CN104672294B - 化合物3‑o‑(2‑(5‑氟尿嘧啶‑1‑)乙酰)‑熊果酸甲酯的合成及其作为抗肿瘤药物的应用 - Google Patents
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本发明公开了新化合物3‑O‑(2‑(5‑氟尿嘧啶‑1‑)乙酰)‑熊果酸甲酯的合成方法及其作为抗肿瘤药物的应用。该合成方法为将5‑氟尿嘧啶‑1‑基乙酸与熊果酸甲酯进行酯化反应即可获得3‑O‑(2‑(5‑氟尿嘧啶‑1‑)乙酰)‑熊果酸甲酯。该化合物对BEL‑7402和Hela癌细胞的生长具有很强的抑制作用。
Description
技术领域
本发明涉及化合物3-O-(2-(5-氟尿嘧啶-1-)乙酰)-熊果酸甲酯的合成及其作为抗肿瘤药物的应用。
背景技术
1990年日本将熊果酸列为最有希望的癌化学预防药物之一。目前，国内外学者对熊果酸结构进行了各种修饰，并对其修饰物的毒理、药理、代谢等进行了研究，如在3位羟基、C12-C13位双键、28羧基和A环开环等分别进行或交叉进行结构修饰，得到的部分熊果酸衍生物的抗肿瘤活性提高了几十到几百倍。熊果酸通过多种机制发挥其抗肿瘤作用，具有多方面和全方位的特点，包括预防肿瘤形成，诱导肿瘤细胞分化和凋亡，抗氧化，抑制肿瘤血管新生，抑制肿瘤侵袭转移，增敏抗肿瘤化疗药物及逆转耐药，以及调节机体免疫功能等。但其机制没有达到细胞水平以及分子水平。
近几十年来，5-氟尿嘧啶(5-Fu)始终作为首选抗肿瘤代谢药物用于临床治疗食道癌、胃癌、结肠癌、卵巢癌、宫颈癌、肺癌和乳腺癌等多种癌症。尿嘧啶中的氢原子被氟原子取代后所得的5-Fu，由于氟的原子半径和氢相近，氟化物的体积与原化合物几乎相等，加之形成的C-F键特别稳定，在代谢过程中不易分解，能以分子形式参与正常代谢，可与胸腺嘧啶合成酶牢固结合，是该酶的有效抑制剂。5-Fu及其衍生物在体内首先转化为氟尿嘧啶脱氧核苷酸，然后与胸腺嘧啶合成酶结合，再与辅酶5,10-次甲基四氢叶酸作用。它能抑制胸腺嘧啶合成酶的作用，阻断脱氧嘧啶核苷酸转化成胸腺嘧啶核苷酸，干扰DNA的合成，从而抑制恶性肿瘤细胞的生长。但是由于5-Fu首过代谢明显，半衰期短，亲脂性弱，口服吸收不稳定，且治疗剂量和中毒剂量接近，因此对5-Fu进行结构修饰，延长5-Fu类药物在体内的滞留时间，增强其靶向性及选择性，最大限度地减小其毒副作用已经成为研究热点。
多年来国内外学者对5-Fu结构进行了各种修饰，并对其修饰物的毒理、药理、代谢等进行了研究，如在其结构上引入小分子的氨基酸、短肽、葡萄糖、甘油磷脂等加以修饰；将其与天然或合成的高分子键合，以达到药物缓释效果，延长药效；用卟啉类化合物修饰；与金属形成配合物；在其分子中引入稳定的氮氧自由基，等等。研究结果表明，对5-Fu的适当修饰可以克服其吸收性差的缺点，同时提高其选择性和生物利用度，减小其毒副作用。目前，国内外许多学者对熊果酸和5-氟尿嘧啶的结构修饰已经取得了较好的效果，但对熊果酸和5-氟尿嘧啶两者偶合的相关药物研究的报道很少。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新化合物3-O-(2-(5-氟尿嘧啶-1-)乙酰)-熊果酸甲酯。
本发明的另一目的在于提供化合物3-O-(2-(5-氟尿嘧啶-1-)乙酰)-熊果酸甲酯的合成方法。
本发明的再一目的在于提供化合物3-O-(2-(5-氟尿嘧啶-1-)乙酰)-熊果酸甲酯作为抗癌药物的应用。
本发明所采取的技术方案是：
化合物3-O-(2-(5-氟尿嘧啶-1-)乙酰)-熊果酸甲酯，其结构式为：
化合物3-O-(2-(5-氟尿嘧啶-1-)乙酰)-熊果酸甲酯的合成方法，包括以下步骤：将5-氟尿嘧啶-1-基乙酸与熊果酸甲酯进行酯化反应即可获得3-O-(2-(5-氟尿嘧啶-1-)乙酰)-熊果酸甲酯。
