CN102391356A - D环为二氢吡喃环的甾体氮苷类似物及其制备、应用 - Google Patents
D环为二氢吡喃环的甾体氮苷类似物及其制备、应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于有机化学技术领域，涉及一种氮苷类似物，具体涉及一种D环为二氢吡喃环的甾体氮苷类似物及其制备、应用，该D环为二氢吡喃环的甾体氮苷类似物对多种肿瘤细胞株如前列腺癌、人神经母细胞瘤等细胞株具有显著的抑制作用，能够用于制备抗肿瘤药物；本发明的D环为二氢吡喃环的甾体氮苷类似物制备时经氧化、羟基保护、还原、选择性氧化、苷化五步反应制得，制备方法简单，条件温和。
Description
技术领域
本发明属于有机化学技术领域，涉及一种氮苷类似物，具体涉及一种D环为二氢吡喃环的甾体氮苷类似物及其制备、应用。
背景技术
癌症是当今世界直接危及人类生命的一种最常见、最严重的疾病，在我国癌症在前十名主要疾病排名中列第二。因此，研制高效、副作用小的抗癌药物一直以来受到各国科研机构和制药公司的极大关注。核苷类似物(nucleoside analogue , NA) 是一类重要的抗癌化疗剂，包括各种嘌呤和嘧啶核苷的衍生物，核苷类似物家族主要是一类抗代谢物，通过干扰肿瘤细胞 DNA 合成和DNA 合成中需要的嘌呤、嘧啶、嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的合成从而抑制了肿瘤细胞的存活和复制必不可少的代谢途径，以及以细胞内的酶、核酸为作用靶而产生细胞毒性。虽然人们对核苷类药物进行了大量的研究，但由于病毒变异，耐药性和药物的副作用的原因，新型的具有潜在生物活性的核苷类似物的合成引起了化学家尤其是药物化学家的广泛关注。
核苷类似物的抗肿瘤及抗病毒活性与核苷类似物分子中糖基部分密切相关，糖基的修改改造可筛选出有更高活性的药物和改进已知药物的药效、药理性质，并降低毒副作用。大部分临床应用的核苷类药物都是糖基改造的衍生物，糖基部分改造的核苷类化合物包括杂环（糖）核苷衍生物、碳苷衍生物、开环核苷衍生物、脱氧核苷衍生物、不饱和（糖）核苷衍生物和 L-核苷衍生物以及（糖）环外取代基的引入等多种形式。糖基改造的嘌呤和苷类似物氟达拉滨（Fludarabine）和克拉曲滨（Cladribine）已经作为治疗慢性淋巴血友病等血液癌症药物应用于临床，其他一些糖基改造的核苷如 L-I-OddU 等也被批准进行临床试验，如下化合物：
糖基部分改造的核苷类化合物因具有良好的抗肿瘤抗病毒活性，已引起人们广泛的注意，近年来发表的研究报告也很多，新化合物的种类增长极快，但是对于糖基部分为D环具有二氢吡喃环结构的甾体氮苷类似物的合成，尚未见报道。
发明内容
本发明的目的是提供一种D环为二氢吡喃环的甾体氮苷类似物及其制备方法、应用。
本发明采用以下技术方案：
一种D环为二氢吡喃环的甾体氮苷类似物，其特征在于具有以下通式：
其中，所述B为碱基，碱基为
，
所述R1是磺酰基；
所述R2是氢原子、氯原子、苄氨基、糠氨基、取代的烷基或杂环；
所述R3是氢原子、氯原子或氟原子；
所述R4是氢原子、羧酸甲酯基或甲酰基。
制备D环为二氢吡喃环的甾体氮苷类似物的方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）化合物b（3β-羟基-D-同环-17a-氧杂-5α-雄甾-17-酮）的合成：取3-羟基-雄甾-17-酮溶解于二氯甲烷，再加入甲醇和蒸馏水，室温搅拌下向反应体系中加入氧化剂，此后第24h、第48h时分别加一次氧化剂，最后一次加氧化剂后室温继续反应24-48h停止反应，后处理得化合物b；
（2）化合物c（3β-磺酰酯基-D-同环-17a-氧杂-5α-雄甾-17-酮）的合成：将化合物b溶于二氯甲烷，随后加入三乙胺，酰氯用二氯甲烷稀释后在-10-10℃条件搅拌下滴加，滴加完毕后，-10-10℃下继续搅拌3-6h停止反应，后处理得化合物c；
（3）化合物d（3β-磺酰酯基-13,17-二羟基-13,17-开环-5α-雄甾）的合成：将化合物c溶于叔丁醇中，再加入NaBH4，升温至70-100℃，搅拌下滴加甲醇，滴加完毕后继续回流反应1.0-4.0h停止反应，后处理得化合物d；
