CN105102429A - N-卤代烷基吲哚啉中间体，其制备方法和在赛洛多辛及其衍生物的制备中的用途 - Google Patents

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CN105102429A CN201480020419.1A CN201480020419A CN105102429A CN 105102429 A CN105102429 A CN 105102429A CN 201480020419 A CN201480020419 A CN 201480020419A CN 105102429 A CN105102429 A CN 105102429A
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Abstract

本发明提供式1的新型吲哚啉化合物，衍生物及其盐；其可以有效地用于a1-肾上腺素受体拮抗剂，赛洛多辛和其药用盐的制备。

Description

N-卤代烷基吲哚啉中间体，其制备方法和在赛洛多辛及其衍生物的制备中的用途
发明领域
本发明提供式1的新型吲哚啉化合物，衍生物及其盐；
其可以有效地用于制备α1-肾上腺素受体拮抗剂，-赛洛多辛，其衍生物及其药用盐。
本发明进一步涉及这些新型中间体的制备方法及其在选择性α1-肾上腺素受体拮抗剂，赛洛多辛的制备中的用途。
发明背景
US5387603中将赛洛多辛描述为选择性α1-肾上腺素受体拮抗剂并且目前在美国以商品名‘RAPAFLO’，在欧洲以商品名‘Silodyx’和在印度以商品名‘Rapilif’销售。显示其用于治疗良性前列腺增生(benignprostatichyperplasia)体征(signs)和症状。
美国专利号5387603；公开了用于制备赛洛多辛的多步骤方法，其涉及N-乙酰化的吲哚啉和N-Boc保护的中间体的使用。所述方法还包括难以大规模施行的复杂步骤如溴化和叠氮化。总之，所述方法冗长且需要如保护和去保护的步骤，以及一些使所述方法不适于大规模生产的令人难以忍受的步骤。
PCT申请号2012131710和2012147107；公开了通过形成吲哚啉衍生物如苯甲酸3-(吲哚啉-1-基)丙酯和苯甲酸3-(7-氰基-5-(2-硝基丙基)吲哚啉-1-基)丙酯来合成赛洛多辛。这些中间体的制备方法需要例如用苯甲酸丙酯N-烷基化，C5-甲酰化，硝化，C7-甲酰化和氰化的步骤。根据公开内容，每步反应需要更多用于完成的时间并且还存在对在进入下一步之前将所得产物结晶的需要。起始物质如苯甲酸3-(吲哚啉-1-基)丙酯的合成本身是耗时的两步骤过程且需要使用有机溶剂。以上所述方法的主要缺点是，整个方法非常耗时且需要额外的例如结晶以制备吲哚啉中间体的使方法不适于大规模制备的工作。
类似地，PCT申请号201206229；公开了通过形成苄基-吲哚啉衍生物例如1-(3-(苄氧基)丙基)-5-甲酰基吲哚啉-7-甲腈和1-(3-(苄氧基)丙基)-5-(2-氧代丙基)吲哚啉-7-甲腈来合成赛洛多辛。这些中间体的合成通过使用依次通过1-丙醇的苄基保护、接着通过吲哚啉N-烷基化和甲酰化制备的1-(3-(苄氧基)丙基)吲哚啉-5-甲醛作为起始物质来进行。
以上所述方法的主要缺点是起始物质1-(3-(苄氧基)丙基)吲哚啉-5-甲醛的三步合成，其在大约2.5-3天内实现。其次，通过柱色谱完成产物纯化。所述方法不仅复杂而且需要耗时和费力的不适合于工业规模生产的步骤。
PCT申请号2012014186；公开了通过使用4-氯链烷酸笨酯和吲哚啉作为起始物质通过一系列反应制备吲哚啉衍生物如4-(7-氰基-5-(2-硝基丙基)吲哚啉-1-基)链烷酸苯酯的。从以上所述硝基衍生物制备赛洛多辛并通过还原水解，不对称氨化，脱保护，缩合和酯还原进行所述过程。
以上专利申请中公开的方法不仅产率低而且是需要额外的造成生产成本增加并因此不适合于商业开发的去保护和酯还原的冗长步骤的方法。
日本申请号2002265444；公开了1-(3-苄氧基丙基)-5-(2-取代丙基)吲哚啉的制备。专利具体公开了通过使用难以在大规模合成中掌控的自燃试剂例如n-BuLi从(R)-3-[1-(3-苄氧基丙基)-7-氰基吲哚啉-5-基]-2-甲基丙酸制备5-(2-氨基丙基)-1-(3-苄氧基丙基)吲哚啉-7-甲腈。
考虑到前述方法的缺点，本发明提供一些新型中间体及它们的制备方法，所述中间体可以有效地用于合成赛洛多辛及其药用盐。
发明目标和概述
本发明的一方面提供新型吲哚啉化合物，衍生物及其盐，其是用于选择性α1-肾上腺素受体拮抗剂，赛洛多辛的大规模制备的有用的中间体。
本发明的另一方面提供用于高产率制备所述新型吲哚啉化合物，衍生物及其盐的方法。
本发明的一个其他方面提供所述新型化合物作为中间体以制造α1-肾上腺素受体拮抗剂，赛洛多辛的用途。
根据一个本发明的一个实施方案，提供通式1的新型吲哚啉化合物，衍生物及盐；
其中R1是氢，C1-C4烷基；
R2是硝基，或NR4R5，其中，R4和R5独立地选自包含氢，C1-C4烷基，取代的C1-C4烷基的组；
R1和R2任选地不存在；
X是卤素；
n是1至6的整数；
R3选自包含氢，甲酰基，氰基，肟，O-甲基肟，O-乙酰基肟，O-丙酰基肟，O-丁酰基肟等，和任选地被芳基，C1-C4烷基或C1-C4环烷基取代的酰胺的组。
A(B)通过单键或双键之一连接，其中A是-CH2或–CH并且B选自包含–CH2，-CH，-O，-OH，-COR的组，其中R是氢，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基和羟基。
根据本发明的其它实施方案，提供式1的新型吲哚啉化合物和衍生物或其具有式4-6结构的盐；
其中，A(B)，A，B，X，n，R1，和R2是如上定义的。
根据本发明的另一个实施方案，式1的化合物是通式1a的吲哚啉化合物或其盐；
其中；
n是1至6的整数；
X是卤素；
