CN104892630B - 1,4‑苯并噁嗪‑1,2,3‑三氮唑类化合物及其合成方法和应用 - Google Patents

1,4‑苯并噁嗪‑1,2,3‑三氮唑类化合物及其合成方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开一种1,4‑苯并噁嗪‑1,2,3‑三氮唑类化合物及其合成和应用，其合成方法为：取原料1,4‑苯并噁嗪硫酮和叠氮类化合物，将两种原料置于混合溶剂中，在惰性气体保护以及催化剂作用下，反应得到目标产物。所述的1,4‑苯并噁嗪‑1,2,3‑三氮唑类化合物在由细菌引起的动植物病害防治中和防治人白血病细胞株K562和乳腺癌细胞MCF‑7中可应用。本发明将具有多种生物活性的1,2,3‑三氮唑环引入1,4‑苯并噁嗪中，合成的化合物具有优异的生物活性，可应用于动植物病害防治，在抗癌药物开发领域也具巨大的潜力。

Description

1,4-苯并噁嗪-1,2,3-三氮唑类化合物及其合成方法和应用
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，主要涉及一种1,4-苯并噁嗪-1,2,3-三氮唑类化合物及其合成和应用。
背景技术
杂环化合物是有机化合物中最庞大的一类，约占65%以上，而且在自然界分布也十分广泛，其化学结构千变万化，各自有着特殊的性质和重要用途。苯并噁嗪类物质（benzoxazinoid, Bx）是一类广泛存在于乔本科植物中的次生代谢物，具有广谱抗病抗虫活性。这些化合物以丁布为代表，是研究昆虫和植物相互关系的重要化合物。基于苯并噁嗪化合物的重要作用，近年来人们对这类化合物进行了广泛的研究，合成了不少具有生物活性的化合物。以往报道的1,4-苯并噁嗪酮-1,2,3-三氮唑类化合物的合成方法通常是在1,4-苯并噁嗪酮化合物上引入端基炔或叠氮，再与相应的叠氮或端基炔化合物进行click反应。
发明内容
本发明的目的是提供一种1,4-苯并噁嗪-1,2,3-三氮唑类化合物的合成方法，该方法将具有多种生物活性的1,2,3-三氮唑环引入1,4-苯并噁嗪中，合成的化合物具有优异的生物活性，可应用于动植物病害防治，在抗癌药物开发领域也具有巨大的潜力。
本发明实现上述技术目的采用的技术方案是：一种1,4-苯并噁嗪-1,2,3-三氮唑类化合物，所述的1,4-苯并噁嗪-1,2,3-三氮唑类化合物具有如下结构：
，
其中：X为-H、-NO2、-OH、烷基或卤原子， R为-H、-Cl、-Br、-NO2或-OH。
所述1,4-苯并噁嗪-1,2,3-三氮唑类化合物的合成方法，包括以下步骤：
按照物质的量之比为1:1-1.5取原料1,4-苯并噁嗪硫酮和叠氮类化合物，将两种原料置于溶剂中，在惰性气体保护以及催化剂作用下，反应得到1,4-苯并噁嗪-1,2,3-三氮唑类化合物，结构式为；其中：X为-H、-NO2、-OH、烷基或卤原子， R为-H、-Cl、-Br、-NO2或-OH。
进一步优化，所述的溶剂为DMSO、二氯甲烷、DMF和乙醇中的一种或两种以上的组合。
进一步优化，所述的反应温度为50-100℃，反应的时间为12h。
进一步优化，所述的催化剂为乙二胺、L-脯氨酸、四氢吡咯、六氢吡啶、DBU中的一种或任意混合物，且催化剂的物质的量为1,4-苯并噁嗪酮物质的量的1/5。
进一步优化，所述的催化剂为L-脯氨酸，且L-脯氨酸的物质的量为1,4-苯并噁嗪酮物质的量的1/5。
