、皮下、静脈内、髄内注射だけでなく、髄腔内、直接的な脳室内、腹腔内、リンパ内、および、鼻腔内注射を含む。
本明細書に記載の化合物は、HDAC8を抑制するための薬物の調製に用いられるか、または、少なくとも部分的にHDAC8の抑制から利益を得る、疾患または疾病の処置のために用いられる。その上、そのような処置を必要とする検体の、本明細書に記載の疾患または疾病のいずれかを処置する方法は、本明細書に記載の少なくとも1つの化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能なN−オキシド、薬学的に活性な代謝物、薬学的に許容可能なプロドラッグ、または、薬学的に許容可能な溶媒和物を含む医薬組成物を、前記被検体に治療上有効な量投与することを含む。
投与量は、多くの変数に依存して変化し、この変数としては、用いられる化合物の活性、処置される疾患または疾病、投与形態、個々の被検体の必要要件、処置される疾患または疾病の重症度、および、専門家の判断が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に記載の化合物および組成物は、同様に、処置される疾病に対する治療的価値が選択される他の治療薬と組み合わせて用いられる。一般的に、併用治療が用いられる実施形態において、本明細書に記載の組成物および他の薬剤は、同じ医薬組成物中には投与されず、物理的および化学的特性が異なるため、異なる経路で投与される。初回投与は、確立されたプロトコルに従って、観察された効果、投与量、投与モード、および、投与時間に基づいて行われる。
本明細書に記載の選択的HDAC8インヒビターと、抗癌剤または化学療法剤との組み合わせが本明細書に記載される。このような抗癌剤または化学療法剤の例は、文献「Cancer Principles and Practice of Oncology by V.T. Devita」、および、「S. Hellman (editors)、6th edition (February 15、2001)、Lippincott Williams & Wilkins Publishers」に見出される。薬剤の組み合わせは、薬物および関与する癌の特別な特性に基づいて決定される。
放射線療法とも呼ばれる放射線治療は、癌および他の疾患を、電離放射線を用いて処置することである。電離放射線は、遺伝物質を損傷することによって、処置される領域(標的組織)中の細胞を損傷または破壊するエネルギーを貯蓄し、このような細胞が成長し続けるのを困難にする。放射線は癌細胞と健常細胞の双方を損傷するが、後者の健常細胞の方がより良く自己修復するととも適切に機能することができる。放射線療法は、局所的な固形腫瘍(皮膚、舌、喉頭、脳、胸、前立腺、結腸、子宮、および/または、頸部の癌など)を処置するために用いられる。放射線療法は、同様に、白血病およびリンパ腫(それぞれ、造血細胞およびリンパ系の癌)を処置するために用いられる。
幾つかの実施形態において、HDAC8の選択的インヒビターは、1以上の成長ホルモン分泌促進因子と組み合わせて用いられ、成長ホルモン分泌促進因子には、アルギニン、L−3,4−ジヒドロキシフェニルアラニン(1−ドーパ)、グルカゴン、バソプレシン、PACAP (下垂体アデニリルシクラーゼ活性化ペプチド)、ムスカリン受容体アゴニストおよび 合成ヘキサペプチド、GHRP(成長ホルモン放出ペプチド)が挙げられるが、これらに限定されない。
1つの実施形態において、被検体が、自己免疫疾患、炎症性疾患、アレルギー性疾患に苦しんでいるか、または、自己免疫疾患、炎症性疾患、アレルギー性疾患に苦しむ危険がある場合、選択的HDAC8インヒビター化合物は、以下の治療薬の1以上と任意に組み合わせて投与される。以下の治療薬とは、免疫抑制剤(例えば、タクロリムス、シクロスポリン、ラパマイシン、メトトレキサート、シクロホスファミド、アザチオプリン、メルカプトプリン、ミコフェノレート、または、FTY720)、グルココルチコイド(例えば、プレドニゾン、酢酸コルチゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、酢酸フルドロコルチゾン、酢酸デオキシコルチコステロン、アルドステロン)、非ステロイド性抗炎症薬(例えば、サリチル酸塩、アリールアルカン酸、2−アリールプロピオン酸、N−アリールアントラニル酸、オキシカム、コキシブ、または、スルホンアニリド)、Cox−2−特異的インヒビター(例えば、バルデコキシブ、セレコキシブ、または、ロフェコキシブ)、レフルノミド、金チオグルコース、金チオマレート、アウロフィン(aurofin)、スルファサラジン、ヒドロキシクロロキニン(hidroxychloroquinine)、ミノサイクリン、TNF−α結合タンパク質(例えば、インフリキシマブ、エタネルセプト、または、アダリムマブ)、アバタセプト、アナキンラ、インターフェロン‐β、インターフェロン‐γ、インターロイキン−2、アレルギーワクチン、抗ヒスタミン剤、抗ロイコトリエン、β−アゴニスト、テオフィリン、または、抗コリン薬である。
本明細書に記載の治療的用途における使用に関して、キット/製造品が同様に本明細書に記載される。このようなキットは、バイアル、管などの1以上の容器を収容するよう区分化されている、担体、パッケージ、または、容器を含み、容器の各々は、本明細書に記載の方法で用いられる別の要素の1つを含む。適切な容器としては、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ、および、 試験管を含む。容器は、ガラスまたはプラスチックなどの様々な材料から形成される。
このような例は、例示目的のためだけに、および、ここで提供される請求の範囲を制限しないように提供される。本明細書に記載の化合物の合成のために用いられる出発物質および試薬は、合成されるか、または、Sigma−Aldrich、Fluka、Acros Organics、Alfa Aesar、Bachemなどの商業的供給源から得られる。
例1:化合物1の合成
ベンジルアミン(0.77 mL、7.0 mmol)、エチル3−フルオロ−4−ニトロ安息香酸(1.0 g、4.7 mmol)、および、TEA (2 mL) の溶液を、70℃で18時間、DMF (10 mL) 中で加熱した。この溶液を室温まで冷却し、酢酸エチル(200 mL)で希釈し、H2O (2 X 100 mL)で、その後、1N HCl (2 X 100 mL) で洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、さらにその後、濃縮することによって、オレンジ色の固形物として、1.52g (〜100%)の未精製のエチル3−(ベンジルアミノ)−4−ニトロ安息香酸を生成した。この材料はさらなる精製を行うことなく用いられた。
エタノール(50 mL)および酢酸(7 mL)中のエチル3−(ベンジルアミノ)−4−ニトロ安息香酸(1.52 g、5 mmol)溶液を攪拌するために、亜鉛末(2.3 g、35 mmol)が加えられた。室温下で1時間後、固形物をろ過し、残りの溶液を濃縮した。残りの残留物 は酢酸エチル (200 mL) で希釈し、希薄な定量のNaHCO3 (1 X 100 mL) で洗浄した。その後、有機層を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、その後、濃縮することによって、オレンジ油/褐色油として、1.44 g (〜100%)の未精製のエチル4−アミノ−3−(ベンジルアミノ)安息香酸を生成した。この材料はさらなる精製を行うことなく用いられた。
エタノール(10 mL)および濃縮されたHCl(7液滴)中の、エチル4−アミノ−3−(ベンジルアミノ)安息香酸 (0.24 g、0.89 mmol)、および、オルトギ酸トリエチル (0.8 mL、4.8 mmol) の溶液を、24時間、加熱還流した。溶液を室温まで冷却し、濃縮し、その後、酢酸エチル (100 mL) で希釈し、希薄な定量のNaHCO3 (1 X 100 mL) で洗浄した。その後、有機層を乾燥させ (MgSO4)、ろ過し、その後、濃縮した。結果として生じた残留物をフラッシュ・クロマトグラフィー(50%酢酸エチル/ヘキサン、その後、酢酸エチル)で精製することによって、灰色がかった白色の固形物として、0.12 g (48 %)のエチル3−ベンジル−3H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−カルボン酸塩を生成した。
エタノール (10 mL) 中のエチル3−ベンジル−3H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−カルボン酸塩 (0.12 g、0.43 mmol)の撹拌溶液に、NaOH (2 mLのH2O中で0.12 g)を加え、その後、溶液を室温下で24時間撹拌した。混合溶液をその後、濃縮して、水(10 mL) で希釈した。pHは1N HClを用いて〜5までで調節した。水層をその後、NaCl で飽和し、酢酸エチル(2 X 50 mL)で抽出した。その後、有機層を乾燥させ (MgSO4)、ろ過し、その後、濃縮することによって、灰色がかった白色の固形物として、0.1 g (93%)の3−ベンジル−3H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−カルボン酸を生成した。
DMF (7 mL)およびTEA (0.16 mL、1.2 mmol)中の3−ベンジル−3H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−カルボン酸 (0.1 g、0.4 mmol)の溶液に、HATU (0.15 g、0.4 mmol)を加えた。室温下で30分間溶液を撹拌後、定量のNH2OH (50% wt/wt: 1 mL)を加えた。室温下でさらに1時間撹拌後、溶液を酢酸エチル(75 mL)で希釈し、その後、水(2 X 50 mL)で洗浄した。水層をNaClで飽和し、酢酸エチル (2 X 50 mL)で抽出した。有機層を組み合わせ、乾燥させ (MgSO4)、ろ過し、その後、濃縮することによって、0.14 gの無色の残留物を生成した。残留物を酢酸エチル (2 mL)で粉砕し、室温下で一晩中寝かせておく。その結果生じた固形物をろ過によって採取することによって、白色固形物として、37 mg (35 %)の3−ベンジル−N−ヒドロキシ−3H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−カルボキサミドを生成した。1H NMR (300 MHz、DMSO) δ 11.17 (s、1H)、8.97 (s、1H)、8.54 (s、1H)、7.97 (s、1H)、7.68 (d、1H、J = 8.2 Hz)、7.59 (d、1H、J = 8.2 Hz)、7.37−7.27 (m、5H)、5.53 (s、2H). EM (calc.): 267.1; MS (M+1H): 267.88.
