CN103232520A - 一种螺甾类化合物、其制备方法及医药用途 - Google Patents

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CN103232520A CN2013101737858A CN201310173785A CN103232520A CN 103232520 A CN103232520 A CN 103232520A CN 2013101737858 A CN2013101737858 A CN 2013101737858A CN 201310173785 A CN201310173785 A CN 201310173785A CN 103232520 A CN103232520 A CN 103232520A
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柳瑶
陈同
赖忠辉
张生平
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Abstract

本发明涉及生物医药领域，具体涉及式I-VII所示的一种螺甾类化合物或其药学上可接受的盐及可药用的载体，它们的制备方法，含有这些化合物的药用组合物及其医药用途。药理实验结果表明，该类化合物具有良好的抗炎和抗肿瘤活性，临床上可用于制备治疗炎症疾病和肿瘤的药物。

Description

一种螺甾类化合物、其制备方法及医药用途
技术领域
本发明涉及药物领域，具体涉及一种螺甾类化合物或其药学上可接受的盐，它们的制备方法，含有这些化合物的药用组合物以及它们的医药用途，特别是在制备治疗炎症疾病和肿瘤疾病的药物中的应用。
背景技术
炎症是机体对组织损伤或致病因子入侵所产生的一种复杂的生理和病理反应。一般认为急性炎症主要表现为淋巴细胞浸润和激活，具有免疫和防御功能，可以防控病原体的侵入和损害。然而如果致炎因子持续作用可引起慢性炎症，产生细胞和组织的损伤，进而产生各种疾病。大量研究表明，慢性炎症在人类多种重要疾病如肿瘤(Immunobiology，2009，214(9-10)：761-777；Cell，2010，140：883-899)、心脑血管疾病(Nat Rev Immunol，2010，10(1)：36-46)、神经退行性疾病(Trends Mol Med，2010，16(5)：238-246)、变态反应疾病、糖尿病(FEBS Lett，2008，582(1)：97-105；Mol Cell Endocrinol，2010，314(1)：1-16)等发生和发展过程中起着重要作用。
炎症介质是一类在致炎因子作用下由局部组织或血浆产生和释放的、参与或引起炎症反应的化学活性物质。内源性炎症介质主要包括组胺、5-羟色胺、前列腺素(PGs)、白三烯(LTs)、一氧化氮(NO)、溶酶体成分、淋巴因子、激肽系统、补体系统、凝血系统和纤溶系统等。内源性炎症介质通常以其前体或非活性状态存在于体内，在致炎因子的作用下转变成活性物质并大量释放，在炎症过程中对某些病理变化的发生与发展发挥重要的介导作用。
NO是一种兼具第二信使、神经递质和效应分子等多种生理功能的分子，参与人体内多种生理和病理过程。在炎症反应过程中，巨噬细胞、中性粒细胞等多种细胞中的诱生型一氧化氮合酶(iNOS)可被各种细胞因子(如IFN-γ、TNF-α等)或致炎因子如脂多糖等诱导表达，介导产生高浓度的NO起炎症介质作用，通过血管扩张充血、水肿、细胞毒性等作用促进炎症反应。越来越多的研究证实，慢性炎症中iNOS介导产生的持续高浓度的NO参与了某些肿瘤、心脑血管疾病、神经退行性疾病、变态反应疾病、糖尿病等人类疾病的发生与发展。抑制iNOS过度表达及高浓度的NO生成可为炎症及其相关疾病提供一个有效的治疗方法(Nat Rev Drug Discov，2002，1(12)：939-950；Expert Opin Ther Pat，2011，21(4)：537-560)。
现已证明，合成类齐墩果酸衍生物CDDO及其类似物(包括CDDO-Me，CDDO-Im，CDDO-MA，CDDO-EA，Di-CDDO)是一类高效的iNOS抑制剂，能显著抑制IFN-γ或脂多糖诱导的小鼠巨噬细胞iNOS表达和NO生成，可用于治疗多种炎症相关的疾病，包括癌症和糖尿病性肾病(Nat Rev Cancer，2007，7(5)：357-369；Drug Des Devel Ther，2012，6：141-149)。
甾体皂苷是一类重要的天然糖苷，其结构由苷元和糖链两部分组成。目前甾体皂苷元的数量已经超过100种。其中，薯蓣皂素(diosgenin)和澳洲茄胺(solasodine)分别属于螺旋甾烷型和螺旋甾碱烷型甾体皂苷元。
Figure BSA00000893235600021
薯蓣皂素主要分布于薯蓣科、蔷薇科、石竹科等植物的根茎中，具有多种药理活性，如抗过敏、解毒、降低血糖、延缓皮肤衰老(Steroids，2009，74(6)：504-511)、抗炎(Mol Nutr FoodRes，2010，54(6)：797-804)和抗肿瘤(Steroids，2012，77(12)：1219-1227)。然而，薯蓣皂素生物活性普遍较弱，且长期使用薯蓣皂素，可能导致体重下降(Food Chem Toxicol，2005，43(11)：1667-1672)及造成肾隔膜损伤(Life Sci，2006，78(22)：2595-2600)。
澳洲茄胺在我国主要存在于澳洲茄(Solanum aviculare Forst.)的生果、苦茄(Solanumdulcamare L.)的果实、白英(Solanum lyratum Thunb.)和龙葵(Solanum nigrum L.)的全草中。研究表明，澳洲茄胺具有抗氧化(J Pharmacol Toxicol，2007，2(2)：160-167)、抗炎(Nat ProdRes，2011，25(12)：1132-1141)、抗肿瘤(Bioorg Med Chem，2005，13(4)：141-1149)和抗痉挛(Pharm Biol，2011，49(2)：194-199)等多种药理活性。然而，澳洲茄胺的生物活性较弱，而且具有致畸性，其原因可能与分子中的5位不饱和双键有关(Stud Nat Prod Chem，2000，23：563-589)。
为了提高甾体皂苷元薯蓣皂素和澳洲茄胺的生物活性，同时降低或克服其毒副作用，本发明公开了一种螺甾类化合物。
发明内容
本发明公开了一种螺甾类化合物、其制备方法及医药用途。药理实验显示，本发明的螺甾类化合物具有优良的抗炎和抗肿瘤活性，因此可用于治疗炎症和肿瘤疾病。
本发明公开式I-VII所示的螺甾类化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
R1代表H、F、Cl、Br、I、CN、OH或OR2；
R2代表C1-C10烷基；
X代表O、S、Se或NR3；
R3代表H或C1-C6烷基羰基；
其中，下式A-C化合物除外：
进一步地，式I、II和III所示的螺甾类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：
R1代表H、Cl、Br、I、CN、OH或OR2；
R2代表CH3；
X代表O或NR3；
R3代表H或乙酰基。
具体来说，式I-VII所示的螺甾类化合物优选自下列化合物：
(22α，25R)-螺旋甾烷-4-碘-4-烯-3-酮(Ia)；
(22α，25R)-螺旋甾烷-4-氰基-4-烯-3-酮(Ib)；
(22α，25R)-螺旋甾烷-4-氯-4-烯-3-酮(Ic-1)；
(22α，25R)-螺旋甾烷-4-溴-4-烯-3-酮(Ic-2)；
(22α，25R)-螺旋甾烷-4-甲氧基-4-烯-3-酮(Id)；
(22α，25R)-28-乙酰基螺旋甾碱-4-烯-3-酮(Ie)；
(22α，25R)-螺旋甾碱-4-甲氧基-4-烯-3-酮(If)；
(22α，25R)-28-乙酰基螺旋甾碱-4-氯-4-烯-3-酮(Ig-1)；
(22α，25R)-28-乙酰基螺旋甾碱-4-溴-4-烯-3-酮(Ig-2)；
(22α，25R)-螺旋甾碱-4-氯-4-烯-3-酮(Ih-1)；
(22α，25R)-螺旋甾碱-4-溴-4-烯-3-酮(Ih-2)；
(22α，25R)-螺旋甾碱-4-碘-4-烯-3-酮(Ii)；
(22α，25R)-螺旋甾碱-4-氰基-4-烯-3-酮(Ij)；
(22α，25R)-螺旋甾烷-1-烯-3-酮(IIa)；
(22α，25R)-螺旋甾烷-2-碘-1-烯-3-酮(IIb)；
(22α，25R)-螺旋甾烷-2-氰基-1-烯-3-酮(IIc)；
(22α，25R)-螺旋甾烷-2-氯-1-烯-3-酮(IId-1)；
(22α，25R)-螺旋甾烷-2-溴-1-烯-3-酮(IId-2)；
(22α，25R)-螺旋甾烷-2-甲氧基-1-烯-3-酮(IIe)；
(22α，25R)-螺旋甾烷-2-羟基-1-烯-3-酮(IIf)；
(22α，25R)-螺旋甾碱-2-羟基-1-烯-3-酮(IIg)；
(22α，25R)-28-乙酰基螺旋甾碱-1-烯-3-酮(IIh)；
(22α，25R)-螺旋甾碱-2-碘-1-烯-3-酮(IIi)；
(22α，25R)-螺旋甾碱-2-氰基-1-烯-3-酮(IIj)；
(22α，25R)-螺旋甾碱-2-甲氧基-1-烯-3-酮(IIk)；
(22α，25R)-28-乙酰基螺旋甾碱-2-氯-1-烯-3-酮(IIl-1)；
(22α，25R)-28-乙酰基螺旋甾碱-2-溴-1-烯-3-酮(IIl-2)；
(22α，25R)-螺旋甾碱-2-氯-1-烯-3-酮(IIm-1)；
(22α，25R)-螺旋甾碱-2-溴-1-烯-3-酮(IIm-2)；
(22α，25R)-螺旋甾烷-2-碘-1，4-二烯-3-酮(IIIa)；
(22α，25R)-螺旋甾烷-2-氰基-1，4-二烯-3-酮(UIb)；
(22α，25R)-螺旋甾烷-2-氯-1，4-二烯-3-酮(IIIc-1)；
(22α，25R)-螺旋甾烷-2-溴-1，4-二烯-3-酮(IIIc-2)；
(22α，25R)-螺旋甾烷-2-甲氧基-1，4-二烯-3-酮(IIId)；
(22α，25R)-螺旋甾碱-1，4-二烯-3-酮(IIIe)；
(22α，25R)-28-乙酰基螺旋甾碱-1，4-二烯-3-酮(IIIf)；
(22α，25R)-螺旋甾碱-2-碘-1，4-二烯-3-酮(IIIg)；
(22α，25R)-螺旋甾碱-2-氰基-1，4-二烯-3-酮(IIIh)；
(22α，25R)-螺旋甾碱-2-甲氧基-1，4-二烯-3-酮(IIIi)；
(22α，25R)-28-乙酰基螺旋甾碱-2-氯-1，4-二烯-3-酮(IIIj-1)；
(22α，25R)-28-乙酰基螺旋甾碱-2-溴-1，4-二烯-3-酮(IIIj-2)；
(22α，25R)-螺旋甾碱-2-氯-1，4-二烯-3-酮(IIIk-1)；
(22α，25R)-螺旋甾碱-2-溴-1，4-二烯-3-酮(IIIk-2)；
(22α，25R)-螺旋甾烷-1，2-环氧基-4-烯-3-酮(IV)；
(22α，25R)-28-乙酰基螺旋甾碱-4，5-环氧基-3-酮(V)；
 22α，25R)-28-乙酰基螺旋甾碱-1，2-环氧基-3-酮(VI)；
(22α，25R)-28-乙酰基螺旋甾碱-1，2-环氧基-4-烯-3-酮(VII)。
下面药理实验中涉及的化合物代号等同于此处代号所对应的化合物。
