CN104497086B - 雄甾-3β,5α,6β,19-四醇及其制备方法与应用 - Google Patents

雄甾-3β,5α,6β,19-四醇及其制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种多羟基甾醇化合物雄甾‑3β,5α,6β,19‑四醇及其制备方法与应用。该化合物对醛酮还原酶AKR1B10具有显著的抑制活性并表现出良好的选择性，能够作为醛酮还原酶AKR1B10的选择性抑制剂。本发明的合成原料廉价易得，合成路线科学合理、各步骤合成产率高，操作简便。

Description

雄甾-3β,5α,6β,19-四醇及其制备方法与应用
技术领域
本发明涉及药物化学领域及靶向抗肿瘤性能的研究，更具体地，本发明涉及雄甾-3β,5α,6β,19-四醇及其制备方法、以及作为醛酮还原酶AKR1B10选择性抑制剂的应用。
背景技术
AKR1B10是醛酮还原酶超家族中的一员，它是一种NADPH依赖性的醛酮还原酶。AKR1B10主要在人小肠、结肠以及肾上腺等组织表达，在肝脏、胸腺、前列腺、睾丸和骨骼肌等组织中低表达。
近来研究发现，AKR1B10在非小细胞肺癌（Kang MW, Lee ES, Yoon SY, et al.，Journal of International Medical Research, 2011, 39(1): 78-85）、肝癌（PenningTM. Clinical Cancer Research, 2005, 11(5): 1687-1690）、乳腺癌（Ma J, Yan R, ZuX et al., Journal of Biological Chemistry, 2008, 283(6): 3418-3423）、胃癌（YaoH B, Xu Y, Chen L G, et al., European Journal of Surgical Oncology (EJSO),2014, 40(3): 318-324）、宫颈癌（Yoshitake H, Takahashi M, Ishikawa H, et al.,International Journal of Gynecological Cancer, 2007, 17(6):1300-1306）、以及膀胱癌（Hashimoto Y, Imanishi K, Tokui N, et al., International journal ofclinical oncology, 2013, 18(1): 177-182.）等中均发现高表达，Yan等（Yan R, Zu X,Ma J, et al., International Journal of Cancer, 2007, 121(10): 2301-2306.）发现AKR1B10基因沉默会导致结肠直肠癌细胞增长减少将近50%，并且DNA的合成也减少了40%，在半固体培养基上培养的菌落大小也会受到影响。
许多研究表明，AKR1B10在癌细胞增殖过程扮演了重要角色，AKR1B10在癌症治疗及诊断方面的研究，使得它已经成为潜在的新型的抗癌诊断及治疗靶标。因此，设计并合成选择性AKR1B10抑制剂具有很高的应用价值，对于寻找和发现新的抗癌药物具有重要的应用前景。
发明内容
本发明的目的之一是提供一种能够作为醛酮还原酶AKR1B10的选择性抑制剂的化合物。
本发明的另一目的是提供上述化合物的制备方法。
本发明的又一目的是提供上述化合物的应用。
本发明提供的化合物雄甾-3β,5α,6β,19-四醇是全新合成的多羟基甾醇，其具有式I所示的结构（该化合物在本文中也被称为式I化合物或化合物I）：
