ES2607639A1 - Sal de ácido maleico de un intermedio de silodosina - Google Patents

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Abstract

Sal de ácido maleico de un intermedio de silodosina. La presente invención se relaciona con una sal de fórmula (I), con su procedimiento de preparación y con su uso en la preparación de silodosina.

Description

Sal de ácido maleico de un intermedio de silodosina
5 Campo de la invención
La presente invención se relaciona con una sal de ácido maleico del benzoato de 3-{7 -ciano5-(2R)-2 -( {2 -(2 -(2 ,2 ,2 -triflu oroetoxi )fenoxi]eti I)amin o )propil]-2 ,3-d i hidro-1 H-in d 01-1-iI)propilo de fórmula (1)
o O
HO-{J-OH
(1),
que es un precursor clave en la fabricación de la silodosina, con el procedimiento de preparación de dicha sal y con su uso en la preparación de silodosina.
15 Antecedentes de la invención
La silodosina, cuya estructura química se representa mediante la fórmula (V) a continuación
O NH,
~OH
N
(VI,
20 es un antagonista de los receptores o-adrenérgicos, selectivo para los receptores adrenérgicos a l A que se localizan fundamentalmente en la próstata, la base y el cuello de la vejiga, la cápsula y la uretra prostática. El bloqueo de estos receptores causa relajación del músculo liso que reduce la resistencia en la región de salida de la vejiga sin afectar a la contractilidad del músculo liso detrusor, mejorando los síntomas de almacenamiento
25 (irritativos) y de vaciado (obstructivos) asociados a la hiperplasia benigna de próstata. La afinidad de la silodosina por los receptores adrenérgicos 0 1B localizados en el sistema
cardiovascular es sustancialmente menor. Debido a estas características, la silodosina se utiliza en el tratamiento de los signos y síntomas de la hiperplasia benigna de próstata.
La silodosina, su procedimiento de preparación y su uso terapéutico se describen en el
5 documento EP O 600 675 A1 . Los procedimientos descritos en este documento implican la alquilación de derivados de ami na primaria, o bien con un derivado halogenado o bien con un alcohol activado, para dar un intermedio de amina secundaria y su posterior transformación en silodosina. Para purificar los productos intermedios y finales en la preparación de silodosina, el documento EP O 600 675 A1 describe el uso de cromatografía
10 de columna, lo cual supone un inconveniente para el desarrollo del procedimiento a nivel industrial.
Se han descrito procedimientos de producción de silodosina que evitan el uso de etapas de purificación mediante cromatografía en columna. En este sentido, el documento EP 1 806 15 340 A1 describe la formación de una sal de oxalato del compuesto de fórmula (11) (intermedio en la síntesis de silodosina)
o
(11 )
20 EP 1 806340 A1 describe la obtención del compuesto de fórmula (11) mediante una reacción de alquilación de la ami na de fórmula (111)
o
(111 )
con un compuesto de fórmula (IV)
(IV), en donde GS es un grupo saliente; y posterior conversión del compuesto de fórmula (11) obtenido en silodosina. El procedimiento descrito en EP 1 806 340 A 1 comprende la formación de la sal de oxalato del compuesto de fórmula (11 ), que es un sólido aislable por cristalización, y por tanto, separable de las impurezas que permanecen en disolución en el medio de reacción.
El documento WO 2012/147019 A1 describe un procedimiento similar que comprende la formación de la sal de tartrato del compuesto de fórmula (11), también en forma sólida.
Existe una necesidad de disponer de procedimientos alternativos para la síntesis de silodosina que permitan obtener dicho producto a escala industrial facilitando las etapas de purificación y manipulación del procedimiento.
Sumario de la invención
Los inventores han investigado procedimientos alternativos para la síntesis de silodosina que permitan obtener dicho producto a escala industrial facilitando las etapas de purificación y manipulación del procedimiento, en particular, procedimientos de purificación alternativos del compuesto de fórmula (11) (intermedio clave en la producción de silodosina). En este sentido, los inventores han intentado purificar el compuesto de fórmula (11) mediante la formación de las sales de maleato, glicolato, citrato, succinato, fumarato, clorhidrato, bromhidrato, sulfato, fosfato, acetato o metanosulfonato de la amina de fórmula (11). Sorprendentemente, tal como se muestra en el ejemplo 1 de la presente solicitud, de entre todos los ácidos ensayados, el ácido maleico es el único que rinde una sal del compuesto de fórmula (11) en forma sólida y, por tanto, separable por filtración y adecuado para la separación de impurezas, en particular de aquellas impurezas que quedan en disolución en el medio de reacción en esta etapa de formación de dicho intermedio (11), y por tanto ventajoso para la producción de silodosina a escala industrial. Además, la formación de un intermedio sólido presenta ventajas en cuanto a la manipulación del intermedio en la producción de silodosina.
Por tanto, en un primer aspecto, la presente invención se relaciona con la sal del ácido maleico de fórmula (1)
o o
H0-U-0H
(1).
En un segundo aspecto la invención se relaciona con un procedimiento para la preparación
5 de la sal del ácido maleico de fórmula (1)
O O
H0-U-0H CN O
-
C(~~
I
h O............CF
(1 )
que comprende:
a) tratar el compuesto de fórmula (11)
CN
-
CCO~N
I
h O............CF H
10 3
(11 )
con ácido maleico; y
b) aislar la sal de fórmula (1).
15 En un tercer aspecto, la invención se relaciona con un procedimiento de preparación de
silodosina de fórmula (V)
o NH,
(V) que comprende hidrolizar la sal de fórmula (1) para la silodosina de fórmula (V).
5 Breve descripción de las figuras La Figura 1 muestra el difractograma de rayos X en polvo del polimorfo de la sal de fórmula
(1) obtenida en el ejemplo 2.
10 La Figura 2 muestra el difractograma de rayos X en polvo del polimorfo gamma de silodosina obtenida en los ejemplos 3 y 4.