所述的化合物包括式I-VII所示化合物的所有构象异构体、旋光异构体以及外消旋体，非对映异构体以及互变异构体及立体异构体，以及任何上述形式的混合体。
本发明的另一目的在于提供式I-VII所示化合物的制备方法，其特征在于：
a)当X为O时，式I化合物的制备方法为：薯蓣皂素经氧化制得(22α，25R)-螺旋甾烷-4-烯-3-酮A，A在吡啶催化下与碘单质反应制得(22α，25R)-螺旋甾烷-4-碘-4-烯-3-酮Ia，Ia与氰化亚酮反应制得(22α，25R)-螺旋甾烷-4-氰基-4-烯-3-酮Ib；A经双氧水氧化得(22α，25R)-螺旋甾烷-4，5-环氧基-3-酮A-1，A-1与氢卤酸HX或醇钠R2ONa反应分别制得(22α，25R)-螺旋甾烷-4-卤代-4-烯-3-酮Ic和(22α，25R)-螺旋甾烷-4-烷氧基-4-烯-3-酮Id；其合成路线如下：
Figure BSA00000893235600051
其中X代表F、Cl、Br，R2的定义如前所述；
制备式A所示化合物特征在于，氧化试剂选自异丙醇铝/环己酮或琼斯试剂；
b)当X为O时，式II化合物的制备方法为：以a)制得的式A为原料，经还原得(22α，25R)-螺旋甾烷-3-酮A-2，A-2经氧化生成(22α，25R)-螺旋甾烷-1-烯-3-酮IIa，IIa在吡啶催化下与碘单质反应制得(22α，25R)-螺旋甾烷-2-碘-1-烯-3-酮IIb，IIb与氰化亚酮反应制得(22α，25R)-螺旋甾烷-2-氰基-1-烯-3-酮IIc；IIa经双氧水氧化得(22α，25R)-螺旋甾烷-1，2-环氧基-3-酮IIa-1，IIa-1与氢卤酸HX或者醇钠R2ONa反应分别制得(22α，25R)-螺旋甾烷-2-卤代-1-烯-3-酮IId和(22α，25R)-螺旋甾烷-2-烷氧基-1-烯-3-酮IIe；A-2经叔丁醇钾氧化制得(22α，25R)-螺旋甾烷-2-羟基-1-烯-3-酮IIf；其合成路线如下：
Figure BSA00000893235600061
其中，X代表F、Cl、Br，R2的定义如前所述；
制备式A-2所示化合物特征在于，还原剂选自H2/Pd-C或Li/NH3；溶剂选自四氢呋喃、甲醇或乙酸乙酯；
制备式IIa所示化合物特征在于，氧化剂选自邻碘酰基苯甲酸IBX或碘酸HIO3；溶剂选自二甲亚砜、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮；温度为50-120℃；反应时间8-12h；
c)当X为O时，式III和IV化合物的制备方法为：以a)制得的式A化合物为原料，经氧化制得(22α，25R)-螺旋甾烷-1，4-二烯-3-酮B，B在吡啶催化下与碘单质反应制得(22α，25R)-螺旋甾烷-2-碘-1，4-二烯-3-酮IIIa，IIIa与氰化亚酮反应制得(22α，25R)-螺旋甾烷-2-氰基-1，4-二烯-3-酮IIIb；B经过氧化物氧化得(22α，25R)-螺旋甾烷-1，2-环氧基-4-烯-3-酮IV，IV与氢卤酸HX或醇钠R2ONa反应分别制得(22α，25R)-螺旋甾烷-2-卤代-1，4-二烯-3-酮IIIc和(22α，25R)-螺旋甾烷-2-烷氧基-1，4-二烯-3-酮IIId；其合成路线如下：
Figure BSA00000893235600062
其中，X代表F、Cl、Br，R2的定义如前所述；
制备式B所示化合物特征在于，氧化剂选自二氯二氰基苯醌DDQ或邻碘酰基苯甲酸IBX；溶剂选自二氧六环、甲苯或二甲亚砜；
制备式IV所示化合物特征在于，过氧化物选自双氧水、叔丁基过氧化氢或间氯过氧苯甲酸；反应所需的碱选自氢氧化钠或1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯DBU；溶剂选自甲醇、四氢呋喃或二氯甲烷；
d)当X为NR3时，式I和V化合物的制备方法为：澳洲茄胺经Oppenauer氧化制得(22α，25R)-螺旋甾碱-4-烯-3-酮C，C与乙酸酐反应得(22α，25R)-28-乙酰基螺旋甾碱-4-烯-3-酮Ie，Ie经双氧水氧化得(22α，25R)-28-乙酰基螺旋甾碱-4，5-环氧基-3-酮V，V与醇钠R2ONa或氢卤酸HX反应分别制得(22α，25R)-螺旋甾碱-4-烷氧基-4-烯-3-酮If和(22α，25R)-28-乙酰基螺旋甾碱-4-卤代-4-烯-3-酮Ig；Ig经氢氧化钾水解得(22α，25R)-螺旋甾碱-4-卤代-4-烯-3-酮Ih；Ie在吡啶催化条件下与碘单质反应制得(22α，25R)-螺旋甾碱-4-碘-4-烯-3-酮Ii，Ii与氰化亚酮反应制得(22α，25R)-螺旋甾碱-4-氰基-4-烯-3-酮Ij；其合成路线如下：
Figure BSA00000893235600071
其中，X代表F、Cl、Br，R2的定义如前所述；
e)当X为NR3时，式II和VI化合物的制备方法为：以d)制得的C为原料经还原得(22α，25R)-螺旋甾碱-3-酮C-1，C-1经叔丁醇钾氧化或与乙酸酐反应分别制得(22α，25R)-螺旋甾碱-2-羟基-1-烯-3-酮IIg和(22α，25R)-28-乙酰基螺旋甾碱-3-酮C-2，C-2经氧化得(22α，25R)-28-乙酰基螺旋甾碱-1-烯-3-酮IIh，IIh在吡啶催化下与碘单质反应制得(22α，25R)-螺旋甾碱-2-碘-1-烯-3-酮IIi，IIi与氰化亚酮反应制得(22α，25R)-螺旋甾碱-2-氰基-1-烯-3-酮IIj；IIh经双氧水氧化制得(22α，25R)-28-乙酰基螺旋甾碱-1，2-环氧基-3-酮VI，VI与醇钠R2ONa或氢卤酸HX反应分别制得(22α，25R)-螺旋甾碱-2-烷氧基-1-烯-3-酮IIk和(22α，25R)-28-乙酰基螺旋甾碱-2-卤代-1-烯-3-酮IIl；IIl经氢氧化钾水解得(22α，25R)-螺旋甾碱-2-卤代-1-烯-3-酮IIm；其合成路线如下：
Figure BSA00000893235600081
其中，X代表F、Cl、Br，R2的定义如前所述；
制备式C-1所示化合物特征在于，还原剂选自H2/Pd-C或Li/NH3；溶剂选自四氢呋喃、甲醇或乙酸乙酯；
制备式IIh所示化合物特征在于，氧化剂选自邻碘酰基苯甲酸IBX或碘酸HIO3；溶剂选自二甲亚砜、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮；温度为50-120℃；反应时间8-12h；
f)当X为NR3时，式III和VII化合物的制备方法为：以d)制得的C为原料，经氧化得(22α，25R)-螺旋甾碱-1，4-二烯-3-酮IIIe，IIIe与乙酸酐反应得(22α，25R)-28-乙酰基螺旋甾碱-1，4-二烯-3-酮IIIf，IIIf在吡啶催化条件下与碘单质反应制得(22α，25R)-螺旋甾碱-2-碘-1，4-二烯-3-酮IIIg，IIIg与氰化亚酮反应制得(22α，25R)-螺旋甾碱-2-氰基-1，4-二烯-3-酮IIIh；IIIf在碱性试剂作用下经过氧化物氧化得(22α，25R)-28-乙酰基螺旋甾碱-1，2-环氧基-4-烯-3-酮VII，VII与醇钠R2ONa或氢卤酸HX反应分别制得(22α，25R)-螺旋甾碱-2-烷氧基-1，4-二烯-3-酮IIIi和(22α，25R)-28-乙酰基螺旋甾碱-2-卤代-1，4-二烯-3-酮IIIj；IIIj经氢氧化钾水解得(22α，25R)-螺旋甾碱-2-卤代-1，4-二烯-3-酮IIIk；其合成路线如下：
Figure BSA00000893235600091
其中，X代表F、Cl、Br，R2的定义如前所述；
制备式IIIe所示化合物特征在于，氧化剂选自二氯二氰基苯醌DDQ或邻碘酰基苯甲酸IBX；溶剂选自二氧六环、甲苯或二甲亚砜；
制备式VII所示化合物特征在于，过氧化物选自双氧水、叔丁基过氧化氢或间氯过氧苯甲酸；反应所需的碱性试剂选自氢氧化钠或1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯DBU；溶剂选自甲醇、四氢呋喃或二氯甲烷。
进一步地，制备式A所示化合物特征在于，氧化试剂采用异丙醇铝/环己酮；
制备式A-2和C-1所示化合物特征在于，还原剂为H2/Pd-C，溶剂为四氢呋喃；
制备式B所示化合物特征在于，氧化剂为二氯二氰基苯醌DDQ，溶剂为甲苯；
制备式IIa所示化合物特征在于，氧化剂为邻碘酰基苯甲酸IBX，溶剂为二甲亚砜，温度为80℃；反应时间12h；
制备式IIh所示化合物特征在于，氧化剂为碘酸HIO3，溶剂为二甲亚砜，温度为80℃；反应时间8h；
制备式IV和VII所示化合物特征在于，过氧化试剂为叔丁基过氧化氢，反应所需的碱为1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯DBU，溶剂为四氢呋喃；
制备式IIIe所示化合物特征在于，氧化剂为邻碘酰基苯甲酸IBX，溶剂为二甲亚砜。
本发明的进一步目的在于提供一种含有效剂量的本发明式I-VII所示化合物或其药学上可接受的盐及可药用的载体的药物组合物。
本发明的再进一步目的在于提供发明式I-VII中任一项化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗炎症疾病和肿瘤的药物中的用途。其中所述的肿瘤为乳腺癌、胃癌、肺癌肝癌、结肠癌、急性早幼粒自血病、前列腺癌。
本发明化合物可以与其它抗肿瘤药物例如烷化剂(如环磷酰胺或顺铂)、抗代谢药(如5-氟尿嘧啶或羟基脲)、拓扑异构酶抑制剂(如喜树碱)、有丝分裂抑制剂(如紫衫醇或长春碱)、DNA插入剂(如阿霉素)联合应用，另外还可以与放射治疗联合应用。这些其它抗肿瘤药物或放射治疗可以与本发明化合物同时或在不同时间给予。这些联合治疗可以产生协同作用从而有助于改善治疗效果。
下面是本发明的代表化合物的部分药理试验及结果：
1.抗炎活性评价
采用脂多糖(LPS)诱导小鼠巨噬细胞(RAW264.7)释放一氧化氮(NO)模型开展本发明部分化合物的抗炎活性评价，采用Griess法测试化合物对NO生成的抑制活性。阳性药为地塞米松。
1.1药品与试剂
小鼠巨噬细胞RAW264.7：引自中科院上海细胞所；LPS(E.coli055：B5)：购于Sigma公司；一氧化氮检测试剂盒：购于碧云天生物技术研究所；干粉DMEM培养基，购自GIBCO公司；胎牛血清：购于民海生物公司；DMSO(分析纯产品)：上海凌峰化学试剂有限公司。
1.2主要仪器
CO2恒温培养箱：美国Thermo Electron公司；SW-CJ-1F型医用净化工作台：苏净集团苏州安泰空气技术有限公司；XDS-1B实验室倒置生物显微镜：重庆光电仪器总公司；YXQ-LS-50S II数显立式蒸汽灭菌器：上海博迅实业有限公司医疗设备厂；0412-1台式低速离心机：上海医疗器械(集团)有限公司手术器械厂；Sartorius BS224S电子天平：北京赛多利斯仪器系统有限公司；LDZX-40C型立式自控电热压力蒸汽灭菌器：上海申安医疗器械厂；KH-600DB型数据超声波清洁器：昆山禾创超声仪器有限公司；BIO-RAD1680酶联免疫检测仪：英国BIO-RAD公司；TS-1QRBITAL SHAKER：海门市其林贝尔仪器制造有限公司。
1.3实验方法
(1)PBS溶液：称取NaCl8g，KCl0.2g，Na2HPO4·12H2O3.49g，KH2PO40.2g溶解于三蒸水中，搅拌定容1L。高温灭菌于4℃下保存备用。
(2)受试样品母液配制：均用适量DMSO配制母液，用前培养基或PBS溶液稀释至适当浓度。