式I。
本发明还提供式I化合物的制备方法，其包括以下步骤：
（1）以去氢表雄酮（化合物II）为原料，通过黄鸣龙反应，得到雄甾-5-烯-3β-醇（化合物III）；
（2）通过乙酰化反应，得到3β-乙酰氧基-雄甾-5-烯-3-醇（化合物IV）；
（3）通过与N-溴代丁二酰亚胺/高氯酸水溶液体系反应，得到3β-乙酰氧基-5α-溴-雄甾-6β-醇（化合物V）；
（4）通过在光照下与四乙酸铅反应，得到3β-乙酰氧基-5α-溴-6,19-环氧-雄甾-3-醇（化合物VI）；
（5）通过与Zn/醇体系反应，得到雄甾-5-烯-3β,6β-二醇（化合物VII）；
（6）通过氧化、水解反应，得到式I化合物雄甾-3β,5α,6β,19-四醇。
上述方法的反应路线如下式所示：
。
在优选的实施例中，通过以下方法制备式I化合物：
（1）以去氢表雄酮为原料，通过黄鸣龙反应还原17位羰基，得到化合物雄甾-5-烯-3β-醇；
（2）在回流下和乙酸酐反应，通过乙酰化保护3位羟基，得到化合物3β-乙酰氧基-雄甾-5-烯-3-醇；
（3）通过与N-溴代丁二酰亚胺/高氯酸水溶液体系反应，得到3β-乙酰氧基-5α-溴-雄甾-6β-醇；
（4）在强烈光照下和四乙酸铅进行氧化反应，得到3β-乙酰氧基-5α-溴-6,19-环氧-雄甾-3-醇；
（5）通过Zn/乙醇进行还原反应，得到雄甾-5-烯-3β,6β-二醇；
（6）通过5，6位双键的氧化、水解反应，得到雄甾-3β,5α,6β,19-四醇。
在优选的实施例中，在步骤（1）中，去氢表雄酮与一缩二乙二醇及水合肼的物料比为1:5~20:0.35~10（m:v:v），更优选为1:5~12:0.35~1。
在优选的实施例中，在步骤（3）中，3β-乙酰氧基-雄甾-5-烯-3-醇与二氧六环或乙醚、水、高氯酸及N-溴代丁二酰亚胺的物料比为1:5~20:0.2~10:0.1~5:0.5~1（m:v: v:v:m），更优选为1:5~20:0.2~0.5:0.1~0.5:0.5~1；反应温度为0~10℃。
在优选的实施例中，在步骤（4）中，3β-乙酰氧基-5α-溴-雄甾-6β-醇与苯（可选）、环己烷、碳酸钙、四乙酸铅的物料比为1:10~30:60~90:2~5:3~10（m:v:v:m:m）。
在优选的实施例中，在步骤（5）中，3β-乙酰氧基-5α-溴-6,19-环氧-雄甾-3-醇与乙醇、锌粉的物料比为1:15~120:0.5~10（m:v:m），更优选为1:15~20:0.5~1。
在优选的实施例中，在步骤（6）中，氧化反应中采用的氧化体系为H2O2/HCOOH体系、m-氯过氧苯甲酸/HClO4体系或KMnO4/CuSO4体系。更优选地，雄甾-5-烯-3β,6β-二醇与H2O2及HCOOH的物料比1:1~3:10~20（m:v:v）。
上述步骤（1）中的黄鸣龙反应在本领域中是公知的，其又被称为基斯内尔-沃尔夫-黄鸣龙还原反应（Kishner-Wolff-Huang reduction reaction），是将酮羰基还原为亚甲基的还原反应。
在更优选的实施例中，通过以下步骤合成雄甾-3β,5α,6β,19-四醇：
（1）将适量的一缩二乙二醇加热到130℃，加入化合物II和适量的水合肼搅拌。加入适量的氢氧化钾，持续加热，蒸馏出肼。温度升温到210℃后，回流3-5小时，冷却至室温。将反应液加入到带有适量硫酸的水溶液中，调节pH至中性，抽滤，水洗，烘干，得到化合物III。
（2）将化合物III溶解在适量的乙酸酐中，同时加入适量的吡啶，加热回流2小时。反应液分散在适量的水溶液中，抽滤后，水洗至pH为中性，烘干，得到化合物IV。
