CN105693812B - 刺囊酸衍生物及其在制备抗肿瘤的药物中的应用 - Google Patents
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- C07J63/008—Expansion of ring D by one atom, e.g. D homo steroids
Abstract
本发明公开了从豆科植物皂荚(Gleditsia Sinensis Lam.)的干燥成熟果实中提取分离纯化得到刺囊酸作为先导化合物，经相应的化学反应制备了一系列衍生物，经药理实验证明，刺囊酸衍生物具有抗肿瘤活性，对前列腺癌细胞、肺癌细胞、肝癌细胞、宫颈癌细胞、胃癌细胞、乳腺癌细胞具有抑制作用，衍生物对上述的肿瘤细胞的抑制作用优于母核化合物刺囊酸。
Description
技术领域
本发明涉及一种从天然中药中获得的刺囊酸的衍生物制备方法，确切的说是一种以中药提取化学成分为先导化合物，制备一系列衍生物，以抗肿瘤活性为指标进行结构修饰，属于医药领域。
背景技术
刺囊酸是从豆科植物皂荚(Gleditsia Sinensis Lam.)的干燥成熟果实中经提取、纯化、分离、酸降解而获得的一种五环三萜类化合物(赵全成，南敏伦等，刺囊酸的制备方法、药物制剂及医药新用途，ZL03100676.0)，此专利描述了刺囊酸的制备方法，并且具有扩张冠状动脉的药理作用，可用于预防和治疗冠心病、心绞痛、心肌缺血等疾病。赵全成、赫玉芳、南敏伦等研究的以刺囊酸为主要成分的中药5类(原二类)新药皂荚通络胶囊(临床批件号：2005L02276)已经进行临床研究。同时，本研究团队研究表明，刺囊酸及总皂苷元具有抑制α-葡萄糖苷酶的作用(皂角总苷元及刺囊酸在制备α-葡萄糖苷酶抑制剂的药物中的应用，200910067094.3)。据文献报道一些五环三萜类化合物，如熊果酸、齐墩果酸等也具有较强的抗肿瘤活性(中国民族民间医药，2009年，12期，14-15)。本发明人进一步研究表明，刺囊酸具有抗肿瘤的活性，因此，本发明的目的在于对刺囊酸化合物进行结构改造，制备一系列衍生物，以期寻找对肿瘤细胞株生长有更强的抑制作用的新的五环三萜类衍生物。根据我国常见肿瘤发病 疾病，选择了前列腺癌、肺癌、肝癌、宫颈癌、胃癌、乳腺癌等肿瘤细胞，进行抗肿瘤活性实验，从而进行药效学评价。
在本发明完成之前，还没有文献报道刺囊酸的衍生物具有抑制肿瘤细胞生长的作用，也未发现刺囊酸的衍生物在制备抗肿瘤药物应用的报道。
发明内容
本发明在于提供一种以刺囊酸为先导化合物合成一系列具有抗肿瘤作用的刺囊酸衍生物。
本发明的目的是通过以下技术方案得以实现：
1、乙醇提取豆科植物皂荚(Gleditsia Sinensis Lam.)的干燥成熟果实，经纯化、分离、酸降解，分离而获得刺囊酸(Echinocystic acid)。
2、将刺囊酸溶于CH2Cl2中，缓慢滴加各种酰氯，再加入三乙胺，常温条件下搅拌，待反应完全，减压回收溶剂，干燥，得粗产物。粗产物先用二氯甲烷-石油醚重结晶，再用硅胶柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)，得白色粉末状结晶1-8。
其中R为
以上所述的一种具有抗肿瘤活性的刺囊酸衍生物，可用于制备治疗肿瘤疾病的药物。
本发明的特点为：对天然产物刺囊酸进行化学修饰，得到一系列与刺囊酸结构相似的衍生物，经药理实验证明，具有对肿瘤细胞明显的抑制作用，且衍生物活性优于母体化合物刺囊酸。
本发明的突出贡献在于以刺囊酸为先导化合物制备得到一系列新化合物，并经药效学实验证明，衍生物具有很强的抗肿瘤的活性， 并且活性强于阳性对照药5-氟尿嘧啶。体现了本发明的技术进步和创新性。
刺囊酸及衍生物对肿瘤细胞的抑制作用，这些药理作用，通过以下药效学试验例得到证实。