La Figura 3 muestra el difractograma de rayos X en polvo del polimorfo beta de silodosina obtenida en el ejemplo 5
Descripción detallada de la invención Sal de fórmula (1) 20 En un primer aspecto, la invención se relaciona con la sal del ácido maleico de fórmula (I)
O O
(1)
En dicha sal de fórmula (1), el ácido maleico y el benzoato de 3-{7 -ciano-5-[(2R)-2-( {2-[225 (2,2,2-trifluoroetoxi)fenoxi]etil}amino)propil]-2,3-dihidro-1 H-indol-1-il}propilo están en una relación molar de aproximadamente 1:1 , es decir, es decir, por cada mol de benzoato de 3
{7 -ciano-5-[(2R)-2-( {2-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenoxi]etil}amino )propil]-2,3-dihidro-1 H-indol-1 il}propilo presente en la sal hay un mol de ácido maleico.
Dicha sal también puede estar en forma de solvato, en particular de hidrato o alcoholato, como por ejemplo isopropanolato.
El término Usolvato" según esta invención debe entenderse que significa cualquier forma de la sal de fórmula (1) que tiene unida a través de un enlace no covalente otra molécula (generalmente un disolvente polar). Los solvatos incluyen especialmente hidratos y alcoholatos, por ejemplo isopropanolato.
En una realización preferida, la presente invención se relaciona con un polimorfo de compuesto de fórmula (1) caracterizado por que su difractograma de rayos X de polvo (registrado con una fuente de rayos-X de cobre) presenta picos a 11 ,9, 14,6, 15,4, 17,1, 18,4, 21,0, 23,4 Y 23,9 '29 ± 0,2 '29.
La expresión "± 0,2 °28" hace referencia al error de la medida y significa que el valor indicado para cada uno de los picos puede estar comprendido en el rango definido por el valor indicado -0,2 °28 Yel valor indicado + 0,2 °28.
En una realización preferida, el polimorfo del compuesto de fórmula (1 ) se caracteriza por que su difractograma de rayos X de polvo (registrado con una fuente de rayos-X de cobre) además presenta picos a 11 ,7, 14,4, 16,7 Y 18,9 °28 ± 0,2 °28. Más preferiblemente, el difractograma de rayos X de polvo (registrado con una fuente de rayos-X de cobre) de dicho polimorfo además presenta picos a 19,0, 19,8, 22,2, 24,4 Y 25,1 '29 ± 0,2 ' 29. Más preferiblemente, el difractograma de rayos X de polvo (registrado con una fuente de rayos-X de cobre) de dicho polimorfo además presenta picos a 3,0, 9,2, 9,4, 12,3, 14,9, 17,9, 20,2, 24,7, 25,9, 29,0, 29,3 Y 30,1 °28 ± 0,2 °28. En una realización particular, el polimorfo está caracterizado por difractograma de rayos X en polvo (registrado con una fuente de rayos-X de cobre) que presenta los picos, y preferiblemente también las intensidades relativas, mostrados en la Tabla 1 .
Tabla 1. Difractograma de rayos X en polvo del compuesto de fórmula (1) Posición (°28) Intensidad relativa (%)
Posición (°28) Intensidad relativa (%) 3,0 6,1
7,2 3,61
Posición ("2e)
Intensidad relativa (%)
9,2
6,81
9,4
7,52
9,9
1,5
11 ,7
17,82
11 ,9
31 ,48
12,3
8,08
14,4
16,73
14,6
40,83
14,9
8,79
15,4
37,41
16,7
16,05
17,1
34,63
17,9
8,26
18,4
20,63
18,9
19,06
19,0
12,14
19,4
4,81
19,8
14,53
20,2
6,96
21 ,0
27,11
Posición (°28)
Intensidad relativa (%)
22,2
9,63
22,7
5,9
22,8
5,87
23,4
100
23,9
29,07
24,4
12,61
24,7
6,05
25,1
9,86
25,9
6,37
26,8
5,22
27,6
2,97
28,3
1,87
28,7
4,79
29,0
7,72
29,3
6,45
30,1
7,12
30,7
2,22
31 ,4
4,37
31 ,9
3,77
En una realización particular, dicho polimorfo del compuesto de fórmula (1) presenta un difractograma de rayos X en polvo (registrado con una fuente de rayos-X de cobre) sustancialmente como el que se muestra en la Figura 1.
Dicho polimorfo puede obtenerse mediante recristalización del compuesto de fórmula (1) de isopropanol.
En el presente documento los términos "compuesto de fórmula (Ir, "sal de fórmula (1)", usal 10 del ácido maleico de fórmula (1)" se utilizan indistintamente y hacen referencia a la sal de
ácido maleico del benzoalo de 3-(7 -ciano-5-[(2R)-2-({2-[2-(2,2,2
triflu oroetoxi )fe noxi]etil}a m ino)p ropi 1]-2>3-dihidro-1 H-i n d ol-1-i I}propilo.
Procedimiento de preparación de la sal de fórmula (1)
En un segundo aspecto, la invención se relaciona con un procedimiento para la preparación de la sal del ácido maleico de fórmula (1) definida anteriormente, que comprende: a) tratar el compuesto de fórmula (11)
(11 )
con ácido maleico; y 10 b) aislar la sal del ácido maleico de fórmula (1).
La etapa a) se realiza preferiblemente en un disolvente seleccionado del grupo que consiste en metanol, etanol, n-propanol, ¡sopropanol, tere-butanol, n-butanol y mezclas de los mismos, preferiblemente isopropanol.
15 Dicho disolvente puede opcionalmente contener además, como otros componentes minoritarios presentes en no más de un 20% v/v, preferiblemente en no más de un 15% v/v , más preferiblemente en no más de un 10% vlv, más preferiblemente en no más de un 5% v/v, aún más preferiblemente en no más de un 1% v/v. Dichos componentes minoritarios
20 pueden ser, entre otros, agua y disolventes polares apróticos.