（3）将化合物IV溶解于适量的二氧六环中，加入适量的水和适量的高氯酸。降温至4℃后，避光分多次加入适量的NBS（N-溴代丁二酰亚胺）。避光下反应，反应结束后将反应液分散在冰冷的无水亚硫酸钠溶液中，抽滤，水洗沉淀，烘干得化合物V，硅胶柱层析（洗脱液体乙酸乙酯/石油醚=1：5）得到纯的化合物V。
（4）在干燥的玻璃反应瓶中，将化合物V溶解于适量的无水苯中，加入干燥后适量的碳酸钙，适量四乙酸铅和适量的无水环己烷后，加入催化量的碘。用强光照射，反应结束后，抽滤，减压蒸馏干溶剂后，用适量的乙酸乙酯/饱和亚硫酸钠水溶液（1/1）萃取，有机相洗到中性后用无水硫酸钠干燥，旋蒸得到化合物VI粗品。硅胶柱层析（洗脱液体乙酸乙酯/石油醚=1：7）得到纯的化合物VI。
（5）将化合物VI溶解于适量的乙醇中，分三次加入适量活化锌粉（m/m），搅拌回流，反应结束后降至室温，过滤，蒸干溶剂。用乙酸乙酯重结晶，得到化合物VII。
（6）将化合物VII分散于溶剂中，加入氧化剂，反应结束后，除去多余的氧化剂，将反应液分散在适量的水中，抽滤，滤饼用碳酸氢钠溶液洗至中性，然后得到淡黄色固体，烘干后，固体直接溶解在适量的甲醇中，加入适量氢氧化钾水溶液，加热回流。将反应液分散于适量水中，调节pH至中性，抽滤得到白色固体。丙酮/水重结晶后得到无色针状晶体雄甾-3β,5α,6β,19-四醇。
上述方法的合成原料廉价易得，合成路线科学合理、各步骤合成产率高，操作简便。
在本发明中，可以通过以下方法进行酶活性评价：
（1）化合物初筛：在一定体积的离心管中，向其中加入适量的PBS缓冲液（PH7.4，含0.1mM的NADPH），加入抑制剂、酶，于30℃下水浴5分钟，加入适量底物吡啶-3-甘油醛，于340nm处测定NADPH的变化量，酶活性大小可以用NADPH变化快慢来衡量。
。
（2）药物复筛：对抑制率大于70%的化合物进行复筛，测定它们的半数抑制浓度。梯度浓度设计为5个浓度，测定各浓度下的酶活性，计算该浓度下酶的抑制率，由Graphpad5.0计算（log(inhibitor) vs. response）得到最终IC50值大小。化合物对AKR1B1的IC50值和对AKR1B10的IC50值比值作为评判选择性的标准。
经过AKR1B10及其高度同源系列的AKR1B1两种酶筛选发现，式I化合物具有良好的选择性（大于120）和显著的抑制活性（IC50=0.829μM），能有效地用作醛酮还原酶AKR1B10抑制剂，并用以制备治疗与醛酮还原酶AKR1B10相关的疾病的药物。
因此本发明还提供了一种药物组合物，其含有上述式I化合物以及药学上可接受的载体。
在优选的实施例中，所述与醛酮还原酶AKR1B10相关的疾病包括但不限于非小细胞肺癌、肝癌、乳腺癌、胃癌、宫颈癌与膀胱癌。
具体实施方式
以下实施例用以说明本发明，但是本发明不仅限于实施例中。下文中的化合物I,II, III, IV, V, VI, VII与前文中的定义一致。
实施例1 雄甾-3β,5α,6β,19-四醇的合成
（1）将1000ml的一缩二乙二醇加热到130℃，加入100g的化合物II和50ml的水合肼搅拌。加热2小时后，加入35g的氢氧化钾，然后210℃持续加热，蒸馏出肼。温度升温到210℃后，改成回流5小时，冷却至室温。将反应液加入到3000ml 1%的硫酸溶液中，调节pH至中性，抽滤，水洗，烘干，得纯度大于98.5%的95.2g白色固体的化合物III。
