CN115160400B - 一种薯蓣皂素衍生物及其制备方法与应用 - Google Patents

一种薯蓣皂素衍生物及其制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种薯蓣皂素衍生物及其制备方法与应用，薯蓣皂素衍生物，其特征是如式(I)所示：

Description

一种薯蓣皂素衍生物及其制备方法与应用
领域技术
本发明属于生物转化和药物领域，涉及一种薯蓣皂素衍生物及其制备方法与应用。
背景技术
薯蓣皂素被称为药用黄金，在甾体类化合物的工业化生产及甾体激素药物的合成中有至关重要的作用，其中60％的甾体类药物以薯蓣皂素为原料获得。薯蓣皂素及其结构类似物以及衍生物具有广泛的抗肿瘤活性，并可治疗风湿性关节炎、预防心脑血管疾病等。
天然具有甾体母核的化合物可经适当的结构修饰被开发成药物。作为具有“药用黄金”和“激素之母”美誉之称的薯蓣皂素，对其进行修饰得到的薯蓣皂素类衍生物，具有较大的药用价值。但依靠化学方法对其环戊烷骈多氢菲结构进行修饰具有较大困难。此外，化学法修饰过程中反应条件严苛、步骤复杂等问题，使药物成本大幅提高。随着微生物转化这一获得天然产物衍生物的新技术在甾类药物生产中的深入应用，利用微生物转化法制备具有药理活性的薯蓣皂素衍生物逐渐成为甾体药物研发的一项重要途径。
红球菌属(Rhodococcus spp.)是广泛分布在不同营养条件的环境中的无孢子、需氧放线菌。它们具有良好的适应能力和不同的代谢能力，能够降解和吸收多种有机污染物，包括腈类、卤代烃和许多芳香族化合物。这些特性使红球菌成为生物修复和生物转化的理想菌株。此外，红球菌属中存在较完善的甾体降解相关基因簇。因此，利用红球菌生物转化薯蓣素的生产具有新结构的甾体衍生物，具有较大的开发价值。但目前尚未有人利用红球菌生物转化薯蓣素来生产具有新结构的本发明的薯蓣皂素衍生物的报道。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种薯蓣皂素衍生物。
本发明的第二个目的是提供一种薯蓣皂素衍生物的制备方法。
本发明的第三个目的是提供一种薯蓣皂素衍生物的应用。
本发明的技术方案概述如下：
薯蓣皂素衍生物，如式(I)所示：
上述薯蓣皂素衍生物的制备方法，包括如下步骤：
(1)制备红城红球菌(Rhodococcus erythropolis)CGMCC 1.12549种子液；
(2)薯蓣皂素的转化：
向50mL发酵培养基中，加入4mL培养12小时的步骤(1)获得的种子液，再培养12 小时，加入25mg薯蓣皂素，在30℃、摇床转速180rpm，转化3天后；4000rpm离心10min，收集上清和沉淀；
(3)用第一有机溶剂萃取上清，收集有机溶剂层，得第一萃取液；向沉淀中加入相当沉淀体积10倍的第二有机溶剂，超声破碎菌体，离心，收集上清，旋转蒸发干燥，溶于混合溶剂中，收集有机溶剂层，为第二萃取液；所述混合溶剂由体积比1：1的第一有机溶剂和水组成；将第一萃取液和第二萃取液合并，旋转蒸发干燥，得到固体，复溶于第二有机溶剂；
(4)用200-300目的柱层析硅胶湿法装柱，将步骤(3)获得的溶液与100-200目的柱层析硅胶拌样进行干法上样，依次用乙酸乙酯和甲醇进行洗脱，收集甲醇洗脱的流出液，用半制备液相分离纯化，得到式(I)所示薯蓣皂素衍生物；
半制备液相分离纯化条件为：流动相为体积浓度0.1％的甲酸水溶液和体积浓度0.1％的甲酸乙腈溶液，流速3mL/min，进样量300μL，用体积浓度55％的乙腈水溶液洗脱，收集在12-14min时的流出液。
第一有机溶剂为乙酸乙酯、水饱和正丁醇或二氯甲烷，最好是乙酸乙酯。
第二有机溶剂为甲醇、乙腈、乙醇或乙酸乙酯，最好是甲醇。
上述薯蓣皂素衍生物在制备细胞保护剂中的应用。
本发明的优点：
本发明的用式I所示的薯蓣皂素衍生物在细胞水平的实验研究显示，该化合物有明显的肝、肾、血管内皮细胞保护作用，可用于制备保护肝、肾及心血管类药物。