进一步的，上述酯化反应过程中还加有催化剂和脱水剂，并对酯化反应产物进行纯化，即可获得3-O-(2-(5-氟尿嘧啶-1-)乙酰)-熊果酸甲酯。
进一步的，上述酯化反应过程中，5-氟尿嘧啶-1-基乙酸与熊果酸甲酯的摩尔比为(0.8～1.2)：(0.8～1.2)。
进一步的，上述催化剂为4-二甲氨基吡啶，脱水剂为二环己基碳二亚胺。
进一步的，上述酯化反应过程中，还用到了溶剂，所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。
进一步的，上述纯化的具体操作为：将反应产物中加入饱和食盐水，用乙酸乙酯萃取，再用饱和食盐水水洗有机相，洗后的有机相再经干燥、浓缩溶剂得白色混合物，白色混合物再过硅胶柱，淋洗收集目标组分，旋转蒸发，得到无色透明固体，即为3-O-(2-(5-氟尿嘧啶-1-)乙酰)-熊果酸甲酯。
进一步的，上述淋洗过程中用到的淋洗剂为体积比为(2.5～3.5):1的石油醚和乙酸乙酯混合液。
化合物3-O-(2-(5-氟尿嘧啶-1-)乙酰)-熊果酸甲酯在作为治疗癌症药物的应用。
进一步的，上述癌症为肝癌、宫颈癌。
本发明的有益效果是：
本发明提供了一种新的化合物3-O-(2-(5-氟尿嘧啶-1-)乙酰)-熊果酸甲酯及其合成方法，该化合物对BEL-7402和Hela癌细胞的生长具有很强的抑制作用，能作为这两类癌的治疗药物。
附图说明
图1为本发明化合物3-O-(2-(5-氟尿嘧啶-1-)乙酰)-熊果酸甲酯对Hela细胞及Bel-7402细胞抑制作用的量效关系曲线。
具体实施方式
化合物3-O-(2-(5-氟尿嘧啶-1-)乙酰)-熊果酸甲酯的合成方法，包括以下步骤：将5-氟尿嘧啶-1-基乙酸与熊果酸甲酯进行酯化反应即可获得3-O-(2-(5-氟尿嘧啶-1-)乙酰)-熊果酸甲酯。
优选的，上述酯化反应过程中还加有催化剂和脱水剂，并对酯化反应产物进行纯化，即可获得3-O-(2-(5-氟尿嘧啶-1-)乙酰)-熊果酸甲酯。
优选的，上述酯化反应过程中，5-氟尿嘧啶-1-基乙酸与熊果酸甲酯的摩尔比为(0.8～1.2)：(0.8～1.2)。
优选的，上述催化剂为4-二甲氨基吡啶，所述的脱水剂为二环己基碳二亚胺。
优选的，上述酯化反应过程中，还用到了溶剂，所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。
优选的，上述纯化的具体操作为：将反应产物中加入饱和食盐水，用乙酸乙酯萃取，再用饱和食盐水水洗有机相，洗后的有机相再经干燥、浓缩溶剂得白色混合物，白色混合物再过硅胶柱，淋洗收集目标组分，旋转蒸发，得到无色透明固体，即为3-O-(2-(5-氟尿嘧啶-1-)乙酰)-熊果酸甲酯。
优选的，上述淋洗过程中用到的淋洗剂为体积比为(2.5～3.5):1的石油醚和乙酸乙酯混合液。
化合物3-O-(2-(5-氟尿嘧啶-1-)乙酰)-熊果酸甲酯在制备治疗癌症药物中的应用。
进一步的，上述癌症为肝癌、宫颈癌。
下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明，但并不局限于此。
实施例1：化合物3-O-(2-(5-氟尿嘧啶-1-)乙酰)-熊果酸甲酯的合成方法
化合物3-O-(2-(5-氟尿嘧啶-1-)乙酰)-熊果酸甲酯的合成路线如下所示：
结合上述合成路线进一步阐述3-O-(2-(5-氟尿嘧啶-1-)乙酰)-熊果酸甲酯的具体操作步骤：
1)5-氟尿嘧啶-1-基乙酸的合成
5-氟尿嘧啶-1-基乙酸的合成方法可参考“扈靖,刘彦钦,韩士田等，5-氟尿嘧啶-1-基乙酸合成方法的改进[J].化学试剂，2005,27(8),500；509”，将计量摩尔比为1:1.5的5-FU(5-氟尿嘧啶)和溴乙酸溶液加入KOH溶液中，在50℃下反应完全后，冷却至室温，用浓盐酸调节pH至5.5，放于冰箱中冷藏2h，滤除沉淀物，再加浓盐酸将溶液pH值调至2，放于冰箱中冷冻6h，过滤，得到固体物质，即为5-氟尿嘧啶-1-基乙酸，所得产率为72％。
