CN108640964A - 一种三萜-氨基酸衍生物、其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及下式的三萜衍生物用于生产预防或治疗流感疾病的药物的用途，其中所述取代基定义见说明书。本发明中的三萜衍生物对流感病毒具有明显的抑制作用，并且能够明显抑制流感病毒进入细胞。
Description
技术领域
本发明涉及了一种三萜天然氨基酸衍生物的新用途，即其在预防或治疗流感中的用途。
背景技术
流感是由流感病毒（influenza virus）引起的一种急性，传染性呼吸系统疾病。根据其内部核蛋白（NP）和基质蛋白（M）的抗原性不同，流感病毒可分为A型，B型，C型和D型。A型（又称甲型）流感病毒大规模流行可引起极高的发病率和死亡率，严重威胁着人类的健康(Virology Journal. 2007, 4, 1-5)。A型流感病毒在二十世纪主要引起了三次大型流感，即1918年的H1N1，1957年的H2N2以及1968年的H3N2，共造成约5000万人死亡(Emerging Infectious Diseases.2006, 12,9-14; Journal of the American Medical Association, 2007, 18,2025-2027)。2009年甲型流感也是由H1N1流感病毒引起(New England Journal of Medicine.2009, 370, 1335-1342)，其传播之迅速，引起了世界的关注。据统计，全世界平均每年有30-50万人死于流感(Southern Medical Journal . 2007,57,1-60)。
迄今，FDA批准的抗流感药物主要有两类。第一类，达菲(Oseltamivir)和乐感清(zanamivir)主要抑制流感病毒的神经氨酸酶（NA），阻断流感病毒从感染细胞中释放出来(Nature Medicine. 2004, 10, 82-87;Journal of the American Chemical Society1997, 119, 681-690)。第二类，金刚烷胺(amantadine)和金刚乙胺(rimantadine)主要破坏流感病毒M2蛋白离子通道活性，能够抑制流感病毒的脱衣壳过程(Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2008, 105,10967-10972)。然而，美国疾病预防控制中心抽样调查发现，2008/2009年的H3N2毒株和2009年大流行H1N1病毒中，100%的毒株对金刚烷类药物都具有耐药性；99.6%的季节性H1N1流感病毒对达菲具有耐药性
三萜类化合物是自然界中广泛存在的一类天然化合物，其结构包括A，B，C，D，E五个环，30个碳原子(Journal of the American Chemical Society, 1996, 35,8509-8509)。三萜类化合物由于其多种多样的生物及药理活性而引起越来越广泛的关注，如白桦脂酸及其衍生物已在临床试验中用作抗肿瘤和抗HIV的药物(U.S. Pat. Nos. 5,679,828； 6,689,767；6,369,109；U.S. App. Pub. No. 2004/0204389)；齐墩果酸是保护肝脏防止化学试剂损伤和防治HIV感染的有效成份(Journal of Natural Products. 1998, 61, 1090-1095)。北京大学周德敏教授课题组首次发现了自然界广泛存在的五环三萜天然产物与不同的环糊精偶联具有很强的抗流感病毒进入的活性，并对其机制进行了深入的研究(European Journal of Medicinal Chemistry. 2017, 134, 133-139; Biomaterials.2016, 78, 74-85)。三萜天然氨基酸衍生物对流感病毒的抑制作用则未见报道。
发明内容
本发明提供了一类三萜天然氨基酸衍生物，它们能够抑制流感病毒的感染。
本发明也提供了制备所述三萜天然氨基酸衍生物的方法。
同时，本发明提供了所述三萜天然氨基酸衍生物用于预防或治疗流感的用途。
此外，本发明提供了一种抑制流感病毒感染，尤其是进入宿主细胞的抑制剂，其含有所述三萜天然氨基酸衍生物。
此外，本发明还提供了一种预防或治疗流感的药物，其含有所述的三萜天然氨基酸衍生物。
此外，本发明还提供了预防或治疗流感的方法，该方法包括向人或其它哺乳动物使用所述的三萜天然氨基酸衍生物。
本发明一方面提供了具有下面结构式的化合物或其药学上可接受的盐或它们的水合物：
其中，虚线部分表示可有可无，即单键或双键；