A(B)通过单键或双键之一连接，其中；当A(B)通过单键连接时，则A是–CH2且B是–OH，并且当A(B)通过双键连接时，则A是-CH且B是-O；
R3选自包含氢，甲酰基，氰基，肟，O-甲基肟，O-乙酰基肟，O-丙酰基肟，O-丁酰基肟等，和任选地被芳基，C1-C4烷基和C1-C4环烷基取代的酰胺的组。
根据本发明的一个其它实施方案，式1的化合物是通式1b的吲哚啉化合物或其盐；
其中；
n是1至6的整数；
X是卤素；
A是–CH2；B是–COR，R是C1-C4烷基；
R3选自包含氢，甲酰基，氰基，肟，O-甲基肟，O-乙酰基肟，O-丙酰基肟，O-丁酰基肟等，和任选地被芳基，C1-C4烷基和C1-C4环烷基取代的酰胺的组。
根据本发明的另一个实施方案，式1的化合物是通式1c的吲哚啉化合物或其盐；
其中；
R1是氢，C1-C4烷基；
R2是硝基或NR4R5其中，R4和R5独立地选自包含氢，C1-C4烷基，取代的C1-C4烷基的组；
X是卤素；
n是1至6的整数；
R3选自包含氢，甲酰基，氰基，肟，O-甲基肟，O-乙酰基肟，O-丙酰基肟，O-丁酰基肟等，和任选地被芳基，C1-C4烷基和C1-C4环烷基取代的酰胺的组；
A(B)连接在一起以形成乙基链。
根据本发明的进一步实施方案，式1的化合物是通式1d的吲哚啉化合物或其盐；
其中；
R1是氢，C1-C4烷基；
R2是硝基或NR4R5，其中，R4和R5独立地选自包含氢，C1-C4烷基，取代的C1-C4烷基的组；
X是卤素；
n是1至6的整数；
R3选自包含氢，甲酰基，氰基，肟，O-甲基肟，O-乙酰基肟，O-丙酰基肟，O-丁酰基肟等，和任选地被芳基，C1-C4烷基和C1-C4环烷基取代的酰胺的组；
A(B)通过双键连接在一起以形成乙烯基链。
根据本发明的另一个实施方案，提供式1的新型吲哚啉化合物和衍生物或其盐，其中式1的化合物选自；
根据此外的实施方案，本发明提供制备式1的新型吲哚啉化合物和衍生物的方法。
在一个实施方案中，当R1是Me或不存在；R2是硝基或(未)被取代的胺或不存在；A(B)通过双键或单键之一连接；B是碳或氧或-COR其中，R是Me；R3，X，和n如上/之前所定义时，则所述方法包括以下步骤；
a)在水性介质中利用二卤烷烃将式2的化合物或其盐烷基化以生成式3的化合物或其盐；
其中，n是整数3；X是卤素；
b)将式3或其盐VILSMEIER甲酰化以生成式4的化合物或其盐；
其中，n和X如上文所定义，A是–CH；
c)将式4的化合物或其盐与硝基乙烷缩合以生成式5的化合物或其盐；
其中，A(B)键是双键；R1是Me；R2是硝基并且X，n如上文所定义；
d)将式5的化合物或其盐转化以生成式6(6b和6c)的化合物或其盐；
6b：R1，R2不存在，A(B)是单键；B是
COR，其中，R是Me
6c：A(B)是单键；R1是Me并且R2是
NO2
其中，X，n如上文所定义；
e)以一步或多步将式6的化合物或其盐转化为式1的化合物或其盐；
1b：R1，R2不存在，A(B)是单键，B是
COR，其中，R是Me
1c：A(B)是单键；R1是Me并且R2是NO2
其中，X，n，和R3如上文所定义。
在另一个实施方案中，本发明还提供制备/制造α1-肾上腺素受体拮抗剂如赛洛多辛和其衍生物，及其药用盐的方法。
所述方法包括以下步骤：
f)将通过本发明得到的式1的化合物或其盐卤素取代，以生成式8的化合物或其盐；
8b：R1，R2不存在，A是CH2；B是COR，
其中，R是Me
8c：A(B)一起是乙基；R1是Me且R2是
NO2
其中，P是羟基保护基团且R3，X，n如上文所定义；和
g)将通过本发明或任意常规方法得到的式8c的化合物或其盐硝基还原，以生成式9的化合物或其盐；
其中，R1是Me并且R2
是(未)被取代的氨基，
其中，P，R3，X，n如上文所定义；和
h)通过已知的传统常规方法将式8b和/或9的化合物或其盐转化为α1-肾上腺素受体拮抗剂如-赛洛多辛或其盐。
根据本发明的具体实施方案，提供通式1的吲哚啉化合物和衍生物及其盐作为用于制造α1-肾上腺素受体拮抗剂如赛洛多辛的中间体的用途。
发明详述
定义：
术语“羟基保护基团”指阻止自由羟基基团经历任何化学反应的部分。羟基保护基团必须可通过化学反应移除。合适的羟基保护基团选自包含乙酰基，苯甲酰基，卤代苯甲酰基，甲氧基甲基，C1-C6烷基，特戊酰基，氯乙酰基，苄基，卤代苄基，三苯甲基，苄氧基，卤代苄氧基，邻、间、对-甲氧基苯甲酰基，烷氧基苯甲酰基，烷氧基苄基，三氯乙酰基，三氟乙酰基，2,4-二硝基苯基，乙酸苯酯，乙酸卤代苯酯等的组。
术语“盐”指无毒无机或有机酸。盐可以通过制造酸加成盐在化合物和衍生物的分离或纯化期间制备。盐包括但不限于乙酸盐，三氟乙酸盐，草酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，二苯甲酰酒石酸盐，甲磺酸盐，樟脑磺酸盐，甲酸盐，琥珀酸盐，对甲苯磺酸盐，谷氨酸盐，三氯乙酸盐，柠檬酸盐，苯甲酸盐，富马酸盐，盐酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐，硝酸盐，磷酸盐等。
术语“烷基”指直链或支链烷基。
术语“芳基”指具有6-14个碳原子的芳基如苯基，联苯基等。
术语“卤素”包括氟，氯，碘和溴。
根据本发明的一个实施方案，提供通式1的新型吲哚啉化合物，衍生物及盐；
其中R1是氢，C1-C4烷基；
R2是硝基，或NR4R5，其中，R4和R5独立地选自包含氢，C1-C4烷基，取代的C1-C4烷基的组；
R1和R2任选地不存在；
X是卤素；
n是1至6的整数；
R3选自包含氢，甲酰基，氰基，肟，O-甲基肟，O-乙酰基肟，O-丙酰基肟，O-丁酰基肟等，和任选地被芳基，C1-C4烷基或C1-C4环烷基取代的酰胺的组；
A(B)通过单键或双键之一连接，其中A是-CH2或–CH并且B选自包含–CH2，-CH，-O，-OH，-COR的组，其中R是氢，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基和羟基.