（2）将80.0g白色固体的化合物III溶解在400ml的乙酸酐中，同时加入8ml的吡啶，加热至140℃，回流2小时。将反应液分散在1600ml的水溶液中，抽滤，水洗至pH为中性，烘干，得纯度大于98%的90.4g白色固体的化合物IV。
（3）将60.0g白色固体的化合物IV溶解于500ml的二氧六环中，加入12ml的水和6ml的高氯酸。降温至4℃后，避光分多次加入36g的NBS。避光下反应2小时后，将反应液分散在冰冷的无水亚硫酸钠溶液中，猝灭反应后，抽滤，烘干得82.5g淡黄色固体的化合物V，硅胶柱层析（洗脱液体乙酸乙酯/石油醚=1：5）避光过柱分离纯化得64.8g白色固体的化合物V。
（4）在干燥的玻璃反应瓶中，将50g白色固体的化合物V溶解于500ml的无水苯中，加入干燥后150g的碳酸钙、150g的四乙酸铅和3000ml的无水环己烷后，加入催化量的碘10g。用强光照射，搅拌8小时后，抽滤，减压蒸馏干溶剂后，用2000ml的乙酸乙酯/饱和亚硫酸钠水溶液（1/1）萃取，有机相洗到中性，无水硫酸钠干燥，旋蒸得到65.2g浅棕色VI粗品。硅胶柱层析（洗脱液体乙酸乙酯/石油醚=1：7）避光过柱得44.3g浅黄色固体的化合物VI。
（5）将30.0g浅黄色固体VI溶解于450ml的乙醇中，分三次加入15g活化锌粉，搅拌回流24小时后降至室温，过滤，蒸干溶剂。用乙酸乙酯/石油醚=1：7重结晶，得到22.1g淡黄色固体的化合物VII。
（6）将20g淡黄色固体的化合物VII分散于300ml的88%甲酸中，制冷降至10℃后，加入30ml的30%双氧水，反应结束后，加热破坏多余的双氧水，将反应液分散在600ml的水中，抽滤，滤饼用碳酸氢钠溶液洗至中性，然后得到淡黄色固体，烘干后，固体直接溶解在300ml的甲醇中，加入30ml的20%氢氧化钾水溶液，加热回流保持1小时。将反应液分散于1200ml的冰水中，调节pH至中性，得到白色固体。丙酮/水重结晶后得到无色针状晶体雄甾-3β,5α,6β,19-四醇。
实施例2 雄甾-3β,5α,6β,19-四醇的合成
（1）将100g去氢表雄酮加入到1500ml一缩二乙二醇中，同时加入750ml水合肼，加热到150℃，持续3小时后，加入150g KOH，蒸馏出水合肼。加热至170℃，持续9小时。冷却至室温。将反应液加入到带有硫酸的4500ml的水中，调节pH至中性，抽滤。样品用水分散后抽滤两次，烘干，得纯度大于95.8%的93.2g淡黄色固体的化合物III。
步骤（2）~（6）与实施例1的步骤（2）~（6）相同。
实施例3 雄甾-3β,5α,6β,19-四醇的合成
步骤（1）与实施例1的步骤（1）相同。
（2）将10.0g白色固体的化合物III分散在60ml的乙酸酐中，加热至140℃，回流2小时。反应完全后，将反应液分散在240ml的水溶液中，抽滤，沉淀水洗pH至中性，烘干，得纯度大于91%的10.9g淡黄色块状固体的化合物IV。
步骤（3）~（6）与实施例1的步骤（3）~（6）相同。
实施例4 雄甾-3β,5α,6β,19-四醇的合成
步骤（1）~（2）与实施例1的步骤（1）~（2）相同。
（3）取1.0g的化合物 IV，于0℃冰浴下加入17ml乙醚，搅拌使之溶解，加入0.6gNBS，再加入4.5ml高氯酸与7.5ml水溶液。加完后，升至室温，搅拌3小时，慢慢有固体析出。减压抽滤，得到白色固体，将固体溶解于少量二氯甲烷中，有机层水洗至中性，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得淡黄色固体。用乙醚重结晶，得到0.56g白色晶体的化合物V。
步骤（4）~（6）与实施例1的步骤（4）~（6）相同。