(3)细胞培养：RAW264.7细胞用含10％血清的DMEM培养基于37℃，5％CO2培养箱进行培养。
(4)细胞生长至对数期后，以3×105个/mL的浓度接种至96孔板，于培养箱内培养；细胞增殖至80％融合时，对细胞进行血清饥饿处理，加入不同浓度的化合物预处理2小时；加入100ng/mL的LPS进行诱导；24小时后用Griess法试剂盒进行NO含量测定，酶标仪550nm下测OD值。按下公式计算抑制率，用SPSS数据处理软件对数据进行分析获得化合物对RAW264.7NO生成抑制的IC50。结果如表1所示。
抑制率(％)＝(ODLPS组-OD给药组)/(ODLPS组-OD空白对照组)×100％
表1本发明部分化合物对脂多糖诱导RAW264.7细胞NO生成的抑制活性
Figure BSA00000893235600111
抗炎实验结果表明：本发明化合物对LPS诱导小鼠巨噬细胞(RAW264.7)一氧化氮生成具有不同程度的抑制活性，并且本发明化合物的抑制活性均强于先导化合物薯蓣皂素和澳洲茄胺。其中，IIIb，IIIc-1和IIIc-2的抑制活性与阳性对照药地塞米松相当。
2.抗肿瘤活性评价
采用四甲基氮唑蓝比色法(MTT)评价本发明部分化合物对三种人癌细胞株增殖的抑制活性。MTT法已广泛用于大规模的抗肿瘤药物筛选、细胞毒性试验以及肿瘤放射敏感测定等。
阳性对照药：CDDO-Me(2-氰基-3，12-二氧代-齐墩果烷-1，9(11)二烯-28-羧酸甲酯)，CDDO-Me是齐墩果酸衍生物，具有优良抗炎和抗肿瘤活性(Nat Rev Cancer，2007，7：357-369)。
人源细胞株：人乳腺癌细胞株(MCF-7)、人肺癌细胞(A549)、人胃癌细胞株(MGC-803)、人肝癌细胞株(HepG2)、人结肠癌细胞株(HCT116)、人急性早幼粒白血病细胞株(HL-60)、人前列腺癌细胞株(PC-3)。
实验方法：取对数生长期的细胞，以5×104个/mL的浓度接种。将受试化合物用3％胎牛血清的DMEM培养基稀释至浓度分别为80μM、40μM、20μM、10μM、5μM、2.5μM，空白对照组只加含3％胎牛血清的DMEM培养基。加药组和空白组均设5个复孔。加药24h后检测，按以下步骤进行：每孔加入5mg/mL的MTT20μL，继续培养2h；弃上清，每孔加入150μL DMSO，均匀振荡10min后，于酶标仪上492nm波长处读取OD值。计算细胞增殖抑制率，用SPSS数据处理软件对数据进行分析获得化合物对肿瘤细胞的IC50，结果见表2。
细胞抑制率(％)＝(OD对照-OD给药)/OD对照×100％
表2本发明部分化合物对肿瘤细胞增殖的抑制活性(IC50(μM))
Figure BSA00000893235600131
药理实验结果表明，本发明化合物对人源性肿瘤细胞增殖具有不同程度的抑制作用，其中，大部分化合物的抗肿瘤活性优于先导化合物薯蓣皂素和澳洲茄胺。
具体实施方式
为了进一步阐明本发明，下面给出一系列实施例，这些实施例完全是例证性的，它们仅用来对本发明具体描述，不应当理解为对本发明的限制。本发明所用薯蓣皂素购自西安田丰生物科技有限公司，含量＞98％。
实施例1
(22α，25R)-螺旋甾烷-4-烯-3-酮(A)的制备
薯蓣皂素(1.00g，2.40mmol)溶于30mL甲苯中，加入环己酮(4mL，43mmol)和异丙醇铝(790mg，3.84mmol)，回流6h，冷却至室温，加20mL10％盐酸水溶液搅拌除去过量的异丙醇铝，乙酸乙酯(3×30mL)萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，甲醇重结晶三次，得白色固体900mg，收率86.4％，mp179～181℃。IR(KBr，cm-1)ν：2955，2950，2939，2936，1675，1455，1051；ESI-MS：412[M+H]+；1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)：5.73(s，1H，H-4)；4.40(br s，1H，H-16α)；3.47(d，1H，J＝9.0Hz，1H ofCH2(26))；3.34(d，1H，J＝9.0Hz，1H ofCH2(26))；1.18(s，3H，Me-19)；1.12(d，3H，J＝3.0Hz，Me-21)；0.91(s，3H，Me-18)；0.74(d，3H，J＝9.0Hz，Me-27).
(22α，25R)-螺旋甾烷-4-碘-4-烯-3-酮(Ia)的制备
A(200mg，0.49mmol)溶于10mL THF中，依次加入碘(368mg，1.45mmol)和吡啶(0.16mL，1.94mmol)，回流48h后，旋去大部分THF，加入20mL10％Na2SO3溶液搅拌除去过量的碘，乙酸乙酯(3×20mL)萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶20(V∶V))，得白色固体120mg，收率46.0％，mp218～220℃。IR(KBr，cm-1)ν：2942，2902，2873，2847，1678，1618，1450，1054；ESI-MS：539.2[M+H]+；1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)：4.41-4.45(m，1H，H-16α)；3.43(d，1H，J＝18.0Hz，1H ofCH2(26))；3.35(d，1H，J＝18.0Hz，1H ofCH2(26))；1.42(s，3H，Me-19)；1.16(d，3H，J＝3.0Hz，Me-21)；0.96(s，3H，Me-18)；0.80(d，3H，J＝3.0Hz，Me-27).
实施例2
(22α，25R)-螺旋甾烷-4-氰基-4-烯-3-酮(Ib)的制备
Ia(100mg，0.19mmol)溶于10mLDMF中，加入CuCN(66mg，0.37mmol)，回流2.5h。冷却至室温，向反应液中加入20mL10％FeCl3溶液除去过量的CuCN，乙酸乙酯(3×15mL)萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶20(V∶V))，得白色固体50mg，收率49.0％，mp253～255℃。IR(KBr，cm-1)ν：2943，2903，2873，2858，1676，1450，1379，1097；ESI-MS：438.3[M+H]+；1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)：4.31-4.35(m，1H，H-16α)；3.35(d，1H，J＝15.0Hz，1H ofCH2(26))；3.32(d，1H，J＝9.0Hz，1H ofCH2(26))；1.19(s，3H，Me-19)；0.90(d，3H，J＝3.0Hz，Me-21)；0.81(s，3H，Me-18)；0.79(d，3H，J＝3.0Hz，Me-27).
实施例3
(22α，25R)-螺旋甾烷-4，5-环氧基-3-酮(A-1)的制备
A(0.20g，0.49mmol)溶于10mL THF中，加入2M氢氧化钠溶液2mL，滴加双氧水(1.5mL，30％)的甲醇溶液3mL，室温搅拌24h，加入10％亚硫酸钠淬灭未反应的双氧水，减压旋去THF，加入5％盐酸水溶液调pH至7，固体析出，抽滤，干燥，得白色固体0.20g，收率96％，mp194～196℃。IR(KBr，cm-1)ν：2956，2940，2929，2899，2879，2857，1714，1453，1051；ESI-MS：429.5[M+H]+；1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)：4.41-4.45(m，1H，H-16α)；3.43(d，1H，J＝18.0Hz，1H of CH2(26))；3.36(d，1H，J＝18.0Hz，1H of CH2(26))；3.27(s，1H，C4-H)；1.42(s，3H，Me-19)；1.16(d，3H，J＝3.0Hz，Me-21)；0.96(s，3H，Me-18)；0.80(d，3H，J＝3.0Hz，Me-27).
(22α，25R)-螺旋甾烷-4-氯-4-烯-3-酮(Ic-1)的制备
A-1(0.10g，0.23mmol)溶于10mL乙酸中，加入浓盐酸0.8mL，室温搅拌10h，加10％氢氧化钠调pH至中性，析出橙黄色固体，抽滤，干燥，甲醇重结晶，得淡黄色固体60mg，收率57.7％，mp207～210℃。IR(KBr，cm-1)ν：2973，2953，2943，2881，2872，1694，1584，1457，1378，1243，1181，1050；ESI-MS：447.3[M+H]+；1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)：4.41(br s，1H，H-16α)；3.37-3.40(m，2H，CH2-26)；1.55(s，3H，Me-19)；1.29(s，3H，Me-18)；0.97(d，3H，J＝6.0Hz，Me-21)；0.81(d，3H，J＝6.0Hz，Me-27).
实施例4
(22α，25R)-螺旋甾烷-4-溴-4-烯-3-酮(Ic-2)的制备
A-1(50mg，0.23mmol)溶于10mL乙酸中，加入48％氢溴酸溶液0.6mL，避光条件下室温搅拌反应12h，加10％氢氧化钠调pH至中性，析出黄色固体，抽滤，干燥，甲醇重结晶，得黄色固体40mg，收率70.2％，mp235～238℃。IR(KBr，cm-1)ν：2952，2930，2914，2873，2855，1684，1056；ESI-MS：491.3[M+H]+；1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)：4.42(br s，1H，H-16α)；3.30-3.41(m，2H，CH2-26)；1.39(s，3H，Me-19)；1.23(d，3H，J＝15.0Hz，Me-21)；0.89(s，3H，Me-18)；0.80(d，3H，J＝12.0Hz，Me-27).
实施例5
(22α，25R)-螺旋甾烷-4-甲氧基-4-烯-3-酮(Id)的制备
冰浴冷却下将钠(0.54g，23.36mmol)缓慢地加入到15mL甲醇中，加上冷凝管，待钠反应完，撤去冰浴，向反应瓶中加入A-1(200mg，0.47mmol)，回流反应2.5h，减压蒸去大部分溶剂，加入5％HCl调pH至中性，乙酸乙酯(3×15mL)萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，二氯甲烷-乙醚重结晶，得白色固体60mg，收率29％，mp187～190℃。IR(KBr，cm-1)ν：2948，2923，2890，2859，2842，1689，1052，1045；ESI-MS：443.3[M+H]+；1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)：4.40-4.42(m，1H，H-16α)；3.40-3.49(m，1H，1H ofCH2(26))；3.03-3.37(m，3H，OCH3)；1.26(s，3H，Me-19)；0.99(d，3H，J＝6.0Hz，Me-21)；0.96(s，3H，Me-18)；0.80(d，3H，J＝6.0Hz，Me-27).
