CN104557662B - 赛洛多辛二烷基化合物的合成方法 - Google Patents

赛洛多辛二烷基化合物的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于药学领域，涉及一种赛洛多辛杂质赛洛多辛二烷基化合物及其合成方法。本发明所述的赛洛多辛二烷基化合物，具体为：1‑(3‑羟丙基)‑5‑[(2R)‑2‑(N,N‑二{2‑[2‑(2,2,2‑三氟乙氧基)苯氧基]乙基}氨基)丙基]‑2,3‑二氢‑1H‑吲哚‑7‑甲酰胺。

Description

赛洛多辛二烷基化合物的合成方法
技术领域
本发明属于药学领域，涉及一种赛洛多辛杂质赛洛多辛二烷基化合物，及其合成方法。
背景技术
赛洛多辛，化学名：2,3-二氢-1-(3-羟基丙基)-5-[(2R)-2-[2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙胺基]丙基]-1H-吲哚-7-甲酰胺，分子式：C25H32F3N3O4。
赛洛多辛是日本桔生(Kissei)制药公司发明的α1-受体拮抗剂，可用于治疗与良性前列腺增生(BPH)或肥大相关的症状。Kissei公司与第一制药(Daiich iSankyo)公司合作申请，已于2006年5月在日本获得上市批准。Kissei公司还将silodosin授权给美国Watson制药公司，后者最近在2008年8月获FDA申请上市。
良性前列腺增生(BPH)是老年男性常见病之一，以前列腺的非恶性增大为特征。在60岁或以上的老年人中有50％以上患有此症，而在85岁及以上的老年人中有90％以上者发病。其发病原因尚未阐明。前列腺的增大会压迫尿道，导致膀胱尿流不畅，甚至堵塞膀胱出口。在人类前列腺中存在α1A-肾上腺素受体，该受体的激活会加重尿道梗阻和排尿困难症状。通过阻断α1A-肾上腺素受体的激活，可使梗阻的前列腺平滑肌松弛，从而改善症状。
赛洛多辛为选择性α1A-肾上腺能阻滞剂，临床前研究表明，其对尿道的选择性效应分别较哌唑嗪(prazosin)和坦洛辛高12和7.5倍。赛洛多辛除可改善膀胱功能外，对缓解良性前列腺肥大相关症状也有效。赛洛多辛对位于前列腺和膀胱颈的α1A-受体有高度选择性，而对α1B-和α1D-受体的亲和力不明显。
赛洛多辛对尿道平滑肌收缩具有选择性抑制作用，并降低尿道内压，而对血压没有很大影响。此外，赛洛多辛选择性影响α1A-肾上腺素受体亚型，因而作为与良性前列腺增生相关的排尿障碍等的治疗剂极其有用，而在其合成中常生成杂质赛洛多辛二烷基化合物。因此，合成赛洛多辛二烷基化合物，对于赛洛多辛的杂质检测有非常重要的意义。
中国专利CN101048376B在赛洛多辛的制备中提到了二烷基化中间体产生的条件，按照赛洛多辛的合成方法，理论上会得到二烷基化产物。在我们合成二烷基化的过程中，发现最后一步酰胺的水解很难反应，换成剧烈条件时，杂质变多，难以纯化。在经过大量实验优选后，我们意外发现采用将赛洛多辛与苯氧基乙烷化合物直接反应，可以解决上述问题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种赛洛多辛的杂质，以及该杂质的合成方法。
本发明所述的杂质为赛洛多辛二烷基化合物，具体为：1-(3-羟丙基)-5-[(2R)-2-(N,N-二{2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基}氨基)丙基]-2,3-二氢-1H-吲哚-7-甲酰胺，其结构式如下：
本发明还提供赛洛多辛二烷基化合物的合成方法，包括以下步骤：
其中X代表离去基团。
其中，式(1)所示化合物为：1-(3-羟丙基)-5-[(2R)-2-(N,N-二{2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基}氨基)丙基]-2,3-二氢-1H-吲哚-7-甲酰胺。
其中，式(2)所示化合物为：1-(3-羟丙基)-5-[(2R)-2-[[2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基]氨基]丙基]-2,3-二氢-1H-吲哚-7-甲酰胺。
其中，式(3)所示化合物为：1-(2-溴乙氧基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯。
具体的，本发明的制备方法包括以下步骤：
取式(2)所示化合物和式(3)所示化合物加入到溶剂中反应，然后加入缚酸剂，升温搅拌后，冷却至室温，加入EA和水，搅拌，分液，有机相用水和饱和NaCl洗涤，蒸干溶剂后柱层析纯化，即得式(1)所示化合物。
其中，式(3)所示化合物：式(2)所示化合物的摩尔比为1:0.8-1.5。优选为1:1.0-1.2。进一步优选为1:1.1。
其中，所述缚酸剂选自：碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、三乙胺、二异丙基乙基胺、氢氧化钠或氢氧化钾中的一种或者几种混合。优选的缚酸剂为碳酸钾或碳酸钠。
其中，所述溶剂选自：水、甲醇、乙醇、乙腈、丙酮、二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中的一种或者几种混合。优选的溶剂为二甲基甲酰胺。
其中，反应温度为60～120℃，优选为80～100℃，进一步优选为90℃。
其中，反应时间为8-24h，优选为12-20h，进一步优选为16h。
其中，乙酸乙酯用量：10-20倍投料量(体积质量比)，优选为12-18倍投料量，进一步优选为15倍投料量，EA的全称：乙酸乙酯。