X和Y结合起来形成一个带有1-5个相同或不同取代基的五，六或七元环，其中所述取代基各自独立选自H，未取代的C1-C6烷基或被羟基，氨基或羧基取代的C1-C6烷基，未取代的C1-C6烷氧基或被羟基，氨基或羧基取代的C1-C6烷氧基，卤素，羧基，羟基，硝基，氰基，巯基，C1-C6硫烷基或NHR9’，其中R9’是H，未取代的C1-C6烷基或被羟基，氨基或羧基取代的C1-C6烷基；
R1是天然氨基酸或天然氨基酸甲酯；
R2和R7各自独立选自H，卤素，羟基，氰基，硝基，巯基，C1-C6硫烷基，未取代的C1-C6烷基或被羟基，氨基或羧基取代的C1-C6烷基，氨基，NR11’R12’，其中R11’和R12’各自独立选自未取代的C1-C6烷基或被羟基，氨基或羧基取代的C1-C6烷基；
R3，R4，R5，R6和R8各自独立选自H，未取代的C1-C6烷基或被羟基，氨基或羧基取代的C1-C6烷基；
R9选自H，卤素，羟基，氰基，硝基，巯基，C1-C6硫烷基，羰基，肟基，未取代的C1-C6烷基或被羟基，氨基或羧基取代的C1-C6烷基。
按照本发明的另一个实施方案，其中X和Y结合起来形成一个带有1-5个相同或不同取代基的六元环，其中所述取代基各自独立选自H，未取代的C1-C3烷基或被羟基，氨基或羧基取代的C1-C3烷基，羧基，羟基，硝基，氰基，或NHR9，其中R9是H，未取代的C1-C6烷基或被羟基，氨基或羧基取代的C1-C6烷基。
按照本发明的另一个实施方案，其中X和Y结合起来形成一个带有1-4个相同或不同取代基的五元环，其中所述取代基各自独立选自H，未取代的C1-C3烷基或被羟基，氨基或羧基取代的C1-C3烷基，羧基，羟基，硝基，氰基，或NHR9’，其中R9’是H，未取代的C1-C6烷基或被羟基，氨基或羧基取代的C1-C6烷基。
按照本发明的另一个实施方案，其中所述的取代六元环是
其中 R10，R11，R12，R13，和R14各自独立选自H，OH，NHR9’，其中R9’是H，未取代的C1-C3烷基或被羟基，氨基或羧基取代的C1-C3烷基，巯基，C1-C6硫烷基，未取代的C1-C3烷基或被羟基，氨基或羧基取代的C1-C3烷基。
按照本发明的另一个实施方案，其中R10，R11，R12，R13，和R14各自独立选自H，羟基，氨基，未取代的C1-C3烷基或被羟基，氨基或羧基取代的C1-C3烷基。
按照本发明的另一个实施方案，其中R10，R11，R12，R13，和R14各自独立选自H，羟基，氨基或甲基。
按照本发明的另一个实施方案，其中R11和R12各自独立选自H或甲基。
按照本发明的另一个实施方案，其中R10是H。
按照本发明的另一个实施方案，其中R13和R14各自独立选自H，OH或NH2。
按照本发明的另一个实施方案，取代的五元环是
其中R10，R11，R12和R13各自独立选自H，OH，NHR9’，其中R9’是H，未取代的C1-C3烷基或被羟基，氨基或羧基取代的C1-C3烷基，巯基，C1-C6硫烷基，未取代的C1-C3烷基或被羟基，氨基或羧基取代的C1-C3烷基。
按照本发明的另一个实施方案，其中R10，R11，R12和R13各自独立选自H，羟基，氨基，未取代的C1-C3烷基或被羟基，氨基或羧基取代的C1-C3烷基。
按照本发明的另一个实施方案，其中R10是-C(CH3)=CH2，R11，R12和R13各自独立选自H。
按照本发明的另一个实施方案，其中R1独立选自天然氨基酸包括天然氨基酸和天然氨基酸甲酯。
按照本发明的另一个实施方案，其中所述天然氨基酸独立选自甘氨酸，L-丙氨酸，L-缬氨酸，L-亮氨酸，L-异亮氨酸，L-丝氨酸，L-苏氨酸，L-半胱氨酸，L-甲硫氨酸，L-天冬氨酸，L-谷氨酸，L-精氨酸，L-赖氨酸，L-组氨酸，L-脯氨酸，L-酪氨酸，L-苯丙氨酸，L-色氨酸，L-天冬酰胺或L-谷氨酸胺。
按照本发明的另一个实施方案，其中所述天然氨基酸甲酯独立选自甘氨酸甲酯，L-丙氨酸甲酯，L-缬氨酸甲酯，L-亮氨酸甲酯，L-异亮氨酸甲酯，L-丝氨酸甲酯，L-苏氨酸甲酯，L-半胱氨酸甲酯，L-甲硫氨酸甲酯，L-天冬氨酸二甲酯，L-谷氨酸二甲酯，L-精氨酸甲酯，L-赖氨酸甲酯，L-组氨酸甲酯，L-脯氨酸甲酯，L-酪氨酸甲酯，L-苯丙氨酸甲酯，L-色氨酸甲酯，L-天冬酰胺甲酯或L-谷氨酸胺甲酯。
按照本发明的另一个实施方案，其中所述R2独立选自H，OH，SH或NH2，优选OH。
按照本发明的另一个实施方案，其中所述R3，R4，R5，R6和R7各自独立选自甲基。
按照本发明的另一个实施方案，其中所述R7独立选自H，OH，NH2或SH，优选OH。
按照本发明的另一个优选实施方案，其中所述R3，R4，R5，R6和R8各自独立选自甲基，其中所述R2和R7独立选自OH。R11和R12各自独立选自甲基。R1独立选自天然氨基酸和天然氨基酸甲酯。
当上述化合物含有手性原子时，均包括R和S两种构型以及它们的混合物。
附图说明
图1.噬斑抑制实验；
图2.加药时间点实验；
图3.血凝抑制实验；