实施例6
(22α，25R)-螺旋甾烷-3-酮(A-2)的制备
A(1.00g，2.4mmol)溶于30mLTHF中，加入催化剂Pd-C(1.98g，5％)，通入氢气，室温搅拌2h。滤除Pd-C，旋干滤液，得白色固体0.95g，收率95.0％，mp179～180℃。
(22α，25R)-螺旋甾烷-1-烯3-酮(IIa)的制备
A-2(0.50g，1.20mmol)溶于15mLDMSO中，加入IBX(1.35g，4.80mmol)，室温搅拌至完全溶解，升温至75℃反应8h，加入碳酸氢钠搅拌除去IBX及邻碘苯甲酸，乙酸乙酯萃取(3×40mL)，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶20(V∶V))，得白色粉末固体0.10g，收率20％，mp174～176℃。IR(KBr，cm-1)ν：2982，2952，2896，2854，1691，1458，1452，1379，1075，1058；ESI-MS：413.3[M+H]+；1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)：7.06(d，1H，J＝12.0Hz，H-2)；6.75(d，1H，J＝12.0Hz，H-1)；5.79-5.82(m，1H，H-4)；4.32-4.36(m，1H，H-16α)；3.40(d，1H，J＝9.0Hz，1H of CH2(26))；3.31(d，1H，J＝12.0Hz，1H of CH2(26))；1.18(s，3H，Me-19)；0.95(d，3H，J＝6.0Hz，Me-21)；0.90(s，3H，Me-18)；0.73(d，3H，J＝6.0Hz，Me-27).
实施例7
(22α，25R)-螺旋甾烷-2-碘-1-烯-3-酮(IIb)的制备
参照Ia的制备方法，IIa(120mg，2.91mmol)与碘单质反应，回流反应2h，得白色固体50mg，收率32.1％，mp231～234℃。IR(KBr，cm-1)ν：2950，2927，2870，2852，1678，1452，1180，1049；ESI-MS：538.2[M+H]+；1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)：6.21(s，1H，H-1)；4.38-4.40(m，1H，H-16α)；3.47(d，1H，J＝9.0Hz，1H of CH2(26))；3.38(d，1H，J＝9.0Hz，1H of CH2(26))；1.33(s，3H，Me-19)；1.21(d，3H，J＝3.0Hz，Me-21)；0.84(s，3H，Me-27)；0.79(d，3H，J＝6.0Hz，Me-18).
实施例8
(22α，25R)-螺旋甾烷-2-氰基-1-烯-3-酮(IIc)的制备
参照Ib合成的方法，IIb(180mg)与CuCN反应，得白色固体50mg，收率34.2％，mp240～243℃。IR(KBr，cm-1)ν：3400，2951，2926，2873，2849，1663，1632，1578，1454，1076，1054；ESI-MS：437.4[M+H]+；1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)：6.83(s，1H，H-1)；4.38-4.41(m，1H，H-16α)；3.48(d，1H，J＝9.0Hz，1H of CH2(26))；3.38(d，1H，J＝12.0Hz，1H of CH2(26))；1.25(s，3H，Me-19)；1.15(d，3H，J＝6.0Hz，Me-21)；0.98(s，3H，Me-18)；0.79(d，3H，J＝6.0Hz，Me-27).
实施例9
(22α，25R)-螺旋甾烷-1，2-环氧基-3-酮(IIa-1)的制备
参照A-1的制备方法，IIa(110mg，0.26mmol)与双氧水室温反应2h，得白色固体110mg，收率96.5％，mp184～187℃。IR(KBr，cm-1)ν：2947，2942，2879，2868，1716，1577，1446，1056，1052；ESI-MS：429.3[M+H]+.
(22α，25R)-螺旋甾烷-2-氯-1-烯-3-酮(IId-1)的制备
参照Ic-1的制备方法，IIa-1(70mg，0.16mmol)与浓盐酸(0.56mL)反应，得淡黄色粉末65mg，收率91％，mp＞300℃。IR(KBr，cm-1)ν：2952，2926，2849，1712，1696，1450，1378，1372，1058，1052；ESI-MS：447.3[M+H]+；1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)：7.00(s，1H，H-1)；4.39-4.41(m，1H，H-16α)；3.43(d，1H，J＝18.0Hz，1H of CH2(26))；3.34(d，1H，J＝12.0Hz，1Hof CH2(26))；1.25(s，3H，Me-19)；0.98(d，3H，J＝6.0Hz，Me-21)；0.96(s，3H，Me-18)；0.79(d，3H，J＝6.0Hz，Me-27).
实施例10
(22α，25R)-螺旋甾烷-2-溴-1-烯-3-酮(IId-2)的制备
参照Ic-2制备方法，IIa-1(50mg，0.12mmol)与48％氢溴酸溶液避光反应，得淡黄色固体40mg，收率69.9％，mp202～205℃。IR(KBr，cm-1)ν：2966，2948，2857，2849，1696，1454，1171，1058，1053；ESI-MS：513.2[M+Na]+；1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)：7.00(s，1H，H-1)；4.38-4.43(m，1H，H-16α)；3.43(d，1H，J＝12.0Hz，1H of CH2(26))；3.34(d，1H，J＝9.0Hz，1H of CH2(26))；1.10(s，3H，Me-19)；0.97(d，3H，J＝3.0Hz，Me-21)；0.87(d，3H，J＝6.0Hz，Me-27)；0.80(s，3H，Me-18).
实施例11
(22α，25R)-螺旋甾烷-2-甲氧基-1-烯-3-酮(IIe)的制备
参照Id的制备方法，IIa-1与甲醇钠得白色固体40mg，收率77.5％。mp218～220℃。IR(KBr，cm-1)ν：2947，2926，2902，2848，1692，1453，1053，982；ESI-MS：443.3[M+H]+；1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)：5.66(s，1H，H-1)；4.38(br s，1H，H-16α)；3.54(s，3H，OCH3)；3.39(d，1H，J＝12.0Hz，1H of CH2(26))；3.14(d，1H，J＝18.0Hz，1H of CH2(26))；1.44(s，3H，Me-19)；1.24(d，3H，J＝6.0Hz，Me-21)；0.95(s，3H，Me-18)；0.79(d，3H，J＝9.0Hz，Me-27).
实施例12
(22α，25R)-螺旋甾烷-2-羟基-1-烯-3-酮(IIf)的制备
A-2(140mg，0.34mmol)加入10mL叔丁醇中，搅拌升温至45℃完全溶解，加入叔丁醇钾(757mg，6.76mmol)，于40-45℃下反应2h，冷却至室温，加入5％HCl调节pH至中性，减压旋去大部分叔丁醇，抽滤，得白色固体60mg，收率41.7％，mp248～250℃。IR(KBr，cm-1)ν：2951，2926，2873，2849，1663，1654，1456，1380，1241，1076，1054；ESI-MS：429.3[M+H]+；1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)：6.08(s，1H，H-1)；4.41(d，1H，J＝6.0Hz，H-16α)；3.39(d，1H，J＝12.0Hz，1H of CH2(26))；3.14(d，1H，J＝18.0，1H of CH2(26))；1.22(s，3H，Me-19)；0.97(d，3H，J＝6.0Hz，Me-21)；0.85(s，3H，Me-18)；0.80(d，3H，J＝12.0Hz，Me-27).
实施例13
(22α，25R)-螺旋甾烷-1，4-二烯-3-酮(B)的制备
A(210mg，0.51mmol)溶于10mL二氧六环，加入DDQ(231mg，1.02mmol)，回流反应24h。冷却至室温，加15mL10％Na2SO3搅拌15min除去过量的DDQ，之后再加5％NaHCO3中和DDQH，乙酸乙酯(3×15mL)萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，乙酸乙酯重结晶，得淡黄色固体180mg，收率85.6％，mp189～191℃。IR(KBr，cm-1)ν：2926，2871，2853，1664，1627，1605，1459，1452，1378，1245，1175，1077，1053；ESI-MS：411.2[M+H]+；1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)：6.99(d，1H，J＝9.0Hz，H-2)；6.17(d，1H，J＝9.0Hz，H-1)；6.02(s，1H，H-4)；4.32-4.36(m，1H，H-16α)；3.38(d，1H，J＝12.0Hz，1H of CH2(26))；3.28(d，1H，J＝12.0Hz，1H of CH2(26))；1.18(s，3H，Me-19)；1.01(d，3H，J＝3.0Hz，Me-21)；0.89(s，3H，Me-18)；0.78(d，3H，J＝3.0Hz，Me-27).
(22α，25R)-螺旋甾烷-2-碘-1，4-二烯-3-酮(IIIa)的制备
参照Ia的制备方法，由化合物B与碘单质反应制得，白色粉末，收率61.8％，mp231～234℃。IR(KBr，cm-1)ν：2943，2933，2866，2848，1653，1646，1054，980，899；ESI-MS：537.2[M+H]+；1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)：7.65(s，1H，H-1)；6.15(s，1H，H-4)；4.38-4.40(m，1H，H-16α)；3.37(d，1H，J＝9.0Hz，1H of CH2(26))；3.47(d，1H，J＝9.0Hz，1H of CH2(26))；1.32(s，3H，Me-19)；0.98(d，3H，J＝3.0Hz，Me-21)；0.85(s，3H，Me-18)；0.79(d，3H，J＝3.0Hz，Me-27).
实施例14
(22α，25R)-螺旋甾烷-2-氰基-1，4-二烯-3-酮(IIIb)的制备
参照Ib的制备方法，IIIa与CuCN反应，得白色固体，收率73.9％，mp243～245℃。IR(KBr，cm-1)ν：2943，2933，2866，2856，1653，1645，1645，1451，1076，1054，980，899；ESI-MS：436.3[M+H]+，453.3[M+NH4]+；1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)：7.65(s，1H，H-1)；6.05(s，1H，H-4)；4.34(m，1H，H-16α)；3.26(d，1H，J＝12.0Hz，1H of CH2(26))；3.29(d，1H，J＝12.0Hz，1Hof CH2(26))；1.27(s，3H，Me-19)；1.14(d，3H，J＝3.0Hz，Me-21)；0.90(d，3H，J＝6.0Hz，Me-27)；0.79(s，3H，Me-18).
实施例15
(22α，25R)-螺旋甾烷-1，2-环氧基-4-烯-3-酮(IV)的制备
B(100mg，0.24mmol)溶于10mL THF中，加入70％叔丁基过氧化氢(0.09mL)和DBU(0.08mL)，室温反应7天，旋去大部分THF，乙酸乙酯(3×10mL)萃取，10％Na2SO3洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶20(V∶V))，得到白色固体50mg，回收原料35mg，71.6％，mp161～163℃。IR(KBr，cm-1)ν：2927，2909，2857，2848，1694，1456，1067，1052，981，898；ESI-MS：427.3[M+H]+；1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)：6.0(s，1H，H-4)；4.45-4.47(m，1H，H-16α)；4.23(d，1H，J＝9.0Hz，H-2)；3.50(d，1H，J＝3.0Hz，1H of CH2(26))；3.31(d，1H，J＝9.0Hz，1H of CH2(26))；3.32(d，1H，J＝9.0Hz，H-2)；1.18(s，3H，Me-19)；0.92(d，3H，J＝6.0Hz，Me-21)；0.87(s，3H，Me-18)；0.80(d，3H，J＝9.0Hz，Me-27).