DMF (15 mL)中の1H−ピロール−2−カルバルデヒド(0.58 g、6.1 mmol)および1−(クロロメチル)−4−メトキシベンゼン (1.0 mL、7.3 mmol)の溶液に、K2CO3 (3.4 g、24.5 mmol)を加えた。室温下で16時間撹拌後、混合物を酢酸エチル(200 mL)で希釈し、H2O ( 2 X 100 mL)で、その後、ブライン(100 mL) で洗浄した。有機層を乾燥させ (MgSO4)、ろ過し、その後、濃縮することによって、1.45 g (〜100%)の未精製の1−(4−メトキシベンジル)−1H−ピロール−2−カルバルデヒドを生成した。この材料はさらなる精製を行うことなく用いられた。
1−(4−メトキシベンジル)−1H−ピロール−2−カルバルデヒド(1.44 g、6.7 mmol)ホスホノ酢酸トリエチル(1.5 mL、74. mmol)とK2CO3 (4.6 g、33 mmol)との混合物を、24時間、エタノール (30 mL)中で加熱還流した。混合物を室温まで冷却し、ろ過し、濃縮した。残留物を酢酸エチル(100 mL) で希釈し、水(100 mL)で洗浄した。有機層を乾燥させ (MgSO4)、ろ過し、その後、濃縮することによって、1.54 gの淡黄色油を生成した。1H NMRは、生成物、(E)−エチル 3−(1−(4−メトキシベンジル)−1H−ピロール−2‐イル) アクリレートと、出発物質1−(4−メトキシベンジル)−1H−ピロール−2−カルバルデヒドとを、〜2:1の割合で有することを示した。この材料はさらなる精製を行うことなく用いられた。
エタノール (50 mL)中の未精製の(E)−エチル 3−(1−(4−メトキシベンジル)−1H−ピロール−2‐イル)アクリレートの溶液に、NaOH (5 mLのH2O中に1 g)を加えた。室温下で4時間撹拌後、溶液を濃縮し、その後、H2O (100 mL) で希釈し、TBME (2 X 75 mL) で洗浄した。塩基水層を1N HClで酸性化し、酢酸エチル(100 mL)で抽出した。その後、有機層を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、その後、濃縮することによって、淡黄色の固形物として、0.92 g (3工程で59 %)の(E)−3−(1−(4−メトキシベンジル)−1H−ピロール−2‐イル)アクリル酸を生成した。
DMF (30 mL)中の(E)−3−(1−(4−メトキシベンジル)−1H−ピロール−2‐イル)アクリル酸 (0.92 g、3.4 mmol)およびTEA (1.5 mL、10.7 mmol) の溶液に、HATU (1.36 g、3.58 mmol)を加えた。室温下で30分、溶液を撹拌後、定量のNH2OH (50% wt/wt: 3 mL)を加えた。室温下でさらに2時間撹拌後、溶液を酢酸エチル(200 mL) で希釈し、その後、1N HCl (3 X 100 mL) で、その後、希薄な定量のNaHCO3 (100 mL)で洗浄した。有機層を乾燥させ (MgSO4)、ろ過し、その後、濃縮することによって、0.84 gの淡黄色の固形物を生成した。固形物を酢酸エチル (〜150 mL)中で加熱還流し、体積を〜20 mLまで減少させた。混濁した溶液を室温まで冷却可能とし、一晩中寝かせておく。その結果生じた淡黄色の結晶性固形物をろ過によって採取することによって、0.68 g(35 %)の(E)−3−(1−(4−メトキシベンジル)−1H−ピロール−2‐イル)−N−ヒドロキシアクリルアミドを生成した。1H NMR (300 MHz、DMSO) δ 10.49 (s、1H)、8.83 (s、1H)、7.30 (d、1H、J = 15.2 Hz)、7.05 (m,1H)、6.98 (d、2H、J = 8.5 Hz)、6.87 (d、2H、J = 8.5 Hz)、6.53 (m、1H)、6.13 (m、1H)、6.06 (d、1H、J = 15.2 Hz)、5.20 (s、2H)、3.70 (s、3H). EM (calc.): 272.21; MS (2M+Na): 566.78.
1,2−ジクロロエタン(20 mL)中の未精製のメチル1−(4−メトキシベンジル)−3−ホルミル−1H−インドール−6−カルボン酸塩( 0.50 g、1.6 mmol)およびN−メチル−2−(ピリジン−2‐イル)エチルアミン(0.24 mL、1.7 mmol)の溶液に、NaBH(OAc)3(0.66 g、3.1 mmol)を加えた。室温下で24時間、溶液を撹拌後、溶液を濃縮し、その後、酢酸エチル(100 mL) で希釈し、H2O (100 mL) で洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、その後、濃縮することによって、オレンジ油として、0.77 g (100%)のメチル1−(4−メトキシベンジル)−3−(2−(ピリジン−2‐イル)エチルアミノ)N−メチル)−1H−インドール−6−カルボン酸塩を生成した。
メタノール (15 mL) 中のメチル1−(4−メトキシベンジル)−3−(2−(ピリジン−2−イル)エチルアミノ)N−メチル)−1H−インドール−6−カルボン酸塩(0.69 g, 1.55 mmol) の溶液に、NaOH (2 mLのH2O中`0.5 g)を加え、6時間、60℃まで加熱した。溶液をその後、冷却し、濃縮し、その後、メタノール (10 mL)中で撹拌し、4.0M HCl/ジオキサン(5 mL) を加え、その後、固形物(NaCl)をろ過し、溶液を再度濃縮し、その後、酢酸エチル (200 mL)中でスラリーにし、24時間撹拌した。その結果生じた沈殿物をろ過によって採取することによって、2 X HCl塩として、0.66 g (85%)の1−(4−メトキシベンジル)−3−(2−(ピリジン−2−イル)エチルアミノ)N−メチル)−1H−インドール−6−カルボン酸塩を生成した。
l−(4−メトキシベンジル)−3−(2−(ピリジン−2−イル)エチルアミノ)N−メチル)−lH−インドール−6−カルボキシレート(0.66 g、1.31 mmol)及びTEA(0.92 mL、6.6 mmol)のDMF(10 mL)における溶液にHATU(0.52g、1.37 mmol)を添加した。当該溶液を40 分間室温で攪拌し、ついで、NH2OH(H2Oにおいて、50% wt/wt in、3mL)を添加し、当該溶液を20 分攪拌した。ついで、反応液を酢酸エチル(100mL)により希釈し、 H2O(2 X 100 mL)で洗浄した。ついで、有機層を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、然る後、濃縮して0.62gの黄褐色固体を得た。これを塩化メチレン(7 mL)中で24時間攪拌し、ついで、ろ過し、黄褐色固体として0.23g(39%)のl−(4−メトキシベンジル)−3−(2−(ピリジン−2−塩基)エチルアミノ)N−メチル)−N−ヒドロキシ−lH−インドール−6−カルボキサミドを収集した。
例5−化合物313の合成
lH−インドール−6−カルボン酸メチルエステル(1.0 g、5.7 mmol)及び3−ニトロベンジルブロマイド(1.48 g、6.8 mmol)のDMF(15 mL)における溶液にK2CO3 (1.6g、11.4mmol)を添加した。室温で16時間攪拌後、当該溶液を酢酸エチル(100 ml)で希釈し、水(3 X 50 ml)で洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、そして濃縮した。残渣を酢酸エチル/ヘキサンで再結晶化し、1.34g(76%収率)の淡赤褐色の結晶として、l−(3−ニトロベンジル)−lH−インドール−6−カルボン酸メチルエステルを得た。
l−(3−ニトロベンジル)−lH−インドール−6−カルボン酸メチルエステル(1.3 g、4.2mmol)のMeOH(40mL)及びAcOH(3ml)における溶液に亜鉛末(1.9 g、29 mmol)を添加した。室温で3時間攪拌後、当該固体をろ過し、ろ液を酢酸エチル(150 ml)で希釈し、NaHCO3(200 ml)の飽和溶液で洗浄した、有機層を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、濃縮して1.24 g(100% 収率)のl−(3−アミノベンジル)−lH−インドール−6−カルボン酸メチルエステルを収集した。
l−(3−アミノベンジル)−lH−インドール−6−カルボン酸メチルエステル(0.50g、1.78mmol)及び塩化ベンゼンスルホン酸(0.25 ml、2.0mmol)のTHF(15mL)における溶液にTEA(1.2 mL)を添加した。室温で20時間攪拌後、当該混合物を酢酸エチル(100 mL)で希釈し、1N HCl(150mL)で洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、濃縮して、1.93gの未精製の褐色油としてl−(3−フェニルスルフォンアミド−ベンジル)−lH−インドール−6−カルボン酸メチルエステルを収集した。
l−(3−フェニルスルホンアミド−ベンジル)−lH−インドール−6−カルボン酸メチルエステルを例4の工程に記載されたとおりに加水分解して、l−(3−フェニルスルホンアミド−ベンジル)−lH−インドール−6− カルボン酸を得た。