El término "disolvente polar aprótico" se refiere a un disolvente polar que no tiene átomos de hidrógeno unidos a un átomo electronegativo y capaces de formar puentes de hidrógeno como por ejemplo átomos de hidrógeno de los grupos OH y NH Y cuya constante dieléctrica 25 es de al menos 3, siendo dicha constante dieléctrica la razón entre la capacidad eléctrica de un capacitador lleno de disolvente y la capacidad eléctrica del capacitador a 20-25 oC. Los valores de la constante dieléctrica de varios disolventes se describe, por ejemplo en "Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry", 58 edición, Apéndice. Ejemplos de disolventes polares apróticos son acetonitrilo, tetrahidrofurano, acetato de etilo, acetato de butilo,
30 acetona, metilisobutilcetona, etilmetilcetona, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, diclorometano, nitrometano y carbonato de propileno, entre otros.
En particular, el disolvente polar aprótico, presente como componente minoritario del disolvente utilizado en la etapa a) es el disolvente polar aprótico utilizado en la preparación del compuesto de fórmula (11), preferiblemente acetonitrilo.
El volumen de disolvente adecuado para la etapa a) lo puede determinar facilmente el experto en la materia y dependerá del disolvente particular utilizado. Preferiblemente se utilizan entre 20 L Y 60 L de disolvente por cada kg de ácido maleico, más preferiblemente entre 30 L Y 50 L de disolvente por cada kg de ácido maleico, aún más preferiblemente entre
10 35 L Y 45 L por cada kg de ácido maleico, lo más preferido aproximadamente 40 L por cada kg de ácido maleico.
El tratamiento de la etapa a) se realiza preferiblemente con agitación de la mezcla de compuesto de fórmula (11 ), ácido maleico y disolvente hasta disolución, más preferiblemente 15 a una temperatura de entre 40 oC y 60 oC, aún más preferiblemente entre 45 oC y 55 oC, lo más preferido aproximadamente 50 oC.
Una vez se ha disuelto dicha mezcla, preferiblemente ésta se enfría a una temperatura no superior a 25 oC, más preferiblemente de entre 15 oC y 25 oC, más preferiblemente entre 20
20 oC y 25 oC, aún más preferiblemente aproximadamente 20 oC, manteniendo la agitación , preferiblemente entre 10 h Y 50 h, más preferiblemente entre 10 h Y 40 h, más preferiblemente entre 10 h Y 30 h, más preferiblemente entre 10 h Y 20 h, más preferiblemente al menos 15 h.
25 En una realización particular, el ácido maleico y el compuesto de fórmula (JI ) de la etapa a) están en una relación molar de entre 1,5:1 y 1:1, preferiblemente de entre 1,2:1 y 1:1, más preferiblemente de entre 1,1:1 y 1:1, más preferiblemente de aproximadamente 1,1 :1 .
En el contexto de la presente invención, debe considerarse que los extremos de los rangos 30 mencionados forman parte de dichos rangos a menos que se indique lo contrario.
La síntesis del compuesto de fórmula (11) se ha descrito previamente, por ejemplo en los documentos EP 1806340 A1 Y WQ 2021/147019 A1, que se incorporan por referencia a este respecto.
En una realización particular, el compuesto de fórmula (11) de la etapa a) se obtiene mediante el tratamiento del compuesto de fórmula (111 ) o una sal del mismo
eN
o
(111) 5 con un compuesto de fórmula (IV)
en donde GS es un grupo saliente, en un un disolvente polar aprótico, y en presencia de una base, para dar el compuesto de 10 fórmu la (11 ).
El término "grupo saliente» hace referencia al fragmento de la molécula que es desplazado por el grupo amino del compuesto de fórmula (111) para formar el compuesto (11). Los grupos salientes son conocidos por el experto en la materia. Ejemplos de grupos salientes 15 adecuados para el compuesto de fórmula (IV) son C,-Cs alquilsulfoniloxi, tal como metanosulfoniloxi (CH3-S03-); Cl -Cs haloalquilsulfoniloxi, tal como trifluorometanosulfoniloxi (CF3-SOd; arilsulfoniloxi, tal como bencenosulfoniloxi (Ph-SOd, toluenosulfoniloxi «P-CH3)Ph-S03-), p-bromobencenosulfoniloxi «p-Br)-Ph-S03-), o-nitrobencenosulfoniloxi «o-NOz)Ph-S03-) y p-nitrobencenosulfoniloxi «P-NOz)-Ph-S03-); átomo de halógeno, tal como cloro 20 (CI-), bromo (Br-) y yodo (1-). Preferiblemente el grupo saliente se selecciona del grupo que consiste en C1-C3 alquilsulfoniloxi, C1-C3 haloalquilsulfoniloxi, arilsulfoniloxi, y átomo de halógeno. Más preferiblemente el grupo saliente se selecciona del grupo que consiste en metanosulfoniloxi, trifluorometanosulfoniloxi, toluenosulfoniloxi, cloro, bromo y yodo. Aún más preferiblemente el grupo saliente se selecciona del grupo que consiste en 25 metanosulfoniloxi, trifluorometanosulfoniloxi y toluenosulfoniloxi. En la realización más
preferida el grupo saliente es metanosulfoniloxi.
El término "alquilo" o "alquil" se refiere a un radical de cadena hidrocarbonada lineal o
ramificada que consiste en átomos de carbono e hidrógeno, que no contiene insaturaciones, 30 que tiene el número de átomos de carbono indicado en cada caso (por ejemplo Cl-Cs significa que tiene de 1 a 6 átomos de carbono) y que está unido al resto de la molécula
mediante un enlace sencillo. Ejemplos de alquilo son metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, isobutilo, n-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo, etc.
5 El término "arir o "arilo" se refiere a un radical hidrocarbonado aromático que consiste en átomos de carbono e hidrógeno que contiene entre 6 y 18 átomos de carbono y que está unido al resto de la molécula mediante un enlace sencillo, tal como fenilo, naflilo o antracilo, preferiblemente fenilo. El radical arilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes (tal como uno, dos o tres sustituyentes) seleccionados independientemente del
10 grupo que consiste en alquilo e l-eS (preferiblemente alquilo e l-e3), halógeno y nitro (N02).
El término "halógeno" o "halo" se refiere a un átomo seleccionado de F, el, Br y 1.
El término ualquilsulfoniloxi" se refiere a un grupo alquilo tal como se ha definido
15 anteriormente que está unido a un grupo sulfoniloxi (-80d y en donde dicho grupo sulfoniloxi está unido al resto de la molécula mediante un enlace sencillo. Ejemplo de alquilsulfoniloxi es metanosulfoniloxi.
