CN109206470B - 刺囊酸衍生物制备方法及医药新用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了从豆科植物皂荚(Gleditsia Sinensis Lam.)的干燥成熟果实中提取分离纯化得到刺囊酸(Echinocystic acid,EA)作为先导化合物,经相应的化学反应制备了一系列氨基酸衍生物,经药理实验证明,刺囊酸及其氨基酸衍生物具有抑制脂肪酶作用,其氨基酸衍生物对脂肪酶的抑制作用优于母核化合物刺囊酸。
Description
技术领域
本发明涉及一种从天然中药中获得的刺囊酸的氨基酸衍生物制备方法,确切的说是一种从中药中提取化学成分为先导化合物,制备一系列衍生物,该类化合物对脂肪酶有较强的抑制作用,相比于合成药物奥利司他作用温和,活性较好,对胃肠道无刺激作用,适于长期服用。该类化合物可在制备治疗肥胖症药物中的应用,属于医药领域。
背景技术
肥胖是一种慢性疾病。肥胖会导致心血管疾病、糖尿病、高血压、高血脂的疾病的产生,且与诸多慢性疾病的产生有着密切的关系,严重威胁着人类的健康。寻找治疗肥胖的药物已成为各国医学界迫在眉睫的任务。脂肪酶在人类健康和疾病中发挥着重要作用,脂肪酶除了在消化、运输和加工食用脂类中发挥重要作用外,还在水解各种脂质底物以调节膜完整性、脂质信号以及脂筏的产生和动态中发挥着不可或缺的作用。胰脂肪酶是由胰腺合成并分泌,是水解膳食脂肪最主要的酶,它负责50%~70%膳食脂肪的分解和消化食物中的脂肪被水解为单酰甘油和游离脂肪酸后,在肠道被吸收,然后在体内重新合成脂肪,造成脂肪堆积,最终可导致肥胖。如果有有效物质阻断对脂肪的分解,机体对脂肪的吸收就会减少,从而可以预防肥胖或减轻肥胖患者体重。
奥利司他是较为常用的治疗肥胖症药物,为强效的全合成胃肠道脂肪酶抑制剂[Henness S,Perry C M.Orlistat:a review of itsuse in the management ofobesity.[J].Drugs,2006,66(12):1625-56],其常见不良反应主要为酶抑制作用较强导致的胃肠道紊乱,表现为油性斑点、胃肠排气增多、脂肪泻等,临床发生率约为26%,且与高脂饮食合用时,发生胃肠道反应概率会增加,少见的不良反应有严重的肝损伤、过敏、代谢和内分泌系统异常等。此外,奥利司他的服用也会减少脂溶性维生素包括维生素K的吸收[訾梅,李祥霞.奥利司他的不良反应及安全应用[J].药物不良反应杂志,2007,9(3):182-185.]。目前,更为安全有效的治疗肥胖症药物或减肥功能性食品有待研究开发。
近年来,由于天然产物具有来源广、成本低、副作用小等特点,得到人们越来越多的关注。我国中药资源丰富,从中药中筛选具有抑制脂肪酶活性成分作为先导化合物,利用现代化学研究原理对先导化合物进行设计、合成,从中筛选出效果更佳、生物利用度更高的化合物作为治疗肥胖的药物具有重要的理论意义和临床应用价值。
刺囊酸是从豆科植物皂荚(Gleditsia Sinensis Lam.)的干燥成熟果实中经提取、纯化、分离、酸降解而获得的一种五环三萜类化合物 (赵全成,南敏伦等,刺囊酸的制备方法、药物制剂及医药新用途, ZL03100676.0),此专利描述了刺囊酸的制备方法,并且具有扩张冠状动脉的药理作用,可用于预防和治疗冠心病、心绞痛、心肌缺血等疾病。赵全成、赫玉芳、南敏伦等研究的以刺囊酸为主要成分的中药 5类(原二类)新药皂荚通络胶囊(临床批件号:2005L02276)已经进行临床研究。同时,本研究团队研究表明,刺囊酸及总皂苷元具有抑制α-葡萄糖苷酶的作用(皂角总苷元及刺囊酸在制备α-葡萄糖苷酶抑制剂的药物中的应用,200910067094.3)。本发明人进一步研究表明,刺囊酸具有抑制脂肪酶的作用,因此,本发明的目的在于对刺囊酸化合物进行结构改造,制备一系列衍生物,以期寻找对脂肪酶有更强的抑制作用的新的五环三萜类衍生物。