根据本发明的其它实施方案，提供式1的新型吲哚啉化合物和衍生物或其具有式4-6结构的盐；
其中，A(B)，A，B，X，n，R1，和R2如上文所定义；
根据本发明的另一个实施方案，其它新型吲哚啉化合物具有通式1a或其盐；
其中；
n是1至6的整数；
X是卤素
A(B)通过单键或双键之一连接，其中如果A(B)通过单键连接，则A是–CH2且B是–OH；并且如果A(B)通过双键连接，则A是-CH和且B是–O；
R3选自包含氢，甲酰基，氰基，肟，O-甲基肟，O-乙酰基肟，O-丙酰基肟，O-丁酰基肟等，和任选地被芳基，C1-C4烷基和C1-C4环烷基取代的酰胺的组。
根据本发明的一个其它实施方案，另一种新型吲哚啉化合物具有通式1b或其盐；
其中；
n是1至6的整数；
X是卤素；
A是–CH2；且B是-COR，其中，R是C1-C4烷基；
R3选自包含氢，甲酰基，氰基，肟，O-甲基肟，O-乙酰基肟，O-丙酰基肟，O-丁酰基肟等，和任选地被芳基，C1-C4烷基和C1-C4环烷基取代的酰胺的组。
根据本发明的另一个实施方案，另一种新型吲哚啉化合物具有通式1c或其盐；
其中；
R1是氢，C1-C4烷基；
R2是硝基或NR4R5，其中，R4和R5独立地选自包含氢，C1-C4烷基，取代的C1-C4烷基的组；
X是卤素；
n是1至6的整数；
R3选自包含氢，甲酰基，氰基，肟，O-甲基肟，O-乙酰基肟，O-丙酰基肟，O-丁酰基肟等，和任选地被芳基，C1-C4烷基和C1-C4环烷基取代的酰胺的组；
A(B)连接在一起以形成乙基链。
根据本发明的进一步实施方案，式1的化合物是通式1d的吲哚啉化合物或其盐；
其中；
R1是氢，C1-C4烷基；
R2是硝基或NR4R5，其中，R4和R5独立地选自包含氢，C1-C4烷基，取代的C1-C4烷基的组；
X是卤素；
n是1至6的整数；
R3选自包含氢，甲酰基，氰基，肟，O-甲基肟，O-乙酰基肟，O-丙酰基肟，O-丁酰基肟等，和任选地被芳基，C1-C4烷基和C1-C4环烷基取代的酰胺的组；
A(B)通过双键连接在一起以形成乙烯基链。
根据本发明的另一个实施方案，提供式1的新型吲哚啉化合物和衍生物或其盐，其中式1的化合物选自；
根据一个其它实施方案，本发明提供化合物选自包含以下各项的组：1-(3-溴丙基)吲哚啉-5-甲醛；1-(2-溴乙基)吲哚啉-5-甲醛；1-(3-溴丙基)-5-(2-硝基丙-1-烯-1-基)吲哚啉-7-甲醛；1-(3-溴丙基)-5-(2-硝基丙基)吲哚啉-7-甲醛；1-(3-溴丙基)-5-(2-硝基丙基)吲哚啉-7-甲腈；1-(3-溴丙基)-5-(2-氧代丙基)吲哚啉-7-甲腈；1-(2-溴乙基)-5-(2-氧代丙基)吲哚啉-7-甲腈；1-(3-溴丙基)-5-(2-硝基丙基)吲哚啉-7-甲醛肟；1-(3-氯丙基)-5-(2-氧代丙基)吲哚啉-7-甲腈；1-(3-氯丙基)-5-(2-氧代丙基)吲哚啉-7-甲醛肟；1-(3-氯丙基)-5-(2-氧代丙基)吲哚啉-7-甲醛O-甲基肟；1-(3-氯丙基)-5-(2-氧代丙基)吲哚啉-7-甲醛O-乙酰基肟；1-(3-氯丙基)-5-(2-硝基丙基)吲哚啉；1-(3-氯丙基)-5-(2-硝基丙基)吲哚啉-7-甲醛O-甲基肟；1-(3-氯丙基)-5-(2-硝基丙基)吲哚啉-7-甲酰胺；1-(1-(3-氯丙基)吲哚啉-5-基)丙-2-醇；1-(1-(3-溴丙基)吲哚啉-5-基)丙-2-醇；和1-(1-(3-溴丙基)吲哚啉-5-基)丙-2-酮。
根据此外的实施方案，本发明提供一种用于制备式1的新型吲哚啉化合物和衍生物及其盐的方法；
在一个实施方案中，当R1是Me或不存在；R2是硝基或(未)被取代的胺或不存在；A(B)通过双键或单键之一连接；B是碳或氧或COR，其中，R是Me；并且R3，X，n如上文定义时，则所述方法包括以下步骤：
a)在水性介质中利用二卤烷烃将式2的化合物或其盐烷基化以生成式3的化合物或其盐；
其中，n是整数3；X是卤素；
在以上步骤中，二卤化合物选自二卤烷基化合物，X(CH2)nX1的组，其中，X和X1独立地选自包含氟，氯，碘和溴的组和并且n是整数3。反应可以在水性介质中或在包含一种或多种溶剂的溶剂系统中进行。
b)将式3的化合物或其盐VILSMEIER甲酰化以生成式4的化合物或其盐；
其中，n和X如上文所定义，A是–CH。
在以上步骤中，根据VILSMEIER-HAACK反应通过在极性溶剂如二甲基甲酰胺中使用磷酰氯进行甲酰化。
c)将式4的化合物或其盐与硝基乙烷缩合以生成式5的化合物或其盐；
其中，A(B)键是双键；R1是Me；R2是硝基；并且X，n如上文所定义；
以上反应使用硝基乙烷作为缩合剂作为无溶剂反应(neatreaction)进行。所述反应也可以在选自酮类和极性质子溶剂和非质子溶剂的组的有机溶剂的存在下进行。
d)将式5的化合物或其盐转化以生成式6(6b和6c)的化合物或其盐；
6b：R1，R2不存在，A(B)是单键；B是
COR，其中R是Me
6c：A(B)是单键；R1是Me并且R2是
NO2
其中A(B)键是单键；并且X，n如上文所定义。
将式5的化合物转化为式6c的化合物可以通过用还原剂在包含非质子和质子溶剂的混合物的溶剂系统的存在下还原式5的化合物来进行。
式5的化合物到式6b的化合物的转化可以通过用还原剂还原式5的化合物并接着通过使用过氧化氢的还原水解来进行。
e)以一步或多步将式6的化合物或其盐转化为式1的化合物或其盐；
1b：R1，R2不存在，A(B)是单键，B是