El término "haloalquilsulfoniloxi" se refiere a un grupo alquilsulfoniloxi tal como se ha definido
20 anteriormente, que comprende además uno o más (tal como uno, dos, tres, cuatro, cinco o seis) átomos de halógeno como sustituyentes del grupo alquilo. Ejemplo de haloalquilsulfoniloxi es trifluorametanosulfoniloxi.
El término "arilsulfoniloxi" se refiere a un grupo arilo tal como se ha definido anteriormente
25 que está unido a un grupo sulfoniloxi (-803-) y en donde dicho grupo sulfoniloxi está unido al resto de la molécula mediante un enlace sencillo. Ejemplos de arilsulfoniloxi son bencenosulfoniloxi, toluenosulfoniloxi, p-bramobencenosulfoniloxi, o-nitrabencenosulfoniloxi y p-nitrabencenosulfoniloxi.
30 En una realización particular, el disolvente polar aprótico utilizado en la obtención del compuesto de fórmula (11) de la etapa a) mediante el tratamiento del compuesto de fórmula
(111) o una sal del mismo con un compuesto de fórmula (IV) se selecciona del grupo que consiste en acetonitrilo, tetrahidrofurano, acetato de etilo, acetato de butilo, acetona, metilisobutilcetona, etilmetilcetona, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, diclorametano,
35 nitrametano y carbonato de prapileno,y mezcla de los mismos. Preferiblemente el disolvente orgánico utilizado es acetonitrilo.
En una realización preferida, en la obtención del compuesto de fórmula (11 ) de la etapa a) mediante el tratamiento del compuesto de fórmula (111) o una sal del mismo con un compuesto de fórmula (IV), tal como se ha descrito anteriormente, se utiliza la sal del ácido 5 tartárico del compuesto de fórmula (111 ), preferiblemente la sal del ácido (2R,3R)-(+)-tartárico.
En la obtención del compuesto de fórmula (11) de la etapa a) mediante el tratamiento del compuesto de fórmula (111) o una sal del mismo con un compuesto de fórmula (IV) se utiliza una base. Dicha base se puede ser una base inorgánica tal como un hidróxido de metal 10 alcalino (por ejemplo hidróxido de sodio o hidróxido de potasio), un carbonato de metal alcalino (por ejemplo carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio), o también puede ser una base orgánica, como por ejemplo una di-o tri-alquilamina C1-C6 (por ejemplo trietilamina , dietilamina y diisopropilamina). En una realización particular la base es una base inorgánica, más preferiblemente un carbonato de metal alcalino, aún más 15 preferiblemente carbonato de potasio. Preferiblemente, la base y el compuesto de fórmula
(111 ) o una sal del mismo están en una relación molar de entre 3:1 y 1:1, preferiblemente entre 2,5:1 y 1:1, más preferiblemente 2:1 y 1:1.
En la obtención del compuesto de fórmula (11) de la etapa a) mediante el tratamiento del
20 compuesto de fórmula (111 ) o una sal del mismo con un compuesto de fórmula (IV), dicho tratamiento se realiza preferiblemente con agitación a temperatura de reflujo del disolvente. Preferiblemente dicho tratamiento se realiza mediante agitación entre 10 h Y 50 h, más preferiblemente entre 10 h Y 40 h, más preferiblemente entre 10 h Y 30 h, más preferiblemente aproximadamente 24 h.
25 En la obtención del compuesto de fórmula (11) de la etapa a) mediante el tratamiento del compuesto de fórmula (111 ) o una sal del mismo con un compuesto de fórmula (IV), el compuesto de fórmula (IV) y el compuesto de fórmula (11 1) o la sal del mismo están en una relación molar de entre 1,5:1, preferiblemente de entre 1,2:1.
Una vez realizada la etapa a) de tratamiento del compuesto de fórmula (11)
(11)
con ácido maleico, la siguiente etapa del procedimiento de obtención de la sal de fórmula (1) es aislar dicha sal (etapa b)), es decir, separar la sal de fórmula (1) del medio de reacción .
5 El aislamiento de la sal de fórmula (1) se puede realizar mediante procedimientos habituales en la técnica como por ejemplo centrifugación, filtración o combinación de ambos.
Opcionalmente, la sal de fórmula (1) se puede purificar (etapa c)) utilizando técnicas
10 habituales, como por ejemplo, mediante lavados con un disolvente (en particular uno o más lavados, tal como uno, dos o tres lavados), preferiblemente con el disolvente utilizado en la etapa a), mediante recristalización o mediante combinación de ambas técnicas. En una realización particular, la sal de fórmula (1) se purifica mediante uno o más lavados con el disolvente utilizado en la etapa a).
Procedimiento de preparación de silodosina
En otro aspecto, la presente invención se relaciona con un procedimiento de preparación de silodosina de fórmula (V)
20 (VI
que comprende hidrolizar la sal de fórmula (1) para dar la silodosina de fórmula (V).
En una realización preferida, la sal de fórmula (1) se obtiene mediante un procedimiento tal 25 como se ha definido anteriormente.
La obtención de silodosina a partir de dicha sal de fórmula (1) comprende la hidrólisis del
éster del ácido benzoico para dar el grupo alcohol correspondiente y la hidrólisis del grupo
nitrilo para dar el grupo amido correspondiente y rendir, por tanto, la silodosina. Dichas
hidrólisis se pueden dar de forma simultánea o primero se puede hidrolizar el grupo éster y
5
después el grupo nitrilo. Dichas hidrólisis del éster y del nitrilo se pueden realizar en un
mismo reactor (reacción conocida "one por') o por etapas en diferentes reactores,
preferiblemente se realizan en un mismo reactor.