在本发明完成之前,还没有文献报道刺囊酸及刺囊酸的氨基酸衍生物具有抑制脂肪酶的作用,也未发现刺囊酸及刺囊酸的氨基酸衍生物在制备治疗肥胖症药物中应用的报道。
发明内容
本发明在于提供一种以刺囊酸为先导化合物合成一系列具有抑制脂肪酶作用的刺囊酸的氨基酸衍生物。
本发明的目的是通过以下技术方案得以实现:
一种具有抑制脂肪酶作用的刺囊酸的氨基酸衍生物,结构式如下:
其中:R1为羟基或乙酰基;
R2为取代氨基酸甲酯羟基或氨基酸或羟基;
如上所述的一种具有抑制脂肪酶作用的刺囊酸衍生物由以下方法得到:
1、乙醇提取豆科植物皂荚(Gleditsia Sinensis Lam.)的干燥成熟果实,经纯化、分离、酸降解,分离而获得刺囊酸(Echinocystic acid, EA)。
2、刺囊酸与乙酸酐反应得化合物1。
3、化合物1与草酰氯在室温下反应,进一步在PH为8-9的碱性条件下与氨基酸甲酯反应得氨基酸甲酯类化合物2-10。
其中:R2为氨基酸甲酯
4、化合物2-10在碱溶液中水解得氨基酸类化合物11-19。
其中:R2为氨基酸
具体的各个化合物取代基团结构式如下:
以上所述的一种具有抑制脂肪酶作用的刺囊酸衍生物,可用于制备治疗肥胖症的药物。
本发明的特点为首次进行刺囊酸新的氨基酸衍生物的合成、鉴定及抑制脂肪酶作用。对所合成的化合物结构采用IR、NMR和MS测试技术进行了表征。
采用PNPB法进行抑制脂肪酶活性实验研究。结果表明,合成的新化合物具有对脂肪酶的抑制作用,化合物2~19强于先导化合物刺囊酸,并且化合物11~19对脂肪酶的抑制作用明显优于阳性对照药奥利司他,具有明显的技术进步。
本发明突出贡献在于,以刺囊酸为先导化合物制备得到氨基酸类衍生物,并通过胰脂肪酶抑制活性筛选,发现大多数化合物具有良好的体外活性,且化合物的水溶性也有所提高,可作为进一步开发为脂肪酶抑制剂的前体化合物。
刺囊酸及氨基酸衍生物对脂肪酶的抑制作用,这些药理作用,通过以下药效学试验例得到证实。
药品及试剂 刺囊酸及各衍生物为本实验室自制;三羟甲基氨基甲烷(Tris)购自北京索莱宝科技有限公司;胰脂肪酶(Pancreatic lipases,PL)购自上海通蔚实业有限公司;2,4-二硝基苯酚丁酸酯 (PNPB)购自杭州海瑞化工有限公司;二甲基亚砜(DMSO)购自华瑞化工股份有限公司;奥利司他购自鲁南制药集团山东新时代药业有限公司。
仪器 MR-96A型酶标仪(迈瑞医疗有限公司),96孔板(Corning 公司)。
实验方法
酶溶液的配制 准确称取PL 5mg,溶于Tris-HCl(pH=8.0)缓冲液10mL中,振荡,充分溶解,即得。
化合物溶液的配制 准确称取各化合物10mg,溶于10mL DMSO 中,振荡,充分溶解,备用。临用时配制成相应浓度。
PNPB溶液的配制 准确移取10μL PNPB,加5mL乙睛,振荡,充分溶解,即得,作为底物。
酶活性检测 准确移取PL溶液100μL、不同浓度待测样品溶液 20μL、分别点入96孔板,每个溶液设4个复孔,37℃下孵育15min,立即加入PNPB溶液20μL,用酶标仪进行检测,检测波长为400nm,每3min测定一个点,测定15min,记录数据,计算吸光度随时间的变化率K。根据如下公式计算抑制率。每个反应重复三次。反应体系中以不加入酶溶液作为空白,以不加入化合物溶液作为正常组。
抑制率(%)=(K正常组-K实验组)/K正常组×100%实验结果
实验结果
计算得到胰脂肪酶抑制率后,以待测样品最终浓度为横坐标,胰脂肪酶抑制率为纵坐标作图,计算胰脂肪酶抑制率为50%时对应的待测样品的浓度,即抑制剂的半抑制浓度(IC50)。
实验结果表明,合成的化合物2~19抑制脂肪酶的作用均强于先导化合物刺囊酸,其中化合物11~19抑制脂肪酶的作用明显强于阳性对照药奥利司他。说明化合物11~19具有很强的抑制脂肪酶的作用。