l−(3−フェニルスルホンアミド−ベンジル)−lH−インドール−6−カルボン酸が活性化して、例4の工程3に記載されたとおりにNH2OHと結合し、褐色固体としてl−(3−フェニルスルホンアミド−ベンジル)−lH−インドール−6−カルボン酸ヒドロキシアミドを得た。
例6−化合物310の合成
H−インドール−6−カルボン酸メチルエステル(0.54g、3.1mmol)及び(6− メトキシピリジン−3−イル)メチルメタンスルホン酸(0.73g、3.4mmol)のDMF(15 mL) における溶液にNaH(0.9g、3.7mmol)を添加した。室温で1時間攪拌後、当該溶液を酢酸エチル(100 ml)で希釈し、水(100 ml)で洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。残渣にフラッシュクロマトグラフィー処理を施し(40%エチルアセテート/ヘキサン)、無色油として0.68g(75%)のメチルl−((6−メトキシピリジン−3−イル)メチル)−lH−インドール−6−カルボン酸を得た。
例4工程2に記載のとおりに、メチルl−((6−メトキシピリジン−3−イル)メチル)−lH−インドール−6−カルボン酸塩を加水分解して、淡黄色固体としてl−((6−メトキシピリジン−3−イル)メチル)−lH−インドール−6− カルボン酸を得た。
l−((6−メトキシピリジン−3−イル)メチル)−lH−インドール−6カルボン酸を活性化して、例4工程3に記載されたとおりに、NH2OHと結合し、褐色固体としてN−ヒドロキシ−l−((6−メトキシピリジン−3−イル)メチル)−lHインドール−6−カルボキサミドを得た。
例7−化合物328の合成
1、2−ジブロモエタン(3.9mL、45 mmol)、4−ヒドロキシベンズアルデヒド(1.8 g、15 mmol)及びK2CO3(10.4 g、75 mmol) のアセトン(40 mL)における混合物を加熱し、18時間還流した。当該混合物を冷却し、酢酸エチル(200 mL)で希釈し、ブライン(200 mL)で洗浄した。ついで、有機層を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、然る後に濃縮した。残渣にフラッシュクロマトグラフィー処理を施し(25% エチルアセテート/ヘキサン)、1.51g(44%) の4−(2−ブロモエトキシ)ベンズアルデヒドを得た。
メチルlH−インドール−6−カルボン酸塩を、実施例3工程1に記載のとおりの4−(2−ブロモエトキシ)ベンズアルデヒドでアルキル化して、メチルl−(2−(4−ホルミルフェノキシ)エチル)−lH−インドール−6− カルボン酸塩を得た。
メチルl−(2−(4−ホルミルフェノキシ)エチル)−lH−インドール−6−カルボン酸塩に、例4工程1に記載されたとおりの還元的アミノ化処理を施し、メチルl−(2−(4−(モルフォリノメチル)フェノキシ)エチル)−lH−インドール−6−カルボン酸塩を得た。
メチルl−(2−(4−(モルホリノメチル)フェノキシ)エチル)−lH−インドール−6−カルボン酸塩を、例4工程2に記載のとおりに、加水分解して、l−(2−(4−(モルホリノメチル)フェノキシ)エチル)−lH−インドール−6−カルボン酸塩を得た。
l−(2−(4−(モルホリノメチル)フェノキシ)エチル)−lH−インドール−6−カルボン酸塩を活性化し、例4工程3に記載のとおりにNH2OHと結合して、褐色固体としてl−(2−(4−(モルホリノメチル)フェノキシ)エチル)−N−ヒドロキシ−lH−インドール−6−カルボキサミドを得た。
例8−化合物325の合成
メチルl−(2−(4−ホルミルフェノキシ)エチル)−lH−インドール−6−カルボン酸塩に、例4工程1に記載のとおりの還元アミノ化処理を施し、メチルl−(2−(4−((ジメチルアミノ)メチル)フェノキシ)エチル)−lH−インドール−6−カルボン酸塩を得た。
メチルl−(2−(4−((ジメチルアミノ)メチル)フェノキシ)エチル)−lH−インドール−6−カルボン酸塩に例3工程3に記載されたとおりの条件を課し、l−(2−(4−((ジメチルアミノ)メチル)フェノキシ)エチル)−N−ヒドロキシ−lH−インドール−6−カルボキサミドを得た。
例9−化合物327の合成
3−ヒドロキシベンズアルデヒドに例7工程1に記載のとおりの条件を課して、3−(2−ブロモエトキシ)ベンズアルデヒドを得た。
メチルlH−インドール−6−カルボン酸塩を、例5工程1に記載されたとおりの3−(2−ブロモエトキシ)ベンズアルデヒドによりアルキル化され、メチルl−(2−(3−ホルミルフェノキシ)エチル)−lH−インドール−6− カルボン酸塩を得た。
メチルl−(2−(3−ホルミルフェノキシ)エチル)−lH−インドール−6−カルボン酸塩に、例4工程1に記載のとおりに、還元アミノ化処理を施し、メチルl−(2−(3− (モルホリノメチル)フェノキシ)エチル)−lH−インドール−6−カルボン酸塩を得た。
メチルl−(2−(3−(モルホリノメチル)フェノキシ)エチル)−lH−インドール−6−カルボン酸塩に例4工程3に記載のとおりの条件を課して、l−(2−(3−(モルホリノメチル)フェノキシ)エチル)−N−ヒドロキシ−lH−インドール−6−カルボキサミドを得た。
例10−化合物324の合成
メチルl−(2−(3−ホルミルフェノキシ)エチル)−lH−インドール−6−カルボン酸塩に、例4工程1に記載のとおりの還元アミノ化処理を施し、メチルl−(2−(3−((ジメチルアミノ)メチル)フェノキシ)エチル)−1 H−インドール−6−カルボン酸塩を得た。
メチルl−(2−(3−((ジメチルアミノ)メチル)フェノキシ)エチル)−lH−インドール−6−カルボン酸塩に、例3工程3に記載のとおりの条件を課し、l−(2−(3−((ジメチルアミノ)メチル)フェノキシ)エチル)−N−ヒドロキシ−lH−インドール−6−カルボン酸塩を得た。
例11−化合物316の合成
lH−インドール−6−カルボン酸メチルエステル(0.5g、2.9mmol)及びl−(2−ブロモエトキシ)ベンゼン(0.74g、3.7mmol)のDMF (15 mL)における溶液に、K2CO3(1.2g、8.6mmol)を添加した。室温で16時間攪拌後、当該混合物を55℃にまで5時間加熱し、ついで室温まで冷却し、然る後、酢酸エチル(100 ml)で希釈し、水(3X50ml)で洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。残渣に、フラッシュクロマトグラフィー処理を施し(20%エチルアセテート/ヘキサン、それからエチルアセテート)、0.63g(75%)のメチルl−(2−フェノキシエチル)−lH−インドール−6−カルボン酸塩を得た。1H NMR(300MHz、DMSO)δ8.26 (d、1H、J= 1.0 Hz)、7.67−7.62 (m、3H)、7.23(td、2H、J= 7.6 Hz、J=1.0Hz)、6.92−6.84(m、3H)、6.55(dd、1H、J=3.0 Hz、J= 0.6 Hz)、4.66(t、2H、J=4.9 Hz)、4.28 (t、2H、J= 4.9Hz)、3.86 (s、3H)であった。
メチルl−(2−フェノキシエチル)−lH−インドール−6−カルボン酸(0.63g、2.1mmol)のメタノール(15 mL)における溶液にNaOH(5mLのH2O中0.6 g)を添加し、60℃まで16時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル(100mL)と1N HCl(100 mL)との間に配した。有機層を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、濃縮して、淡黄色の固体として0.58(97%)のl−(2−フェノキシエチル)−lH−インドール−6−カルボン酸を収集した。
l−(2−フェノキシエチル)−lH−インドール−6−カルボン酸(0.66g、1.31mmol)及びTEA(0.92 mL、6.6 mmol)のDMF(10 mL)における溶液に、HATU(0.52g、1.37mmol)を添加した。当該溶液を室温で1時間攪拌し、ついでNH2OH(H2O中で50%wt/wt、2mL)を添加して、当該溶液を1時間攪拌した。ついで反応液を酢酸エチル(150 mL)で希釈し、1N HCl(100 mL)で洗浄し、ついでNaHCO3(100mL)の水溶液で洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、ついで濃縮して、淡黄色の0.57g(93%)のN−ヒドロキシ−l−(2−フェノキシエチル)−lH−インドール−6−カルボン酸塩を得た。1H NMR(300MHz、DMSO)δ11.11(s、1H)、8.94(s、1H)、8.06(s、1H)、7.56(m、2H)、7.66(dd、1H5、J=8.5Hz、J=1.5Hz)、7.24(m、2H)、6.88(m、3H)、6.48(d、1H、J=3.0Hz)、4.61(t、2H、J=5.2Hz)、4.30(t、2H、J= 5.2 Hz). EM(calc):296.12; MS (M+H): 297.06であった。
例12−化合物318の合成