La hidrólisis del grupo éster puede realizarse mediante condiciones de reacción habituales
1 O
de hidrólisis de un éster para dar el alcohol correspondiente, que son conocidas por el
experto en la materia y se describen, por ejemplo, en March's Advanced Organic Chemistry:
Reactions, Mechanisms and Structure [Michael B. Smith y Jerry March, 6a edición, Wiley
Interscience, John Wile & Son s, Inc. Hoboken, New Jersey, 2007]. En una realización
particular dicha hidrólisis se lleva a cabo mediante el tratamiento con una base tal como un
15
hidróxido de metal alcalino, por ejemplo hidróxido de sodio o hidróxido de potasio; un
carbonato de metal alcalino, por ejemplo carbonato de sodio, carbonato de potasio o
carbonato de cesio. Preferiblemente la base utilizada es un hidróxido de metal alcalino, más
preferiblemente hidróxido de sodio. Dicha hidrólisis también puede realizarse mediante el
tratamiento con un ácido, tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico o
20
ácido nítrico.
La hidrólisis del grupo nitrilo puede realizarse mediante condiciones de reacción habituales
de hidrólisis de un nitrilo para dar la amida correspondiente, que son conocidas por el
experto en la materia y se describen, por ejemplo, en March's Advanced Organic Chemistry:
25
Reactions, Mechanisms and Structure [Michael B. Smith y Jerry March , 6a edición, Wiley
Interscience, John Wile & Son s, Inc. Hoboken, New Jersey, 2007]. En una realización
particular dicha hidrólisis se lleva a cabo mediante el tratamiento con una base tal como un
hidróxido de metal alcalino, por ejemplo hidróxido de sodio o hidróxido de potasio; un
carbonato de metal alcalino, por ejemplo carbonato de sodio, carbonato de potasio o
30
carbonato de cesio. Preferiblemente, la base utilizada es un hidróxido de metal alcalino, más
preferiblemente hidróxido de sodio. Dicha hidrólisis también puede realizarse mediante el
tratamiento con un ácido, tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico o
ácido nítrico. Preferiblemente la hidrólisis del grupo nitrilo se lleva a cabo en presencia de un
agente oxidante, preferiblemente peróxido de hidrógeno.
35
Por tanto, en una realización particular, la hidrólisis de la sal de fórmula (1) para dar silodosina se realiza en presencia de una base o un ácido, tal como se han definido anteriormente, más preferiblemente en presencia de una base, aún más preferiblemente en presencia de un hidróxido de metal alcalino, preferiblemente hidróxido de sodio. Dicho
5 tratamiento permite hidrolizar tanto el éster como el nitrilo de la sal de fórmula (1 ) además de generar la base libre de la sal.
En una realización más preferida, la hidrólisis se realiza además en presencia de un agente oxidante, tal como peróxido de hidrógeno.
10 Un disolventes adecuado para llevar a cabo la hidrólisis de la sal de fórmula (1) es dimetilsulfóxido. Por tanto, en una realización particular se utiliza dimetilsulfóxido como disolvente.
15 La hidrólisis se realiza preferiblemente con agitación a una temperatura de entre 20 oC y 60 oC, aún más preferiblemente entre 30 oC y 50 oC, lo más preferido aproximadamente 40 oC, preferiblemente entre 10 min y 60 min, más preferiblemente entre 10 min y 40 min, aún más preferiblemente entre 15 min y 30 mino
20 La silodosina se puede aislar del medio de reacción mediante procedimientos habituales en técnica, tales como extracción líquido-líquida, centrifugación, filtración o combinación de los mismos. Por ejemplo, mediante extracción líquido-líquido y filtración .
La silodosina obtenida puede purificarse mediante lavados, recristalización o combinación
25 de ambos. Por ejemplo mediante lavado con tolueno, recristalización de tolueno o acetato de isopropilo, tanto lavado como recristalización de tolueno o lavado con tolueno y recristalización de acetato de isopropilo. También se pueden obtener diferentes polimorfos de silodosina, como por ejemplo el polimorfo beta y el polimorfo gamma de silodosina, polimorfos descritos previamente en el documento EP 1 541 55481 .
30 En una realización particular, los polimorfos beta o gamma de silodosina presentan un tamaño de partícula D90 de 200 ¡.Jm a 800 ¡.Jm.
Se puede reducir el tamaño de partícula de la silodosina o de cualquiera de sus polimorfos,
35 cuyo D90 es de 200 ¡.Jm a 800 ¡.Jm, mediante técnicas conocidas por el experto en la materia, tales como molturación, micronización, trituración, o mezcla de dichas técnicas opcionalmente acompañadas por una o más operaciones de tamizado. En particular, se puede realizar una reducción del tamaño de partícula por molturación y/o micronización.
En una realización particular, el polimorfo gamma molturado de silodosina se caracteriza por 5 los siguientes tamaños de partícula: 090 = 45,5 IJm y/o 0[4,3] = 20,1 IJm.
En otra realización particular, el polimorfo gamma micronizado de silodosina se caracteriza por los siguientes tamaños de partícula: 090 = 12IJm y/o 0[4,3] = 6,BlJm.
10 En otra realización particular, el polimorfo beta molturado de silodosina se caracteriza por los siguientes tamaños de partícula: 090 = 73,7 IJm, Oso = 27,5 IJm y/o 0[4,3] = 37,7 IJm.
La notación OX. que también se puede escribir como O(v, O,X) significa que el X% en volumen de las partículas tienen un diámetro inferior del diámetro especificado O. Por tanto, 15 090 (o O(v, 0,9» de 100 IJm significa que el 90% en volumen de las partículas tienen un diámetro inferior a 100 IJm.
La notación 0[4,3] se refiere al diámetro de partícula medio (por volumen).
20 El tamaño de partícula se puede determinar mediante técnicas habituales y conocidas por el experto en la material, tal como difracción láser, en particular mediante un analizador de tamaño de partícula Malvern modelo Mastersizer 2000 utilizando el protocolo experimental descrito en el apartado correspondiente de materiales y métodos de los ejemplos.
25 Los siguientes ejemplos no limitativos pretenden ilustrar la presente invención y no deben interpretarse como limitaciones del alcance de la presente invención.
Ejemplos
30 Materiales y métodos
Resonancia magnética nuclear (RMN):
Equipo Bruker, 300 MHz para 1H-RMN y 75,5 MHz para 13C_RMN. El disolvente deuterado
es CDCI,. 35
Espectroscopia de infrarrojo (IR):
Equipo Perkin Elmer FT-IR con la técnica de ATR (medición directa).