实施例16
(22α，25R)-螺旋甾烷-2-氯-1，4-二烯-3-酮(IIIc-1)的制备
参照Ic-1的制备方法，IV与浓盐酸反应，得淡黄色固体40mg，收率76.9％，mp234～236℃。IR(KBr，cm-1)ν：2953，2925，2870，2850，1657，1456，1375，1241，1176，1078，1052，1007，980，898；ESI-MS：443.2[M-H]-；1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)：6.22(s，1H，H-1)；6.06(s，1H，H-4)；4.42-4.44(m，1H，H-16α)；3.48(d，1H，J＝9.0Hz，1H of CH2(26))；3.38(d，1H，J＝12.0Hz，1H of CH2(26))；1.26(s，3H，Me-19)；0.98(d，3H，J＝6.0Hz，Me-21)；0.88(s，3H，Me-18)；0.79(d，3H，J＝3.0Hz，Me-27).
实施例17
(22α，25R)-螺旋甾烷-2-溴-1，4-二烯-3-酮(IIIc-2)的制备
参照Ic-2的制备方法，IV与氢溴酸反应，得淡黄色固体40mg，收率70.2％，mp113～115℃。IR(KBr，cm-1)ν：2943，2933，2858，2848，1653，1646，1452，1054，980，899；ESI-MS：489.2[M+H]+；1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)：6.24(s，1H，H-1)；6.10(s，1H，H-4)；4.42-4.44(m，1H，H-16α)；3.46(s，1H，1H of CH2(26))；3.38(d，1H，J＝12.0Hz，1H of CH2(26))；1.31(s，3H，Me-19)；0.99(d，3H，J＝24.0Hz，Me-21)；0.93(s，3H，Me-18)；0.80(d，3H，J＝6.0Hz，Me-27).
实施例18
(22α，25R)-螺旋甾烷-2-甲氧基-1，4-二烯-3-酮(IIId)的制备
参照Id的制备方法，IV与甲醇钠反应，得白色固体35mg，收率84.7％，mp221～223℃。IR(KBr，cm-1)ν：2941，2860，2850，1650，1645，1450，980，900；ESI-MS：439.3[M-H]-；1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)：6.07(s，1H，H-4)；5.94(s，1H，H-1)；4.40(br s，1H，H-16α)；3.64-3.67(m，2H，2H of CH2(26))；3.26-3.45(m，3H，OCH3)；1.26(s，3H，Me-19)；0.97(d，3H，J＝6.0Hz，Me-21)；0.86(s，3H，Me-18)；0.80(d，3H，J＝6.0Hz，Me-27).
实施例19
(22α，25R)-螺旋甾碱-4-烯-3-酮(C)的制备
澳洲茄胺(770mg，1.86mmol)溶于15mL甲苯中，加入异丙醇铝(533mg，2.61mmol)和环己酮(1.23mL)，回流反应8h，冷却至室温，加入20％酒石酸钾钠20mL，搅拌至有机层澄清，乙酸乙酯(3×20mL)萃取，20％酒石酸钾钠洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯∶三乙胺＝6∶1∶0.02(V∶V))，得白色固体670mg，收率87.5％，mp210～212℃。IR(KBr，cm-1)ν：3300，2950，2940，2846，2808，1673，1452，1377，1086，1059，1054；ESI-MS：412.3[M+H]+；1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)：5.73(s，1H，H-4)；4.27-4.30(m，1H，H-16α)；2.65(d，1H，J＝3.0Hz，1H of CH2(26))；2.60(d，1H，J＝3.0Hz，1H of CH2(26))；1.17(s，3H，Me-19)；1.07(d，3H，J＝9.0Hz，Me-21)；0.92(s，3H，Me-18)；0.84(d，3H，J＝9.0Hz，Me-27).
(22α，25R)-28-乙酰基螺旋甾碱-4-烯-3-酮(Ie)的制备
C(1.00g，2.43mmol)溶于20mL二氯甲烷中，加入三乙胺(0.5mL)和乙酸酐(0.4mL)，回流反应过夜，加水水解乙酸酐，5％氢氧化钠调pH至7，二氯甲烷(3×30mL)萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯∶三乙胺＝6∶1∶0.02(V∶V∶))，得淡黄色固体950mg，收率86.4％，mp230～233℃。IR(KBr，cm-1)ν：3200，2950，2845，2810，1675，1452，1059，1054；ESI-MS：454.2[M+H]+；1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)：5.72(s，1H，H-4)；4.28-4.30(m，1H，H-16α)；2.64(d，1H，J＝3.0Hz，1H of CH2(26))；2.59(d，1H，J＝3.0Hz，1H of CH2(26))；2.28(3H，s，CH3CO)；1.13(s，3H，Me-19)；1.03(d，3H，J＝9.0Hz，Me-21)；0.92(s，3H，Me-18)；0.81(d，3H，J＝9.0Hz，Me-27).
实施例20
(22α，25R)-28-乙酰基螺旋甾碱-4，5-环氧基-4-烯-3-酮(V)的制备
参照A-1的制备方法，Ie与双氧水反应，得白色固体，收率55.6％，mp187～190℃。IR(KBr，cm-1)ν：3417，2950，2930，2871，2853，1736，1663，1640，1454，1396，1377，1249；ESI-MS：470.4[M+H]+；1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)：4.09-4.11(m，1H，H-16α)；3.85-3.89(m，1H，H-4)；2.83-2.90(m，2H，H of CH2(26))；1.35(s，3H，Me-19)；1.11(d，3H，J＝3.0Hz，Me-21)；0.97(s，3H，Me-18)；0.86(d，3H，J＝3.0Hz，Me-27).
实施例21
(22α，25R)-螺旋甾碱-4-甲氧基-4-烯-3-酮(If)的制备
参照Id的制备方法，V与甲醇钠反应，得白色固体，收率38.8％，mp203～206℃。IR(KBr，cm-1)ν：3429，2951，2930，2873，2852，1655，1634，1456；ESI-MS：442.4[M+H]+；1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)：4.19-4.22(m，1H，H-16α)；4.13-4.17(m，3H，OCH3)；2.65(d，1H，J＝3.0Hz，1H of CH2(26))；2.42(d，1H，J＝3.0Hz，1H of CH2(26))；1.13(s，3H，Me-19)；1.07(d，3H，J＝9.0Hz，Me-21)；1.00(s，3H，Me-18)；0.96(d，3H，J＝9.0Hz，Me-27).
实施例22
(22α，25R)-28-乙酰基螺旋甾碱-4-氯-4-烯-3-酮(Ig-1)的制备
V(0.10g，0.21mmol)溶于9mL乙酸中，加入浓盐酸0.72mL，室温搅拌12h，加10％氢氧化钠调pH至中性搅拌1h，析出白色固体，抽滤，干燥，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯∶三乙胺＝8∶1∶0.02(V∶V))，得淡黄色固体60mg，收率53.7％，mp198～200℃。IR(KBr，cm-1)ν：3400，2985，2875，2850，1775，1663，1454，1059，1054；ESI-MS：488.3[M+H]+；1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)：4.07-4.21(m，1H，H-16α)；2.57-2.60(m，2H，H of CH2(26))；2.27(s，3H，CH3CO)；1.16(s，3H，Me-19)；1.04(d，3H，J＝6.0Hz，Me-21)；0.91(s，3H，Me-18)；0.84(d，3H，J＝6.0Hz，Me-27).
实施例23
(22α，25R)-螺旋甾碱-4-氯-4-烯-3-酮(Ih-1)的制备
将Ig-1溶于15mL甲醇中，加入56％KOH0.2mL使pH为12，反应过夜，向反应液中加入水，固体析出，抽滤，得淡黄色固体50mg，收率80.7％，mp204～207℃。IR(KBr，cm-1)ν：3376，2930，2873，2850，1660，1451；446.2[M+H]+；1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)：4.08-4.22(m，1H，H-16α)；2.57-2.59(m，2H，H of CH2(26))；1.15(s，3H，Me-19)；1.02(d，3H，J＝6.0Hz，Me-21)；0.91(s，3H，Me-18)；0.84(d，3H，J＝6.0Hz，Me-27).
实施例24
(22α，25R)-28-乙酰基螺旋甾碱-4-溴-4-烯-3-酮(Ig-2)的制备
参照Ig-1的制备方法，V与氢溴酸反应，得淡黄色固体，收率60.1％，mp231～234℃。IR(KBr，cm-1)ν：2944，2933，2858，2845，1650，1645，1452，1054，980，899；ESI-MS：532.2[M+H]+；1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)：4.44(br s，1H，H-16α)；2.65(d，1H，J＝3.0Hz，1H ofCH2(26))；2.60(d，1H，J＝3.0Hz，1H of CH2(26))；2.27(s，3H，CH3CO)；1.13(s，3H，Me-19)；1.07(d，3H，J＝3.0Hz，Me-21)；0.90(s，3H，Me-18)；0.79(d，3H，J＝6.0Hz，Me-27).
实施例25
(22α，25R)-28-乙酰基-4-溴-4-烯-3-酮(Ih-2)的制备
参照Ih-1的制备方法，由Ig-2水解，得淡黄色固体。收率82.3％，mp204～207℃。IR(KBr，cm-1)ν：3376，2930，2873，2850，1660，1451；ESI-MS：488.2[M-H]-；1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)：4.44(br s，1H，H-16α)；2.65(d，1H，J＝3.0Hz，1H of CH2(26))；2.60(d，1H，J＝3.0Hz，1H of CH2(26))；1.13(s，3H，Me-19)；1.07(d，3H，J＝3.0Hz，Me-21)；0.90(s，3H，Me-18)；0.79(d，3H，J＝6.0Hz，Me-27).
实施例26
(22α，25R)-螺旋甾碱-4-碘-4-烯-3-酮(Ii)的制备
参照Ia的制备方法，由Ie与碘单质反应制得，淡黄色固体150mg，收率42.3％，mp275～278℃。IR(KBr，cm-1)ν：3381，2942，2901，2870，2847，1674，1451，1378，1240，1175，1054，980，897；ESI-MS：538.3[M+H]+；1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)：4.40-4.41(m，1H，H-16α)；2.67-2.69(m，2H，H of CH2(26))；1.03(s，3H，Me-19)；0.97(d，3H，J＝6.0Hz，Me-21)；0.85(d，3H，J＝6.0Hz，Me-18)；0.78(s，3H，Me-27).
实施例27
(22α，25R)-螺旋甾碱-4-氰基-4-烯-3-酮(Ij)的制备
参照Ib的制备方法，Ii与氰化亚铜反应，得白色固体，收率37.0％，mp169～171℃。IR(KBr，cm-1)ν：3300，2948，2942，2869，2846，1674，1452，1342，1240，1054；ESI-MS：437.3[M+H]+；1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)：4.24-4.29(m，1H，H-16α)；2.63-2.69(m，2H，H of CH2(26))；1.02(s，3H，Me-19)；0.94(d，3H，J＝9.0，Me-21)；0.83(d，3H，J＝9.0，Me-18)；0.78(s，3H，Me-27).