lH−インドール−6−カルボン酸メチルエステル(3.7g、21.2mmol)及び(2−ブロモエトキシ)(テルトブチル)ジメチルシラン(5.6 g、23.3mmol)のDMF(40mL)における溶液に、K2CO3 (14.6 g、106 mmol)を添加した。当該混合物を室温で60℃まで24時間加熱し、ついで室温まで冷却し、酢酸エチル(300 ml)で希釈し、H2O(2X200ml)で洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、ついで濃縮し、淡い褐色の油として8.2gの未精製のメチルl−(2−エトキシ−テルト−ブチルジメチルシラン)−lH−インドール−6−カルボン酸塩を得た。
メチルl−(2−エトキシ−テルト−ブチルジメチルシラン)−lH−インドール−6−カルボン酸塩(21.2mmol)のアイスバスで冷却されたTHF(50mL)における溶液に、HF/ピリジン(70% wt、〜2 mL)を添加した、当該溶液をアイス冷却しつつ1時間攪拌し、ついで室温で4時間攪拌した。減圧下で、溶媒を除去し、ついで残渣を酢酸エチル(200 mL)で溶解し、H2O(2X200mL)で洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、ついで濃縮して、オレンジ色のこ体として4.67 g(〜100%)の未精製のメチル1−(2−ヒドロキシエチル)−lH−インドール−6−カルボン酸塩を得た。1H NMR(300MHz、DMSO) δ 8.14(s、1H)、7.60(m、3H)、6.52(d、1H、J=3.0Hz)、4.29 (t、 2H、J=5.5 Hz)、3.85(s、3H)、3.71 (t、2H、J= 5.5 Hz)であった。
メチルl−(2−ヒドロキシエチル)−lH−インドール−6−カルボン酸塩(0.14g、0.64mmol)とPh3P(0.25 mL、0.96mmol)と3−フルオロフェノール(0.11 g、0.96mmol)のTHF(10mL)における溶液にDLAD(0.19 mL、0.96 mmol)を添加した。当該溶液を室温で1時間攪拌し、ついで濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー処理を施し(25%エチルアセテート/ヘキサン)、無色の油として0.22g(〜100%)のメチルl−(2−(3−フルオロフェノキシ)エチル)−1H−インドール−6−カルボン酸塩を得た。
メチルl−(2−(3−フルオロフェノキシ)エチル)−1H−インドール−6−カルボン酸塩を、例11工程2に記載のとおりに加水分解して、白色の固体としてl−(2−(3−フルオロフェノキシ)エチル)−1H〜インドール−6−カルボキサミドを得た。
l−(2−(3−フルオロフェノキシ)エチル)−1H−インドール−6−カルボン酸を、例11工程3に記載のとおりにヒドロキサム酸に変換して、l−(2−(3−フルオロフェノキシ)エチル)−N−ヒドロキシ−1H− インドール−6−カルボキサミドを得た。1H NMR(300MHz、DMSO)δ11.09(s、 1H)、8.94 (s、1H)、8.05 (s、1H)、7.56 (m、2H)、7.44(m、1H)、7.27 (m、1H)、6.76(m、3H)、6.49 (d、1H、 J= 2.7 Hz)、 4.60 (t、 2H、 J= 5.2 Hz)、 4.33 (t、 2H、 J= 5.2 Hz). EM (calα): 314.1;MS(M+H):314.95であった。
例13−化合物321の合成
メチル1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インドール−6カルボン酸塩に、例12工程3に記載のとおりのミツノブ反応条件を課し、無色の油としてメチルl−(2−(3−クロロフェノキシ)エチル)−1H−インドール−6−カルボン酸塩を得た。
メチルl−(2−(3−クロロフェノキシ)エチル)−1H−インドール−6−カルボン酸塩を、例11工程2に記載のとおりに加水分解して、白色の固体としてl−(2−(3−クロロフェノキシ)エチル)−lH−インドール−6−カルボン酸を得た。
l−(2−(3−クロロフェノキシ)エチル)−1H−インドール−6−カルボン酸を、例11工程3に記載のとおりに、ヒドロキシ酸に変換して、褐色固体としてl−(2−(3−クロロフェノキシ)エチル)−N− ヒドロキシ−1H−インドール−6−カルボキサミドを得た。1H NMR(300MHz、DMSO)δ 11.09 (s、1H)、8.93(s、1H)、8.04 (s、1H)、7.55 (m、2H)、7.44 (m、1H)、 7.25 (m、1H)、6.96 (m、2H)、6.86 (m、1H)、6.49 (d、1H、J = 3.0Hz)5 4.60 (t、2H、J= 5.5 Hz)、4.34 (t、2H、J= 5.5 Hz). EM (calc):330.08;MS (M+H):330.94であった。
例14−化合物317の合成
メチルl−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インドール−6−カルボン酸塩に、例12工程3に記載のとおりのミツノブ反応条件を課し、無色の油としてメチルl−(2−(2−フルオロフェノキシ)エチル)−lH−インドール−6−カルボン酸塩を得た。
メチルl−(2−(2−フルオロフェノキシ)エチル)−lH−インドール−6−カルボン酸塩を、例11工程2に記載のとおりに加水分解して、白色の固体としてl−(2−(2−フルオロフェノキシ)エチル)−lH−インドール−6−カルボン酸を得た。
l−(2−(2−フルオフェノキシ)エチル)−lH−インドール−6−カルボン酸を、例11工程3に記載のとおりに、ヒドロキサム酸に変換して、褐色の固体としてl−(2−(2−フルオロフェノキシ)エチル)−N−ヒドロキシ−lH−インドール−6−カルボキサミドを得た。1H NMR(300MHz、DMSO) δ11.07 (s、1H)、8.92(s、1H)、8.03(s、1H)、7.55(m、2H)、7.43 (m、1H)、7.16−7.06(m、3H)、6.90(m、1H)、6.49(d、1H、J=3.0Hz)、4.63(t、2H、J=4.9 Hz)、4.38 (t、2H、J= 4.9 Hz). EM (calc): 314.11; MS (M+H): 315.03であった。
例15−化合物320の合成
メチルl−(2ヒドロキシエチル)−1H−インドール−6−カルボン酸塩に、例12工程3に記載のとおりにミツノブ反応条件を課し、メチルl−(2−(2−クロロフェノキシ)エチル)−lH−インドール−6−カルボン酸塩を得た。
メチルl−(2−(2−クロロフェノキシ)エチル)−1H−インドール−6−カルボン酸塩を、例11工程2に記載のとおりに加水分解して、白色のl−(2−(2−クロロフェノキシ)エチル)−lH−インドール−6−カルボン酸を得た。
l−(2−(2−クロロフェノキシ)エチル)−lH−インドール−6−カルボン酸を、例11工程3に記載のとおりにヒドロキサム酸に変換して、褐色の固体として1−(2−(2−クロロフェノキシ)エチル)−N−ヒドロキシ−lH−インドール−6−カルボキサミドを得た。1H NMR(300MHz、DMSO)δ11.06 (s、1H)、8.91(s、1H)、8.06(s、1H)、7.57(m、2H)、7.43 (dd、1H、J=8.2Hz、J =1.5Hz)、7.36(dd、1H、J=7.9Hz、J=1.5Hz)、7.23(td、1H、J=7.3Hz、J=1.8Hz)、7.07(dd、1H、J=8.2Hz、J=1.5 Hz)、6.92 (t、1H、J=7.3Hz)、6.49(d、1H、J=2.4Hz)、4.66(t、2H、J=5.2 Hz)、4.37(t、2H、J=5.2Hz). EM (calc): 330.08; MS (M+H):330.96であった。
例16−化合物326の合成
1、2−ジブロモエタン(6.4 mL、45 mmol)と、サリカルデヒド(3.0 g、24.6mmol)と、 K2CO3(17g、123mmol)とのアセトン(150mL)における混合物を18時間加熱して還流した。当該混合物を冷却し、酢酸塩(200 mL)で希釈し、ブライン(200 mL)で洗浄した。ついで、有機層を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、ついで濃縮した。その結果生じた残渣に、フラッシュクロマトグラフィー処理を施し(20%エチルアセトン/ヘキサン)、0.77g(14%)の淡黄色の油として2−(2−ブロモエトキシ)ベンズアルデヒドを得た。
lH−インドール−6−カルボン酸メチルに、例11工程1に記載のとおりのアルキル化処理を施し、淡黄色の油としてメチルl−(2−(2−ホルミルフェノキシ)エチル)−1H−インドール−6−カルボン酸塩を得た。1H NMR(300MHz、DMSO)δ10.17 (s、1H)、8.23(s、1H)、7.75 (d、1H、J=3.0 Hz)、7.63−7.56(m、4H)、7.17(d、1H、J=8.2 Hz)、7.03(t、2H、J=7.6Hz)、6.56(d、1H、J=3.0Hz)、4.77(t、2H、J=4.9 Hz)、4.44(t、2H、J=4.9 Hz)、3.85(s、3H)であった。
メチルl−(2−(2−ホルミルフェノキシ)エチル)−1H−インドール−6−カルボン酸塩(0.27g、0.84mmol)及びモルフォリン(0.22mL、2.5mmol)の1、2−ジクロロエタン(20mL)における溶液に、NaBH(OAc)3(0.35g、1.7mmol)を添加した。当該溶液を室温で4時間攪拌後、当該溶液を濃縮し、ついで酢酸エチル(100 mL)で希釈し、H2O(100mL)で洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、ついで濃縮して0.33g(〜100%)のオレンジ色のメチルl−(2−(2−(モルホリノメチル)フェノキシ)エチル)−1H−インドール−6−カルボン酸塩を得た。