所述的1,4-苯并噁嗪-1,2,3-三氮唑类化合物在由细菌引起的动植物病害防治中的应用。
所述的1,4-苯并噁嗪-1,2,3-三氮唑类化合物在防治人白血病细胞株K562和乳腺癌细胞MCF-7的应用。
与现有技术相比，本发明至少具有以下优点及有益效果：
本发明利用2H-1,4-苯并噁嗪硫酮上的碳硫双键活泼性，筛选反应条件，首次合成了1,2,3-三氮唑并噁嗪环结构类化合物。该类化合物具有优异的抗菌抗肿瘤活性，可应用于动植物病害防治，在抗癌药物开发领域也具巨大的潜力，并且制备过程中工艺简单，易于控制，目标产物产品收率高。
具体实施方式
一种1,4-苯并噁嗪-1,2,3-三氮唑类化合物，所述的1,4-苯并噁嗪-1,2,3-三氮唑类化合物具有如下结构：
，
其中：X为-H、-NO2、-OH、烷基或卤原子， R为-H、-Cl、-Br、-NO2或-OH。
所述1,4-苯并噁嗪-1,2,3-三氮唑类化合物的合成方法，包括以下步骤：
先取1,4-苯并噁嗪酮原料加入到反应容器中，并加入劳森试剂和甲苯溶剂进行反应，得到1,4-苯并噁嗪-3-硫酮，备用；
按照物质的量之比为1:1-1.5取1,4-苯并噁嗪-3-硫酮和叠氮类化合物，将两种原料置于溶剂中，溶剂为DMSO、二氯甲烷、DMF和乙醇中的一种或两种以上的组合。在惰性气体保护以及催化剂作用下反应，反应温度为50-100℃，反应的时间为12h；得到1,4-苯并噁嗪-1,2,3-三氮唑类化合物，结构式为；其中：X为-H、-NO2、-OH、烷基或卤原子，R为-H、-Cl、-Br、-NO2或-OH。
所述的催化剂为乙二胺、L-脯氨酸、四氢吡咯、六氢吡啶、DBU中的一种或任意混合，最优的催化剂为L-脯氨酸，且催化剂的物质的量为1,4-苯并噁嗪酮物质的量的1/5。
所述的1,4-苯并噁嗪-1,2,3-三氮唑类化合物在由细菌引起的动植物病害防治中的应用。
所述的1,4-苯并噁嗪-1,2,3-三氮唑类化合物在防治人白血病细胞株K562和乳腺癌细胞MCF-7的应用。
以下结合具体实施例对本发明做进一步说明：
实施例1：
2H-1,4-苯并噁嗪-3（4H）-硫酮的合成
在250ml反应瓶中加入10g（0.067mol）2H-1,4-苯并噁嗪-3（4H）-酮、21g（0.054mol）劳森试剂和150ml甲苯，加热回流24h，把反应液加入500ml冰水中冷却，用二氯甲烷萃取三次，每次用二氯甲烷30ml，减压蒸馏出二氯甲烷，得到粗品化合物，经柱层析得目标化合物6.4g，收率为58.1%。
1-(4-氯苯基)-1,9-二氢苯并[b][1,2,3]三氮唑[4,5-e][1,4]噁嗪的制备
在50ml单口瓶中，加入1.65g（10mmol）1,4-苯并噁嗪-3（4H）-硫酮、1.84g（12mmol）的对氯叠氮苯，加入20ml二甲基亚砜中，然后加入L-脯氨酸 (20 mol%) 0.23g，氮气保护，在80℃条件下反应12h后，用二氯甲烷萃取，水洗，无水硫酸钠干燥，抽滤，脱溶，经柱层析，得到白色固体2.33g，产率为82%。
M.p.125.6-130.1, 1H NMR (CDCl3 400 MHz): δ = 7.31-7.29 (t, J = 8.0 Hz,2H, Ar-H), 6.70-6.68 (d, J = 8.0 Hz, 2H, Ar-H), 6.60-6.31 (m, 4H, Ar-H), 5.24(s, 1H, O-H), 4,41 (s, 1H, N-H). ESI MS m/z: 285 [M+H]+.