2)熊果酸甲酯的合成
熊果酸甲酯的合成方法可参考“Schwarz,Stefan；Sommerwerk,Sven；Lucas,Susana D.et al.Sulfamates of methyltriterpenoates are effective andcompetitive inhibitors of carbonic anhydrase II[J].European JournalofMedicinal Chemistry,2014，86,95-102.”将100mg熊果酸溶于3mLDMF中，加入K2CO3以及ICH3，室温反应3小时后，将反应混合物倒入25mL冰水中，用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠水洗有机相，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂后用乙醚析晶，三氯甲烷重结晶，得棕黄色固体物质，即熊果酸甲酯，产率为90％。
3)化合物3-O-(2-(5-氟尿嘧啶-1-)乙酰)-熊果酸甲酯的合成
在5mL 5-氟尿嘧啶-1-基乙酸的DMF溶液(0.2mol/L)中加入10mg 4-二甲氨基吡啶(DMAP)，搅拌溶解后，加入10mL熊果酸甲酯的DMF溶液(0.1mol/L)，搅拌10min，将5mL脱水剂二环己基碳二亚胺(DCC)的DMF溶液(0.2mol/L)缓慢滴入其中，室温反应4小时后，TLC(薄层色谱法)检测反应完后将反应液加入到5倍量的饱和食盐水中，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水水洗有机相，无水硫酸镁干燥有机相，浓缩溶剂得白色混合物。用硅胶装柱，石油醚和乙酸乙酯(3:1,v/v)作为淋洗剂，收集目标组分，旋转蒸发，得到无色固体，即为3-O-(2-(5-氟尿嘧啶-1-)乙酰)-熊果酸甲酯，产率为70.5％。
对上述产物3-O-(2-(5-氟尿嘧啶-1-)乙酰)-熊果酸甲酯进行1H核磁共振(1H-NMR)分析，结果如下：1H NMRδH(MeOH-d4)：7.860(1H,d,J＝6.5Hz,H-6”)，5.234(1H,t,J＝3.5Hz,H-12)，4.569(1H,m,H-3)，4.485(2H,d,J＝2.5Hz,H-2’)，3.595(CH3,s,H-31)，2.226(1H,d,J＝11.5，H-18)，0.989(CH3,s,H-27)，0.969(CH3,s,H-25)，0.898(CH3,d,J＝5Hz,H-30)，0.891(CH3,d,J＝11.5Hz,H-29)，0.855(2CH3,s,H-23,H-24)，0.774(CH3,s,H-26).13C NMRδC(MeOH-d4):179.930(C-28)，173.123(C-1’)，169.126(C-4”)，151.627(C-2”)，139.722(C-13)，131.697(C-5”)，131.426(C-12)，127.043(C-6”)，84.400(C-3)，56.772(C-2’)，54.511(C-31)，52.248(C-5)，50.618(C-10)，43.315(C-14)，40.925(C-17)，40.511(C-18)，40.468(C-8)，39.481(C-20)，38.979(C-4)，38.143(C-15)，38.021(C-7)，34.193(C-16)，31.782(C-10)，29.264(C-19)，28.709(C-1)，26.904(C-21)，26.215(C-22)，25.421(C-11)，24.588(C-2)，24.486(C-25)，24.300(C-26)，21.655(C-24)，21.006(C-23)，19.399(C-6)，17.777(C-27)，17.309(C-29)，16.106(C-30).