HPLC-Espectrometría de masas (EM):
Sistema Alliance-Waters 2695 equipado con detector PDA y conectado a un equipo de 5 ionización "single quadripolo" ESCi+/-micromass ZO.
Difracción de rayos X en polvo:
La muestra en polvo se dispuso entre peliculas de poliéster de 3,6 micras de grosor. Se utilizó un difractómetro en polvo PANalytical X'Pert PRO MPD 9/9 de 540 mm de radio o de 10 240 mm de radio, en una configuración de haz convergente con un espejo focalizador y una geometría de transmisión con las muestras planas dispuestas entre dos películas de baja absorción. Radiación Cu Ka (A = 1.5418 A). Potencia de trabajo: 45 kV -40 mA. Rendijas de haz incidente a una altura de haz de 0,4 mm. Rendija Soller de 0,02 radianes de haz incidente y difractado. Detector PIXce/: Longitud activa = 3,347 0. Escaneos de 29/9 de 2 a
15 40 °29 con un paso de 0,026 °29 Y un tiempo de medida de 300 segundos por paso (difractómetro de 540 mm de radio), o alternativamente escaneos de 29/9 de 5 a 30 °29 con un paso de 0,026 °29 Y un tiempo de medida de 2000 segundos por paso (difractómetro de 240 mm de radio).
20 Tamaño de partícula: Condiciones instrumentales: Aparato: Malvern Mastersizer 2000 Accesorio: Hydro 2000SM (A) Recirculación: 2.500 rpm
25 Dispersante: Agua purificada, grado milli-O Preparación de la muestra: En un vidrio reloj, se pesan aproximadamente 50 mg de muestra, se adicionan de 3 a 5 gotas de Nonidet P40 (nonilfenilpolietilenglicol) al 0,2% y se mezcla con una espátula hasta formar una pasta homogénea procurando deshacer los aglomerados de partículas del producto. Se transfiere la pasta a un vaso de 50 mL con la
30 ayuda de 10 mL de agua que se añaden con gotero intentando arrastrar el máximo de muestra. Se deja la solución en un baño de ultrasonidos durante 1 minuto, tiempo en el cual se realiza la alineación y el fondo (background) del equipo recirculando agua por el circuito. Procedimiento: Sin dejar reposar la muestra y con la ayuda de un gotero se adiciona la cantidad de suspensión a estudiar necesaria, en la unidad de dispersión, para obtener una
35 obscuración aproximada de un 15%. Se realiza la lectura después de comprobar que la obscuración se mantiene constante (aproximadamente un 10%). No se aplican ultrasonidos
internos del equipo.
Molturaciónlmicron;zación:
5 En ambos casos se utiliza un molino Alpine Hosokawa, Tipo M4-GMP, con un módulo 100
AFG. Para molturar/micronizar la silodosina se ajustan las condiciones de trabajo del molino Alpine Hosokawa con el módulo 100AFG de manera que el tamaño de partícula que se obtiene sea el deseado.
10 Ejemplo comparativo 1. Formación de sales del benzoato de 3-{7 -ciano-5-[(2R)-2-({2-[2(2.2.2-trifl uoroetoxi) fenoxiJetilla m i no )propi1)-2 3-dih id ro-1 H-in dol-1-illpropi lo
En un reactor de 500 mL con agitación mecánica se introducen 50 9 de 5-[(2R)-2aminopropil)-1-[3-(bezoiloxi)propil)-2,3-dihidro-1 H-indol-7 -carbonitrilo (2R,3R)-2,3-di 15 hidroxibutanodioato (sal de tartrato del compuesto de fórmula (111), 26,9 9 de K,CO" 39,8 9 de metanosulfonato de 2-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenoxi]etilo y 250 mL de acetonitrilo. Se calienta a reflujo durante 24 h. Pasado este tiempo se enfría a 20 oC y se añade AcOEt (400 mL) yagua (250 mL). Se agita durante 30 min, y se separan las fases. La fase orgánica se seca con sulfato sódico anhidro, se filtra y se concentra a sequedad, obteniéndose 70,9 9 de 20 benzoato de 3-(7 -ciano-5-[(2R)-2-( {2-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenoxi)eti I)amino )propil)-2,3dihidro-1 H-indol-1 -il}propilo (base libre}. Se pesan 18 9 de benzoato de 3-(7 -ciano-5-[(2R}-2({2-[2 -(2 ,2,2 -trifluoroetoxi )fenoxi]eti I}amin o )propil]-2, 3-d ih id ro-1 H-i ndol-1-il}propilo y se disuelven en 90 mL EtOH 96°. Se distribuyen 15 mL en diferentes balones. A cada balón se añade un ácido diferente (ej: 0,60 g de ácido maleico) disuelto en 15 mL EtOH 96°. Se deja
25 en agitación a temperatura ambiente durante dos horas y, a continuación, se enfría a 0-5 oC manteniendo la agitación. En el caso del ácido maleico, al cabo de 30 min precipita el maleato. Si se forma una sal, ésta se filtra, se lava con EtOH 96 oC y se seca al vacío. En la Tabla 2 se muestra el resultado obtenido con diferentes ácidos. Tabla 2
Acido
Relación molar Disolvente Resultado
Maleico
1 EtOH Sólido
Glicólico
1 EtOH Disolución
Cítrico monohidrato
1 EtOH Disolución
Succínico
1 EtOH Disolución
Fumárico
1 EtOH Disolución
Hel en EtOH
2 EtOH Disolución
HBr
2 EtOH Disolución
H2S0 4
2 EtOH Disolución
H3P04
3 EtOH Disolución
Acético
2 EtOH Disolución
Metanosulfónico
2 EtOH Disolución
Tartárico
1 EtOH Sólido
Oxálico
1,02 EtOH Sólido
Los resultados de la Tabla 2 muestran que, únicamente los ácidos tartárico y oxálico (descritos en el estado de la técnica) y el ácido maleico (presente invención) rinden la sal del
benzoato de 3-(7 -ciano-5-[ (2 R)-2-((2-[2 -(2 ,2 ,2 -triflu oroetoxi )fe noxi)eti I}am i no)propi I )-2,3
5 dihidro-1 H-indol-1-il}propilo en forma sólida y por tanto adecuada para separar de la impureza dialquilada en el procedimiento de obtención de silodosina.