附图说明
图1为式I所示的薯蓣皂素衍生物的高分辨质谱。
图2为式I所示薯蓣皂素衍生物的氢谱。
图3为式I所示薯蓣皂素衍生物的碳谱。
图4为式I所示薯蓣皂素衍生物的二维COSY谱。
图5为式I所示薯蓣皂素衍生物的二维HMBC谱。
图6为式I所示薯蓣皂素衍生物的二维NOESY谱。
图7为式I所示薯蓣皂素衍生物的红外光谱。
图8为式I所示薯蓣皂素衍生物的1H 1H COSY相关和HMBC相关。
图9为式I所示薯蓣皂素衍生物的肝细胞保护作用效果图，其中a与空白对照组相比p＜0.01, b与空白对照组相比p＜0.05,c与阴性对照组性比p＜0.05,d与阴性对照组相比p＜0.01。
图10为式I所示薯蓣皂素衍生物的肾细胞保护作用效果图，其中，a与空白对照组相比p ＜0.01,b与空白对照组相比p＜0.05,c与阴性对照组性比p＜0.05,d与阴性对照组相比p＜0.01。
图11为式I所示薯蓣皂素衍生物的血管内皮细胞保护作用效果图，其中a与空白对照组相比p＜0.01,b与空白对照组相比p＜0.05,c与阴性对照组性比p＜0.05,d与阴性对照组相比p＜0.01。
具体实施方式
本发明实施例使用的红城红球菌Rhodococcus erythropolis购买自中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心，编号为CGMCC 1.12549，于2020年6月购买。购买网址：中国普通微生物菌种保藏管理中心(cgmcc.net)
薯蓣皂素(CAS：512-04-9)
下面通过具体实施例对本发明做进一步的详细描述。本发明不受下述实施例的限制。
实施例1
薯蓣皂素衍生物的制备方法，包括如下步骤：
(1)制备红城红球菌(Rhodococcus erythropolis)CGMCC 1.12549种子液
培养方法：红城红球菌Rhodococcus erythropolis菌株接种于LB固体培养基上，28℃培养4天。之后，用牙签挑取在固体培养基上生长的该菌种至LB液体培养基中，30℃、180rpm 过夜培养。
(2)薯蓣皂素的转化：
向50mL发酵培养基中，加入4mL培养12小时的步骤(1)获得的种子液，再培养12 小时，加入25mg薯蓣皂素，在30℃、摇床转速180rpm，转化3天；4000rpm离心10min，收集上清和沉淀；
所用各培养基配置方法如下：
LB固体培养基的配制：称取胰蛋白胨10g，酵母提取物5g，氯化钠10g，琼脂15g，加蒸馏水至1000mL溶解，利用浓度为0.1M的稀盐酸，调节pH至7.2。
LB液体培养基的配制：称取胰蛋白胨10g、酵母提取物5g、氯化钠10g加蒸馏水至1000mL溶解，利用浓度为0.1M的稀盐酸，调节pH至7.2。
发酵培养基的配制：称取胰蛋白胨10g、酵母提取物5g、氯化钠10g、葡萄糖25g、0.1mM Fe(NH4)2(SO4)2和0.5mM 5-氨基酮戊酸(ALA)，加蒸馏水至1000mL溶解，利用浓度为0.1M的稀盐酸，调节pH至7.2。
(3)用与上清等体积的第一有机溶剂(乙酸乙酯)萃取上清3次，收集有机溶剂层，合并，得第一萃取液；向沉淀(菌体)中加入相当沉淀体积10倍的第二有机溶剂(甲醇)，超声破碎菌体30min，在4000rpm离心10min，收集上清；旋转蒸发干燥，溶于混合溶剂中， (混合溶剂由体积比1：1的第一种有机溶剂(乙酸乙酯)和水组成)；收集有机溶剂层，为第二萃取液；将第一萃取液和第二萃取液合并，旋转蒸发干燥，得到固体，复溶于第二有机溶剂(甲醇)；
(4)用200-300目的柱层析硅胶湿法装柱，将步骤(3)获得的溶液与100-200目的柱层析硅胶拌样后进行干法上样，依次用乙酸乙酯和甲醇进行洗脱，收集甲醇洗脱的流出液，用半制备液相分离纯化，得到薯蓣皂素衍生物；
半制备液相分离纯化条件为：流动相为体积浓度0.1％的甲酸水溶液和体积浓度0.1％的甲酸乙腈溶液，流速3mL/min，进样量300μL，用体积浓度55％的乙腈水溶液洗脱，收集在12-14min时的流出液，旋转蒸发仪进行蒸干，得淡黄色粉末。