细胞 人宫颈癌细胞(Hela)、人小细胞肺癌(NCI-H446)、人乳腺癌细胞(MCF-7)、人胃癌细胞(SGC-7901)、人肝癌细胞(BEL-7402)、前列腺癌细胞(DU 145)等6种细胞系均购自吉林省肿瘤医院。
药品及试剂 刺囊酸及各衍生物为本实验室自制；四甲基偶氮唑盐(MTT)为Sigma公司产品；青霉素G钾盐为Sigma公司产品；硫酸链霉素Sigma公司产品；HEPES为Sigma公司产品；DMSO为Sigma公司产品；胰酶为Difco公司；新生牛血清(FBS)为北京元亨圣马生物技术研究所产品；RPMI-1640培养基为Hyclone公司产品。
仪器 CK2TRC-3荧光倒置显微镜，日本OLYMPUS产品；D-63450-CO2培养箱，德国Hera公司产品；FCANF129004酶标仪，澳大利亚TECAN公司产品。
实验方法 MTT法6种人的肿瘤细胞株按常规方法培养传代，取对数生长期细胞用于实验。将细胞以1×105个/mL浓度接种于96孔板(100μL/孔)，培养12h后，实验组加入刺囊酸各衍生物(或5-氟尿嘧啶作为阳性对照组)100μL/孔，阴性对照组加入培养液100μL/孔，每组各设4个平行孔，并分别设空白孔(即只加入药液和培养液，不加细胞)以调零。将刺囊酸各衍生物组培养44h，加入 5mg/mL MTT 20μL，继续培养4h，弃上清，每孔加入DMSO150μL，混匀，酶标仪(λ＝492nm)测定吸光度(A492)，利用SPSS统计软件，计算细胞死亡率，求取IC50。
实验结果 经SPSS软件统计,刺囊酸及衍生物对Hela、NCI-H446、MCF-7、SGC-7901、BEL-7402、DU145等6种肿瘤细胞均有不同程度的抑制作用，刺囊酸及衍生物对6种肿瘤细胞的抑瘤率、IC50和5-FU对各细胞的IC50值详见表2和3。从表2和表3中可以看出，化合物4、5、6、7、11、12、13对肿瘤细胞的生长抑制作用较强，而化合物1、2、3、8、9、10对肿瘤细胞的敏感性较差。各衍生物对肿瘤细胞的抑制作用都大于刺囊酸。除刺囊酸外，其余个化合物的IC50均小于阳性对照药5-FU，说明各衍生物均具有很强的抑制肿瘤细胞的作用。
表2浓度为10.00μg/mL各化合物对6种肿瘤细胞的抑瘤率
表3刺囊酸各衍生物及5-FU对6种肿瘤细胞的IC50(μg/mL)
下面结合实施例对本发明作进一步详细说明。但下述的实施例仅 仅是本发明的简易例子，并不代表或限制本发明的权利保护范围，本发明的保护范围以权利要求书为准。
具体实施方式
实例1刺囊酸的制备
取大皂角药材1kg，加入药材重量30g氧化钙，用8倍量50％乙醇回流提取3次，每次2h。合并三次提取液，虑过，滤液回收乙醇至无醇味，加水至药材重量3000ml，通过已处理好的大孔树脂柱，先用含氢氧化钠(PH值为13)的20％乙醇洗脱3倍柱体积，再水洗脱至中性，最后用70％乙醇洗脱4倍柱体积，收集洗脱液，并减压浓缩至干；用2N盐酸的含40％的乙醇液12倍量水解3小时。滤过，弃去水解液，滤饼用去离子水洗至中性；再用95％乙醇加热至沸，加入药液体积的2％的药用活性炭，趁热滤过，滤液减压浓缩回收、干燥，得皂角总苷元，含量为94.3％。取皂角总皂苷元，用甲醇溶解，在C-18反相柱(常压或中低压)上分离纯化，用85％含甲醇水溶液为洗脱剂，收集刺囊酸流分，薄层鉴定后合并，挥去部分溶剂，得刺囊酸晶体。含量为97.8％。
实例2(3,16-二苯甲酰)刺囊酸(化合物1)的制备
刺囊酸0.47g，溶于25ml CH2Cl2中，冰浴下缓慢滴加苯甲酰氯2ml，再加入三乙胺2ml，常温条件下搅拌反应24h，待反应完全，减压回收溶剂，干燥，得粗产物。粗产物先用二氯甲烷-石油醚重结晶，再用硅胶柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)，得白色粉末状结晶0.35g。