实施例28
(22α，25R)-螺旋甾碱-3-酮(C-1)的制备
参照A-2的制备方法，C与氢气/Pd-C反应，得白色固体200mg，收率20.0％，mp191～193℃。IR(KBr，cm-1)ν：3300，2946，2930，2843，2832，1459，1445，1074，1066，895，886；ESI-MS：414.3[M+H]+；1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)：4.24-4.29(m，1H，H-16α)；2.68(d，1H，J＝6.0Hz，1H of CH2(26))；2.61(d，1H，J＝9.0Hz，1H of CH2(26))；2.30(t，2H，J＝15.0Hz，CH2-2)；2.21(d，2H，J＝12.0Hz，CH2-4)；1.03(s，3H，Me-19)；0.95(d，3H，J＝6.0Hz，Me-21)；0.85(s，3H，Me-18)；0.82(d，3H，J＝6.0Hz，Me-27).
(22α，25R)-螺旋甾碱-2-羟基-1-烯-3-酮(IIg)的制备
C-1(100mg，0.24mmol)溶于10mL叔丁醇中，升温至45℃，在此温度下向反应液中加入叔丁醇钾542mg，反应1.5h，减压旋去大部分溶剂，加5％HCl调pH至中性，有白色固体析出，抽滤，得白色固体65mg，收率63.1％，mp241～244℃。IR(KBr，cm-1)ν：3200，2945，2844，2830，1459，1445，1066，895，886；ESI-MS：428.3[M+H]+；1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)：6.37(s，1H，H-1)；4.35-4.42(m，1H，H-16α)；2.50-2.64(m，2H，H of CH2(26))；2.36-2.50(m，2H，CH2-4)；1.19(s，3H，Me-19)；0.94(d，3H，J＝3.0，Me-21)；0.85(s，3H，Me-18)；0.62(s，3H，Me-27).
实施例29
(22α，25R)-28-乙酰基螺旋甾碱-3-酮(C-2)的制备
参照Ie的制备方法，由C-2与乙酸酐制得，淡黄色固体，收率92.5％，mp220～223℃。ESI-MS：454.3[M+H]+.
(22α，25R)-28-乙酰基螺旋甾碱-1-烯-3-酮(IIh)的制备
C-2(500mg，1.10mmol)溶于15mL DMSO中，加入HIO3(290mg，1.65mmol)，于80℃下反应12h，冷却至室温，加入10％亚硫酸钠15mL搅拌5min，再加入15mL饱和NaHCO3搅拌，乙酸乙酯(3×20mL)萃取，饱和NaHCO3洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩，甲醇重结晶，得白色固体450mg。收率90.5％，mp174～176℃。IR(KBr，cm-1)ν：3412，3391，2952，2926，2871，2854，1690，1458，1452，1379，1074，1058，981，896；ESI-MS：428.2[M+H]+；1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)：6.82(d，1H，J＝12.0Hz，H-1)；5.89(d，1H，J＝12.0Hz，H-2)；4.39-4.41(m，1H，H-16α)；2.69-2.71(m，2H，H of CH2(26))；2.32-2.36(m，2H，CH2-4)；1.04(s，3H，Me-19)；0.96(d，3H，J＝3.0Hz，Me-21)；0.85(s，3H，Me-18)；0.80(d，3H，J＝3.0Hz，Me-27).
实施例30
(22α，25R)-螺旋甾碱-2-碘-1-烯-3-酮(IIi)的制备
参照Ii的制备方法，由IIh与碘单质反应制得，淡黄色固体，收率61.5％，mp245～247℃。IR(KBr，cm-1)ν：3275，2951，2928，2879，2871，1676，1453，1376，1262，1057，981；ESI-MS：538.3[M+H]+；1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)：5.73(s，1H，H-1)；4.24-4.29(m，1H，H-16α)；2.74-2.76(m，1H，1H of CH2(26))；2.61(d，1H，J＝9.0Hz，1H of CH2(26))；2.28(m，2H，CH2-4)；1.03(s，3H，Me-19)；0.94(d，3H，J＝9.0Hz，Me-21)；0.84(d，3H，J＝3.0Hz，Me-27)；0.82(s，3H，Me-18).
实施例31
(22α，25R)-螺旋甾碱-2-氰基-1-烯-3-酮(IIj)的制备
参照Ij的制备方法，由IIi和氰化亚铜反应制得，白色固体，收率67.8％，mp247～249℃。IR(KBr，cm-1)ν：3519，2950，2928，2880，2870，1676，1452，1377，1056，1020；ESI-MS：435.1[M-H]-；1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)：7.70(s，1H，H-1)；4.38-4.41(m，1H，H-16α)；2.63(d，1H，J＝15.0Hz，1H of CH2(26))；2.54(d，1H，J＝18.0Hz，1H of CH2(26))；2.27-2.32(m，2H，CH2-4)；1.03(s，3H，Me-19)；0.95(d，3H，J＝6.0Hz，Me-21)；0.86(d，3H，J＝6.0Hz，Me-27)；0.79(s，3H，Me-18).
实施例32
(22α，25R)-28-乙酰基螺旋甾碱-1，2-环氧基-3-酮(VI)的制备
参照A-1的制备方法，由IIh与过氧化氢反应，得白色固体，收率89.5％，mp180～182℃。IR(KBr，cm-1)ν：3380，2927，2869，2851，1658，1454，1377，1189，1051；ESI-MS：470.3[M+H]+；1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)：4.35-4.42(m，1H，H-16α)；3.72-3.75(m，1H，CH-1)；3.51(d，1H，J＝3.0Hz，CH-2)；2.43-2.52(m，2H，H of CH2(26))；2.27-2.30(m，2H，CH2-4)；1.26(s，3H，Me-19)；0.96(d，3H，J＝6.0Hz，Me-21)；0.86(s，3H，Me-18)；0.77(d，3H，J＝6.0Hz，Me-27).
实施例33
(22α，25R)-螺旋甾碱-2-甲氧基-1-烯-3-酮(IIk)的制备
参照If的制备方法，由VI与甲醇钠反应，得白色固体，收率47.5％，mp238～241℃。IR(KBr，cm-1)ν：3408，2947，2930，1452；ESI-MS：442.2[M+H]+；1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)：5.38(s，1H，H-1)；4.87(m，1H，H-16α)；3.55-3.58(m，3H，OCH3)；2.62-2.69(m，2H，H ofCH2(26))；2.23-2.27(m，2H，CH2-4)；1.03(s，3H，Me-19)；0.98(d，3H，J＝6.0Hz，Me-21)；0.86(s，3H，Me-18)；0.82(d，3H，J＝6.0Hz，Me-27).
实施例34
(22α，25R)-28-乙酰基螺旋甾碱-2-氯-1-烯-3-酮(IIl-1)的制备
参照Ig-1的制备方法，由VI与浓盐酸反应，得黄色固体，收率56.7％，mp200～203℃。IR(KBr，cm-1)ν：3400，2950，2945，2865，2848，1695，1450，1059，1054；ESI-MS：488.3[M+H]+；1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)：6.91(s，1H，H-1)；4.40-4.42(m，1H，H-16α)；2.69(s，1H，1Hof CH2(26))；2.64(s，1H，1H of CH2(26))；2.24-2.27(m，2H，CH2-4)；2.27(s，3H，CH3CO)；1.10(s，3H，Me-19)；0.90(d，3H，J＝6.0Hz，Me-21)；0.87(d，3H，J＝6.0Hz，Me-27)；0.80(s，3H，Me-18).
实施例35
(22α，25R)-螺旋甾碱-2-氯-1-烯-3-酮(IIm-1)的制备
参照Ih-1的制备方法，由IIl-1碱性下水解得淡黄色固体，收率79.7％，mp215～217℃。IR(KBr，cm-1)ν：3400，3373，2948，2927，2882，2868，2848，1696，1454，1075，1059，1053；ESI-MS：446.2[M+H]+；1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)：6.91(s，1H，H-1)；4.40-4.43(m，1H，H-16α)；2.69(s，1H，1H of CH2(26))；2.64(s，1H，1H of CH2(26))；2.23-2.28(m，2H，CH2-4)；1.10(s，3H，Me-19)；0.90(d，3H，J＝6.0Hz，Me-21)；0.87(d，3H，J＝6.0Hz，Me-27)；0.80(s，3H，Me-18).
实施例36
(22α，25R)-28-乙酰基螺旋甾碱-2-溴-1-烯-3-酮(IIl-2)的制备
参照Ig-2的制备方法，由VI与氢溴酸反应，得黄色固体，收率40.5％，mp214～217℃。IR(KBr，cm-1)ν：3420，2945，2900，2885，2865，1690，1450，1053，982，899；ESI-MS：532.3[M+H]+；1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)：6.91(s，1H，H-1)；4.28(m，1H，H-16α)；2.68(d，1H，J＝6.0Hz，1H of CH2(26))；2.65(d，1H，J＝12.0Hz，1H of CH2(26))；2.28(s，3H，CH3CO)；2.25(m，2H，CH2-4)；1.03(s，3H，Me-19)；0.97(d，3H，J＝6.0Hz，Me-21)；0.86(d，3H，J＝6.0Hz，Me-27)；0.80(s，3H，Me-18).
实施例37
(22α，25R)-螺旋甾碱-2-溴-1-烯-3-酮(IIm-2)的制备
参照Ih-2的制备方法，IIl-2碱性水解得淡黄色固体，收率82.3％，mp198～202℃。IR(KBr，cm-1)ν：3400，2947，2927，2902，2881，2868，1692，1453，1240，1053，982，901；ESI-MS：490.2[M+H]+；1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)：6.91(s，1H，H-1)；4.28-4.29(m，1H，H-16α)；2.68(d，1H，J＝6.0Hz，1H of CH2(26))；2.65(d，1H，J＝12.0Hz；1H of CH2(26))；2.23-2.28(m，2H，CH2-4)；1.03(s，3H，Me-19)；0.97(d，3H，J＝6.0Hz，Me-21)；0.86(d，3H，J＝6.0Hz，Me-27)；0.80(s，3H，Me-18).
实施例38
(22α，25R)-螺旋甾碱-1，4-二烯-3-酮(IIIe)的制备
C(110mg，0.27mmol)溶于5mLDMSO中，加入IBX，室温搅拌至反应液澄清，加热至60℃反应6h。冷却至室温，加入饱和NaHCO310mL搅拌10min，乙酸乙酯(3×15mL)萃取，饱和NaHCO3洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯∶三乙胺＝6∶1∶0.02(V∶V))，得白色固体50mg，收率45.9％，mp227～228℃。IR(KBr，cm-1)ν：3500，2935，2930，2912，2851，1744，1673，1486，1232，1022；ESI-MS：408.3[M+H]+；1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)：7.35(d，1H，J＝24.0Hz，H-2)；6.99(d，1H，J＝24.0Hz，H-1)；5.75(s，1H，H-4)；4.56-4.70(m，1H，H-16α)；3.01(d，1H，J＝6.0Hz，1H of CH2(26))；2.89(d，1H，J＝9.0Hz，1H of CH2(26))；1.25(s，3H，Me-19)；1.24(d，3H，J＝3.0Hz，Me-21)；1.12(d，3H，J＝3.0Hz，Me-27)；0.94(s，3H，Me-18).