实验证明，用水饱和正丁醇或二氯甲烷替代本实施例中的乙酸乙酯作为第一有机溶剂，其它同本实施例，可以获得如式(I)所示薯蓣皂素衍生物。
实验证明，用乙腈、乙醇或乙酸乙酯替代本实施例中的甲醇作为第二有机溶剂，其它同本实施例，可以获得如式(I)所示薯蓣皂素衍生物。
实施例2、实施例1获得的薯蓣皂素衍生物的结构鉴定
经过质谱和核磁共振(NMR)得到薯蓣皂素衍生物的结构，见图1-图8，理化数据如下：
淡黄色粉末，经测定旋光显示负值：[α]D 25-10.0(C＝0.16,MeOH)；使用LC-MS-IT-TOF 进一步分析产物，在MS检测到该化合物的离子峰[M+H]+m/z＝441.2608(计算值C27H36O5， 441.2636)，确定其分子式为C27H36O5。红外吸收光谱中出现羧基(1730cm-1)、酮羰基(1552 cm-1)以及双键(1652cm-1)的特征吸收峰。
1H NMR(600MHZ,CD3OD)，δ7.05(H1-1,d,8.5HZ)，6.23(H1-2,d,8.5HZ)，6.08(H1-4,s)， 2.38(H1-6,m)，2.49(H1-6,m)，1.34(H1-7,m)，2.01(H1-7,m)，1.82(H1-8,m)，1.08(H1-9,m)，2.46(H1-11,m)，2.34(H1-11,m)，1.18(H1-12,m)，1.78(H1-12,m)，1.11(H1-14,m)，2.02(H1-15, m)，1.07(H1-15,m)，4.40(H1-16,m)，1.77(H1-17,m)，1.25(H3-18,s)，0.85(H3-19,s)，1,91(H1-20, t,5.5HZ)，0.97(H3-21,d,5.5HZ)，1.69(H2-23,m)，2.00(H2-24,m)，2.60(H1-25,m)，3.83(H1-26, dd,10.9,10.9Hz)，3.81(H1-26,dd,10.9,4.8Hz)。
13C NMR(150MHZ，CD3OD)，δC 155.9(C-1)，δC 127.5(C-2)，δC 186.4(C-3)，δC123.9 (C-4)，δC 169.1(C-5)，δC 32.8(C-6)，δC 31.8(C-7)，δC 35.2(C-8)，δC 52.4(C-9)，δC 43.6(C-10)，δC 22.7(C-11)，δC 39.4(C-12)，δC 40.7(C-13)，δC 55.3(C-14)，δC 32.7(C-15)，δC 80.8(C-16)，δC 61.9(C-17)，，δC 18.8(C-18)，δC 16.4(C-19)，δC 41.6(C-20)，δC 14.4(C-21)，δC 108.8(C-22)，δC 30.2(C-23)，δC 23.0(C-24)，δC 40.5(C-25)，δC 60.7(C-26)，δC 176.2(C-27)。
1H NMR谱提示存在3个甲基信号[δ1.25(H3-18)、0.85(H3-19)、0.97(H3-21)]，13CNMR 谱提示该衍生物的碳数为27，存在1个连氧次甲基的信号[4.40(H-16)]和1个连氧亚甲基信号[δ3.83(H2-26)]，这文献中薯蓣皂酮的H-16和H-26信号一致。同时1H NMR谱中显示该衍生物比薯蓣皂酮多了一个碳碳双键[δ7.05(1H,d,8.5Hz,H-1)6.23(1H,d,8.5Hz,H-2)],同时少了一个“–CH2–CH2–”结构片段，13C NMR谱提示该化合物含有一个酮羰基[δC 186.4(C-3)]和一个羧基[δC 176.2(C-27)]。由1H 1H COSY谱观察到的氢氢相关信号确定了图8中粗线部分所示的结构片段。由HMBC谱中观察到的碳氢远程相关信号(如图8中箭头所示)。最终确定生物转化所得薯蓣皂素衍生物的结构如式I所示。
实施例3.