COR，其中，R是Me
1c：A(B)是单键；R1是M并且R2是NO2
其中，X，n和R3如上文所定义。
其中R3是甲酰基的吲哚啉的C-7烷基化可以通过VILSMEIER-HAACK反应进行。将如此得到的甲酰基化合物通过肟的制备进行氰化反应(R3是肟，O-甲基肟或O-乙酰基肟等)，其中任选地分离肟。可以将氰基化合物(R3是-CN)进行水解反应，任选地接着烷基化以得到不同种类的酰胺(R3是任选地被芳基，C1-C4烷基和C1-C4环烷基取代的酰胺)。
在另一个实施方案中，本发明也提供制备/制造α1-肾上腺素受体拮抗剂如赛洛多辛和其衍生物及其药用盐的方法。
所述法包括以下步骤：
f)将通过本发明得到的式1的化合物或其盐卤素取代，以生成式8的化合物或其盐；
8b：R1，R2不存在，A是CH2；B是COR，
其中，R是Me
8c：A(B)一起是乙基；R1是Me并且R2
是NO2
其中，P是羟基保护基团并且R3，X，n如上文所定义。
卤素取代反应可以在极性有机溶剂中在碱的存在下进行。
g)将通过本发明或任何常规方法得到的式8c的化合物或其盐硝基还原，以生成式9的化合物或其盐；
其中，R1是Me并且R2
是(未)被取代的氨基，
其中，P，R3，X，n如上文所定义。
硝基还原反应可以在催化剂，碱(任选)和氢源的存在下在极性有机溶剂中进行。
h)通过常规方法将式8b和/或9的化合物或其盐转化为α1-肾上腺素受体拮抗剂如赛洛多辛或其盐。
在以上描述的方法中，在步骤a)中使用的二卤化合物选自二卤烷基化合物，X(CH2)nX1的组，其中X和X1独立地选自包含氟，氯，碘和溴的组，并且n是1至6的整数。优选的二卤化合物是氯溴丙烷，氯碘丙烷，二溴丙烷，二碘丙烷，氯氟丙烷，氟溴丙烷，溴碘丙烷，二氯丙烷，氟碘丙烷，氯溴乙烷，氯碘乙烷，二溴乙烷，二碘乙烷，氯氟乙烷，氟溴乙烷，溴碘乙烷，二氯乙烷，氟碘乙烷等。
步骤c)中的缩合反应使用硝基乙烷作为缩合剂以无溶剂反应进行。所述反应也可以在选自酮和极性质子溶剂和非质子溶剂的组的有机溶剂的存在下进行。
步骤d)中将式5化合物转化为式6c的化合物通过用还原剂还原式5的化合物进行，所述还原剂选自包含金属硼氢化物和氢化物如硼氢化钠，硼氢化钾，红铝(Vitride)，氰基硼氢化钠，硼氢化锌，硼氢化锂，三乙酰基氧基硼氢化钠和氢化铝锂的组。所述还原反应在包含非质子和质子溶剂的混合物的溶剂系统的存在下进行，其中，非质子溶剂选自包含氯仿，二氯甲烷和二氯乙烷的组。以上所述质子溶剂选自包含甲醇，乙醇，异丙醇，丙醇，丁醇，异丁醇和叔丁醇的组。
步骤d)中将式5的化合物转化为式6b的化合物通过用还原剂还原式5的化合物，接着通过使用过氧化氢的还原水解来进行。
步骤e)中将吲哚啉(R3是-CHO)C-7甲酰化通过VILSMEIER-HAACK反应进行。将如此得到的甲酰基化合物通过肟的制备进行氰化反应(R3是肟，O-甲基肟或O-乙酰基肟等)，其中任选地分离肟。
氰化反应在醚溶剂如四氢呋喃，二乙醚，甲基四氢呋喃，联苯醚，二噁烷等的存在下进行。
可以将氰基化合物(R3是-CN)进行水解反应，任选地接着烷基化以得到不同种类的酰胺(R3是任选地被芳基，C1-C4烷基和C1-C4环烷基取代的酰胺)。
在极性有机溶剂中在碱的存在下进行步骤f)中的卤素取代反应。在本文本发明的方法中使用的碱是有机和无机碱。本文使用的无机碱选自选自以下各项的组：碱金属氢氧化如氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂；碱金属磷酸盐如磷酸钠，磷酸氢钠，磷酸钾，磷酸氢钾；碱金属碳酸盐和碳酸氢盐如碳酸钠，碳酸氢钠，碳酸钙，碳酸铯，碳酸钾，碳酸氢钾等；碱金属醇盐如乙醇钠，叔丁醇钾；碱金属氢化物如氢化钠，氢化钾等；和乙酸盐。
本文使用的有机碱选自包含三乙胺，二异丙基胺，三丁基胺，吡啶，二甲基氨基吡啶，N-甲基吗啉，二甲基苯胺，二乙基胺，2,6-二甲基吡啶，三甲胺等的组。
所述反应在极性有机溶剂如N-甲基吡咯烷酮，二甲基乙酰胺，二甲基甲酰胺，二甲基亚砜等的存在下进行。
步骤g)中的还原在催化剂如氢氧化钯或碳载钯的存在下和任选地在碱存在下进行。还原反应中使用的碱选自包含有机和无机碱如二甲基苯胺，二异丙基乙胺，三乙胺，三甲胺，二甲基氨基吡啶，吡啶，碳酸钾，碳酸钠，碳酸铯等的组。反应在有机极性溶剂如醇类，酯类，醚类如甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，乙酸乙酯，乙酸丁酯，四氢呋喃及其混合物的存在下进行。
根据现有技术，式8b和/或9的化合物或其盐可以用于制备α1-肾上腺素受体拮抗剂-赛洛多辛。
根据本发明的一个优选实施方案，提供式1的新型吲哚啉化合物，衍生物或其盐用于制备选择性α1-肾上腺素受体拮抗剂-赛洛多辛或其盐的用途。
根据本发明的另一个优选实施方案，提供通过本发明中公开的方法制备的式1的新型吲哚啉化合物，衍生物或其盐作为用于制备选择性α1-肾上腺素受体拮抗剂-赛洛多辛的中间体的用途。
在以下仅用于说明的目的给出的实施例进一步解释本发明，并且因此不应被认为限制本发明的范围。
中间体1
1-(3-氯丙基)吲哚啉
向395.79g的3-溴-1-氯丙烷在700ml的D.M.水中的溶液加入347.89g的碳酸钾，接着加入200g的吲哚啉。在90-100℃下将反应混合物加热搅拌1-2h。将反应物冷却到25-30℃并在25-30℃下加入500ml的乙酸乙酯和200ml的水。分离有机层并用10％氯化钠水溶液洗涤。浓缩有机层得到263g的所需产物。