图4.在50µM浓度下，各化合物对MDCK细胞的毒性检测；
图5.在50µM浓度下，各化合物抗流感病毒活性。
具体实施方式
定义
术语“C1-C3烷基”是指含有一到三个碳原子的烷基，例如甲基，乙基，丙基等。
术语“C1-C6烷基”是指含有一到六个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，戊基或己基等。
术语“C1-C12烷基”是指含有一到十二个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，戊基，壬基，癸基，十一烷基或十二烷基等。
术语“C1-C12环烷基烷基，芳烷基或杂芳烷基”是指含有一到十二个碳原子的与环烷基，芳基或杂芳基相连的直链或支链烷基，例如C3-C7环烷基烷基，苯基烷基，萘基烷基，含有一个，两个或三个选自氮，氧或硫原子的芳基烷基。
术语“天然氨基酸”是甘氨酸，L-丙氨酸，L-缬氨酸，L-亮氨酸，L-异亮氨酸，L-丝氨酸，L-苏氨酸，L-半胱氨酸，L-甲硫氨酸，L-天冬氨酸，L-谷氨酸，L-精氨酸，L-赖氨酸，L-组氨酸，L-脯氨酸，L-酪氨酸，L-苯丙氨酸，L-色氨酸，L-天冬酰胺或L-谷氨酸胺。
术语“天然氨基酸甲酯”是甘氨酸甲酯，L-丙氨酸甲酯，L-缬氨酸甲酯，L-亮氨酸甲酯，L-异亮氨酸甲酯，L-丝氨酸甲酯，L-苏氨酸甲酯，L-半胱氨酸甲酯，L-甲硫氨酸甲酯，L-天冬氨酸二甲酯，L-谷氨酸二甲酯，L-精氨酸甲酯，L-赖氨酸甲酯，L-组氨酸甲酯，L-脯氨酸甲酯，L-酪氨酸甲酯，L-苯丙氨酸甲酯，L-色氨酸甲酯，L-天冬酰胺甲酯或L-谷氨酸胺甲酯。
术语“三萜”是指有数个异戊二烯去掉羟基后首尾相连构成的物质，大部分为30个碳原子，少部分含27个碳原子的萜类化合物，例如齐墩果酸，白桦脂酸等。
术语“卤素”是指氟，氯，溴或碘。
术语“C1-C6硫烷基”是指其中一个氢原子被硫原子取代的C1-C6烷基。
本发明另一方面提供了一种制备上述化合物的方法。
本发明中的所涉及的三萜化合物及衍生物可以通过天然植物提取，和/或化学合成或半合成或结构化学修饰完成。在发明的一个实施方案中，某些三萜化合物可以通过从植物中提取或者从市场购买获得，其它一些三萜化合物可以通过上述的三萜化合物经过结构改造或化学合成或半合成获得。
提取方法包括将含有丰富三萜的植物浸泡于极性溶剂中回流，过滤去除不溶物然后浓缩，再经过酸处理，最后通过硅胶柱层析（例如二氯甲烷/甲醇梯度洗脱）分离出三萜苷元。本领域技术人员采用常规方法提取了一系列天然存在的三萜皂苷元，例如：齐墩果酸（OA），白桦脂酸(BA)，刺囊酸（EA）,熊果酸（UA）等，它们可以从市场上购得，并可用于合成本发明衍生物的原料。
本领域技术人员采用本领域常规技术可以制备三萜天然氨基酸衍生物的药学上可接受的盐或其的水合物。
一般合成方法
可以采用不同的反应来制备本发明各种三萜天然氨基酸衍生物。
图中.三萜天然氨基酸衍生物的2种合成方法（以齐墩果酸，甘氨酸和脯氨酸为例）
1. 活泼酯法：
下面以甘氨酸为例，合成路线如下：
齐墩果酸-甘氨酸偶联物的合成路线
采用类似的方法可得到一系列具有较小空间位阻α-NH2的齐墩果酸-天然氨基酸化合物.
以下为具体反应操作步骤：
（1）氨基酸α位羧基的保护
取甘氨酸1mmol于50ml反应瓶中，加20ml甲醇溶解，置于冰浴中，用常压滴液漏斗滴加1.2eq的氯化亚砜，滴毕后移至室温反应，3h后薄层检测，展开剂比例二氯甲烷：甲醇=10；1，同时加一滴氨水。后处理：直接蒸干甲醇与过量的二氯亚砜，粗产物可直接用于下步反应，无需纯化，但要保证薄层上产物点单一，若产物点不单一，则需经柱层析纯化。
（2）齐墩果酸活泼酯的合成
取齐墩果酸1mmol，溶解于20ml THF，加入1.2eq TBTU和DIEA，室温反应，12h后薄层检测，展开剂比例石油醚：乙酸乙酯=3:1。后处理：旋干DMF，采用经典的水/乙酸乙酯体系萃取3次，取有机相于MgSO4干燥后蒸除溶剂，重结晶（乙醇：水=3：1）。收率95-98 %，待用。
（3）齐墩果酸-甘氨酸甲酯偶联物的合成
取1mmol齐墩果酸活泼酯，DMF溶解，加入1.2eq的甘氨酸甲酯盐酸盐，再加入1.2eq的碳酸钠，室温反应1h。后处理：旋转蒸发除去溶剂，采用水/乙酸乙酯体系萃取3次，MgSO4干燥后柱分离。
（4）脱甲酯
此步反应取上一步的齐墩果酸甘氨酸甲酯盐酸盐0.5mmol，加入溶剂（MeOH/THF=1：1）后，滴加1N NaOH 1ml（过量） 室温搅拌反应3h后停止反应。后处理：蒸干溶剂后向反应瓶中滴加1N HCl 1ml，抽滤，取滤纸上固体进行干燥。此步反应条件温和，后处理简便，收率较高。
2. EDC法
下面以L-脯氨酸为例，合成路线如下：
齐墩果酸-脯氨酸偶联物的合成路线
采用类似的方法可得到一系列具有较大空间位阻α-NH2的齐墩果酸-天然氨基酸化合物.