优选的，本发明的制备方法，包括以下步骤：
依次将2.0g 1-(3-羟丙基)-5-[(2R)-2-[[2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基]氨基]丙基]-2,3-二氢-1H-吲哚-7-甲酰胺、3.0g 1-(2-溴乙氧基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯、10-15mL二甲基甲酰胺和1.3-1.7g碳酸钾或碳酸钠加入至100mL单口瓶中，升温至80-90℃回流搅拌14-16h后，冷却至室温，加入20-30mL EA和40-50mL水，室温搅拌，分液，有机相用水和饱和NaCl洗涤，蒸干溶剂后柱层析纯化，即得。
其中，柱层析过程中所用洗脱溶剂为甲醇和二氯甲烷，甲醇/二氯甲烷的用量体积比＝1/20。
为了进一步说明本发明的有益效果，提供以下相关实验：
本发明的制备方法是经过优选得到的，特别是对反应溶剂、反应温度、缚酸剂等反应条件作了优选。
表1、反应条件的筛选
反应溶剂 反应温度 缚酸剂 反应时间 收率
1 5ml丙酮 56℃ 1g碳酸钠 14h 很难反应
2 10ml丙酮 56℃ 1.3g碳酸钾 16h 很难反应
3 15ml乙腈 80℃ 1.5g碳酸钠 18h 14.6％
4 20ml乙腈 80℃ 2g碳酸钾 18h 15.9％
5 5ml二甲基甲酰胺 80℃ 1g碳酸钠 16h 23.5％
6 10ml二甲基甲酰胺 80℃ 1.5g碳酸钾 16h 25.7％
7 20二甲基甲酰胺 90℃ 2g碳酸钠 16h 27.9％
8 15ml二甲基甲酰胺 90℃ 1.7g碳酸钾 16h 29.8％
实验结果显示，实验组8的收率最高，反应条件温和，用时相对较短，综合考虑优选实验8的反应条件为本发明的制备方法。
本发明的制备方法简单，通过一步反应就合成赛洛多辛二烷基化合物，大大简化操作流程，缩短反应时间，同时有效降低成本。通过本发明方法制备的赛洛多辛二烷基化合物具有收率高、纯度高等特点。本发明通过合成赛洛多辛的杂质，为赛洛多辛的质量控制提供合格对照品，从而提高赛洛多辛的质量标准，为赛洛多辛的安全用药提供重要的指导意义。
具体实施方式
通过以下具体实施例对本发明作进一步的说明，但不作为本发明的限制。
实施例1、合成1-(3-羟丙基)-5-[(2R)-2-(N,N-二{2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基}氨基)丙基]-2,3-二氢-1H-吲哚-7-甲酰胺
依次将1-(3-羟丙基)-5-[(2R)-2-[[2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基]氨基]丙基]-2,3-二氢-1H-吲哚-7-甲酰胺(2.0g)、1-(2-溴乙氧基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯(3.0g)、二甲基甲酰胺(15mL)和碳酸钾(1.7g)加入至100mL单口瓶中。该混合物升温至90℃回流搅拌16h。TLC监测(甲醇/二氯甲烷＝1/10)，冷却至室温，加入EA(30mL)和水(50mL)，室温搅拌10min。分液，有机相用水(15mL)和饱和NaCl(15mL)洗涤。蒸干溶剂后柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷＝1/10)得1-(3-羟丙基)-5-[(2R)-2-(N,N-二{2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基}氨基)丙基]-2,3-二氢-1H-吲哚-7-甲酰胺0.86g。收率；29.8％，纯度：>90％。
甲醇/二氯甲烷＝1/10：甲醇与二氯甲烷的体积比为1：10
实施例2、合成1-(3-羟丙基)-5-[(2R)-2-(N,N-二{2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基}氨基)丙基]-2,3-二氢-1H-吲哚-7-甲酰胺
依次将1-(3-羟丙基)-5-[(2R)-2-[[2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基]氨基]丙基]-2,3-二氢-1H-吲哚-7-甲酰胺(2.0g)、1-(2-溴乙氧基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯(3.0g)、二甲基甲酰胺(15mL)和碳酸钠(1.3g)加入至100mL单口瓶中。该混合物升温至90℃回流搅拌16h。TLC监测(甲/二＝1/10)，冷却至室温，加入EA(30mL)和水(50mL)，室温搅拌10min。分液，有机相用水(15mL)和饱和NaCl(15mL)洗涤。蒸干溶剂后柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷＝1/20)得1-(3-羟丙基)-5-[(2R)-2-(N,N-二{2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基}氨基)丙基]-2,3-二氢-1H-吲哚-7-甲酰胺0.80g。收率；27.9％，纯度：>90％。