表3刺囊酸各衍生物及奥利司他对脂肪酶抑制作用的IC50(μg/ml)
具体实施方式
为了支持本发明,举例说明本发明中化合物的制备过程,但并不意味这本发明局限于此,具体实施方法如下。
实例1化合物1的制备
称取刺囊酸1.000g(2.120mmol)置于圆底烧瓶中,加入吡啶 40mL,乙酸酐20ml,于105℃磁力搅拌24h,以石油醚-乙酸乙酯-甲酸 (8:2:0.05)进行TLC检测,反应完全后,转移至烧杯中,加冰水 100mL,加入稀盐酸,调pH=4,搅拌,过滤,滤饼用乙醇重结晶,干燥,即得化合物1。
化合物1,白色粉末1.180g,产率99.8%;mp:156~158℃;[M+H]+ 556.77;1H NMR(400MHz,DMSO)δ:12.60(1H,28-COOH),5.50(1H,12-CH),5.32(1H,16-CH),4.41-4.38(1H,3-CH),3.01-2.97 (1H,11-CH2),2.05(3H,2″-CH3),2.01(3H,2′-CH3),1.84-1.81 (3H),1.67-1.310(13H),1.23(3H,29-CH3),1.14-1.04(4H),0.94 (3H,23-CH3),0.91(6H,27-CH3,30-CH3),0.82(6H,26-CH3, 24-CH3),0.71(3H,25-CH3);13C NMR(100MHz,DMSO)δ:176.71(C-28),170.07(C-1″),169.46(C-1′),142.05(C-13),122.65 (C-12),79.87(C-03),75.52(C-16),54.58(C-5),46.40(C-17), 45.97(C-09),45.93(C-19),40.66(C-14),38.93(C-18),38.76 (C-15),37.57(C-08),37.24(C-01),36.50(C-04),34.59(C-10),32.93(C-21),32.37(C-22),31.66(C-29),30.70(C-7),30.10(C-20), 27.75(C-23),26.16(C-27),23.92(C-02),23.21(C-30),22.80 (C-11),21.60(C-2″),20.94(C-2′),17.74(C-06),16.75(C-26), 16.61(C-24),15.12(C-25)。
实例2化合物2-10的制备
称取化合物1 2.700mmol置圆底烧瓶中(冰水浴),加入二氯甲烷 25mL使溶解,加入草酰氯2mL,在冰水浴中持续搅拌1h,转至室温磁力搅拌24h,旋干,加入二氯甲烷反复旋蒸三次,每次30mL,用二氯甲烷90mL溶解,备用;称取氨基酸甲酯盐酸盐8.100mmol于圆底烧瓶中,加入二氯甲烷60mL,三乙胺6mL,加入预备溶液,搅拌,冰水浴中反应30min,后移至室温磁力搅拌24h,反应完全后,依次用 1%的盐酸水溶液、水、饱和食盐水各洗3次,每次50mL,二氯甲烷液用无水硫酸钠脱水,回收溶剂,以石油醚-乙酸乙酯柱层析,收集相同组分,回收溶剂,干燥,得到化合物2-10。
化合物2,白色粉末1.500g,产率88.6%。mp:198~200℃;[M+H]+ 627.85;1H NMR(400MHz,DMSO)δ:7.96(1H,J=5.7Hz,NH), 5.51(1H,12-CH),5.37(1H,16-CH),4.42-4.37(1H,3-CH),3.95-3.77 (1H,1″′-CH2),3.66-3.59(4H,1″′-CH2,3″′-CH3),2.94-2.90(1H,11-CH2),2.20-2.15(1H,18-CH),2.05(3H,2″-CH3),2.00(3H, 