实施例39
(22α，25R)-28-乙酰基螺旋甾碱-1，4-二烯-3-酮(IIIf)的制备
IIIe(330mg，0.80mmol)溶于20mL二氯甲烷中，加入三乙胺0.2mL，冰浴下滴加乙酸酐0.4mL，室温反应5h。反应结束后，由于萃取收率下降，所以直接将反应液旋干，柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝6∶1(V∶V))。得淡黄色固体320mg，收率87.9％，IR(KBr，cm-1)ν：3200，2950，2925，2900，2850，1673，1485，1022；ESI-MS：452.3[M+H]+；1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)：7.32(d，1H，J＝24.0Hz，H-2)；6.90(d，1H，J＝24.0Hz，H-1)；5.72(s，1H，H-4)；4.54-4.65(m，1H，H-16α)；2.90(d，1H，J＝6.0Hz，1H of CH2(26))；2.85(d，1H，J＝9.0Hz，1H of CH2(26))；1.20(s，3H，Me-19)；1.12(d，3H，J＝3.0Hz，Me-21)；0.98(d，3H，J＝3.0Hz，Me-27)；0.74(s，3H，Me-18).
实施例40
(22α，25R)-螺旋甾碱-2-碘-1，4-二烯-3-酮(IIIg)的制备
参照Ii的制备方法，由IIIf与吡啶制得，得淡黄色固体300mg，收率79.9％，mp269～270℃。IR(KBr，cm-1)ν：3422，2928，2870，2853，1662，1647，1618，1458；ESI-MS：536.3[M+H]+；1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)：6.91(s，1H，H-1)；5.73(s，1H，H-4)；4.55(m，1H，H-16α)；2.63(m，2H，H of CH2(26))；1.06(s，3H，Me-19)；0.94(d，3H，J＝6.0Hz，Me-21)；0.87(s，3H，Me-18)；0.76(d，3H，J＝6.0Hz，Me-27).
实施例41
(22α，25R)-螺旋甾碱-2-氰基-1，4-二烯-3-酮(IIIh)的制备
参照Ij的制备方法，由IIIg与氰化亚铜反应制得白色固体，收率57.8％，mp265～268℃。IR(KBr，cm-1)ν：3400，2902，2880，2871，2855，1676，1454，1262，1057，981；ESI-MS：473.3[M+K]+；1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)：7.61(s，1H，H-1)；6.16(s，1H，H-4)；4.13-4.41(m，1H，H-16α)；2.58-2.65(m，2H，H of CH2(26))；1.03(s，3H，Me-19)；0.97(d，3H，J＝6.0Hz，Me-21)；O.86(s，3H，Me-18)；0.78(d，3H，J＝6.0Hz，Me-27).
实施例42
(22α，25R)-28-乙酰基螺旋甾碱-1，2-环氧基-4-烯-3-酮(VII)的制备
IIIf(100mg，0.22mmol)溶于10mLTHF中，加入DBU(0.08mL，0.488mmol)和70％TBHP(0.09mL，0.488mmol)室温反应7天，反应液pH维持在9左右。后处理加10mL10％Na2SO3除去TBHP，搅拌20min后加5％HCl调pH至中性，除去DBU。旋去THF，乙酸乙酯(3×15mL)萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，柱层析(乙酸乙酯∶石油醚∶三乙胺＝8∶1∶0.02(V∶V))，得白色固体67mg，收率65％，mp217～220℃。IR(KBr，cm-1)ν：3338，2952，2852，1738，1669，1653，1617，1465，1456；ESI-MS：468.3[M+H]+；1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)：5.75(s，1H，H-4)；4.56-4.70(m，1H，H-16α)；4.19(s，1H，H-2)；4.16(s，1H，H-1)；2.89-2.91(m，1H，1H of CH2(26))；2.86-2.89(m，1H，1H of CH2(26))；1.16(s，3H，Me-19)；1.13(d，3H，J＝3.0Hz，Me-21)；0.94(d，3H，J＝6.0Hz，Me-27)；0.87(s，3H，Me-18).
实施例43
(22α，25R)-螺旋甾碱-2-甲氧基-1，4-二烯-3-酮(IIIi)的制备
参照If的制备方法，由VII与甲醇钠制得，白色固体粉末，收率71％，mp249～251℃。IR(KBr，cm-1)ν：3394，2954，2925，2870，2853，1662，1654，1378；ESI-MS：440.2[M+H]+；1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)：6.07(s，1H，H-4)；5.94(s，1H，H-1)；4.40(br s，1H，H-16α)；2.68(d，1H，J＝6.0Hz，1H of CH2(26))；2.61(d，1H，J＝9.0Hz，1H of CH2(26))；1.03(s，3H，Me-19)；0.95(d，3H，J＝6.0Hz，Me-21)；0.85(s，3H，Me-18)；0.82(d，3H，J＝6.0Hz，Me-27).
实施例44
(22α，25R)-28-乙酰基螺旋甾碱-2-氯-1，4-二烯-3-酮(IIIj-1)的制备
参照Ig-1的制备方法，由VII与浓HCl反应，得淡黄色固体，收率64.2％，mp210～213℃。IR(KBr，cm-1)ν：3300，2954，2920，2850，2845，1660，1378；ESI-MS：486.2[M+H]+；1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)：6.24(s，1H，H-1)；6.07(s，1H，H-4)；4.33-4.45(m，1H，H-16α)；2.61-2.64(m，2H，H of CH2(26))；2.29(s，3H，CH3C0)；1.03(s，3H，Me-19)；0.97(d，3H，J＝6.0Hz，Me-21)；0.81(d，3H，J＝6.0Hz，Me-18)；0.79(d，3H，J＝3.0Hz，Me-27).
实施例45
(22α，25R)-螺旋甾碱-2-氯-1，4-二烯-3-酮(IIIk-1)的制备
参照Ih-1的制备方法，IIIj-1水解得黄色固体，收率74.2％，mp215～217℃。IR(KBr，cm-1)ν：3412，2948，2930，2870，2847，1657，1453，1075，1053，980，896；ESI-MS：444.2[M+H]+；1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)：6.24(s，1H，H-1)；6.07(s，1H，H-4)；4.36(m，1H，H-16α)；2.61-2.63(m，2H，H of CH2(26))；1.03(s，3H，Me-19)；0.97(d，3H，J＝6.0Hz，Me-21)；0.81(s，3H，Me-18)；0.79(d，3H，J＝3.0Hz，Me-27).
实施例46
(22α，25R)-28-乙酰基螺旋甾碱-2-溴-1，4-二烯-3-酮(IIIj-2)的制备
参照Ig-2的制备方法，由VII与氢溴酸反应得黄色固体，收率61.3％，mp275～278℃。IR(KBr，cm-1)ν：3200，2945，1745，1575，1425，1013，899；ESI-MS：430.1[M+H]+；1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)：6.21(s，1H，H-1)；6.05(s，1H，H-4)；4.41-4.42(m，1H，H-16α)；2.63-2.64(m，1H，1H of CH2(26))；2.59-2.61(m，1H，1H of CH2(26))；2.27(s，3H，CH3CO)；1.26(s，3H，Me-19)；0.97(d，3H，J＝6.0Hz，Me-21)；0.87(s，3H，Me-18)；0.79(d，3H，J＝3.0Hz，Me-27).
实施例47
(22α，25R)-螺旋甾碱-2-溴-1，4-二烯-3-酮(IIIk-2)的制备
参照Ih-2的制备方法，IIIj-2碱性水解得淡黄色固体，收率79.3％，mp＞300℃。IR(KBr，cm-1)ν：3400，2933，1726，1575，1431，1013，900；ESI-MS：488.3[M+H]+；1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)：6.22(s，1H，H-1)；6.06(s，1H，H-4)；4.42-4.45(m，1H，H-16α)；2.64-2.66(m，1H，1H ofCH2(26))；2.60-2.62(m，1H，1H of CH2(26))；1.26(s，3H，Me-19)；0.98(d，3H，J＝6.0Hz，Me-21)；0.87(s，3H，Me-18)；0.79(d，3H，J＝3.0Hz，Me-27).

Claims (10)

1.式I-VII所示的螺甾类化合物或者其药学上可接受的盐：
其中：
R1代表H、F、Cl、Br、I、CN、OH或OR2；
R2代表C1-C10烷基；
X代表O、S、Se、NR3；
R3代表H或C1-C6烷基羰基；
其中，下式A-C化合物除外：
Figure FSA00000893235500012
2.根据权利要求1所述的螺甾类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：
R1代表H、Cl、Br、I、CN、OH或OR2；
R2代表CH3；
X代表O或NR3；
R3代表H或乙酰基。
3.根据权利要求1所述的螺甾类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述化合物选自：
(22α，25R)-螺旋甾烷-4-碘-4-烯-3-酮；
(22α，25R)-螺旋甾烷-4-氰基-4-烯-3-酮；
(22α，25R)-螺旋甾烷-4-氯-4-烯-3-酮；
(22α，25R)-螺旋甾烷-4-溴-4-烯-3-酮；
(22α，25R)-螺旋甾烷-4-甲氧基-4-烯-3-酮；
(22α，25R)-28-乙酰基螺旋甾碱-4-烯-3-酮；
(22α，25R)-螺旋甾碱-4-甲氧基-4-烯-3-酮；
(22α，25R)-28-乙酰基螺旋甾碱-4-氯-4-烯-3-酮；
(22α，25R)-28-乙酰基螺旋甾碱-4-溴-4-烯-3-酮；
(22α，25R)-螺旋甾碱-4-氯-4-烯-3-酮；
(22α，25R)-螺旋甾碱-4-溴-4-烯-3-酮；
(22α，25R)-螺旋甾碱-4-碘-4-烯-3-酮；
(22α，25R)-螺旋甾碱-4-氰基-4-烯-3-酮；
(22α，25R)-螺旋甾烷-1-烯-3-酮；
(22α，25R)-螺旋甾烷-2-碘-1-烯-3-酮；
(22α，25R)-螺旋甾烷-2-氰基-1-烯-3-酮；
(22α，25R)-螺旋甾烷-2-氯-1-烯-3-酮；
