JP2018530556A - シロドシン中間体のマレイン酸塩 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、化学式(I)にて示される3−{7−シアノ−5−[(2R)−2−({2−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェノキシ]エチル}アミノ)プロピル]−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル}プロピルベンゾエートのマレイン酸塩に関連しており:
シロドシンは、下記の化学式(V)にて示される化学構造を有し、
本発明者らは、工業スケールにて産物を得ることができ、精製のステップおよび操作を容易にすることができる、シロドシンを合成するための別の方法を研究してきた。本発明者は、特に、化学式(II)にて示される化合物(シロドシン生産における重要な中間体)を精製するための別の方法を研究してきた。本発明者らは、化学式(II)にて示されるアミンの、マレイン酸塩、グリコール酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、または、メタンスルホン酸塩を形成することによって、化学式(II)にて示される上記化合物の精製を試みてきた。意外にも、本明細書の実施例1にて試験された全ての酸の中で、マレイン酸が、固体の形態にて化学式(II)にて示される化合物の塩を産出した、唯一の酸であった。それ故に、化合物の塩は、濾過による分離ができ、不純物(特に、中間体(II)を形成する当該ステップにおける反応溶媒中に溶解して残っている不純物)を分離するのに適しており、かつ、工業スケールのシロドシン生産に適している。さらに、固体状の中間体の形成は、シロドシン生産における上記中間体の操作性の観点から、有利である。
a)化学式(II)にて示される化合物をマレイン酸によって処理する工程と、
図1は、実施例2にて得られた、化学式(I)にて示される塩の多形体の粉末X線回析を示している。
〔化学式(I)にて示される塩〕
第一の態様として、本発明は、化学式(I)にて示されるマレイン酸塩と関連している。
第二の態様として、本発明は、上記で定義した化学式(I)にて示されるマレイン酸塩の調製方法と関連している。
a)化学式(II)にて示される化合物をマレイン酸によって処理する工程と、
別の態様では、本発明は、化学式(I)にて示される塩を加水分解することによって、化学式(V)にて示されるシロドシンを得る工程を有する、化学式(V)にて示されるシロドシンを調製するための調製方法に関連している。
材料および方法
核磁気共鳴(NMR):
Bruker装置、1H−NMRは300MHz、および、13C−NMRは75.5MHz、重水素置換溶媒はCDCl3である。
ATR技術(直接計測)を備えているパーキンエルマー FT−IR装置。
PDA検出装置を備え、かつ、ESCi+/−マイクロマスZQ“シングル四重極”イオン化装置に接続された、Alliance−Waters 2695 システム。
粉末にした試料を3.6ミクロンの厚さのポリエステルフィルムの間に配置した。540mmまたは240mmの半径を有するPANalytical X’Pert PRO MPD シータ/シータ粉末回析計を、収束ミラー、および、2つの低吸収性フィルターの間に配置された平坦な試料に伝達するジオメトリー(geometry)と共に、ビームを収束させる構造体の中に用いた。Cu Kα放射(λ=1.5418Å)である。運転出力:45kV−40mA。入射ビームは、0.4mmのビーム高にてスリットが入っている。回折した入射ビームの0.02ラジアンのソーラースリット。PIXcel検出器:有効長=3.347°、計測時間が300秒/パスであり、0.026 2θ°のパスを伴う、2〜40 2θ°の2θ/θスキャン(540mmの半径を有する回折計)。または、その代りに、計測時間が2000秒/パスであり、0.026 2θ°のパスを伴う、5〜30 2θ°の2θ/θスキャン(240mmの半径を有する回折計)。
計器条件:
装置:マルバーン マスターサイザー 2000
付属品:ハイドロ2000SM(A)
再循環:2500rpm
分散剤:ミリQグレードの精製水
試料の調製:略50mgの試料を時計皿の上に計量し、3〜5滴の0.2%ノニデットP40(ノニルフェニルポリエチレングルコール)を添加し、スパチュラを用いて均一なペーストになるまで混合し、生産物の粒子の凝集体がばらばらになっていることを確認した。上記ペーストを、滴下器を用いて加えられた10mLの水の助けをかりて、50mLのビーカーに移し、できるだけ多くの試料を移した。上記溶液を1分間超音波漕に入れたままとし、その間に時間調整を行い、機器をセットし、流路を介して水を再循環させた。
両ケースにおいて、アルパイン ホソカワ 100AFGミル タイプM4−GMPを使用した。シロドシンをミリング/マイクロナイジングするために、上記アルパイン ホソカワ 100AFGミル タイプ M4−GMPの操作条件は、得られる粒子の大きさが所望の大きさになるように、調節される。