实施例2：
2H-1,4-苯并噁嗪-3（4H）-硫酮的合成方法同实施例1。
使用L-脯氨酸作为催化剂制备1-(4-羟苯基)-1,9-二氢苯并[b][1,2,3]三氮唑[4,5-e][1,4]噁嗪
在50ml单口瓶中，加入1.65g（10mmol）1,4-苯并噁嗪-3（4H）-硫酮、2.03g（15mmol）的对羟基叠氮苯，加入20ml二甲基亚砜，然后加入L-脯氨酸 (20 mol%) 0.23g，氮气保护，在100℃条件下反应12h后，用二氯甲烷萃取，水洗，无水硫酸钠干燥，抽滤，脱溶，经柱层析，得到白色固体2.25 g，产率84%。
M.p.115.8-116.5, 1H NMR ([D6]DMSO 400 MHz): δ= 7.30-7.28 (t, J = 8.0Hz, 2H, Ar-H), 6.71-6.69 (d, J = 8.0 Hz, 2H, Ar-H), 6.62-6.34 (m, 4H, Ar-H),4.51 (s, 1H, N-H). ESI MS m/z: 289 [M+Na]+。
实施例3：
2H-1,4-苯并噁嗪-3（4H）-硫酮的合成方法同实施例1。
使用L-脯氨酸作为催化剂制备1-(4-甲基苯基)-1,9-二氢苯并呋喃[b][1,2,3]三氮唑[4,5-e][1,4]噁嗪
在50ml单口瓶中，加入1.65g（10mmol）1,4-苯并噁嗪-3（4H）-硫酮、1.73g（13mmol）的对甲基叠氮苯，加入20ml二甲基亚砜，然后加入L-脯氨酸 (20 mol%) 0.23g，氮气保护，在70℃条件下反应12h后，用二氯甲烷萃取，水洗，无水硫酸钠干燥，抽滤，脱溶，经柱层析，得到白色固体2.09 g，产率79%。
M.p.143.7-145.4, 1H NMR ([D6]DMSO 400 MHz): δ = 7.53-7.45 (m, 4H, Ar-H), 6.60-6.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H, Ar-H), 6.49-6.47 (t, J = 8.0 Hz, 1H, Ar-H),6.29- 6.27 (s, 2H, Ar-H), 4.57 (s, 1H, N-H), 2.75(m, 3H, CH3-H). ESI MS m/z:287 [M+Na]+.
实施例4：
2H-1,4-苯并噁嗪-3（4H）-硫酮的合成方法同实施例1。
使用六氢吡啶作为催化剂制备1-(4-氯苯基)-1,9-二氢苯并呋喃[b][1,2,3]三氮唑[4,5-e][1,4]噁嗪
在50ml单口瓶中，加入1.65g（10mmol）1,4-苯并噁嗪-3（4H）-硫酮、1.53g（10mmol）的对氯叠氮苯，加入20ml二甲基亚砜中，然后加入六氢吡啶(20 mol%) 0.17g，氮气保护，在50℃条件下反应12h后，用二氯甲烷萃取，水洗，无水硫酸钠干燥，抽滤，脱溶，经柱层析，得到白色固体1.21g，产率43%。
实施例5：
2H-1,4-苯并噁嗪-3（4H）-硫酮的合成方法同实施例1。
使用四氢吡咯作为催化剂制备1-(4-氯苯基)-1,9-二氢苯并呋喃[b][1,2,3]三氮唑[4,5-e][1,4]噁嗪
在50ml单口瓶中，加入1.65g（10mmol）1,4-苯并噁嗪-3（4H）-硫酮、1.84g（12mmol）的对氯叠氮苯，加入20ml二甲基亚砜中，然后加入四氢吡咯(20 mol%) 0.14g，氮气保护，在80℃条件下反应12h后，用二氯甲烷萃取，水洗，无水硫酸钠干燥，抽滤，脱溶，经柱层析，得到白色固体1.77g，产率62%。
实施例6：
2H-1,4-苯并噁嗪-3（4H）-硫酮的合成方法同实施例1。
使用DBU作为催化剂制备1-(4-氯苯基)-1,9-二氢苯并呋喃[b][1,2,3]三氮唑[4,5-e][1,4]噁嗪
在50ml单口瓶中，加入1.65g（10mmol）1,4-苯并噁嗪-3（4H）-硫酮、1.69g（11mmol）的对氯叠氮苯，加入20ml二甲基亚砜中，然后加入1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯（DBU）(20mol%) 0.31g，氮气保护，在60℃条件下反应12h后，用二氯甲烷萃取，水洗，无水硫酸钠干燥，抽滤，脱溶，经柱层析，得到白色固体1.89g，产率67%。
实施例7：
2H-1,4-苯并噁嗪-3（4H）-硫酮的合成方法同实施例1。