实施例5 雄甾-3β,5α,6β,19-四醇的合成
步骤（1）~（3）与实施例1的步骤（1）~（3）相同。
（4）取4g四乙酸铅和2g干燥的碳酸钙，加入60ml环己烷，加热至回流，搅拌并用100W高压汞灯照射30分钟，随后加入1g的白色的化合物V，同时加入催化量的碘。回流，搅拌，灯照1.5小时后，将反应体系降至室温，冷却后用硅藻土过滤，滤液分别用KI溶液，10%硫代硫酸钠溶液和水洗。有机相用无水硫酸钠干燥。减压浓缩除去溶剂，残渣用乙醇重结晶，得到晶体0.65g白色的化合物VI。
步骤（5）~（6）与实施例1的步骤（5）~（6）相同。
实施例6 雄甾-3β,5α,6β,19-四醇的合成
步骤（1）~（4）与实施例1的步骤（1）~（4）相同。
（5）取锌粉5.7g，氯化亚铜0.60g，加入到110ml乙醇中，搅拌成混悬液，然后加入1.0g晶体的化合物VI，回流15个小时。趁热用硅藻土过滤，滤液减压蒸干，残渣用乙醚溶解，水洗，无水硫酸钠干燥，后用乙醇重结晶，得到0.32g白色针状固体的化合物VII。
步骤（6）与实施例1的步骤（6）相同。
实施例7 雄甾-3β,5α,6β,19-四醇的合成
步骤（1）~（5）与实施例1的步骤（1）~（5）相同。
（6）取2g白色针状固体的化合物VII，溶于45ml二氯甲烷，降温到5℃，加入m-CPBA（间氯过氧苯甲酸）1. 4g。反应2小时后，将反应液用饱和碳酸氢钠洗，后用水洗至中性。有机相后用无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂后，固体用甲醇重结晶。得到白色针状晶体1.1g环氧化合物。
取0.5g环氧化合物于25ml丙酮中，加入9%高氯酸溶液1.5ml，室温下搅拌2小时。用二氯甲烷萃取后，有机层洗至中性，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残渣用甲醇重结晶，得到0.21g白色固体的雄甾-3β,5α,6β,19-四醇。
实施例8 目标产物雄甾-3β,5α,6β,19-四醇的结构确认
通过本领域已知的常规方法，对在上述实施例1-7中得到的最终产物进行测定，结果如下：
熔点: 195.2~197.7℃.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 3.54(m, 1H, 6-CH), 3.74 (m, 2H, 3-CH & 19-CH2), 4.24 (t, 1H, 19-OH), 4.49 (s, 1H, 3-OH), 5.24 (m, 1H, 5-OH), 5.42 (m,1H, 6-OH).
13C NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 19.48 (CH3), 20.13 (CH2), 22.02 (CH2),24.03 (CH2), 26.32 (CH2), 29.19 (CH2), 33.75 (CH2), 34.60 (d, CH2, CH), 40.12(CH2), 41.54 (C), 42.83 (CH), 44.48 (CH2), 49.22 (C), 54.51 (CH), 67.29 (19-CH2), 73.67 (3-CH), 81.05 (6-CH), 81.89 (5-C).
IR (KBr, cm1): 3398, 3318, 2964, 2937, 2879, 2867, 1471, 1441, 1377,1297, 1034, 1006, 955, 866, 585.