以下为具体反应操作步骤：
（1）氨基酸α位羧基的保护
取L-脯氨酸1mmol于50ml反应瓶中，加20ml甲醇溶解，置于冰浴中，用常压滴液漏斗滴加1.2eq的氯化亚砜，滴毕后移至室温反应，3h后薄层检测，展开剂比例二氯甲烷：甲醇=10；1，同时加一滴氨水。后处理：直接蒸干甲醇与过量的二氯亚砜，粗产物可直接用于下步反应，无需纯化，但要保证薄层上产物点单一，若产物点不单一，则需经柱层析纯化。
（2）齐墩果酸-脯氨酸甲酯偶联物的合成
取1mmol L-脯氨酸甲酯盐酸盐，THF溶解，加入1eq的三乙胺，10min后再加入0.8eq的齐墩果酸再过10min后再加入1eq的EDC，室温反应8h。后处理：反应液20ml水洗2次，饱和NaCl洗一次，MgSO4干燥后柱分离。
（3）脱甲酯
此步反应取上一步的齐墩果酸脯氨酸甲酯0.5mmol，加入溶剂（MeOH/THF=1：1）后，滴加1N NaOH 1ml（过量） 室温搅拌反应3h后停止反应。后处理：蒸干溶剂后向反应瓶中滴加1NHCl 1ml，抽滤，取滤纸上固体进行干燥。此步反应条件温和，后处理简便，收率较高。
本发明化合物的活性
本发明的化合物能够用于预防或治疗流感，尤其是甲型流感。本发明化合物可阻断流感病毒进入细胞，但不仅局限于此机制。
本发明化合物可以以纯净化合物或化合物的混合物的形式给药，或者优选在药物赋形剂，稀释剂或载体中给药。
可以通过任何适当的途径来施用活性剂进行治疗。适当的施用途径可以包括口服，直肠，鼻，气雾或颗粒吸入剂，局部（包括含化和舌下），经皮，阴道，膀胱内，伤口内和胃肠外（包括皮下，肌内，静脉内，胸骨内，膜内，硬膜外和真皮内）。
本发明也涉及组合物，包含本发明化合物，与一种或多种药学可接受的添加剂和任选的其他药物一起。药学可接受的添加剂可以是载体，稀释剂，佐剂和（或）赋形剂的形式，可以包括所有常规的溶剂，分散剂，填充剂，固体载体，包衣剂，抗真菌或抗菌剂，皮渗透剂，表面活性剂，等张剂和吸收剂，和缓释或控释基质。活性剂可以以适合同时，分开或连续施用活性剂的组分的试剂盒的形式。在与组合物的其他成分相容和患者生理耐受的意义上，每种载体，稀释剂，佐剂和/或赋形剂必须是“药学可接受的”。该组合物可以方便地以单元剂型的形式存在，可以通过制药领域公知的方法来制备。这些方法包括将活性成分与载体相混合的步骤，其中载体是由一种或多种助剂组成的。一般地，制备该组合物，包括将活性成分与液体载体，稀释剂，佐剂和/或赋形剂或精细分离的固体载体或两者均匀和直接地混合，然后如果必要使产物成型。
适合口服的本发明的组合物可以是以每个都包含预定量的活性成分的分离单元例如胶囊，囊剂或片剂的形式存在；作为粉末或颗粒；作为水相或非水液体中的溶液或混悬液；或者作为水包油性液体乳剂或油包水性乳剂。活性成分也可以以大丸剂，药糖剂或糊剂的形式存在。
可以通过任选与一种或多种助剂压片或成模来制备片剂。可以通过在适当的机器中压制自由流动形式例如粉末或颗粒的活性成分来制备压制片，任选与粘合剂(例如惰性稀释剂，防腐剂，崩解剂，淀粉羟乙酸钠，交联聚维酮，交联羧甲基纤维素钠)，表面活性剂或分散剂混合。可以通过在适当的机器中将用惰性液体稀释剂湿润的粉末状化合物的混合物成型来制备模印片。任选可以将片剂包衣或刻痕，可以通过配制来缓释或控释活性成分，例如使用不同比例的羟丙基甲基纤维素来产生所需的释放性质。片剂任选可以具有肠溶衣，以在肠部分而不是胃中释放。
适合胃肠外施用的组合物包括水性和非水性等张无菌注射溶液，其可以包含抗氧化剂，缓冲剂，抑菌剂和使组合物与所预期的患者的血液等张的溶质；和水性和非水性无菌混悬液，其可以包括助悬剂和增稠剂。该组合物可以存在于单位剂量或多剂量的密封容器例如安瓿和管中，可以贮存在冷冻-干燥(冻干)条件下，仅需要在使用前加入无菌液体载体例如注射用水。可以由上述种类的无菌粉末，颗粒和片剂来制备无准备的注射溶液和混悬液。
适合局部施用于皮肤，即经皮施用的组合物可以包含溶解或悬浮在任何适当的载体或基质中的活性剂，可以是洗剂，凝胶，乳膏，糊剂，软膏等等的形式。适当的载体可以包括液状石蜡，丙二醇，蜡，聚氧乙烯和长链醇。也可以使用经皮装置例如贴剂，可以包含适当材料例如硝酸/乙酸纤维素，丙烯和聚碳酸酯制成的微孔膜。贴剂也可以包含适当的皮肤粘附性和基底材料。
本发明的活性化合物也可以以植入物的形式存在，其可以包含药物的聚合性装置，其中聚合物是生物相容性的和无毒性的。适当的聚合物可以包括水凝胶，硅酮，聚乙烯和生物可降解的聚合物。
本发明的化合物可以以持续（即控释）或缓释的形式施用。持续释放制剂是其中施用后活性成分在患者体内缓慢释放并在最小的时间里维持所需的药物浓度的制剂。持续释放制剂的制备是本领域技术人员公知的。剂型可以包括口服形式，植入物和经皮形式。对于缓释施用，活性成分可以作为例如，缓释颗粒悬浮或在脂质体内。
依据选择的化合物的特定活性，患者状况以及要处理的病症选择本发明化合物适合的剂量范围。本领域技术人员可以根据其普通知识和在本领域的经验适合的剂量范围。例如对于流感，人类适合的剂量范围可以为每人每天1-500mg，例如10-300mg，通常为30-150mg。
本发明化合物抑制流感病毒进入细胞的生物活性评价方法
1. 细胞病变（CPE）抑制试验。流感病毒感染细胞后会导致细胞病变，使得细胞活力降低。如果药物能够抑制流感病毒复制，则会降低细胞病变数量，提高细胞活力。具体来说：