Ejemplo 2. Síntesis de la sal del ácido maleico del benzoato de 3-{7 -ciano-5-[(2R)-2-({2-[2(2 2 2-trifluoroetoxi)fenoxiJetinamino)propilJ-2 3-dihidro-1 H-indol-1 -inpropilo de fórmula (1 )
!OH O (1) ACN, K,CO, (2) H, O (3) IPA / ácido maleico
O O
Se cargaron en un reactor 5-[(2R)-2-aminopropil)-1-[3-(bezoiloxi)propil)-2,3-dihidro-1 H-indol
7-carbonitrilo (2R,3R)-2,3-dichidroxibutanodioato (sal de tartrato del compuesto de fórmula
(111); 1 kg ), metanosulfonato de 2-(2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenoxi]etilo (0,7 kg) Y carbonato de potasio (0,5 kg). Se cargó acetonitrilo (ACN, 5 L) en el reactor bajo atmósfera de nitrógeno. A continuación se mezcló y calentó a reflujo bajo atmósfera de nitrógeno el contenido del reactor. La mezcla se mantuvo a reflujo durante 24 h. A continuación el reactor se enfrió a 5 50 oC y se cargó agua (3 L) en el reactor. El contenido del reactor se enfrió y se mantuvo a 20 oC durante 15 min. Se dejó que las fases se separaran , se eliminó la fase acuosa y el contenido restante se destiló a presión reducida a 70 oC. Se cargó isopropanol (IPA, 5 L) en el reactor y una disolución de ácido maleico (0,25 kg) en isopropanol (5 L). La mezcla de reacción se calentó a 50 oC y se mantuvo a esta temperatura hasta disolución completa. El 10 contenido del reactor se enfrió y se mantuvo a 20 oC durante al menos 15 h. La suspensión obtenida se centrifugó, se lavó con isopropanol (3 L) Y se dejó escurrir durante 3 h. A continuación, el producto obtenido se secó al vacío durante 2 h a temperatura ambiente y durante aproximadamente 5 h a 35 oC. El difractograma de rayos X en polvo del solido obtenido se muestra en la Figura 1 y los picos se listan en la Tabla 1 (descrita
15 anteriormente).
'H-RMN (CDCI" 300 MHz): Ó 1,37 (d, J= 6,6 Hz, 3H), 2,13 (qn, J= 6,6 Hz, 2H ), 2,69 (dd, J= 9,0, 13,8 Hz, 1H), 2,93 (1, J= 8,7 Hz, 2H), 3,10 (dd, J= 5,1, 13,5 Hz, 1H), 3,40-3,60 (m, 5H ), 3,73 (1, J= 7,2 Hz, 2H), 4,37 (1, J= 3,9 Hz, 2H), 4,38 (q, J= 8,4 Hz, 2H ), 4,44 (1, J= 6,5 Hz,
20 2H), 6,22 (s, 2H), 6,80-7,00 (m, 6H), 7,43 (1, J= 7,5 Hz, 2H ), 7,56 (tt, J= 1,6, 7,65 Hz, 1 H), 8,05 (d, J= 8,4 Hz, 2H) ppm. " C-RMN (CDCI" 75,S MHz): Ó 15,4, 27,0, 27,1, 38,S, 43,9, 45,0, 53,2, 55,6, 62,4, 65,0, 67,3, 87,7, 115,3, 116,4, 119,1, 122,6, 123,4, 123,9, 124,2, 128,3, 129,4, 129,6, 130,0, 132,0, 132,9, 133,2, 135,8, 147,4, 148,0, 152,0, 166,7, 169,8 ppm. EM (miz): 582,8 [M+1r. IR: v (cm" ): 2200, 1717.
Eiemplo 3. Síntesis del polimorfo gamma de silodosina
° °
(1)
DMSO; NaOH/H, O,
(2)
Na,S0 3; NaCl; tolueno
(3)
H, O/tolueno
!
°
~OH
CCO~I N
¿; O/"'o-.CF H 3
Se cargaron en un reactor la sal del ácido maleico del benzoato de 3-{7 -ciano-5-[(2R)-2-({2[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenoxi]etil}amino )propil]-2,3-dihidro-1 H-indol-1-il}propilo de fórmula (1) obtenida en el ejemplo 2 (1 kg) Y dimetilsulfóxido (DMSO, 6 L) Y se agitó la mezcla. A 5 continuación se añadió una disolución de hidróxido de sodio 5 N (1,4 L). Se añadió lentamente peróxido de hidrógeno al 33% (1,8 L) manteniendo la temperatura a aproximadamente 40 oC y se mantuvo la mezcla del reactor a 40 oC durante 15-30 min bajo agitación. A continuación , se añadió una disolución acuosa de sulfito sódico al 5% (1 ,9 L) sobre el contenido del reactor y con agitación. Se cargó una disolución acuosa saturada de 10 cloruro sódico (8 L) sobre el mismo reactor. Después, se añadió tolueno (10 L) Y el contenido del reactor se calentó a 70 oC durante al menos 15 minoSe paró la agitación, se dejó que las fases se separaran y se eliminó la fase acuosa. El contenido del reactor se enfrió y se agitó durante al menos 2 h a 25 oC. La suspensión se centrifugó y dejó escurrir, se lavó con tolueno (5 L) Y se dejó escurrir otra vez. El difractograma de rayos X en polvo
15 del polimorfo gamma de silodosina se muestra en la figura 2.