1HNMR(CDCl3)：δ7.18-7.28(2H，m)，6.77-6.80(1H，dd)，6.61(1H，d)，3.82(2H，t)，3.45(2H，t)，3.3(2H，t)，3.1(2H，t)，2.14-2.19(2H，m)。
m/z(M+1)：196.16
中间体2
1-(3-氯丙基)吲哚啉-5-甲醛
(式1，其中，R 1 ，R 2 和R 3 不存在；A(B)通过双键连接，A是–CH并且B是–O；n是整数3并且X是–Cl)
在0-5℃下将397.4g的磷酰氯加入到600ml的N,N-二甲基甲酰胺中并在25-30℃下加入300g的1-(3-氯丙基)吲哚啉，并且在相同温度下将反应物搅拌5h。反应完成后，用D.M水猝灭并用和碳酸钠中和反应溶液，并且在甲苯中萃取所述化合物。合并有机层并在减压下浓缩，得到275g的所需吲哚啉化合物。
1HNMR(CDCl3)：δ9.60(1H，s)，7.53-7.55(2H，m)，6.45(1H，s)，3.59-3.63(4H，m)，3.4(2H，t)，3.05(2H，t)，2.03-2.09(2H，m)。
m/z(M+1)：224.15
中间体3
1-(3-氯丙基)-5-(2-硝基丙-1-烯-1-基)吲哚啉
(式1，其中，R3不存在；A(B)通过双键连接以形成乙烯基链；R 1 是Me；R 2 是–NO 2 ；n是整数3并且X是–Cl)
将290g的1-(3-氯丙基)吲哚啉-5-甲醛和149.5g的乙酸铵加入到339.8g的硝基乙烷中并在90-100℃下加热搅拌反应物直到反应完成。反应完成后将反应物冷却到室温，然后加入D.M水和二氯甲烷。分离有机层并在减压下浓缩，得到343g的所需吲哚啉化合物。
1HNMR(CDCl3)：δ8.11(1H，s)，7.25(1H，d)，7.23(1H，s)，6.50(1H，d)，3.72(2H，t)，3.55(2H，t)，3.40(2H，t)，3.05(2H，t)，2.51(3H，s)，2.07-2.12(2H，m)。
m/z(M+1)：281.19
中间体4
1-(3-氯丙基)-5-(2-硝基丙基)吲哚啉
(式1，其中，R 3 不存在；A(B)通过单键连接以形成乙基链；R 1 是Me；R 2 是–NO 2 ；n是整数3并且X是–Cl)
在10-15℃下将170.0g的硼氢化钠加到362g的1-(3-氯丙基)-5-(2-硝基丙-1-烯-1-基)吲哚啉在1820ml的二氯甲烷和725ml的甲醇的溶液中，然后在室温搅拌，直到反应完成。用冰冷却的水猝灭反应物并用盐酸调节pH至中性。分离层并在减压下浓缩有机层，得到352g的所需吲哚啉化合物。
1HNMR(CDCl3)：δ6.87-6.89(2H，m)，6.45(1H，d)，4.73(1H，t)，3.65(2H，t)，3.35(2H，t)，3.20-3.25(3H，m)，2.93(2H，t)，2.85(1H，d)，2.05-2.10(2H，m)，1.52(3H，d)。
m/z(M+1)：283.20
中间体5
1-(3-氯丙基)-5-(2-硝基丙基)吲哚啉-7-甲醛
(式1c，其中，R 3 是甲酰基；A(B)通过单键连接以形成乙基链；R 1 是Me；R 2 是–NO 2 ；n是整数3并且X是–Cl)
在0-5℃下将385.51g的磷酰氯加到551.38g的N,N-二甲基甲酰胺中并搅拌所得溶液1h。在25-30℃下将352g的溶解在352ml的N,N-二甲基甲酰胺中的1-(3-氯丙基)-5-(2-硝基丙基)吲哚啉加入，并在50-55℃下将反应物搅拌4h。反应完成后用D.M水猝灭并用碳酸钠中和反应溶液，然后在甲苯中萃取所需化合物。合并有机层并在减压下浓缩，得到350.9g的所需吲哚啉化合物。
1HNMR(CDCl3)：δ9.92(1H，s)，7.25(1H，s)，7.01(1H，s)，4.74-4.84(1H，m)，3.64-3.70(6H，m)，3.19-3.23(1H，m)，3.1(2H，t)，2.93-2.97(1H，m)，2.10-2.21(2H，m)，1.63(3H，d)。
m/z(M+1)：311.20
中间体6
1-(3-氯丙基)-5-(2-硝基丙基)吲哚啉-7-甲醛肟
(式1c中，R 3 是肟；A(B)通过单键连接以形成乙基链；R 1 是Me；R 2 是–NO 2 ；n是整数3和X是–Cl)
将73.98g的盐酸羟胺和21.5g的三乙胺加到22g的1-(3-氯丙基)-5-(2-硝基丙基)吲哚啉-7-甲醛在44ml的四氢呋喃的溶液中。在50-55℃下将反应混合物搅拌3-4h。将反应物冷却到25-30℃并将四氢呋喃从反应体系中蒸馏出。将500ml的D.M水加入所得粗制物质中，然后加入500ml的乙酸乙酯并分离层。在减压下浓缩有机层，得到18.7g的所需吲哚啉化合物，
1HNMR(CDCl3)：δ8.91(1H，bs)，8.35(1H，s)，7.1(1H，s)，6.85(1H，s)，4.69-4.73(1H，m)，3.65(2H，t)，3.45(2H，t)，3.42(2H，t)，3.15-3.20(1H，m)，3.02(2H，t)，2.87-2.90(1H，m)，2.02-2.08(2H，m)，1.5(3H，d)。
m/z(M+1)：326.23
中间体7
1-(3-氯丙基)-5-(2-硝基丙基)吲哚啉-7-甲醛O-乙酰基肟