メチルl−(2−(2−(モルホリノメチル)フェノキシ)エチル)−1H−インドール−6−カルボン酸塩(0.3 g、0.83mmol)のメタノール(25niL)における溶液に、NaOH(0.24g、6mmol)とNH2OH (H2O中で50% wt/wt、1 mL)と H2O(2 mL)とを予混合した(5分)溶液を添加した。室温で5時間攪拌後、当該溶液を濃縮し、ついでH2O(30 mL)で希釈し、然る後、1N HClでpHを9にまで調整した。ついで当該混合物を、酢酸エチル(100 mL)で抽出し、3mLにまで濃縮し、室温で16時間放置した。結果として生じた固体をろ過によって分離し、96mg(29%)の褐色の固体としてl−(2−(2−(モルホリノメチル)フェノキシ)エチル)−N−ヒドロキシ−1H−インドール−6−カルボキサミドを得た。1H NMR(300MHz、DMSO) δ11.11(s、1H)、8.90(s、1H)、8.03(s、1H)、7.62−7.55(m、2H)、7.44(d、1H、J=8.2Hz)、7.19(m、2H)、6.90(m、2H)、6.50(d、1H、J=3.0Hz)、4.63(t、2H、J=5.2Hz)、4.30(t、2H、J=5.2Hz)、3.43(m、4H)、3.18(s、2H)、2.12(m、4H). EM (calc): 395.18; MS (M+H): 396.04であった。
例17:化合物232の合成
1H−ピロール−2−カルバルデヒド(0.45g、4.8mmol)及びl−(2−ブロモエトキシ)ベンゼン(1.1g、5.3mmol)のDMF(20 mL)における溶液に、K2CO3(3.3g、24mmol)を添加した。室温で16時間攪拌後、当該混合物を酢酸エチル(200mL)で希釈し、H2O(2 X100mL)で洗浄し、ついでブライン(100mL)で洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、然る後に濃縮して、淡黄色の油として1.1g(〜100%)の未精製のl−(2−フェノキシエチル)−1H−ピロール−2−カルバルデヒドを得た。
l−(2−フェノキシエチル)−1H−ピロール−2−カルバルデヒド(0.68g、3.2mmol)とホスホノ酢酸トリエチル(0.76mL、3.8mmol)のTHF(20mL)における溶液にNaH(91mg、3.8mmol. 60%wt.)を添加した。当該混合物を室温で2時間攪拌後、ついで酢酸エチル(100mL)で希釈し、水(100mL)で洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、ついで濃縮した。未精製のエチルエステルをMeOH(20mL)中で攪拌し、NaOH(0.9g、22mmol/10mLのH2O中で溶解)を添加した。室温で24時間攪拌後、当該溶液を濃縮し、ついでH2O(50mL)で希釈し、エステル(2X100mL)で抽出した。水溶性層を(1N HCl)により、pH=2−3にまで酸性化し、ついで酢酸エチル(100 mL)で抽出した。有機層を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、ついで濃縮し、0.47g(58%)の淡黄色の固体として(E)−3−(l−(2−フェノキシエチルエチル)−1H−ピロール−2−イル)アクリル酸を得た。
(E)−3−(l−(2−フェノキシエチル)−1H−ピロール−2−イル)アクリルを、例11工程3に記載されたとおりに、(E)−N−ヒドロキシ−3−(l−(2−フェノキシエチル)−lH−ピロール−2−イル)アクリルアミドヒドロキサム酸に変換して、淡黄色の固体を得た。1H NMR(300MHz、DMSO)δ10.55(s、1H)、8.90(s、1H)、7.54 (d、1H、J=15.3Hz)、7.24(t、2H、J=7.9Hz)、7.01(s、H)、6.93−6.84(m、3H)、6.50(d、1H、J=1.8Hz)、6.10(m、2H)、4.41 (t、2H、
J= 4.9Hz)、4.14 (t、2H、J= 4.9 Hz)であった。
例18−化合物234の合成
1H−ピロール−2−カルバルデヒドを、例12工程1に記載のとおりに、(2−ブロモエトキシ)(テルトブチル)ジメチルシランをアルキル化し、淡黄色の油としてl−(2−エトキシ−テルト−ブチルジメチルシラン−1H−ピロール−2−カルバルデヒドを得た。
l−(2−エトキシ−テルト−ブチルジメチルシラン−1H−ピロール−2−カルバルデヒド(0.87g、3.4mmol)、トリエチルホスホノリン酸(0.76 mL、3.8 mmol)の78℃まで冷却したTHF(15mL)における溶液に、NaH(91mg、3.8mmol. 60% wt.)を添加した。当該混合物を−78℃で5分間貯蔵し、ついで冷却バスを取り除き、反応液を室温で16時間攪拌した。当該溶液を酢酸エチル(9100mL)で希釈し、1N HCl (100 mL)で洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、ついで濃縮した。残渣にフラッシュクロマトグラフィー処理を施し(5%酢酸エチル/ヘキサン)、0.72g(65%)の(E)−エチル−3−(l−(2−エトキシ−テルト−ブチルジメチルシラン)−1H−ピロール−2−イル)アクリル酸塩を得た。
(E)−エチル3−(1−(2−テルト−ブチルジメチルシラン)−1H−ピロール−2−イル)アクリル酸塩(0.72 g、2.2mmol)のTHF(15mL)溶液にTBAF(THF中の1.0M溶液、2.2mL、2.2mmol)を添加し、当該溶液を室温で2時間攪拌し、ついで濃縮し、酢酸エチル(75mL)で希釈し、1N HCl (75mL)で洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、ついで濃縮して、0.48 g(〜100%)の(E)−エチル3−(l−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピロール−2−イル)アクリル酸塩を得た。1H NMR(300MHz、DMSO) 67.56(d、1H、J=15.6Hz)、7.02(t、1H、J=1.5 Hz)、6.78(dd、1H、J=4.0Hz、J=1.5 Hz)、6.19(d、1H、J=15.6 Hz)、6.11 (m、1H)、4.94(t、1H、J=6.0Hz)、4.13(q、2H、J=6.0Hz)、4.06 (t、2H、J=6.0Hz)、4.14(t、2H、J=4.9Hz)、3.58(q、2H、J=7.0Hz)、1.22 (t、3H、J=7.0Hz)であった。
(E)−エチル3−(l−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピロール−2−イル)アクリル酸塩に、例12工程3に記載されたとおりのミツノブ反応条件を課して、(E)−エチル3−(l−(2−(3−フルオロフェノキシ)エチル)−1H−ピロール−2−イル)アクリル酸塩を得た。
(E)−エチル3−(l−(2−(3−フルオロフェノキシ)エチル)−1H−ピロール−2−イル)アクリル酸塩を、例11工程2に記載されたとおりに加水分解して、黄色の油/固体として(E)−3−(l−(2−(3−フルオロフェノキシ)エチル)−1H−ピロール−2−イル)アクリル酸塩を得た。
(E)−3−(l−(2−(3−フルオロフェノキシ)エチル)−1H−ピロール−2−イル)アクリル酸を、例11工程3に記載のとおりにヒドロキサム酸に変換して、淡黄色の(E)−3−(l−(2−(3−フルオロフェノキシ)エチル)−1H−ピロール−2−イル)−N−ヒドロキシアクリルアミドを得た。1H NMR(300MHz、DMSO)δ10.54(s、1H)、8.89(s、1H)、7.53 (d、1H、J=15.6Hz)、7.27(q、1H、J=5.5 Hz)、7.44(m、1H)、7.00(s、1H)、6.77−6.69(m、3H)、6.50(d、1H、J=2.4 Hz)、6.15−6.09(m、2H)、4.41(t、2H、J=4.9Hz)、4.17(t、2H、J=4.9Hz)であった。
例19−化合物255の合成
(E)−エチル3−(l−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピロール−2−塩基)アクリル酸に、例12工程3に記載のとおりのミツノブ反応条件を課し、(E)−エチル3−(l−(2−(3−ホルムミルフェノキシ)エチル)−1H−ピロール−2−イル)アクリル酸塩を得た。1H NMR(300MHz、DMSO)δ 9.93(s、1H)、 7.71 (d、 1H、 J= 15.6 Hz)、 7.49 (d、 2H、 J= 4.9 Hz)、 7.34 (d、 1H、 J= 2.8 Hz)、 7.18 (m、 1H)、 7.11 (t、 1H、 J= 1.8 Hz )、 6.81 (dd、 1H、 J= 3.7 Hz、 J= 1.2 Hz)、 6.22 (d、 1H、 J= 15.6 Hz)、 6.14 (dd、 1H、J= 3.7 Hz、J=2.8Hz)、4.47 (t、H、J=4.9 Hz)、4.14 (q、2H、J= 7.0 Hz)、1.23(t、3H、J=7.0Hz)であった。