使用DMF作为溶剂制备1-(4-氯苯基)-1,9-二氢苯并呋喃[b][1,2,3]三氮唑[4,5-e][1,4]噁嗪
在50ml单口瓶中，加入1.65g（10mmol）1,4-苯并噁嗪-3（4H）-硫酮、2.30g（15mmol）的对氯叠氮苯，加入20ml N,N-二甲基甲酰胺中，然后加入L-脯氨酸 (20 mol%) 0.23g，氮气保护，在80℃条件下反应12h后，用二氯甲烷萃取，水洗，无水硫酸钠干燥，抽滤，脱溶，经柱层析，得到白色固体2.11g，产率74%。
实施例8：
2H-1,4-苯并噁嗪-3（4H）-硫酮的合成方法同实施例1。
使用无水乙醇作为溶剂制备1-(4-氯苯基)-1,9-二氢苯并呋喃[b][1,2,3]三氮唑[4,5-e][1,4]噁嗪
在50ml单口瓶中，加入1.65g（10mmol）1,4-苯并噁嗪-3（4H）-硫酮、1.84g（12mmol）的对氯叠氮苯，加入20ml无水乙醇中，然后加入L-脯氨酸 (20 mol%) 0.23g，氮气保护，在90℃条件下反应12h后，用二氯甲烷萃取，水洗，无水硫酸钠干燥，抽滤，脱溶，经柱层析，得到白色固体2.03g，产率72%。
应用数据研究
表1列出了部分化合物化学结构、产率、反应时间，用于活性测试。
一、抗菌活性测试
采用菌落生长直径法，将待测化合物溶于DMSO中配制成一定浓度母液，并将母液加入60 ℃ PDA培养基中并使之均匀分散，制备成浓度为20 mg/1000 mL的含药培养基。冷却后分别接种小麦纹枯病原菌、枯草芽孢杆菌和辣椒炭疽毛菌，然后在25 ℃恒温箱内培养，分别量取培养24 h、48 h的菌落直径 (每个菌落按十字交叉法测量2次，以其平均数代表菌落大小)，重复3次，取其平均值。根据菌落扩展直径的长度与对照组比较，求出相对抑制百分率，见表2。
相对抑制率 (%) = × 100 %。
表1 部分典型化合物的化学结构、产率、反应时间
表2 部分典型化合物对三种细菌最低抑制浓度活性测试
二、抗癌活性测试
在人白血病细胞株K562和乳腺癌细胞MCF-7中，以MTS法测定化合物1-6的抗癌活性，将细胞以适当浓度加到96孔细胞培养板中，培养24小时后，在37℃、5% CO2条件下与不同浓度的化合物作用72小时，然后将MTS（最终浓度2mg/mL）和DMS（最终浓度30μM）的混合物直接加入含细胞的培养基中。作用4h后，细胞存活率通过其对MTS作用的代谢物在490nm波长下的吸收率测定。我们选择40μM和4μM浓度条件下对此系列化合物进行活性测定。
初步生物活性测试表明，该类化合物在人白血病细胞株K562和乳腺癌细胞MCF-7中，对癌细胞均有一定抑制作用，其中化合物5和化合物2活性最好。
综上所述，本专利提供了一种具有抗癌抗菌活性的苯并噁嗪-1,2,3-三氮唑衍生物，这是该类化合物该用途的首次发现，具有重大的研发潜力。
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。

Claims (4)

1.一种1,4-苯并噁嗪-1,2,3-三氮唑类化合物，其特征在于：所述的1,4-苯并噁嗪-1,2,3-三氮唑类化合物具有如下结构：
，
其中：X为-H、-NO2、-OH、烷基或卤原子，R为-H。
2.一种1,4-苯并噁嗪-1,2,3-三氮唑类化合物的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：
按照物质的量之比为1:1-1.5取原料1,4-苯并噁嗪硫酮类化合物和叠氮类化合物，1,4-苯并噁嗪硫酮类化合物的结构式为，叠氮类化合物的结构式为，将两种原料置于溶剂中，在惰性气体保护以及催化剂作用下，反应得到1,4-苯并噁嗪-1,2,3-三氮唑类化合物，结构式为；其中：X为-H、-NO2、-OH、烷基或卤原子，R为-H；
所述的溶剂为DMSO、二氯甲烷、DMF和乙醇中的一种或两种以上的组合；所述的催化剂为乙二胺、L-脯氨酸、四氢吡咯、六氢吡啶、DBU中的一种或任意混合物。
3.如权利要求2所述的一种1,4-苯并噁嗪-1,2,3-三氮唑类化合物的合成方法，其特征在于：所述的反应在温度为50-100℃条件下进行，反应的时间为12h。
4.如权利要求2所述的一种1,4-苯并噁嗪-1,2,3-三氮唑类化合物的合成方法，其特征在于：所述催化剂的物质的量为1,4-苯并噁嗪酮类化合物物质的量的1/5。
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Termination date: 20180522