1）将犬肾上皮细胞（MDCK）以1:3的比例传代到白色的96孔板中，在37°C细胞培养箱中用含10% FBS的DMEM培养基培养24h。
2）将流感病毒【A/WSN/33 (H1N1)，感染复数（MOI）=1】与一定浓度的待检化合物加入到100μl含有2µg/ml TPCK处理的胰酶，1% FBS的DMEM中，充分混匀。化合物的阴性对照为1% DMSO（稀释化合物所用的溶剂）。同时设立一组只加各化合物不加病毒实验组，用来检测化合物对细胞活力的影响。
3）将96孔板中的MDCK细胞的培养基吸出，将混合有病毒和化合物的培养基加入到MDCK细胞中，37°C细胞培养箱中培养48h。每个样品三个复孔。
4）用CellTiter-Glo荧光细胞活性检测试剂盒（Cat. G7571，Promega）检测细胞活力。首先将细胞和CellTiter-Glo检测试剂放于室温环境，待其温度平衡至室温， 将100μl/孔的CellTiter-Glo检测试剂加入到细胞的培养上清中，震动2min后，避光静置10min。用仪器Tecan Infinite M2000 PROTM检测细胞活力。
5）EC50的计算方法：首先对化合物进行浓度系列稀释，然后利用上述方法测定出细胞活力。化合物对细胞病变的保护率=100% × (1− (Test compound – Median Virus1)/(Median Cells − Median Virus2)). 其中Test compound表示只加待检化合物不加病毒组的细胞活力；Median Virus1表示加了待检化合物和病毒组的细胞活力；Median Cells表示只加入1% DMSO组的细胞活力；Median Virus2表示加入1%DMSO和病毒组的细胞活力。将化合物浓度和相应的保护率输入到软件Prism，即可计算EC50。此方法已被广泛应用于抗病毒药物筛选领域{Noah，2007 #1}。
6）CC50的计算方法: CellTiter-Glo也可以用来检测化合物对细胞的毒性。首先对化合物进行浓度系列稀释，然后将其加入到细胞中，方法同2）--4），但不加入病毒。培养48h后，测定细胞活力。然后将对照组细胞活力（1%DMSO）定义为100%，将其他各化合物组细胞活力标准化，除以对照组1%DMSO的细胞活力，再乘以100%。将化合物的浓度和相应的标准化的细胞活力输入到软件Prism，即可计算出CC50。
2. 加药时间点实验。用以分析化合物作用于病毒感染细胞的哪一阶段。具体步骤：
1）将MDCK细胞传代到六孔板中，在37°C细胞培养箱中用含10% FBS的DMEM培养基培养24h。
2）将A/WSN/33(H1N1)病毒（MOI=1）稀释到不含血清的DMEM中，感染MDCK细胞。
3）流感病毒从吸附到子代病毒粒子释放，其复制周期约为6-8h。故在以下时间段将药物加入到细胞培养基中：0–10，0–2，2–5，5–8或 8–10 h。
4）感染10h后，用冰预冷的PBS清洗细胞一次，用200μl/孔的PIPA裂解液裂解细胞。用细胞刮将细胞刮下，吸入1.5ml EP管中，置于冰上15min。以12，000 rpm4°C离心10min，将上清液转移到另一个1.5ml EP管中。
5）吸取30μl样品与等体积的2×蛋白上样缓冲液混合，100°C煮样10min。
6）将煮好的样品各20μl加入到12%的蛋白质凝胶加样孔中，进行SDS-PAGE电泳。
7）用免疫印迹法（Western blotting）检测流感病毒的NP蛋白的表达水平（以此来检测病毒在细胞内的复制情况）；同时以细胞蛋白GAPDH作为细胞内参（也可用于验证药物对细胞的毒性）。
3. 血凝抑制试验。此方法用来检测药物是否影响病毒与细胞受体之间的结合。具体方法：
1）制备1%（v/v）的鸡红细胞悬液。选1-2只健康鸡，将血液采集到等量抗凝液中混匀，置4℃冰箱保存。以800-1000rpm离心5分钟，用吸管吸去上清液和红细胞上层的白细胞薄膜，将沉淀的红细胞加生理盐水，慢慢混合均匀，再在离心机中800rpm离心5分钟，弃去上清液，再加生理盐水混匀，如此反复离心4-5次，最后一次离心后的红细胞，弃去上清液。放入4℃冰箱中可保存2-3天。使用时用1ml吸管吸取0.1ml红细胞，然后加入9.9ml的生理盐水，此即1%红细胞悬液。
2）确定病毒的血凝效价。将WSN流感病毒以2倍梯度做倍比稀释，稀释液为PBS。
3）将病毒液与1%红细胞悬液等体积（各50μl）混合加入到V底的96孔板中。置于微量振荡器上振荡 1min，室温静置孵育30min。
4）将反应板倾斜成 45°，沉于孔底的红细胞沿着倾斜面向下呈线状流动者为沉淀，表明红细胞未被或不完全被病毒凝集；如果孔底的红细胞铺平孔底，凝成均匀薄层，表明红细胞被病毒所凝集。在确定流感病毒的血凝效价后，确定合适的病毒使用量。
5）将药物，DMSO（阴性对照）或抗HA的特异性单克隆抗体（阳性对照）与病毒液混合后加入到细胞混悬液中。观察化合物对红细胞凝集有没有抑制效果。
本发明是用以下给出的实施例详细描述，所述实施例是用作举例说明的，因此，不应当解释为对本发明保护范围的限制。
实施例1齐墩果酸-缬氨酸偶联物的合成
取L-缬氨酸1g于50 ml反应瓶中，加入甲醇24 ml溶解，此时将反应瓶置于冰浴中，用常压滴液漏斗缓慢滴加二氯亚砜3 ml，滴毕后移至室温反应，3h后薄层检测，展开剂比例:二氯甲烷：甲醇=10:1，同时加一滴氨水，茚三酮显色剂显色。直接蒸干甲醇与过量的二氯亚砜，粗产物可直接用于后续反应，无需纯化，但要保证薄层上产物点单一，若产物点不单一，则需经柱层析纯化。