(22α，25R)-螺旋甾烷-2-溴-1-烯-3-酮；
(22α，25R)-螺旋甾烷-2-甲氧基-1-烯-3-酮；
(22α，25R)-螺旋甾烷-2-羟基-1-烯-3-酮；
(22α，25R)-螺旋甾碱-2-羟基-1-烯-3-酮；
(22α，25R)-28-乙酰基螺旋甾碱-1-烯-3-酮；
(22α，25R)-螺旋甾碱-2-碘-1-烯-3-酮；
(22α，25R)-螺旋甾碱-2-氰基-1-烯-3-酮；
(22α，25R)-螺旋甾碱-2-甲氧基-1-烯-3-酮；
(22α，25R)-28-乙酰基螺旋甾碱-2-氯-1-烯-3-酮；
(22α，25R)-28-乙酰基螺旋甾碱-2-溴-1-烯-3-酮；
(22α，25R)-螺旋甾碱-2-氯-1-烯-3-酮；
(22α，25R)-螺旋甾碱-2-溴-1-烯-3-酮；
(22α，25R)-螺旋甾烷-2-碘-1，4-二烯-3-酮；
(22α，25R)-螺旋甾烷-2-氰基-1，4-二烯-3-酮；
(22α，25R)-螺旋甾烷-2-氯-1，4-二烯-3-酮；
(22α，25R)-螺旋甾烷-2-溴-1，4-二烯-3-酮；
(22α，25R)-螺旋甾烷-2-甲氧基-1，4-二烯-3-酮；
(22α，25R)-螺旋甾碱-1，4-二烯-3-酮；
(22α，25R)-28-乙酰基螺旋甾碱-1，4-二烯-3-酮；
(22α，25R)-螺旋甾碱-2-碘-1，4-二烯-3-酮；
(22α，25R)-螺旋甾碱-2-氰基-1，4-二烯-3-酮；
(22α，25R)-螺旋甾碱-2-甲氧基-1，4-二烯-3-酮；
(22α，25R)-28-乙酰基螺旋甾碱-2-氯-1，4-二烯-3-酮；
(22α，25R)-28-乙酰基螺旋甾碱-2-溴-1，4-二烯-3-酮；
(22α，25R)-螺旋甾碱-2-氯-1，4-二烯-3-酮；
(22α，25R)-螺旋甾碱-2-溴-1，4-二烯-3-酮；
(22α，25R)-螺旋甾烷-1，2-环氧基-4-烯-3-酮；
(22α，25R)-28-乙酰基螺旋甾碱-4，5-环氧基-3-酮；
(22α，25R)-28-乙酰基螺旋甾碱-1，2-环氧基-3-酮；
(22α，25R)-28-乙酰基螺旋甾碱-1，2-环氧基-4-烯-3-酮。
4.权利要求1-3所述的螺甾类化合物的制备方法，其特征在于：
a)当X为O时，式I化合物的制备方法为：薯蓣皂素经氧化制得(22α，25R)-螺旋甾烷-4-烯-3-酮A，A在吡啶催化下与碘单质反应制得(22α，25R)-螺旋甾烷-4-碘-4-烯-3-酮Ia，Ia与氰化亚酮反应制得(22α，25R)-螺旋甾烷-4-氰基-4-烯-3-酮Ib；A经双氧水氧化得(22α，25R)-螺旋甾烷-4，5-环氧基-3-酮A-1，A-1与氢卤酸HX或醇钠R2ONa反应分别制得(22α，25R)-螺旋甾烷-4-卤代-4-烯-3-酮Ic和(22α，25R)-螺旋甾烷-4-烷氧基-4-烯-3-酮Id；其合成路线如下：
其中X代表F、Cl、Br，R2的定义如前所述；
制备式A所示化合物特征在于，氧化试剂选自异丙醇铝/环己酮或琼斯试剂；
b)当X为O时，式II化合物的制备方法为：以a)制得的式A为原料，经还原得(22α，25R)-螺旋甾烷-3-酮A-2，A-2经氧化生成(22α，25R)-螺旋甾烷-1-烯-3-酮IIa，IIa在吡啶催化下与碘单质反应制得(22α，25R)-螺旋甾烷-2-碘-1-烯-3-酮IIb，IIb与氰化亚酮反应制得(22α，25R)-螺旋甾烷-2-氰基-1-烯-3-酮IIc；IIa经双氧水氧化得(22α，25R)-螺旋甾烷-1，2-环氧基-3-酮IIa-1，IIa-1与氢卤酸HX或者醇钠R2ONa反应分别制得(22α，25R)-螺旋甾烷-2-卤代-1-烯-3-酮IId和(22α，25R)-螺旋甾烷-2-烷氧基-1-烯-3-酮IIe；A-2经叔丁醇钾氧化制得(22α，25R)-螺旋甾烷-2-羟基-1-烯-3-酮IIf；其合成路线如下：
Figure FSA00000893235500041
其中，X代表F、Cl、Br，R2的定义如前所述；
制备式A-2所示化合物特征在于，还原剂选自H2/Pd-C或Li/NH3；溶剂选自四氢呋喃、甲醇或乙酸乙酯；
制备式IIa所示化合物特征在于，氧化剂选自邻碘酰基苯甲酸IBX或碘酸HIO3；溶剂选自二甲亚砜、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮；温度为50-120℃；反应时间8-12h；
c)当X为O时，式III和IV化合物的制备方法为：以a)制得的式A化合物为原料，经氧化制得(22α，25R)-螺旋甾烷-1，4-二烯-3-酮B，B在吡啶催化下与碘单质反应制得(22α，25R)-螺旋甾烷-2-碘-1，4-二烯-3-酮IIIa，IIIa与氰化亚酮反应制得(22α，25R)-螺旋甾烷-2-氰基-1，4-二烯-3-酮IIIb；B经过氧化物氧化得(22α，25R)-螺旋甾烷-1，2-环氧基-4-烯-3-酮IV，IV与氢卤酸HX或醇钠R2ONa反应分别制得(22α，25R)-螺旋甾烷-2-卤代-1，4-二烯-3-酮IIIc和(22α，25R)-螺旋甾烷-2-烷氧基-1，4-二烯-3-酮IIId；其合成路线如下：
Figure FSA00000893235500042
其中，X代表F、Cl、Br，R2的定义如前所述；
制备式B所示化合物特征在于，氧化剂选自二氯二氰基苯醌DDQ或邻碘酰基苯甲酸IBX；溶剂选自二氧六环、甲苯或二甲亚砜；
制备式IV所示化合物特征在于，过氧化物选自双氧水、叔丁基过氧化氢或间氯过氧苯甲酸；反应所需的碱性试剂选自氢氧化钠或1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯DBU；溶剂选自甲醇、四氢呋喃或二氯甲烷；
d)当X为NR3时，式I和V化合物的制备方法为：澳洲茄胺经Oppenauer氧化制得(22α，25R)-螺旋甾碱-4-烯-3-酮C，C与乙酸酐反应得(22α，25R)-28-乙酰基螺旋甾碱-4-烯-3-酮Ie，Ie经双氧水氧化得(22α，25R)-28-乙酰基螺旋甾碱-4，5-环氧基-3-酮V，V与醇钠R2ONa或氢卤酸HX反应分别制得(22α，25R)-螺旋甾碱-4-烷氧基-4-烯-3-酮If和(22α，25R)-28-乙酰基螺旋甾碱-4-卤代-4-烯-3-酮Ig；Ig经氢氧化钾水解得(22α，25R)-螺旋甾碱-4-卤代-4-烯-3-酮Ih；Ie在吡啶催化条件下与碘单质反应制得(22α，25R)-螺旋甾碱-4-碘-4-烯-3-酮Ii，Ii与氰化亚酮反应制得(22α，25R)-螺旋甾碱-4-氰基-4-烯-3-酮Ij；其合成路线如下：
Figure FSA00000893235500051
其中，X代表F、Cl、Br，R2的定义如前所述；
e)当X为NR3时，式II和VI化合物的制备方法为：以d)制得的C为原料经还原得(22α，25R)-螺旋甾碱-3-酮C-1，C-1经叔丁醇钾氧化或与乙酸酐反应分别制得(22α，25R)-螺旋甾碱-2-羟基-1-烯-3-酮IIg和(22α，25R)-28-乙酰基螺旋甾碱-3-酮C-2，C-2经氧化得(22α，25R)-28-乙酰基螺旋甾碱-1-烯-3-酮IIh，IIh在吡啶催化下与碘单质反应制得(22α，25R)-螺旋甾碱-2-碘-1-烯-3-酮IIi，IIi与氰化亚酮反应制得(22α，25R)-螺旋甾碱-2-氰基-1-烯-3-酮IIj；IIh经双氧水氧化制得(22α，25R)-28-乙酰基螺旋甾碱-1，2-环氧基-3-酮VI，VI与醇钠R2ONa或氢卤酸HX反应分别制得(22α，25R)-螺旋甾碱-2-烷氧基-1-烯-3-酮IIk和(22α，25R)-28-乙酰基螺旋甾碱-2-卤代-1-烯-3-酮IIl；IIl经氢氧化钾水解得(22α，25R)-螺旋甾碱-2-卤代-1-烯-3-酮IIm；其合成路线如下：
Figure FSA00000893235500061
其中，X代表F、Cl、Br，R2的定义如前所述；
制备式C-1所示化合物特征在于，还原剂选自H2/Pd-C或Li/NH3；溶剂选自四氢呋喃、甲醇或乙酸乙酯；
制备式IIh所示化合物特征在于，氧化剂选自邻碘酰基苯甲酸IBX或碘酸HIO3；溶剂选自二甲亚砜、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮；温度为50-120℃；反应时间8-12h；
f)当X为NR3时，式III和VII化合物的制备方法为：以d)制得的C为原料，经氧化得(22α，25R)-螺旋甾碱-1，4-二烯-3-酮IIIe，IIIe与乙酸酐反应得(22α，25R)-28-乙酰基螺旋甾碱-1，4-二烯-3-酮IIIf，IIIf在吡啶催化条件下与碘单质反应制得(22α，25R)-螺旋甾碱-2-碘-1，4-二烯-3-酮IIIg，IIIg与氰化亚酮反应制得(22α，25R)-螺旋甾碱-2-氰基-1，4-二烯-3-酮IIIh；IIIf在碱性试剂作用下经过氧化物氧化得(22α，25R)-28-乙酰基螺旋甾碱-1，2-环氧基-4-烯-3-酮VII，VII与醇钠R2ONa或氢卤酸HX反应分别制得(22α，25R)-螺旋甾碱-2-烷氧基-1，4-二烯-3-酮IIIi和(22α，25R)-28-乙酰基螺旋甾碱-2-卤代-1，4-二烯-3-酮IIIj；IIIj经氢氧化钾水解得(22α，25R)-螺旋甾碱-2-卤代-1，4-二烯-3-酮IIIk；其合成路线如下：
Figure FSA00000893235500071
其中，X代表F、Cl、Br，R2的定义如前所述；
制备式IIIe所示化合物特征在于，氧化剂选自二氯二氰基苯醌DDQ或邻碘酰基苯甲酸IBX；溶剂选自二氧六环、甲苯或二甲亚砜；
制备式VII所示化合物特征在于，过氧化物选自双氧水、叔丁基过氧化氢、间氯过氧苯甲酸；反应所需的碱性试剂选自氢氧化钠或1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯DBU；溶剂选自甲醇、四氢呋喃或二氯甲烷。
5.根据权利要求4所述的方法，制备式A所示化合物特征在于，氧化试剂采用异丙醇铝/环己酮；制备式A-2和C-1所示化合物特征在于，还原剂为H2/Pd-C；溶剂为四氢呋喃；制备式B所示化合物特征在于，氧化剂为二氯二氰基苯醌DDQ；溶剂为甲苯；制备式IIa所示化合物特征在于，氧化剂为邻碘酰基苯甲酸IBX；溶剂为二甲亚砜；温度为80℃；反应时间12h；制备式IIh所示化合物特征在于，氧化剂为碘酸HIO3；溶剂为二甲亚砜；温度为80℃；反应时间8h；制备式IV和VII所示化合物特征在于，过氧化试剂为叔丁基过氧化氢；反应所需的碱为1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯DBU；溶剂为四氢呋喃；制备式IIIe所示化合物特征在于，氧化剂为邻碘酰基苯甲酸IBX；溶剂为二甲亚砜。
6.一种药物组合物，由治疗上有效量的权利要求1所述的式I-VII化合物或药学上可接受的载体或者辅料组成。
7.权利要求1-3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗炎症疾病或肿瘤的药物中的用途。
8.根据权利要求7所述的用途，其中所述的炎症疾病为皮炎、炎症性疼痛、神经性疼痛、骨性关节炎、风湿性关节炎、类风湿性关节炎、心肌炎、糖尿病性肾病。
9.根据权利要求7所述的用途，其中所述的肿瘤为乳腺癌、胃癌、肺癌、肝癌、结肠癌、白血病、前列腺癌。
10.根据权利要求8所述的用途，其中所述的糖尿病性肾病为糖尿病性肾炎。
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