(E)−エチル3−(l−(2−(3−ホルミルフェノキシ)エチル)−1H−ピロール−2−イル)アクリル酸塩を得た。アクリル酸塩に、例16工程3に記載のとおりの還元アミン化条件を課し、(E)−エチル3−(l−(2−(3− (モルホリノメチル)フェノキシ)エチル)−1H−ピロール−2−イル)アクリル酸塩を得た。
(E)−エチル3−(l−(2−(3−(モルホリノメチル)フェノキシ)エチル)−1H−ピロール−2−イル)アクリル酸塩に、例16工程4に記載のとおりに加水分解条件を課し、淡黄色の固体として(E)−3−(l−(2−(3−(モルホリノメチル)フェノキシ)エチル)−1H−ピロール−2−イル)−N−ヒドロキシアクリルアミドを得た。1H NMR(300MHz、DMSO)δ10.54(s、1H)、8.90(s、1H)、7.52(d、1H、J=15.6Hz)、7.18(t、1H、J=7.6Hz)、7.01 (s、1H)、6.85(d、1H、J=7.6Hz)、6.75(m、2H)、6.50(d、1H、J=2.5Hz)、6.10(m、2H)、4.40(t、2H、J=4.9Hz)、4.13(t、2H、J=4.9 Hz)、3.55(m、4H)、3.38 (s、2H)、2.30(m、4H)であった。
細胞株及び試薬
細胞株はDSMZ(ドイツ連邦共和国、ブラウシュバイク)又はATCC (ヴァージニア州、マナッサ)から入手した。細胞は、37℃の5% CO2/空気インキュベータ中で10%のウシ胎児血清とともにRPMI1640において成長させた。サプシガルジン及びBAPTA−AMは、キャルバイオケム社(カリフォルニア州、サンディエゴ)から入手した。3−((ジメチルアミノ)メチル)−N−(2−(4−(ヒドロキシカルバモイル)フェノキシ)エチル)ベンゾフラン−2−カルボキサミドは、広域スペクトルのHDACインヒビタであり、以前に記載されたとおりに合成された。HDACアイソフォームに向かう特異性の程度を変更している他の類似物は、本明細書に記載されたとおりに合成された。
HDACの活性は、以前に詳細に記載された連続的トリプシン結合アッセイ(シュルツらの米国特許出願公開第20070281934号;「バイオケミストリー」(2004年)43 (34)、 11083 −11091頁;キムらの「Methods MoI Biol.」(2006)、325号、273−283頁)を用いて測定した。インヒビタの特徴に対して、蛍光プレートリーダーの96ウェル・アッセイを用いて100μLの反応容積で行った。各イソ酵素に対して、反応緩衝液(50 mM HEPES、100 mM KCl、0.001% Tween−20、 5% DMSO、pH 7.4、濃度0−0.05%)で、胎児血清アルブミンで強化され、種々の濃度でインヒビタを混合して、15分間インキュベート処理をせしめた。トリプシンを最終的な濃度50 nMに達するまで添加し、アセチル−Gly−Ala− (N−アセチル−リジン)−AMCを最終的な濃度25−100 μMに達するまで添加して反応を開始した。30分の遅延時間後に、30分のタイムフレームに亘り励起波長355nmかつ検知波長460nmを用いて蛍光反応を測定した。経時的な蛍光反応の増加を反応速度の計測に用いた。プログラムBatchKi(ワシントン州、プルマンのBiokin社)を用いて、.阻害定数Xi(app)を得た。その結果を以下の表8に要約する。
ガン細胞株及びヒト臍帯静脈内皮細胞(HUVEC)を二つの倍加時間の間で培養し、成長を、製造者によって推奨されたとおりに、Alamar Blue(登録商標)(カリフォルニア州、キャマリロのバイオソース社)の蛍光定量的細胞増殖アッセイを用いて化合物の露光の終点でモニターした。化合物を96ウェルのプレート内の三組のウェル中でアッセイした。細胞増殖を50%(GI50)及び95%信頼区間まで阻害するために要求される濃度を4パラメータの論理式を用いた非線形回帰から評価した。ジャーカット細胞における細胞増殖についてのHDAC8選択的インヒビタ化合物の効果を測定した。アポトーシスをアネキシンVフローサイトメトリ法によって測定した。成長阻害を、アラマー・ブルーアッセイによって測定した。アラマー・ブルーアッセイによって即されたジャーカット細胞の成長阻害を表9に示す。細胞は、化合物によって三日間処理した。
細胞をPBSによって洗浄し、10分間氷の上に置いたトリプル界面活性剤の溶解緩衝液[50 mM トリス−Cl (pH8.0)、150mM NaCl、0.1%SDS、0.5% デオキシコール酸、1.0%NP−40を、ImM EDTA、1 mM PMSF、ImM Na3VO4、2mM β−グリセロリン酸及びCOMLETEプロテアーゼインヒビターカクテル(インディアナ州、インディアナポリスのロッシュ モレキュラー バイオケミカルズ)によって補った]中で再懸濁した。遠心分離後、同等量のプロテインを、SDS−ポリアクリラミドゲル(商品名)(カリフォルニア州、ハーキュルズのバイオ・レイド・ラボラトリーズ)で分離した。ゲルはSemi−Dry Transfer Cell(カリフォルニア州、ハーキュールズのBio−Rad Laboratories)を用いて、ポリビニリデンジフルオイド膜に転写され、そして、ウェスタンは、充填及び転写を制御するために、Hsc70抗体を用いてブロットした。オデュッセイ インフラレッド イメージング システム社 (ネブラスカ州、リンコンのLICOR社)を用いて、バンズ(Bands)を撮像し、線形的な範囲で量子化し、Hsc70に正規化した。
化合物Gだけによる治療及びqVD、BAPTA−AM、サプシガルジン並びにホスホリパーゼCインヒビタ (図中に記載したとおり)と組み合わせた治療の2又は3日後に、アネクシンVを用いて細胞毒性を評価した。製造者の方法に従って、BioVision(カリフォルニア州のマウンテン ビュー社)の試薬を用いて、FACSCalibur器具(カリフォルニア州サンノゼのベクトン・ディッキンソン社)によりアネクシンVをアッセイした。
カスパーゼ酵素活性を、アポターゲット・カラリメトリック・プロテアーゼ・アッセイ(カリフォルニア州キャマリロのバイオソースインターナショナル社)を用いて、化合物Gによる処置に続いて、製造者の方法に従って、ジャーカット細胞中で測定した。
分光蛍光測定のために、細胞(1 X 106 細胞/mL)を、夜間37℃で、10%のウシ胎児血清と5 μM のIndo1−AM(Invitrogen社) を含んだHanks’ Balanced Salt Solution(HBSS)(Invitrogen社)中で1時間培養した。ついで、細胞を回収し、遠心分離し(200 X g for 5 分)、HBSSにより3度洗浄して、細胞外のインドールを除去し、HBSSで1 X 106 細胞/mLに再調整した。蛍光プレートリーダ(Fluoroskan Ascent FL)(Thermo Scientific社)により各実験において37℃で蛍光をモニターした。温度が同等の期間である5分後、サンプルを338nmで励起し、1分の期間に亘って、6秒間隔で発光が405及び485nmで収集され、それぞれCa2+結合したインドールとCa2+結合していないインドールに相当する。医薬(又は対照)が、ついで追加され、収集が5分間継続された。最大比率が測定の終了点で10μMのイオノマイシンを添加することによって決定された。細胞の[Ca2+]変化は、Ca2+結合とCa2+と結合していないインドールの比率の変化として示される。本明細書において開示された典型的な化合物についての結果を図3に示す。
メスのラットにおいてテスト化合物 (化合物303及び化合物316)によって行ったこの研究は、薬物力学に関する予備的情報を得るために設計された。テスト化合物を、経口投与による組み合わせで投与した。
血統:CD(登録商標)IGS ラット (Sprague−Dawley由来)
供給源: チャールズリバー・ラボラトリー
経口投与のための外科的変更:一つの門脈カニューレ及び一つの頚静脈カニューレ
投与時の体重範囲は350〜375g
注射による投与に適した非経口的医薬組成物を調整するために、本明細書に記載された選択的HDAC8インヒビタ化合物100 mg の水溶性の塩がDMSO中で溶解し、ついで10 mL の0.9%無菌食塩水と混合した。混合物を注射による投与に適した形態の投与ユニット内に組み込んだ。
経口送達のための医薬組成物を調製するために、本明細書に記載された100 mgの選択的HDAC8インヒビタ化合物を750 mgのスターチと混合した。混合物を、経口投与に適した硬いゼラチンのカプセルなどのための経口投与ユニットに組み込んだ。
硬い錠剤などの頬内の送達のための医薬組成物を調製するために、本明細書に記載された100mgの選択的HDAC8 インヒビタ化合物をパウダー状に混ぜられた砂糖420 mg、1.6 mLのライトコーンシロップ、2.4 mLの蒸留水、及び 0.42 mLの抽出ミントと混合した。混合物はゆっくりと混合され、頬側投与に適した錠剤を形成するために型に注ぎ込まれる。
吸入送達用の医薬組成物を調製するために、本明細書に記載された20 mgの選択的HDAC8インヒビタ化合を、50 mgの無水クエン酸と、100 mLの0.9%塩化ナトリウム溶液とを混合した。当該混合物は、吸入投与に適した噴霧器などの吸入送達ユニットに組み込まれる。