取齐墩果酸1g，溶解于20ml THF，分别加入TBTU 844mg和DIEA339mg，室温反应，12h后薄层检测，展开剂比例石油醚：乙酸乙酯=3:1。旋转蒸发除去溶剂，采用经典的水/乙酸乙酯体系萃取3次，取有机相于MgSO4干燥后蒸除溶剂，重结晶（乙醇：水=3：1）。得絮状固体1.6g，待用。
取1g齐墩果酸活泼酯，DMF溶解，加入439mg的缬氨酸甲酯盐酸盐，再加入279mg的碳酸钠，室温反应1h。TLC监测，展开剂石油醚：乙酸乙酯 = 3：1。柱分离纯化，洗脱条件石油醚：乙酸乙酯 = 3:1， 得到白色固体化合物1.2g，收率83%。1H NMR (400 MHz (CD3)2SO) δ:0.61,0.67,0.84,0.85,0.87,0.88,1.08 (7×CH3),0.61—2.00 (m,other aliphaticring protons),2.02—2.09(m,1H) ,2.77 (d,J=13.64Hz,1H), 2.96—3.01 (m,1H),3.59(s,3H),4.02 (t,J=7.88Hz,1H),4.27(d,J=4.36Hz,1H),5.20(s,1H),7.25(d,J=7.88Hz,1H) 13C NMR 100MHz, (CD3)2SO) δ:15.56, 16.48, 17.19, 18.45, 19.54, 19.62,22.55, 23.39, 24.01, 26.02, 27.38, 27.43, 28.70, 30.11, 30.84, 32.59, 32.98,33.35, 34.01, 37.04, 38.55, 38.84, 39.31, 41.01, 41.74, 45.94, 46.32, 47.56,51.91, 55.27, 58.56, 77.28, 121.99, 144.35, 172.69, 177.09.
此步反应取上一步的齐墩果酸甘氨酸甲酯1g，加入溶剂（MeOH/THF=1：1）后，滴加1NNaOH 2ml，室温搅拌反应3h后停止反应。TLC监测，展开剂石油醚：乙酸乙酯 = 1：1。蒸干溶剂后向反应瓶中滴加1N HCl 2ml，抽滤，取滤纸上的固体进行干燥，得白色粉末945mg，产率97.2%。1H NMR (400 MHz MeOD) δ: 0.75,0.77,0.93,0.95,0.97,0.99,1.18(7×CH3),0.75—2.11 (m,other aliphatic ring protons), 2.74(d,J=11.08Hz,1H),3.14 (dd,J=4.6Hz J=11.76Hz,1H),3.71 (s,1H),4.18 (d,J=4.84Hz,1H), 5.42 (s,1H) 13C NMR(100MHz, MeOD) δ:14.54, 14.90, 16.28, 17.63, 18.02, 18.05, 22.52, 22.78,23.19, 24.92, 26.46, 27.18, 27.34, 30.21, 31.24, 32.06, 32.60, 33.02, 33.73,36.71, 38.43, 38.50, 39.32, 41.62, 41.81, 46.26, 46.49, 47.69, 55.30, 58.41,78.32, 123.58, 142.94, 178.43.
实施例2 齐墩果酸-组氨酸偶联物的合成
取L-组氨酸1g于50 ml反应瓶中，加入甲醇24 ml溶解，此时将反应瓶置于冰浴中，用常压滴液漏斗缓慢滴加二氯亚砜3 ml，滴毕后移至室温反应，3h后薄层检测，展开剂比例:二氯甲烷：甲醇=10:1，同时加一滴乙酸，茚三酮显色剂显色。直接蒸干甲醇与过量的二氯亚砜，粗产物可直接用于后续反应，无需纯化，但要保证薄层上产物点单一，若产物点不单一，则需经柱层析纯化。
取539mg L-组氨酸甲酯盐酸盐，THF溶解，加入266mg 的三乙胺，10min后再加入1g的齐墩果酸再过10min后再加入505mg的EDC，室温反应8h后薄层检测，展开剂比例石油醚：乙酸乙酯=3:1。反应液20ml水洗2次，饱和NaCl洗一次，MgSO4干燥后柱分离。得到白色固体粉末1.15g，收率76%。1H NMR (400 MHz CDCl3) δ:0.63,0.77,0.90,0.90,0.98,1.15 (7×CH3) 0.63-2.00(m,other aliphatic ring protons),2.59 (d,J=12.4Hz,,1H),3.00—3.06 (m,1H),3.13—3.20(m,1H),3.35(s,1H),3.72(s,3H),4.56—4.61 (m,4H),5.35(brs,1H),6.80 (s,1H), 13C NMR (100MHz, CDCl3)δ: 14.95, 15.22, 16.19, 17.99,22.99, 23.12, 23.17, 25.35, 26.40, 26.90, 27.64, 28.84, 30.30, 32.31, 32.46,32.53, 33.76, 36.64, 38.33, 38.43, 39.08, 41.38, 41.57, 46.11(2C), 47.32,51.94, 52.52, 54.98, 78.33, 123.06, 134.80, 143.16, 171.85, 178.44.