高分辨质谱 C19H32O4 理论值：324.2368，测定值：324.2365。
通过上述数据可以确认，实施例1-7得到的化合物具有上述式I所示的结构，该化合物为雄甾-3β,5α,6β,19-四醇。
实施例9 雄甾-3β,5α,6β,19-四醇对AKR1B10的抑制作用实验
使用实施例1-7中得到的最终产物雄甾-3β,5α,6β,19-四醇进行以下筛选实验：
（1）化合物初筛：在2ml的离心管中，向其中加入920ul的PBS缓冲液（PH7.4，含0.1mM的NADPH），加入10μl抑制剂，20μl酶，于30℃下水浴5分钟，加入50μl底物吡啶-3-甘油醛，使得总体积为1ml，于340nm处测定NADPH的变化量，酶活性大小可以用NADPH变化快慢来衡量。
（2）以胆酸作为阳性对照，以溶剂作为空白对照，在10μM抑制剂浓度下，对AKR1B10和AKR1B1两种酶进行筛选，每组平行测定三次。抑制率计算公式如下：
。
测定数值和计算的抑制率如表1。
（3）药物复筛：对AKR1B10抑制率大于70%的化合物进行复筛，测定它们的半数抑制浓度。梯度浓度设计为0.04，0.2，1，5，10μM五个浓度梯度，计算各浓度梯度下的酶抑制率。由Graphpad5.0计算（log(inhibitor) vs. response）得到最终IC50值大小，如表1所示。
表1. 雄甾-3β,5α,6β,19-四醇对AKR1B10/AKR1B1的抑制率初筛结果及IC50值：
。
*：1) n = 3；2) 测定雄甾-3β,5α,6β,19-四醇的酶活性时，100μM下酶的抑制率为18.5%，大于100μM时由于化合物的溶解性问题，出现浑浊，无法测定。
可以看出，雄甾-3β,5α,6β,19-四醇在10μM浓度下对AKR1B10的抑制率是84.3%，对AKR1B1的抑制率是7.1%。雄甾-3β,5α,6β,19-四醇对AKR1B10的IC50值是0.829±0.07μM，由于溶解度问题，对AKR1B1的 IC50值测出来大于100μM。因此雄甾-3β,5α,6β,19-四醇对AKR1B10的抑制具有良好的选择性以及显著的抑制活性，能够作为AKR1B10的选择性抑制剂。

Claims (10)

1.雄甾-3β,5α,6β,19-四醇，其具有式I所示的结构：
式I。
2.权利要求1所述的雄甾-3β,5α,6β,19-四醇的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
（1）以去氢表雄酮为原料，通过黄鸣龙反应，得到化合物雄甾-5-烯-3β-醇；
（2）通过乙酰化反应，得到化合物3β-乙酰氧基-雄甾-5-烯-3-醇；
（3）通过与N-溴代丁二酰亚胺/高氯酸水溶液体系反应，得到化合物3β-乙酰氧基-5α-溴-雄甾-6β-醇；
（4）通过在光照下与四乙酸铅反应，得到化合物3β-乙酰氧基-5α-溴-6,19-环氧-雄甾-3-醇；
（5）通过与Zn/醇体系反应，得到化合物雄甾-5-烯-3β,6β-二醇；
（6）通过氧化、水解反应，得到化合物雄甾-3β,5α,6β,19-四醇。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，在步骤（1）中，去氢表雄酮与一缩二乙二醇及水合肼的物料比为1:5~20:0.35~10（m:v:v）。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，在步骤（3）中，3β-乙酰氧基-雄甾-5-烯-3-醇与二氧六环、水、高氯酸及N-溴代丁二酰亚胺的物料比为1:5~20:0.2~10:0.1~5:0.5~1（m:v: v:v:m），反应温度为0~10℃。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，在步骤（4）中，3β-乙酰氧基-5α-溴-雄甾-6β-醇与苯、环己烷、碳酸钙、四乙酸铅的物料比为1:10~30:60~90:2~5:3~10（m:v:v:m:m）。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，在步骤（5）中，3β-乙酰氧基-5α-溴-6,19-环氧-雄甾-3-醇与乙醇、锌粉的物料比为1:15~120:0.5~10（m:v:m）。
7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，在步骤（6）中，氧化反应中采用的氧化体系为H2O2/HCOOH体系、m-氯过氧苯甲酸/HClO4体系或KMnO4/CuSO4体系。
8.一种药物组合物，其特征在于含有权利要求1所述的雄甾-3β,5α,6β,19-四醇以及药学上可接受的载体。
9.权利要求1所述的雄甾-3β,5α,6β,19-四醇在制备治疗与醛酮还原酶AKR1B10相关的疾病的药物中的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，所述与醛酮还原酶AKR1B10相关的疾病为非小细胞肺癌、肝癌、乳腺癌、胃癌、宫颈癌或膀胱癌。
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