式I所示的薯蓣皂素衍生物(化合物I)对肝、肾、血管细胞的保护作用实验
将肾细胞(293T)和肝细胞(HepG2)培养在DMEM完全培养基(含10％胎牛血清、100U/mL青霉素和100U/mL链霉素)中，血管内皮细胞(HUVEC)培养在1640的完全培养基中。细胞恒温培养箱条件为：5％CO2，37℃。当细胞培养至铺满培养瓶瓶底70％-80％时，使用胰酶消化贴壁细胞。细胞离心后用上述对应的培养基重悬，加入新培养基稀释，调整密度为3×104cell/mL接种于96孔细胞培养板中，三种细胞经24h贴壁培养后，分别向293T 细胞培养板中按照每孔2μL的过氧化氢(终浓度为0.5mM)，HUVEC细胞培养板中按照每孔2μL的同型半胱氨酸(终浓度为7mM)，HepG2细胞培养板中按照每孔2μL的同型半胱氨酸(终浓度为7mM)。培养4h后，去除上层培养基，每株氧化损伤细胞中加入不同浓度的薯蓣皂素衍生物溶液继续培养20h。化合物I在细胞培养液中的浓度梯度为：0.1μM、0.2μM、 0.4μM、0.8μM、1μM、2μM、4μM、6μM、8μM、10μM、20μM、40μM与60μM。24h 后，每个孔再加入20μL MTT溶液(5mg/mL)，继续培养4h后吸除MTT溶液，细胞利用 PBS(pH 7.4,20mM)洗涤3次后，加100μL的DMSO，使用酶标仪测定492nm处的OD 值。每组设6组平行。细胞存活率(％)＝(Ar/As)×100％，Ar:化合物处理组OD值；As：正常对照组OD值。
该薯蓣皂素衍生物对293T、HepG2和HUVECs细胞氧化损伤的改善作用如图9、10和11所示，与模型组相比，随着薯蓣皂素衍生物浓度的增加，与模型组相比293T细胞的存活率整体呈现增长的趋势。0.1μM的化合物I给药组与模型组相比具有显著差异性(cP<0.01)，当浓度达到0.8μM时，293T细胞的细胞存活已达到100％。因此该结果显示化合物Ⅳ具有改善293T细胞氧化损伤的作用。在HepG2细胞种，当化合物I浓度为0.4～6μM范围内时，随给药浓度增加细胞存活率逐渐升高，具有极显著差异性(dP＜0.01)。当化合物I浓度达到 60μM时，HepG2细胞的细胞存活率已大于100％,有显著性差异(bP＜0.05)。因此该结果表明化合物I具有改善HepG2细胞氧化损伤的作用。在HUVECs细胞中，当化合物I浓度在 0.1～40μM范围内时，HUVECs细胞的存活率随浓度的增加而逐渐提高，在化合物I的浓度在到8～40μM范围内时，HUVECs细胞的存活率均正常细胞的高。在化合物I的浓度达到60μM 时细胞存活率开始下将，具有极显著差异性(dP＜0.01)。因此该研究结果表明，化合物I 具有改善HUVECs细胞氧化损伤的作用，且在一定浓度范围内可促进HUVECs细胞的增殖。

Claims (3)

1.薯蓣皂素衍生物，其特征是如式(I)所示：
2.权利要求1所述薯蓣皂素衍生物的制备方法，其特征是包括如下步骤：
(1)制备红城红球菌(Rhodococcus erythropolis)CGMCC 1.12549种子液；
(2)薯蓣皂素的转化：
向50mL发酵培养基中，加入4mL培养12小时的步骤(1)获得的种子液，再培养12小时，加入25mg薯蓣皂素，在30℃、摇床转速180rpm，转化3天后；4000rpm离心10min，收集上清液和沉淀；
(3)用第一有机溶剂萃取上清液，收集有机溶剂层，得第一萃取液；向沉淀中加入相当沉淀体积10倍的第二有机溶剂，超声破碎菌体，离心，收集上清液，旋转蒸发干燥，溶于混合溶剂中，收集有机溶剂层，为第二萃取液；所述混合溶剂由体积比1：1的第一有机溶剂和水组成；将第一萃取液和第二萃取液合并，旋转蒸发干燥，得到固体，复溶于第二有机溶剂；
(4)用200-300目的柱层析硅胶湿法装柱，将步骤(3)获得的溶液与100-200目的柱层析硅胶拌样进行干法上样，依次用乙酸乙酯和甲醇进行洗脱，收集甲醇洗脱的流出液，用半制备液相分离纯化，得到式(I)所示薯蓣皂素衍生物；
半制备液相分离纯化条件为：流动相为体积浓度0.1％的甲酸水溶液和体积浓度0.1％的甲酸乙腈溶液，流速3mL/min，进样量300μL，用体积浓度55％的乙腈水溶液洗脱，收集在12-14min时的流出液；
所述第一有机溶剂为乙酸乙酯、水饱和正丁醇或二氯甲烷；
所述第二有机溶剂为甲醇、乙腈或乙醇。
3.权利要求1所述薯蓣皂素衍生物在制备细胞保护剂中的应用。
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