此步反应取上一步的齐墩果酸组氨酸甲酯1g，加入溶剂（MeOH/THF=1：1）后，滴加1NNaOH 2ml，室温搅拌反应3h后停止反应。TLC监测，展开剂石油醚：乙酸乙酯 = 1：1。蒸干溶剂后向反应瓶中滴加1N HCl 2ml，抽滤，取滤纸上的固体进行干燥，得白色粉末945mg，产率95.8%。1H NMR (600 MHz (CD3)2SO) δ:0.64,0.67,0.83,0.87,0.87,0.89,1.08 (7×CH3),0.64—2.00 (m,other aliphatic ring protons), 2.76(dd,J=3.84,13.38Hz,1H),2.97—3.00 (m,1H),3.56 (dd,J=3.54,17.28Hz,1H),3.73(dd,J=6.0,17.28Hz,1H),4.28(d,J=4.44Hz,1H),5.19 (t,J=3.36Hz,1H),7.57 (t,J=5.58Hz,1H),12.37(s,1H). 13C NMR100MHz, (CD3)2SO) δ:15.12, 16.05, 16.60, 18.00, 22.45, 22.95, 23.50, 25.65,26.85, 26.97, 28.24, 30.42, 32.39, 32.48, 32.91, 33.62, 36.58, 38.10, 38.39,38.88, 40.47, 40.90, 41.24, 45.14, 46.05, 47.15, 54.82, 76.83, 121.48,143.97, 171.48, 176.68.
按照类似于上述实施例的方法可以合成下列的其他衍生物：
实验例
下面为本发明部分化合物的抗流感病毒的实验结果。
1．M12能够有效抑制流感病毒的复制。通过CPE抑制试验和噬斑抑制实验证明化合物M12对流感病毒有着明显的抑制作用，强于阳性药物利巴韦林。CPE抑制试验表明M12的对流感病毒的EC50为37.2µM，而阳性药物达菲（磷酸奥司他韦，OSV-P）的EC50为41.9µM，利巴韦林（RBV）的EC50为50.3µM（见表1）。噬斑抑制实验表明M12对流感病毒的IC50<5µM（见图1）。而M12在A549，MDCK以及293T细胞中的CC50均大于100µM，说明M12的细胞毒性很小。
表1：M12抑制流感病毒（WSN）的活性及其细胞毒性分析。
a：CC50，半数细胞毒性浓度
b：EC50，半数有效浓度，即抑制一半细胞病变的化合物浓度。利用细胞病变（CPE）抑制实验计算 M12的EC50与利巴韦林和磷酸奥司他韦抗病毒活性相当，说明M12抗流感病毒效果类似于利巴韦林和磷酸奥司他韦。
表2：噬斑抑制实验证明M12对于流感病毒有明显的抑制作用
结果显示：流感病毒在MDCK细胞上可形成病毒噬斑，M12在5µM浓度下可以抑制一半以上的噬斑数量，即IC50<5µM。
2．M12能够抑制流感病毒进入细胞
通过上述加药时间点实验和上述血凝素实验可以初步断定，M12作用于病毒进入细胞过程，且干扰了病毒与细胞受体之间的结合。（见表3和图2）
表3.加药时间点实验表明M12作用于病毒复制的早期（0-2h）
结果显示，在全程给药（0-10h）以及 0-2h加药均能够有效地抑制流感病毒的复制。说明药物在病毒感染后0-2h内发挥抑制作用，而在感染2h之后加药则无抑制效果。
实验表明M12对HA有抑制作用，说明M12作用于病毒与细胞结合阶段。
3．假病毒实验表明M12
能够抑制H1N1和H5N1流感毒株进入细胞。
由于H5N1为高致病性流感病毒，所以本发明制备了H5N1和H1N1的假病毒，用来衡量M12抗病毒活性的广谱性。此种假病毒具有高度的安全性，可以在P2实验室进行操作。在M12浓度为50µM时，表现出对流感病毒H1N1和H5N1明显的抗病毒活性，抑制率分别为58.9%和14.4%。抑制率越高，检测到的相对萤光素酶活性就越弱。
表4. 假病毒实验表明M12能够抑制H1N1和H5N1流感病毒假病毒。
假病毒是由HIV的核心蛋白和流感病毒的囊膜蛋白HA/NA组成。 流感病毒的两种亚型H1N1和H5N1假病毒都被M12抑制；M12浓度为50µM。DMSO作为阴性对照，抑制率设为零。
4．部分天然氨基酸或天然氨基酸甲酯饰三萜类化合物衍生物抗流感病毒活性
将化合物与病毒混合后加入到细胞中，观察化合物对病毒诱发细胞病变的抑制效果。只加化合物不加病毒组可以用来衡量化合物的细胞毒性。以DMSO作为阴性对照。犬肾上皮细胞（MDCK）传代24h后，将待检化合物加入到DMEM中，充分混匀后加入到MDCK细胞中，48h后用Celltiter-Glo检测试剂盒检测细胞活力。结果表明M12有非常好的抑制流感病毒活性，可以显著削弱病毒的感染性；OA，M1，M3，M10，M11和M15也表现出一定的抗流感病毒活性；其它化合物则没有明显的抗流感病毒活性。而被检测的化合物中OA，M4和M6有很强的细胞毒性，M1，M3，M10，M11和M15虽然在抗流感病毒活性没有M12明显，但与OA相比，细胞毒性有了显著的降低。其它化合物毒性都非常弱。（见表5，6）
表5.在50µM浓度下，各化合物对MDCK细胞的毒性检测。
表6. 在50µM浓度下，各化合物抗流感病毒活性
表6. 在50µM浓度下，各化合物抗流感病毒活性，检测方法同表5。以DMSO作为阴性对照。