化合物1-(3-羟丙基)-5-[(2R)-2-(N,N-二{2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基}氨基)丙基]-2,3-二氢-1H-吲哚-7-甲酰胺的HNMR和LC-MS数据如下：1H-NMR(DMSO)ppm:0.93(d，J＝8.0Hz，3H)，1.14-1.19(m,1H)，1.61-1.65(m，2H),2.30-2.36(m，1H)，2.70-2.81(m,3H)，2.96-3.01(m，4H),3.10-3.14(t，J＝8.0，2H),3.29-3.35(t，2H),3.42-3.46(m，2H),3.98-4.04(m，4H),4.39(t，J＝4.0Hz，1H),4.60-4.67(m，4H),6.87-6.93(m，4H),6.99(d，J＝4.0Hz，4H),7.06(d，J＝8.0Hz，2H)，7.28(s，1H)，7.62(s，1H)。
LC-MS(m/z)：714.2(M+H)+，357.7(M/2+H)+。
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (8)

1.一种赛洛多辛二烷基化合物的制备方法，包括以下步骤：
其中X代表离去基团，
取式(2)所示化合物和式(3)所示化合物加入到溶剂中反应，然后加入缚酸剂，升温搅拌后，冷却至室温，加入乙酸乙酯和水，搅拌，分液，有机相用水和饱和NaCl洗涤，蒸干溶剂后柱层析纯化，即得式(1)所示化合物。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，其中，式(3)所示化合物：式(2)所示化合物的摩尔比为1:0.8-1.5；所述缚酸剂选自：碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、三乙胺、二异丙基乙基胺、氢氧化钠或氢氧化钾中的一种或者几种混合；所述溶剂选自：水、甲醇、乙醇、乙腈、丙酮、二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中的一种或者几种混合；反应温度为60～120℃，反应时间为8-24h，其中，乙酸乙酯用量：10-20倍投料量。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，其中，式(3)所示化合物：式(2)所示化合物的摩尔比为1:1.0-1.2，其中，所述缚酸剂选自：碳酸钾或碳酸钠，所述溶剂为二甲基甲酰胺，反应温度为80～100℃，反应时间为12-20h，其中，乙酸乙酯用量：12-18倍投料量。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，式(3)所示化合物：式(2)所示化合物的摩尔比为1:1.1，所述缚酸剂为碳酸钾或碳酸钠，所述溶剂为二甲基甲酰胺，反应温度为90℃，反应时间为16h，其中，乙酸乙酯用量：15倍投料量。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，包括以下步骤：
依次将2.0g 1-(3-羟丙基)-5-[(2R)-2-[[2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基]氨基]丙基]-2,3-二氢-1H-吲哚-7-甲酰胺、3.0g 1-(2-溴乙氧基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯、10-15mL二甲基甲酰胺和1.3-1.7g碳酸钾或碳酸钠加入至100mL单口瓶中，升温至80-90℃回流搅拌14-16h后，冷却至室温，加入20-30mL乙酸乙酯和40-50mL水，室温搅拌，分液，有机相用水和饱和NaCl洗涤，蒸干溶剂后柱层析纯化，即得。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，柱层析过程中所用洗脱溶剂为甲醇和二氯甲烷，甲醇/二氯甲烷的用量体积比＝1/20。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，包括以下步骤：
依次将2.0g 1-(3-羟丙基)-5-[(2R)-2-[[2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基]氨基]丙基]-2,3-二氢-1H-吲哚-7-甲酰胺、3.0g 1-(2-溴乙氧基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯、15mL二甲基甲酰胺和1.7g碳酸钾加入至100mL单口瓶中，该混合物升温至90℃回流搅拌16h，冷却至室温，加入30mL乙酸乙酯和50mL水，室温搅拌10min，分液，有机相用15mL水和15mL饱和NaCl洗涤，蒸干溶剂后柱层析纯化，即得。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，包括以下步骤：
依次将2.0g 1-(3-羟丙基)-5-[(2R)-2-[[2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基]氨基]丙基]-2,3-二氢-1H-吲哚-7-甲酰胺、3.0g 1-(2-溴乙氧基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯、15mL二甲基甲酰胺和1.3g碳酸钠加入至100mL单口瓶中，升温至90℃回流搅拌16h，冷却至室温，加入30mL乙酸乙酯和50mL水，室温搅拌10min，分液，15mL有机相用水和15mL饱和NaCl洗涤，蒸干溶剂后柱层析纯化，用甲醇/二氯甲烷＝1/20洗脱，即得。
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