直腸送達のための医薬を調製するために、本明細書に記載された100mgの選択的HDAC8インヒビタ化合物を、2.5gのメチルセルロース(1500mPa)と、100mgのメチルパラペンと、5 gのグリセリンと、100 mLの精製水とを混合した。結果物であるゲル混合汚物を、直腸投与に適した注射器などの直腸送達ユニットに組み込んだ。
全重量2.5gの坐薬が、本明細書に記載された選択的HDAC8インヒビタ化合物をWitepsol(商標)H−15(ニューヨークのライチェス・ネルソン・インクの植物性飽和脂肪酸のトリグリセリド)と混合することによって調製され、つぎの組成物を有している。
医薬局所ゲル組成物を調製するために、本明細書に記載された100mgの選択的HDAC8インヒビタ化合物を、1.75gのヒドロキシプロピルセルロースと、10mLのプロピレングリコールと、10mLのイソプロピルミリスチン酸エステルと、100mLの精製アルコールUSPとを混合した。結果物であるゲル混合物を、ついで局所投与に適したチューブなどの容器に組み込んだ。
医薬眼用組成物を調製するために、本明細書に記載された100mgの選択的HDAC8インヒビタ化合物を、精製水100mL中の0.9gのNaCとを混合し、0.2ミクロンのフィルターを用いてろ過した。結果物である等張性の溶液を、ついでアイドロップ容器などの眼用送達ユニットに組み込んだ。
Claims (15)
- 式Vの化合物もしくはそれらの薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能なN−オキシド又は薬学的に許容可能なプロドラッグであって、
X2は、−C1−C6アルキレン−O−、−C1−C3アルキレン−O−C1−C3アルキレン−、−C1−C6アルキレン−NH−、−C1−C3アルキレン−NH−C1−C3アルキレン−、−C1−C6アルキレン−C(=O)NH−、−C1−C3アルキレン−C(=O)NH−C1−C3アルキレン−、−C1−C6アルキレン−NHC(=O)−、−C1−C3アルキレン−NHC(=O)−C1−C3アルキレン−、−C1−C6アルキレン−S−、−C1−C3アルキレン−S−C1−C3アルキレン−、−C1−C6アルキレン−S(=O)−、−C1−C3アルキレン−S(=O)−C1−C3アルキレン、−C1−C6アルキレン−S(=O)2−、又は−C1−C3アルキレン−S(=O)2−C1−C3アルキレンであり、
R2は、アリール、ヘテロアリール、C3−C10シクロアルキル、及びC2−C10ヘテロシクロアルキルの中から選択される置換又は非置換基であり、もしR2が置換される場合、その時R2は、ハロゲン、C1−C6アルコキシ、C1−C6フルオロアルコキシ、アミノC1−C6アルコキシ、C1−C3アルキルアミノC1−C3アルコキシ、ヒドロキシC1−C3アルキルアミノC1−C3アルコキシ、C2−C8ヘテロシクロアルキルC1−C3アルコキシ、C2−C8ヘテロシクロアルキルC1−C2アルキル、−CN、−NO2、−CO2R10、−C(=O)R11、−S−R11、−S(=O)−R11、−S(=O)2−R11、−NR10C(=O)−R11、−C(=O)N(R10)2、−S(=O)2N(R10)2、−NR10S(=O)2−R11、−OC(=O)N(R10)2、−NR10C(=O)O−R11、−OC(=O)O−R11、−NHC(=O)NH−R11、−OC(=O)−R11、−N(R10)2、−C1−C2アルキルN(R10)2、C1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6ヘテロアルキル、C3−C8シクロアルキル、置換又は非置換C2−C10ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリールの中から選択される1、2、又は3つの基で置換され、
R10は水素、もしくはC1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C3−C8シクロアルキル、C2−C8ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールの中から選択される置換又は非置換基であり、
R11は、C1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、C3−C8シクロアルキル、C2−C8ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールの中から選択される置換又は非置換基であり、
夫夫のR3は、独立していて水素、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4フルオロアルコキシ、又はC1−C4ヘテロアルキルであり、
R5は、水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6アルコキシ、C1−C6フルオロアルコキシ、C1−C6ヘテロアルキル、置換又は非置換フェニル、C1−C6アミノアルキル、又は−X6−R6であり、
X6は、C1−C6アルキレン、C1−C6フルオロアルキレン、C2−C6アルケニレン、又はC2−C6ヘテロアルキレンであり、
R6は、水素、ハロゲン、−CN、ヒドロキシ、アミノ、C1−C6アルキルアミノ、ジ(C1−C6アルキル)アミノ、C1−C6アルコキシ、C3−C8シクロアルキル、置換又は非置換C2−C8ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換フェニル、置換又は非置換ヘテロアリール、又は−X7−R7であり、
X7は、単結合、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−NRa−、−C(=O)−、−C(=O)O−、−OC(=O)−、−NHC(=O)−、−C(=O)NRa−、−S(=O)2NRa−、−NHS(=O)2−、−OC(=O)NRa−、−NHC(=O)O−、−OC(=O)O−、−NHC(=O)NRa−であり、この場合Raは、水素及びC1−C4アルキルの中から選択され、
R7は、水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C1−C6ヘテロアルキル、C1−C6ハロアルキル、C3−C8シクロアルキル、(C3−C8シクロアルキル)C1−C2アルキレン、置換又は非置換C2−C8ヘテロシクロアルキル、(置換又は非置換C2−C8ヘテロシクロアルキル)C1−C2アルキレン、置換又は非置換フェニル、(置換又は非置換フェニル)C1−C2アルキレン、置換又は非置換ヘテロアリール、(置換又は非置換ヘテロアリール)C1−C2アルキレンであることを特徴とする、化合物。 - X2が、−C1−C4アルキレン−O−、−C1−C4アルキレン−NH−、−C1−C4アルキレン−C(=O)NH−、−C1−C4アルキレン−NHC(=O)−、−C1−C4アルキレン−S−、−C1−C4アルキレン−S(=O)−、又は−C1−C4アルキレン−S(=O)2−であり、
夫々のR3が独立していて水素又はC1−C4アルキルであることを特徴とする、請求項1記載の化合物。 - R2が、フェニル及び単環式ヘテロアリールの中から選択される置換又は非置換基であり、もしR2が置換される場合、その時R2は、ハロゲン、C1−C4アルコキシ、C1−C4フルオロアルコキシ、C2−C6ヘテロシクロアルキルC1−C3アルコキシ、C2−C6ヘテロシクロアルキルC1−C2アルキル、−CN、−NO2、−CO2R10、−C(=O)R11、−S−R11、−S(=O)−R11、−S(=O)2−R11、−NR10C(=O)−R11、−C(=O)N(R10)2、−S(=O)2N(R10)2、−NR10S(=O)2−R11、−OC(=O)N(R10)2、−NR10C(=O)O−R11、−OC(=O)O−R11、−NHC(=O)NH−R11、−OC(=O)−R11、−N(R10)2、−C1−C2アルキルN(R10)2、C1−C4アルキル、C1−C4フルオロアルキル、C2−C4アルケニル、C2−C4アルキニル、C1−C4ヘテロアルキル、C3−C6シクロアルキル、置換又は非置換C2−C6ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換フェニル、置換又は非置換単環式ヘテロアリールの中から選択される1、又は2つの基で置換されることを特徴とする、請求項2記載の化合物。
- R5が水素、C1−C6アルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C1−C6アミノアルキル、又は−X6−R6であり、
X6がC1−C4アルキレンであり、
R6が水素、ハロゲン、−CN、ヒドロキシ、アミノ、C1−C4アルキルアミノ、ジ(C1−C4アルキル)アミノ、C1−C4アルコキシ、C3−C6シクロアルキル、C2−C6ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換フェニル、置換又は非置換ヘテロアリール、又は−X7−R7であり、
X7は単結合、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−NH−、−C(=O)−、−C(=O)O−、−OC(=O)−、−NHC(=O)−、−C(=O)NH−、−S(=O)2NH−、−NHS(=O)2−、−OC(=O)NH−、−NHC(=O)O−、−OC(=O)O−、−NHC(=O)NH−であり、