50gの5−[(2R)−2−アミノプロピル]−1−[3−(ベンゾイルオキシ)プロピル]−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−7−カルボニトリル(2R,3R)−2,3−ジヒドロキシブタンジオエート(化学式(III)にて示される化合物の酒石酸塩)と、26.9gのK2CO3と、39.8gの2−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェノキシ]エチルメタンスルホン酸塩と、250mLのアセトニトリルとを、機械的に撹拌しながら、500mLの反応器の中に導入した。還流させるために、当該反応器を24時間温めた。当該時間が経過した後、当該反応器を20℃に冷却し、かつ、AcOEt(400mL)と水(250mL)とを添加した。反応器を30分間撹拌すると、複数の相に分離した。上記有機相を、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濾過し、および、乾燥濃縮させることによって、70.9gの3−{7−シアノ−5−[(2R)−2−({2−[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェノキシ]エチル}アミノ)プロピル]−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル}プロピルベンゾエート(塩基なし)を得た。18gの3−{7−シアノ−5−[(2R)−2−({2−[2−(2,2,2−トリフルオロエトシキ)フェノキシ]エチル}アミノ)プロピル]−2,3−ジヒロド−1H−インドール−1−イル}プロピルベンゾエートを計量し、90mLの96%EtOH中に溶解させた。15mLずつを、異なるバルーン中に分配した。バルーンの各々に、15mLの96%EtOH中に溶解された異なる酸(例えば、0.60gのマレイン酸)を加えた。バルーンを、撹拌しながら、2時間、室温にて放置した。次いで、撹拌し続けながら、バルーンを0〜5℃に冷却した。マレイン酸の場合、30分後に、上記マレイン酸塩は沈殿した。塩が生じたら、当該塩を、濾過し、96℃のEtOHで洗浄し、かつ、真空乾燥させた。表2に、異なる酸を用いて得られた結果を示す。
実施例3にて得られたシロドシン(1kg)と、水(5L)と、トルエン(18L)とを反応器に導入し、65℃にて撹拌した。上記混合物をデカンテーションして水性の相を取り除いた。完全に溶解するまで、当該混合物を、撹拌し、かつ、65℃に加熱した。上記溶液を50℃に冷却し、γシロドシンを結実させた。反応器の内容物を冷却し、かつ、懸濁液を25℃にて少なくとも2時間撹拌した。上記懸濁液を、遠心分離し、トルエンを用いて洗浄し、かつ、ドレインするに任せた。シロドシンのγ多形体の粉末X線回析を図2に示す。得られたシロドシンのγ多形体は、200μm〜800μmのD90を有していた。次いで、得られた固体をミリング、および、マイクロナイジングに供することによって、下記の粒子の大きさを有する、シロドシンのγ多形体を得た:
−ミリングされたシロドシンのγ多形体、D90=45.5μm、および、D[4,3]=20.1μm;
−マイクロナイジングされたシロドシンのγ多形体、D90=12μm、および、D[4,3]=6.8μm。
実施例4にて得られたシロドシン(1kg)と、イソプロピルアセテート(15L)とを、反応器の中に導入した。完全に溶解するまで、当該混合物を、撹拌し、かつ、70〜75℃に加熱した。当該混合物を50℃に冷却し、βシロドシンを結実させた。当該混合物を、50℃にて30分間撹拌した。当該混合物を、0〜5℃にまでゆっくりと冷却し、当該温度にて1時間維持した。産物を、遠心分離し、かつ、イソプロピルアセテート(5L)を用いて洗浄した。当該産物を、75℃にて4時間、真空乾燥させた。得られたシロドシンのβ多形体の粉末X線回析を図3に示す。得られたシロドシンのβ多形体は、200μm〜800μmのD90を有していた。次いで、得られた固体をミリングに供することによって、下記の粒子の大きさを有する、シロドシンのβ多形体を得た:D90=73.7μm、D50=27.5μm、D[4,3]=37.7μmであった。
上記製剤の成分(量を% p/pにて示す):
シロドシン(βまたはγ):2.3%、
マンニトール:80.7%、
スターチ1500、前もってゼラチン化されたもの:15.0%、
ラウリル硫酸ナトリウム:1.0%、
ステアリン酸マグネシウム:1.0%。
Claims (17)
- 上記塩の粉末X線回析(銅のX線源を用いて記録した粉末X線回折)は、11.9、14.6、15.4、17.1、18.4、21.0、23.4、および、23.9 2θ°±0.2 2θ°にピークを有し、かつ、結晶構造を有するものであることを特徴とする、請求項1に記載の化学式(I)にて示される塩。
- 上記塩の上記粉末X線回析は、さらに、11.7、14.4、16.7、および、18.9 2θ°±0.2 2θ°にピークを有することを特徴とする、請求項2に記載の塩。
- 上記a)の工程は、イソプロパノール、メタノール、エタノール、n−プロパノール、tert−ブタノール、および、n−ブタノールからなる群から選択される溶媒中にて行われる、請求項4に記載の方法。
- 上記化学式(III)にて示される化合物の酒石酸塩を処理する、請求項6に記載の方法。
- 上記酒石酸塩は、(2R、3R)−(+)−酒石酸塩である、請求項7に記載の方法。
- 上記構造式(IV)にて示される化合物の上記LGにて示される脱離基は、メタンスルホニルオキシ基、トルエンスルホニルオキシ基、および、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基からなる群から選択されるものであり、好ましくはメタンスルホニルオキシ基である、請求項6〜8のいずれか1項に記載の方法。
- 上記極性の非プロトン性溶媒は、アセトニトリルである、請求項6〜9のいずれか1項に記載の方法。
- 上記塩基は、炭酸カリウムである、請求項6〜10のいずれか1項に記載の方法。
- 上記化学式(I)にて示される塩は、請求項4〜11のいずれか1項に記載の方法によって調製される、請求項12に記載の方法。
- 上記加水分解は、アルカリ金属水酸化物の存在下にて行われる、請求項12または13に記載の方法。
- 上記アルカリ金属水酸化物は、水酸化ナトリウムである、請求項14に記載の方法。
- 上記加水分解は、酸化剤の存在下にて行われる、請求項12〜15のいずれか1項に記載の方法。
- 上記酸化剤は、過酸化水素である、請求項16に記載の方法。
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