犬肾上皮细胞（MDCK）传代24h后，将WSN病毒（MOI=1）与待检化合物加入到DMEM中，充分混匀后加入到MDCK细胞中，48h后用Celltiter-Glo检测试剂盒检测细胞活力。感染率（Infectivity）=100%-化合物对细胞病变的保护率。化合物对细胞病变的保护率=100% ×(1− (Test compound – Median Virus1)/(Median Cells − Median Virus2)). 其中Testcompound表示只加待检化合物不加病毒组的细胞活力；Median Virus1表示加了待检化合物和病毒组的细胞活力；Median Cells表示只加入1% DMSO组的细胞活力；Median Virus2表示加入1%DMSO和病毒组的细胞活力。
Claims (10)
1.一种式I所示的三萜-氨基酸衍生物或其药学上可接受的盐或他们的水合物，其特征在于，其结构如下：
其中：
虚线部分表示为单键或双键；
X和Y结合起来形成一个带有1-5个相同或不同取代基的五、六或七元环，其中所述取代基各自独立选自H，未取代的C1-C6烷基或被羟基、氨基或羧基取代的C1-C6烷基，未取代的C1-C6烷氧基或被羟基、氨基或羧基取代的C1-C6烷氧基、卤素、羧基、羟基、硝基、氰基、巯基、C1-C6硫烷基或NHR9’；
其中R9’是H，未取代的C1-C6烷基或被羟基、氨基或羧基取代的C1-C6烷基；
R1是天然氨基酸或天然氨基酸甲酯；
R2和R7各自独立选自H，卤素，羟基，氰基，硝基，巯基，C1-C6硫烷基，未取代的C1-C6烷基或被羟基、氨基或羧基取代的C1-C6烷基，氨基，NR11’R12’，其中R11’和R12’各自独立选自未取代的C1-C6烷基或被羟基、氨基或羧基取代的C1-C6烷基；
R3，R4，R5，R6和R8各自独立选自H，未取代的C1-C6烷基或被羟基，氨基或羧基取代的C1-C6烷基，R9选自H，卤素，羟基，氰基，硝基，巯基，C1-C6硫烷基，羰基，肟基，未取代的C1-C6烷基或被羟基，氨基或羧基取代的C1-C6烷基。
2.如权利要求1所述的三萜-氨基酸衍生物或其药学上可接受的盐或他们的水合物，其特征在于：
其中X和Y结合起来形成一个带有1-5个相同或不同取代基的六元环，其中所述取代基各自独立选自H，未取代的C1-C3烷基或被羟基，氨基或羧基取代的C1-C3烷基，羧基，羟基，硝基，氰基，或NHR9'，其中R9’是H，未取代的C1-C6烷基或被羟基，氨基或羧基取代的C1-C6烷基；
其中所述的不同取代基的六元环为：
其中R10，R11，R12，R13，和R14各自独立选自H，OH，NHR9’，其中R9’是H，未取代的C1-C3烷基或被羟基，氨基或羧基取代的C1-C3烷基，巯基，C1-C6硫烷基，未取代的C1-C3烷基或被羟基，氨基或羧基取代的C1-C3烷基。
3.如权利要求2所述的三萜-氨基酸衍生物或其药学上可接受的盐或他们的水合物，其特征在于：所述不同取代基的六元环中，R10，R11，R12，R13，和R14各自独立选自H，羟基，氨基，未取代的C1-C3烷基优选甲基或被羟基，氨基或羧基取代的C1-C3烷基优选甲基。
4.如权利要求2所述的三萜-氨基酸衍生物或其药学上可接受的盐或他们的水合物，其特征在于：所述不同取代基的六元环中，R11 和R12各自独立选自H或甲基，R10是H，和/或R13和R14各自独立选自H，OH或NH2。
5.如权利要求1所述的三萜-氨基酸衍生物或其药学上可接受的盐或他们的水合物，其特征在于：
其中X和Y结合起来形成一个带有1-4个相同或不同取代基的五元环，其中所述取代基各自独立选自H，未取代的C1-C3烷基或被羟基，氨基或羧基取代的C1-C3烷基，羧基，羟基，硝基，氰基，或NHR9’，其中R9’是H，未取代的C1-C6烷基或被羟基，氨基或羧基取代的C1-C6烷基；
其中所述的不同取代基的五元环是：
其中R10，R11，R12和R13各自独立选自H，OH，NHR9’，其中R9’是H，未取代的C1-C3烷基或被羟基，氨基或羧基取代的C1-C3烷基，巯基，C1-C6硫烷基，未取代的C1-C3烷基或被羟基，氨基或羧基取代的C1-C3烷基。
6.如权利要求5所述的三萜-氨基酸衍生物或其药学上可接受的盐或他们的水合物，其特征在于：
所述不同取代基的六元环中，其中R10，R11，R12和R13各自独立选自H，羟基，氨基，未取代的C1-C3烷基或被羟基，氨基或羧基取代的C1-C3烷基。
7.如权利要求1～6所述任意一项的三萜-氨基酸衍生物或其药学上可接受的盐或他们的水合物，其特征在于：
所述R2独立选自H，OH，SH或NH2，优选OH；
所述R3，R4，R5，R6和R7各自独立选自甲基；
所述R7独立选自H，OH，NH2或SH，优选OH。
8.如权利要求7所述的三萜-氨基酸衍生物或其药学上可接受的盐或他们的水合物，其特征在于：具体结构见表1；
表1. 三萜-氨基酸衍生物或其药学上可接受的盐或他们的水合物
。
9.一种药物组合物，其特征在于，以权利要求8所述的任意一种三萜-氨基酸衍生物或其药学上可接受的盐或他们的水合物作为药物活性成分在制备抗流感药物或预防流感药物中的应用。
10.如权利要求1所述的一种三萜-氨基酸衍生物或其药学上可接受的盐或他们的水合物的制备方法，其特征在于，包括以下两种方法：(1)活泼酯法
(2)EDC法
。
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