R7が水素、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、(C3−C8シクロアルキル)C1−C2アルキレン、置換又は非置換C2−C8ヘテロシクロアルキル、(置換又は非置換C2−C8ヘテロシクロアルキル)C1−C2アルキレン、置換又は非置換フェニル、(置換又は非置換フェニル)C1−C2アルキレン、置換又は非置換単環式ヘテロアリール、(置換又は非置換単環式ヘテロアリール)C1−C2アルキレンであることを特徴とする、請求項2記載の化合物。 - R2が、フェニル及び単環式ヘテロアリールの中から選択される置換又は非置換基であり、もしR2が置換される場合、その時R2は、ハロゲン、C1−C4アルコキシ、C1−C4フルオロアルコキシ、C2−C6ヘテロシクロアルキルC1−C3アルコキシ、C2−C6ヘテロシクロアルキルC1−C2アルキル、−CN、−NO2、−C(=O)R11、−NHC(=O)−R11、−C(=O)N(R10)2、−S(=O)2N(R10)2、−NHS(=O)2−R11、−N(R10)2、−C1−C2アルキルN(R10)2、C1−C4アルキル、C1−C4フルオロアルキル、C1−C4ヘテロアルキル、C3−C6シクロアルキル、置換又は非置換C2−C6ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換フェニル、置換又は非置換単環式ヘテロアリールの中から選択される1、又は2つの基で置換されることを特徴とする、請求項4記載の化合物。
- 夫々のR3が水素であり、
R5が水素、C1−C4アルキル、C1−C4ヘテロアルキル、C1−C4アミノアルキル、又は−X6−R6であり、
X6がC1−C4アルキレンであり、
R6がヒドロキシ、アミノ、C1−C4アルキルアミノ、ジ(C1−C4アルキル)アミノ、C1−C4アルコキシ、C3−C6シクロアルキル、C2−C6ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換 フェニル、置換又は非置換単環式ヘテロアリール、又は−X7−R7であり、
X7が単結合、−O−、−NH−、−NHC(=O)−、−C(=O)NH−、−S(=O)2NH−、−NHS(=O)2−であり、
R7がC1−C4アルキル、C3−C6シクロアルキル、(C3−C6シクロアルキル)C1−C2アルキレン、置換又は非置換C2−C6ヘテロシクロアルキル、(置換又は非置換C2−C6ヘテロシクロアルキル)C1−C2アルキレン、置換又は非置換フェニル、(置換又は非置換フェニル)C1−C2アルキレン、置換又は非置換単環式ヘテロアリール、(置換又は非置換単環式ヘテロアリール)C1−C2アルキレンであることを特徴とする、請求項5記載の化合物。 - X2が−C1−C2アルキレン−O−、−C1−C2アルキレン−NH−、又は−C1−C2アルキレン−C(=O)NH−であり、
R2がフェニル及び単環式ヘテロアリールの中から選択される置換又は非置換であり、もしR2が置換される場合、その時R2は、ハロゲン、C1−C4アルコキシ、C1−C4フルオロアルコキシ、C2−C6ヘテロシクロアルキルC1−C2アルキル、−C(=O)R11、−NHC(=O)−R11、−C(=O)N(R10)2、−S(=O)2N(R10)2、−NHS(=O)2−R11、−N(R10)2、−C1−C2アルキルN(R10)2、C1−C4アルキル、C1−C4フルオロアルキル、C1−C4ヘテロアルキルの中から選択される1、又は2つの基で置換されることを特徴とする、請求項6記載の化合物。 - R2がフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、トリアジニル、ピロリル、チオフェニル、及びフラニルから選択される置換又は非置換基であることを特徴とする、請求項7記載の化合物。
- R2が置換又は非置換フェニルであることを特徴とする、請求項8記載の化合物。
- R5が水素又はC1−C4アルキルであることを特徴とする、請求項9記載の化合物。
- 請求項1記載の化合物又はその薬学的に許容可能な活性代謝物、薬学的に許容可能な溶媒和物、薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能なN−オキシドもしくは薬学的に許容可能なプロドラッグ、及び薬学的に許容可能な希釈剤、賦形剤又は担体を含むことを特徴とする、医薬組成物。
- 哺乳動物中のT細胞リンパ腫又は白血病を処置するための薬剤の製造における請求項1記載の化合物の使用。
- 哺乳動物におけるインターロイキン−1ベータ(IL−1b)又はIL−18により媒介される疾患又は疾病を処置するための薬剤の製造における請求項1記載の化合物の使用。
- 哺乳動物に第2の治療薬剤を投与する工程をさらに含み、第2の治療薬剤は、アバレリックス、アルデスロイキン、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アルトレタミン、アミホスチン、アナストロゾール、三酸化二砒素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、ベバシズマブ、ベキサロテン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブスルファン、ブスルファン、カルステロン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、カルムスチン、セレコキシブ、セツキシマブ、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、シクロホスファミド、シタラビン、シタラビンリポソーム、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダルベポエチンα、ダサチニブ、ダウノルビシンリポソーム、ダウノルビシン、ダウノルビシン、デシタビン、デニロイキン、デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン、ドキソルビシンリポソーム、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピルビシン、エピルビシン、エポエチンα、エルロチニブ、エストラムスチン、リン酸エトポシド、エトポシド、エキセメスタン、フィルグラスチム、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブオゾガマイシン、酢酸ゴセレリン、酢酸ヒストレリン、ヒドロキシウレア、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブメシレート、インターフェロンα2a、インターフェロンα−2b、イリノテカン、レナリドミド、レトロゾール、ロイコボリン、酢酸ロイプロリド、レバミソール、ロムスチン、メクロレタミン、窒素マスタード、酢酸メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトキサレン、マイトマイシンC、マイトマイシンC、ミトータン、ミトキサントロン、フェンプロピオン酸ナンドロロン、ネララビン、ノフェツモマブ、オプレルベキン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パクリタキセル、パクリタキセルタンパク質結合粒子、パリフェルミン、パミドロネート、パニツムマブ、ペガデマーゼ、ペガスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド二ナトリウム、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、ミトラマイシン、ポルフィマーナトリウム、プロカルバジン、キナクリン、ラスブリカーゼ、リツキシマブ、サルグラモスチム、サルグラモスチム、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブマレエート、タモキシフェン、テモゾロミド、テニポシド、テストラクトン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トシツモマブ/I−131トシツモマブ、トラスツズマブ、トレチノイン、ウラシルマスタード、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ボリノスタット、ゾレドロネートおよびゾレドロン酸から選択されることを特徴とする、請求項12の使用。
- 変形性関節症、関節リウマチ、化膿性関節炎、痛風、偽通風、若年性関節炎、スチル病、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデス(SLE)、へノッホ・シェーンライン紫斑病、乾癬性関節炎、反応性関節炎(ライター症候群)、ヘモクロマトーシス、肝炎、ウェゲナー肉芽腫症、家族性地中海熱(FMF)、HIDS(高IgD血症及び周期性発熱症候群)、TRAPS(TNF−アルファ受容体関連周期性発熱症候群)、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、回帰熱、貧血症、白血球増加症、喘息、慢性閉塞性肺疾患及び筋痛症から選択される疾患又は疾病における、請求項12記載の使用。
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