Ejemplo 4. Síntesis del polimorfo gamma de silodosina
Se cargaron en un reactor silodosina obtenida en el ejemplo 3 (1 kg), agua (5 L) Y tolueno
20 (18 L) Yse agitó a 65 oC. La mezcla se dejó decantar y se eliminó la fase acuosa. La mezcla se agitó y calentó a 65 oC hasta disolución completa. La disolución se enfrió a 50 oC y se sembró con silodosina forma gamma. El contenido del reactor se enfrió y la suspensión se agitó a 25 oC durante al menos 2 h. La suspensión se centrifugó, se lavó con tolueno y se dejó escurrir. El difractograma de rayos X en polvo del polimorfo gamma de silodosina se muestra en la figura 2. La silodosina polimorfo gamma obtenida presenta un 090 de 200 ¡..1m
5 a 800 ¡..1m. A continuación, el sólido obtenido se moltura y se microniza obteniéndose silodosina polimorfo gamma con los siguientes tamaños de partícula: -polimorfo gamma molturado de silodosina 090 = 45,5 ¡..1m y D(4,3] = 20,1 ¡..1m; -polimorfo gamma micronizado de silodosina D90 = 12 ¡..1m y 0(4,3] = 6,8 ¡..1m.
10 Ejemplo 5. Síntesis del polimorfo beta de silodosina
Se cargaron en un reactor silodosina obtenida en el ejemplo 4 (1 kg) Y acetato de isopropilo (15 L). La mezcla se agitó y calentó a 70-75°C hasta total disolución. Se enfrió a 50 oC y se sembró con silodosina forma beta. Se agitó a 50 oC durante 30 min. Se enfrió gradualmente 15 hasta O-5°C y se mantuvo a esta temperatura 1 h. Se centrifugó el producto y se lavó con acetato de isopropilo (5 L). Se secó a 75°C con vacío durante 4 h. El difractograma de rayos X en polvo del polimorfo beta de silodosina obtenido se muestra en la Figura 3. La silodosina polimorfo beta obtenida presenta un D90 de 200 J.lm a 800 J.lm. A continuación, el sólido obtenido se moltura obteniéndose silodosina polimorfo beta con los siguientes tamaños de
20 particula: 090 = 73,7 ~m, Oso = 27,S ~m, 0(4,3] = 37,7 ~m.
Ejemplo 6. Formulaciones de silodosina
Ingredientes de las formulaciones (las cantidades se expresan en % p/p):
25 Silodosina (beta o gamma): 2,3% Manitol: 80,7% Almidón pregelatinizado 1500: 15,0% Laurilsulfato sódico: 1,0% Esterarato de magnesio: 1,0%
30 Las formulaciones de silodosina se prepararon mediante mezcla simple de los componentes, primero la silodosina (utilizando los tamaños de partícula y polimorfos descritos en los ejemplos 4 y 5) con el manitol y posteriormente con el resto de ingredientes de la formulación. Finalmente se encapsuló y se introdujo en blísters de PVC-PVDC 90 g/m2
35 (cloruro de polivinilo-cloruro de polivinilideno). Una parte se introdujo en frascos de HOPE
(polietileno de alta densidad).

Claims (15)

  1. REIVINDICACIONES
    1.
    Sal del ácido maleico de fórmula (1 )
    O
    O
    HO-{J-OH
    5
    (1).
  2. 2.
    Sal de fórmula (1 ) según la reivindicación 1 en forma cristalina caracterizada por que su
    difractograma de rayos X de polvo (registrado con
    una fuente de rayos-X de cobre)
    presenta picos a 11 ,9, 14,6, 15,4, 17,1, 18,4, 21 ,0, 23,4 Y 23,9 ' 28 ± 0,2 ' 28.
    10
  3. 3.
    Sal según la reivindicación 2, caracterizada por que su difractograma de rayos X de
    polvo ademas presenta picos a 11 ,7, 14,4, 16,7 Y 18,9 ' 28 ± 0,2 ' 28.
  4. 4.
    Procedimiento para la preparación de la sal de fórmula (1) definida en la reivindicación 1,
    15
    que comprende:
    a)
    tratar el compuesto de fórmula (11)
    (11)
    con ácido maleico; y
    20
    b) aislar la sal de fórmula (1 ).
  5. 5.
    Procedimiento según la reivindicación 4, en donde la etapa a) se realiza en un
    disolvente seleccionado del
    grupo que consiste en isopropanol, metanol, etanol, n
    propanol, terc-butanol y n-butanol .
    25
  6. 6. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 4 o 5, que previamente comprende el tratamiento de un compuesto de fórmula (111) o una sal del mismo
    eN
    o
    (111 )
    5 con un compuesto de fórmula (IV)
    en donde GS es un grupo saliente, en un disolvente polar aprótico y en presencia de una base, para dar el compuesto de 10 fórmula (11).
  7. 7. Procedimiento según la reivindicación 6, en donde se trata la sal del ácido tartárico del compuesto de fórmula (111).
    15 8. Procedimiento según la reivindicación 7, en donde la sal del ácido tartárico es una sal del ácido (2R,3R)-(+)-tartárico.
  8. 9. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, en donde el grupo saliente GS del compuesto de fórmula (IV) se selecciona del grupo que consiste en
    20 metanosulfoniloxi, toluenosulfoniloxi y trifluorometanosulfoniloxi, preferiblemente metanosulfoniloxi.
  9. 10. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 6 a 9, en donde el disolvente polar aprótico es acetonitrilo.
  10. 11.
    Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 6 a 10, en donde la base es carbonato de potasio.
  11. 12.
    Procedimiento de preparación de silodosina de fórmula (V)
    NH,
    í'--OH N
    (V)
    que comprende hidrolizar la sal de fórmula (1) para dar la silodosina de fórmula (V).
    5 13. Procedimiento según la reivindicación 12, en donde la sal de fórmula (1) se obtiene mediante el procedimiento definido en cualquiera de las reivindicaciones 4 a 11 .
  12. 14. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 12 o 13, en donde la hidrólisis
    se realiza en presencia de un hidróxido de metal alcalino. 10
  13. 15. Procedimiento según la reivindicación 14, en donde el hidróxido de metal alcalino es hidróxido de sodio.
  14. 16. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 12 a 15, en donde la hidrólisis 15 se realiza en presencia de un agente oxidante.
  15. 17. Procedimiento según la reivindicación 16, en donde el agente oxidante es peróxido de hidrógeno.
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