(式1c，其中，R3是O-乙酰基肟；A(B)通过单键连接以形成乙基链；R 1 是Me；R 2 是–NO 2 ；n是整数3并且X是–Cl)
将6.77g的乙酸酐加到18g的1-(3-氯丙基)-5-(2-硝基丙基)吲哚啉-7-甲醛肟在36ml的四氢呋喃的溶液中并在50-55℃下将反应混合物在加热下搅拌1-2h。将反应物冷却到20-25℃并将四氢呋喃从反应系统中蒸馏出。将500ml的D.M水加到所得粗制物质中并在乙酸乙酯中萃取所述化合物。在减压下浓缩有机层，得到16.74g的所需吲哚啉。
1HNMR(CDCl3)：δ8.55(1H，s)，6.93(1H，s)，4.69-4.73(1H，m)，3.65(2H，t)，3.51(2H，t)，3.35(2H，t)，3.13-3.17(1H，m)，2.95(2H，t)，2.86-2.89(1H，m)，2.21(3H，s)，2.03-2.08(2H，m)，1.52(3H，d)。
m/z(M+1)：368.23
中间体-8
1-(3-氯丙基)-5-(2-硝基丙基)吲哚啉-7-甲腈
(式1c，其中R3是–CN；A(B)通过单键连接以形成乙基链；R 1 是Me；R 2 是–NO 2 ；n是整数3并且X是–Cl)
将94g的盐酸羟胺和268g的吡啶加到350g的1(3-氯丙基)-5-(2-硝基丙基)吲哚啉-7-甲醛在700ml的四氢呋喃的溶液中。在50-55℃下将反应混合物搅拌1.5h。冷却反应物到30℃并加入232g的乙酸酐，然后55℃搅拌直到反应完成，冷却到25-30℃并加入1000ml的DM水和1000ml的甲苯。分离层并在减压下浓缩有机层，得到336g的所需吲哚啉化合物。
1HNMR(CDCl3)：δ7.31(1H，s)，6.91(1H，s)，4.64-4.68(1H，m)，3.59-3.69(6H，m)，3.05-3.10(1H，m)，2.95(2H，t)，2.81-2.85(1H，m)，2.09-2.14(2H，m)，1.51(3H，d)。
m/z(M+1)：308.21
实施例1
乙酸3-(7-氰基-5-(2-硝基丙基)吲哚啉-1-基)丙酯的制备
在80-90℃下在30min时期内将溶解在15ml的N-甲基吡咯烷中的15g1-(3-氯丙基)-5-(2-硝基丙基)吲哚啉-7-甲腈加到8.01g的乙酸钾在60ml的N-甲基吡咯烷的溶液中。在100-110℃在加热下搅拌反应物2-3h，将反应物冷却至室温并加入75ml的D.M水，接着在乙酸乙酯(45mlx2)中萃取化合物。合并有机层并在减压下浓缩，得到16g的所需吲哚啉化合物。
1HNMR(CDCl3)：δ6.95(1H，s)，6.92(1H，s)，4.66-4.70(1H，m)，4.21(2H，t)，3.72(2H，t)，3.55(2H，t)，3.08-3.13(1H，m)，2.98(2H，t)，2.83-2.88(1H，m)，2.18(3H，s)，1.97-2.05(2H，m)，1.55(3H，d)。
m/z(M+1)：332.26
实施例2
苯甲酸3-(7-氰基-5-(2-硝基丙基)吲哚啉-1-基)丙酯的制备
在90-135℃下将336g的1-(3-氯丙基)-5-(2-硝基丙基)吲哚啉-7-甲腈加入到210g的苯甲酸钾在1700ml的N-甲基吡咯烷的溶液中。在加热下搅拌反应物，冷却至室温并加入D.M水，接着在甲苯中萃取化合物。合并有机层并在减压下浓缩，得到395g的所需吲哚啉化合物。
1HNMR(CDCl3)：δ8.04(2H，dd)，7.55(1H，t)，7.45(2H，t)，6.93(1H，s)，6.88(1H，s)，4.64-4.69(1H，m)，4.47(2H，t)，3.76(2H，t)，3.61(2H，t)，3.08-3.14(1H，m)，2.96(2H，t)，2.82-2.87(1H，m)，2.12-2.19(2H，m)，1.54(3H，d)。
m/z(M+1)：394.55
实施例3
4-氯苯甲酸3-(7-氰基-5-(2-硝基丙基)吲哚啉-1-基)丙酯的制备
在90-135℃下将50g的1-(3-氯丙基)-5-(2-硝基丙基)吲哚啉-7-甲腈加到38g的4-氯-苯甲酸钾在250ml的N-甲基吡咯烷的溶液中。在加热下搅拌反应物直到反应完成。冷却反应物到室温并加入D.M水，接着在甲苯中萃取化合物。合并有机层并在减压下浓缩，得到48.9g的所需吲哚啉化合物。
1HNMR(CDCl3)：δ8.00(2H，dd)，7.41(2H，d)，6.93(1H，s)，6.89(1H，s)，4.63-4.71(1H，m)，4.44(2H，t)，3.75(2H，t)，3.60(2H，t)，3.08-3.17(1H，m)，2.96(2H，t)，2.82-2.87(1H，m)，2.13-2.16(2H，m)，1.54(3H，d)。
m/z(M+1)：428.54
实施例4
苯甲酸3-(5-(2-氨基丙基)-7-氰基吲哚啉-1-基)丙酯的制备
将高压釜中将39.4g的氢氧化钯加到394g的苯甲酸3-(7-氰基-5-(2-硝基丙基)吲哚啉-1-基)丙酯在2000ml甲醇和800ml乙酸乙酯的溶液中。在50-55℃，在10kg/cm3的氢压力下加热反应物，直到反应完成。过滤催化剂并浓缩滤液，得到346g的所需氨基化合物。
实施例5
苯甲酸3-(5-(2-氨基丙基)-7-氰基吲哚啉-1-基)丙酯的制备