实施例2：3-O-(2-(5-氟尿嘧啶-1-)乙酰)-熊果酸甲酯作为抗癌药物的应用
取实施例1制备的3-O-(2-(5-氟尿嘧啶-1-)乙酰)-熊果酸甲酯分别对癌细胞进行处理，采用MTT法研究该化合物在体外对癌细胞的抑制作用。
方法：首先将培养成单层的靶细胞(人肝癌细胞BEL-7402和人宫颈癌细胞Hela)经胰酶消化后，利用细胞计数器进行计数，加入适当的RPMI-1640培养基使细胞数达到105个每毫升时，取0.1mL于96孔细胞培养板中，然后将接种好的细胞板在37℃，5％CO2的培养箱中培养24h。
然后，将长满单层细胞的96孔培养板中，每孔加入0.1mL不同浓度的化合物3-O-(2-(5-氟尿嘧啶-1-)乙酰)-熊果酸甲酯，检测化合物3-O-(2-(5-氟尿嘧啶-1-)乙酰)-熊果酸甲酯的浓度为10-6～10-4M的药效作用，对照组中的培养孔加入0.1mL培养基，不加本发明的化合物，将96孔培养板放入37℃，5％CO2的培养箱中培养48h后，吸去培养液，用PBS洗涤一次。每孔加20μL 5mg/mL的MTT染料溶液，在37℃，5％CO2的培养箱中培养4h后，加入0.1mL含有50％DMF的缓冲液和20％的十二烷基磺酸钠溶液，溶解细胞中形成的甲瓒。用酶标仪在490nm处检测各孔OD值，计算活细胞数目。通过对数曲线法可以计算出50％细胞存活时化合物3-O-(2-(5-氟尿嘧啶-1-)乙酰)-熊果酸甲酯的浓度(IC50)。
结果与结论：检测结果如图1所示，本发明3-O-(2-(5-氟尿嘧啶-1-)乙酰)-熊果酸甲酯对BEL-7402和Hela细胞的IC50为6.8±0.6μmol/L和6.6±0.4μmol/L，可见化合物3-O-(2-(5-氟尿嘧啶-1-)乙酰)-熊果酸甲酯对癌细胞BEL-7402和Hela具有很强的抑制作用。说明本发明化合物3-O-(2-(5-氟尿嘧啶-1-)乙酰)-熊果酸甲酯对人肝癌细胞和宫颈癌细胞具有一定的抑制作用。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (7)
1.化合物3-O-(2-(5-氟尿嘧啶-1-)乙酰)-熊果酸甲酯，其结构式为：
。
2.权利要求1所述的化合物3-O-(2-(5-氟尿嘧啶-1-)乙酰)-熊果酸甲酯的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：将5-氟尿嘧啶-1-基乙酸与熊果酸甲酯进行酯化反应即可获得3-O-(2-(5-氟尿嘧啶-1-)乙酰)-熊果酸甲酯；
所述酯化反应过程中还加有催化剂和脱水剂，并对酯化反应产物进行纯化，即可获得3-O-(2-(5-氟尿嘧啶-1-)乙酰)-熊果酸甲酯；
所述的催化剂为4-二甲氨基吡啶，所述的脱水剂为二环己基碳二亚胺；
所述酯化反应过程中，还用到了溶剂，所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：所述酯化反应过程中，5-氟尿嘧啶-1-基乙酸与熊果酸甲酯的摩尔比为（0.8～1.2）：（0.8～1.2）。
4.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：所述纯化的具体操作为：将反应产物中加入饱和食盐水，用乙酸乙酯萃取，再用饱和食盐水水洗有机相，洗后的有机相再经干燥、浓缩溶剂得白色混合物，白色混合物再过硅胶柱，淋洗收集目标组分，旋转蒸发，得到无色透明固体，即为3-O-(2-( 5-氟尿嘧啶-1-)乙酰)-熊果酸甲酯。
5.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于：所述淋洗过程中用到的淋洗剂为体积比为（2.5～3.5）:1的石油醚和乙酸乙酯混合液。
6.权利要求1所述的化合物3-O-(2-(5-氟尿嘧啶-1-)乙酰)-熊果酸甲酯在制备治疗癌症药物中的应用。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于：所述的癌症为肝癌、宫颈癌。
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