实例3(3,16-二邻甲基苯甲酰)刺囊酸(化合物2)的制备
刺囊酸0.47g，溶于25ml CH2Cl2中，冰浴下缓慢滴加邻甲基苯甲酰氯2ml，再加入三乙胺2ml，常温条件下搅拌反应24h，待反应完全，减压回收溶剂，干燥，得粗产物。粗产物先用二氯甲烷-石油醚重结晶，再用硅胶柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)，得白色粉末状结晶0.38g。
实例4(3,16-二对甲基苯甲酰)刺囊酸(化合物3)的制备
刺囊酸0.47g，溶于25ml CH2Cl2中，冰浴下缓慢滴加对甲基苯甲酰氯2ml，再加入三乙胺2ml，常温条件下搅拌反应24h，待反应完全，减压回收溶剂，干燥，得粗产物。粗产物先用二氯甲烷-石油醚重结晶，再用硅胶柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)，得白色粉末状结晶0.33g。
实例5(3,16-二-2-噻吩甲酰)刺囊酸(化合物4)的制备
刺囊酸0.47g，溶于25ml CH2Cl2中，冰浴下缓慢滴加2-噻吩甲酰氯2ml，再加入三乙胺2ml，常温条件下搅拌反应24h，待反应完全，减压回收溶剂，干燥，得粗产物。粗产物先用二氯甲烷-石油醚重结晶，再用硅胶柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)，得白色粉末状结晶0.28g。
实例6(3,16-二对三氟甲基苯甲酰)刺囊酸(化合物5)的制备
刺囊酸0.47g，溶于25ml CH2Cl2中，冰浴下缓慢滴加对三氟甲基苯甲酰氯2ml，再加入三乙胺2ml，常温条件下搅拌反应24h，待反应完全，减压回收溶剂，干燥，得粗产物。粗产物先用二氯甲烷- 石油醚重结晶，再用硅胶柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)，得白色粉末状结晶0.39g。
实例7(3,16-二对氯苯甲酰)刺囊酸(化合物6)的制备
刺囊酸0.47g，溶于25ml CH2Cl2中，冰浴下缓慢滴加对氯苯甲酰氯2ml，再加入三乙胺2ml，常温条件下搅拌反应24h，待反应完全，减压回收溶剂，干燥，得粗产物。粗产物先用二氯甲烷-石油醚重结晶，再用硅胶柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)，得白色粉末状结晶0.43g。
实例8(3,16-二2-苯基丁酰)刺囊酸(化合物7)的制备
刺囊酸0.47g，溶于25ml CH2Cl2中，冰浴下缓慢滴加2-苯基丁酰氯2ml，再加入三乙胺2ml，常温条件下搅拌反应24h，待反应完全，减压回收溶剂，干燥，得粗产物。粗产物先用二氯甲烷-石油醚重结晶，再用硅胶柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)，得白色粉末状结晶0.29g。
实例9(3,16-二-3，5-二甲基苯甲酰)刺囊酸(化合物8)的制备
刺囊酸0.47g，溶于25ml CH2Cl2中，冰浴下缓慢滴加3，5-二甲基苯甲酰氯2ml，再加入三乙胺2ml，常温条件下搅拌反应24h，待反应完全，减压回收溶剂，干燥，得粗产物。粗产物先用二氯甲烷-石油醚重结晶，再用硅胶柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)，得白色粉末状结晶0.25g。
Claims (2)
1.一种刺囊酸衍生物，其结构特征为：
其中R为
。
2.根据权利要求1所述的刺囊酸衍生物在制备抗前列腺癌、肺癌、肝癌、宫颈癌、胃癌、乳腺癌药物中的应用。
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