在高压釜中将1.5g的碳载钯加到15g的4-氯苯甲酸3-(7-氰基-5-(2-硝基丙基)吲哚啉-1-基)丙酯在60ml甲醇和30ml乙酸乙酯中的溶液中。在50-55℃，在10-15kg/cm3的氢压力下加热反应物，直到反应完成。过滤催化剂并浓缩滤液，得到11.2g的所需氨基化合物。
实施例6
苯甲酸3-(5-(2-氨基丙基)-7-氰基吲哚啉-1-基)丙酯的制备
在高压釜中将1.5g的氢氧化钯加到15g的4-氯苯甲酸3-(7-氰基-5-(2-硝基丙基)吲哚啉-1-基)丙酯在60ml的甲醇和30ml乙酸乙酯的溶液中。在50-55℃，在10-15kg/cm3的氢压力下加热反应物，直到反应完成。过滤催化剂并浓缩滤液，得到11.0g的所需氨基化合物。
实施例7
使用三乙胺作为碱制备苯甲酸3-(5-(2-氨基丙基)-7-氰基吲哚啉-1-基)丙酯
在高压釜中将5g的三乙胺和1.5g的氢氧化钯加到15g的4-氯苯甲酸3-(7-氰基-5-(2-硝基丙基)吲哚啉-1-基)丙酯在60ml的甲醇和30ml的乙酸乙酯中的溶液中。在50-55℃，在10-15kg/cm3的氢压力下加热反应物，直到反应完成。过滤催化剂并浓缩滤液，得到12.0g的所需氨基化合物。
实施例8
使用三乙胺作为碱制备苯甲酸3-(5-(2-氨基丙基)-7-氰基吲哚啉-1-基)丙酯
在高压釜中将5g的三乙胺和1.5g的碳载钯加到15g的4-氯苯甲酸3-(7-氰基-5-(2-硝基丙基)吲哚啉-1-基)丙酯在60ml的甲醇和30ml的乙酸乙酯中的溶液中。在50-55℃，在10-15kg/cm3的氢压力下加热反应物，直到反应完成。过滤催化剂并浓缩滤液，得到12.3g的所需氨基化合物。
参考实施例-1(根据WO2012131710的教导)乙酸3-(5-(2-氨基丙基)-7-氰基吲哚啉-1-基)丙酯的制备
在50-55℃下将4.98g的金属铁分批(lotswise)加到15g的乙酸3-(7-氰基-5-(2-硝基丙基)吲哚啉-1-基)丙酯在75ml的乙酸中的溶液中并在相同温度下将反应物搅拌12-15h。冷却所述物料到20-25℃并通过高流动性床(hyflobed)将铁金属过滤掉。在减压下浓缩母液并用氨水调整这样获得的粗制物料的pH至8-9。在甲苯中萃取化合物并用10％氯化钠溶液洗涤甲苯层。在减压下浓缩甲苯层，并且得到粗制化合物，随后按照常规方法将其纯化，得到10g的所需化合物。
1HNMR(DMSO)：δ7.10(1H，s)，6.95(1H，s)，4.00-4.10(2H，m)，3.49-3.57(4H，m)，3.00-3.04(3H，m)，2.51(2H，d)，1.90-1.96(5H，m)，1.72(2H，d)，1.0(3H，d)。
m/z(M+1)：302.29
参考实施例-2(根据WO2012131710的教导)
苯甲酸(R)-3-(5-(2-氨基丙基)-7-氰基吲哚啉-1-基)丙酯的制备
在55-60℃下加热346g的苯甲酸3-(5-(2-氨基丙基)-7-氰基吲哚啉-1-基)丙酯在3000ml的四氢呋喃中的溶液并加入143g溶解在340ml的DM水中的L(+)-酒石酸，然后搅拌1h。将物质冷却到20-25℃并搅拌20-24h。反应完成后，过滤固体物质，然后用3000ml的四氢呋喃和300ml的DM水重结晶。搅拌反应物24h并过滤固体物质。将DM水和乙酸乙酯的混合物加到这样获得的固体物质中，并将溶液用碳酸钠中和。分离层并浓缩有机层，得到61g的所需异构体。
按照现有技术的教导，苯甲酸(R)-3-(5-(2-氨基丙基)-7-氰基吲哚啉-1-基)丙酯可以用于制备α1-肾上腺素受体拮抗剂如赛洛多辛及其药用盐。

Claims (18)

1.式1的化合物及其盐；
其中：
R1选自氢和C1-C4烷基；
R2是硝基或NR4R5，其中，R4和R5独立地选自包含氢，C1-C4烷基，和取代的C1-C4烷基的组；
R1和R2任选地不存在；
X是卤素；
n是1至6的整数；
R3选自包含氢，甲酰基，氰基，肟，O-甲基肟，O-乙酰基肟，O-丙酰基肟，O-丁酰基肟和任选地被芳基，C1-C4烷基或C1-C4环烷基取代的酰胺的组；
A(B)通过单键或双键之一连接，其中A是-CH2或–CH并且B选自包含–CH2，-CH，-O，-OH，和-COR的组，其中R是氢，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基或羟基。
2.具有式1a的结构的根据权利要求1所述的化合物式及其盐；
其中：
n是1至6的整数；
X是卤素；
A(B)通过单键或双键之一连接，其中；当A(B)通过单键连接时，则A是–CH2且B是–OH，并且当A(B)通过双键连接时，则A是-CH且B是-O；
R3选自包含氢，甲酰基，氰基，肟，O-甲基肟，O-乙酰基肟，O-丙酰基肟，O-丁酰基肟，和任选地被芳基，C1-C4烷基或C1-C4环烷基取代的酰胺的组。
3.具有式1b的结构的根据权利要求1所述的化合物式及其盐；
其中：
n是1至6的整数；
X是卤素；
A是–CH2；B是–COR，R是C1-C4烷基；
R3选自包含氢，甲酰基，氰基，肟，O-甲基肟，O-乙酰基肟，O-丙酰基肟，O-丁酰基肟，和任选地被芳基，C1-C4烷基或C1-C4环烷基取代的酰胺的组。
4.具有式1c的结构的根据权利要求1所述的化合物式及其盐；
其中：
R1选自氢和C1-C4烷基；
R2是硝基或NR4R5，其中，R4和R5独立地选自包含氢，C1-C4烷基，和取代的C1-C4烷基的组；
X是卤素；
n是1至6的整数；