2′-CH3),1.85-1.30(15H),1.21(3H,29-CH3),1.18-0.99(4H), 0.94(3H,23-CH3),0.90(6H,27-CH3,30-CH3),0.81(6H,26-CH3, 24-CH3),0.66(3H,25-CH3);13C NMR(100MHz,DMSO)δ: 175.03(C-28),170.18(C-1″),170.04(C-1′),169.37(C-2″′),142.11 (C-13),122.52(C-12),79.87(C-03),76.55(C-16),54.64(C-5), 51.51(C-3″′),46.54(C-17),46.34(C-09),45.95(C-19),41.16(C-1″′), 40.59(C-14),39.47(C-18),38.77(C-15),37.64(C-08),37.24 (C-01),36.48(C-04),34.89(C-10),32.95(C-21),32.42(C-22), 31.07(C-29),30.84(C-7),30.05(C-20),27.75(C-23),26.17(C-27), 24.15(C-02),23.22(C-30),22.82(C-11),21.64(C-2″),20.92(C-2′), 17.73(C-06),16.60(C-26),16.49(C-24),15.17(C-25)。
实例3化合物11-19的制备
分别称取化合物2-10各1.000mmol分别置圆底烧瓶中,加入甲醇 25mL使完全溶解,加入2.5mmol/mL氢氧化钠溶液20mL,95℃加热回流6h,反应完成后,转移至烧杯中,放置室温,加水200mL,用稀盐酸调pH=5~6,过滤,收集滤饼,干燥,得到化合物11-19。
化合物11,白色固体粉末0.502g,产率94.90%。mp:224~226℃; [M+H]+529.75;1H NMR(400MHz,DMSO)δ:12.43(1H,28-COOH), 7.40(1H,J=5.4Hz,NH),5.30(1H,12-CH),4.74(1H,16-OH),4.28 (2H,3-OH,16-CH),3.75-3.68(1H,1′-CH2),3.57-3.49(1H,1′-CH2), 2.99-2.98(1H,3-CH),2.87-2.83(1H,11-CH2),2.29-2.20(1H,18-CH), 1.88-1.35(14H),1.30(3H,29-CH3),1.24-0.95(5H),0.91(3H,23-CH3), 0.90(3H,27-CH3),0.85(3H,30-CH3),0.84(3H,26-CH3),0.67 (3H,24-CH3),0.65(3H,25-CH3);13C NMR(100MHz,DMSO)δ:176.56(C-28),171.25(C-2′),143.77(C-13),121.52(C-12), 76.84(C-03),73.25(C-16),54.93(C-5),47.61(C-17),46.68(C-09), 46.31(C-19),41.17(C-1′),41.08(C-14),39.02(C-18),38.74 (C-15),38.39(C-08),38.24(C-01),36.56(C-04),35.02(C-10),34.52(C-21),32.78(C-22),32.55(C-29),30.48(C-7),30.05(C-20), 28.22(C-23),27.00(C-27),26.55(C-02),24.81(C-30),22.89 (C-11),18.00(C-06),16.61(C-26),16.01(C-24),15.30(C-25)。
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