R3选自包含氢，甲酰基，氰基，肟，O-甲基肟，O-乙酰基肟，O-丙酰基肟，O-丁酰基肟和任选地被芳基，C1-C4烷基或C1-C4环烷基取代的酰胺的组；
A(B)连接在一起形成乙基(ethanyl)链。
5.具有式1d的结构的根据权利要求1所述的化合物式及其盐；
其中：
R1选自氢和C1-C4烷基；
R2是硝基或NR4R5，其中，R4和R5独立地选自包含氢，C1-C4烷基，和取代的C1-C4烷基的组；
X是卤素；
n是1至6的整数；
R3选自包含氢，甲酰基，氰基，肟，O-甲基肟，O-乙酰基肟，O-丙酰基肟，O-丁酰基肟和任选地被芳基，C1-C4烷基和C1-C4环烷基取代的酰胺的组；
A(B)通过双键连接在一起以形成乙烯基链。
6.具有式4-6的结构的根据权利要求1所述的化合物式及其盐；
其中，A(B)，A，B，X，n，R1，和R2如权利要求1中所定义。
7.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物选自包含以下各项的组：1-(3-溴丙基)吲哚啉-5-甲醛；1-(2-溴乙基)吲哚啉-5-甲醛；1-(3-溴丙基)-5-(2-硝基丙-1-烯-1-基)吲哚啉-7-甲醛；1-(3-溴丙基)-5-(2-硝基丙基)吲哚啉-7-甲醛；1-(3-溴丙基)-5-(2-硝基丙基)吲哚啉-7-甲腈；1-(3-溴丙基)-5-(2-氧代丙基)吲哚啉-7-甲腈；1-(2-溴乙基)-5-(2-氧代丙基)吲哚啉-7-甲腈；1-(3-溴丙基)-5-(2-硝基丙基)吲哚啉-7-甲醛肟；1-(3-氯丙基)-5-(2-氧代丙基)吲哚啉-7-甲腈；1-(3-氯丙基)-5-(2-氧代丙基)吲哚啉-7-甲醛肟；1-(3-氯丙基)-5-(2-氧代丙基)吲哚啉-7-甲醛O-甲基肟；1-(3-氯丙基)-5-(2-氧代丙基)吲哚啉-7-甲醛O-乙酰基肟；1-(3-氯丙基)-5-(2-硝基丙基)吲哚啉；1-(3-氯丙基)-5-(2-硝基丙基)吲哚啉-7-甲醛O-甲基肟；1-(3-氯丙基)-5-(2-硝基丙基)吲哚啉-7-甲酰胺；1-(1-(3-氯丙基)吲哚啉-5-基)丙-2-醇；1-(1-(3-溴丙基)吲哚啉-5-基)丙-2-醇；和1-(1-(3-溴丙基)吲哚啉-5-基)丙-2-酮。
8.式1的化合物和衍生物及其盐，其中式1的化合物选自；
9.一种用于制备式1的化合物及其盐的方法；
其中，
R1选自氢和C1-C4烷基或不存在；R2是硝基或(未)被取代的胺或不存在；A(B)通过双键或单键之一连接；B–是碳或氧或-COR，其中，R是Me；R3，X，和n如权利要求1中所定义，并且
所述方法包括以下步骤；
a)在水性介质中利用二卤烷烃将式2的化合物或其盐烷基化以生成式3的化合物或其盐；
其中，n是整数3；X是卤素；
b)将式3的化合物或其盐的维尔斯迈尔(VILSMEIER)甲酰化以生成式4的化合物或其盐；
其中，n和X如上文所定义，A是–CH；
c)将式4的化合物或其盐与硝基乙烷缩合以生成式5的化合物或其盐；
其中，A(B)键是双键；R1是Me；R2是硝基并且X，n如上文所定义；
d)将式5的化合物或其盐转化以生成式6(6b和6c)的化合物或其盐；
其中，X，n如上文所定义；
e)将式6的化合物或其盐以一步或多步转化为式1的化合物或其盐；
其中，X，n，和R3如所上定义。
10.一种用于制备α1-肾上腺素受体拮抗剂，赛洛多辛(Silodosin)和其衍生物，及其药用盐的方法，其中所述方法包括以下步骤：
a)根据权利要求9制备式1的化合物或其盐，
b)将式1的化合物或其盐卤素取代，以生成式8的化合物或其盐；
其中，P是羟基保护基团并且R3，X，n是如在权利要求9中所定义；
c)将式8c的化合物或其盐硝基还原，以生成式9的化合物或其盐；
其中，P，R3，X，n如上文所定义；和
d)通过已知的常规方法将式8b和/或9的化合物或其盐转化为α1-肾上腺素受体拮抗剂和其衍生物，及其药用盐，例如-赛洛多辛。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述羟基保护基团选自包含以下各项的组：乙酰基，苯甲酰基，卤代苯甲酰基，甲氧基甲基，C1-C6烷基，特戊酰基，氯乙酰基，苄基，卤代苄基，三苯甲基，苄氧基，卤代苄氧基，邻、间、对-甲氧基苯甲酰基，烷氧基苯甲酰基，烷氧基苄基，三氯乙酰基，三氟乙酰基，2,4-二硝基苯基，乙酸苯酯和乙酸卤代苯酯。
12.根据权利要求10所述的方法，其中所述硝基还原在催化剂的存在下进行。
13.根据权利要求10所述的方法，其中所述硝基还原在选自包含醇类，酯类，醚类及其混合物的组的溶剂的存在下进行。
14.根据权利要求10所述的方法，其中所述硝基还原任选地在碱的存在下进行。
15.根据权利要求12所述的方法，其中所述催化剂选自氢氧化钯或钯碳。
16.根据权利要求13所述的方法，其中所述溶剂选自包含甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，乙酸乙酯，乙酸丁酯，四氢呋喃及其混合物的组。
17.根据权利要求14所述的方法，其中所述碱选自包含有机碱和无机碱如二甲基苯胺，二异丙基乙基胺，三乙胺，三甲胺，二甲基氨基吡啶，吡啶，碳酸钾，碳酸钠和碳酸铯的组。
18.权利要求1-8中任一项所述的化合物作为新型中间体在制备赛洛多辛和其衍生物及其药用盐中的用途。
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