（4）化合物e（3β-磺酰酯基-D-同环-17a-氧杂-5α-雄甾-16-烯）的合成：将化合物d和氧化剂溶于二甲基亚砜后，室温搅拌反应1.0-4.0h，加水淬灭，冷却至室温，后处理得化合物e；
（5）D环为二氢吡喃环的甾体氮苷类似物的合成：向化合物e的乙酸乙酯溶液中加入催化剂，然后再加入碱基，回流反应18-35小时，然后将体系温度降至室温，后处理得D环为二氢吡喃环的甾体氮苷类似物。
步骤（1）中每次加入氧化剂与3-羟基-雄甾-17-酮的摩尔比为1-4，每克3-羟基-雄甾-17-酮使用二氯甲烷8-12mL，V二氯甲烷∕V甲醇∕V蒸馏水为1∕3-8∕1-3；
步骤（2）中三乙胺与化合物b的摩尔比为1-3，酰氯与化合物b的摩尔比为1-2，每克化合物b溶解时使用二氯甲烷8-12mL，每克酰氯稀释时使用二氯甲烷4-6mL；
步骤（3）中化合物c与NaBH4的摩尔比为1:1-4，每克化合物c使用叔丁醇、甲醇分别为25-35、4-6mL；
步骤（4）中氧化剂与化合物d的摩尔比为1-3，每克化合物d使用二甲基亚砜8-12mL；
步骤（5）中催化剂与化合物e的摩尔比为1-10，碱基与化合物e的摩尔比为1-10，每克化合物e使用乙酸乙酯40-60mL。
所述步骤（1）中的氧化剂为单过氧邻苯二甲酸镁盐六水化合物、间氯过氧苯甲酸、双氧水或过氧苯甲酸；步骤（4）中的氧化剂为邻碘酰苯甲酸或MnO2；步骤（5）中催化剂为三氟乙酸、三氟乙酸酐、冰醋酸或醋酸酐，碱基为6-氯嘌呤、2，6-二氯嘌呤、2-氟-6-氯嘌呤、6-苄氨基嘌呤、三氮唑或取代三氮唑。
所述步骤（1）的后处理过程为减压蒸馏、萃取、有机相干燥，所述步骤（2）的后处理过程为抽滤、干燥，所述步骤（3）的后处理过程为抽滤、干燥，所述步骤（4）的后处理过程为抽滤、干燥，所述步骤（5）的后处理过程为减压蒸馏、干燥。
D环为二氢吡喃环的甾体氮苷类似物的合成路线如下：
D环为二氢吡喃环的甾体氮苷类似物在制备抗肿瘤药物上的应用。
本发明的D环为二氢吡喃环的甾体氮苷类似物对多种肿瘤细胞株如前列腺癌、人神经母细胞瘤等细胞株具有显著的抑制作用，能够用于制备抗肿瘤药物，具有潜在的药物应用价值，为开发自主知识产权的一类新药奠定了良好的基础。
本发明的D环为二氢吡喃环的甾体氮苷类似物是以3β-羟基-雄甾-17-酮为原料，经氧化、羟基保护、还原、选择性氧化、苷化五步反应制得，制备方法简单，条件温和。
具体实施方式
实施例1
制备通式所示R1是甲磺酰基，R2是氯原子， R3是氢原子时的衍生物，即化合物f (3β-磺酰酯基-17α-(6′-氯嘌呤基-9′-)-D-同环-17a-氧杂-5α-雄甾)的制备。
步骤一：化合物b(3β-羟基-D-同环-17a-氧杂-5α-雄甾-17-酮)合成
取化合物a(5g，17.2mmol)于500mL烧瓶中，加入二氯甲烷(50mL)搅拌溶解，然后加入甲醇(250mL) 及蒸馏水(60mL)，室温搅拌下向反应体系加入MMPP(8.5g，17.2mmol)，然后每隔24h分别加相同量的MMPP，反应4d，薄层色谱检测反应完全后停止反应；反应完毕后首先减压蒸除大部分醇类有机溶剂，然后用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并有机相并用10%氢氧化钠洗涤(10mL×3)，直至水相pH为碱性，然后用饱和食盐水洗涤(20mL×3)，无水Na2SO4干燥，最后减压浓缩得白色固体，干燥后得白色固体(5.1g，16.6mmol)，产率97%。
IR (cm-1) ν: 3430, 2933, 2860, 1702, 1385, 1302, 1280, 1228, 1112, 1085, 1075, 1062, 1045, 985; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz, TMS), δ (ppm): 3.61(1H, m, 3α-H), 2.50-2.70(2H, m, H-16), 1.30 (3H, s, 18-CH3), 0.78 (3H, s, 19-CH3); 13C NMR δ (ppm): 171.6(C-17), 83.4(C-13), 71.0(C-3), 53.1, 46.3, 44.2, 39.3, 37.9, 37.8, 36.8, 35.5, 31.3, 30.6, 28.6, 28.3, 22.0, 20.1, 19.8, 12.1。
步骤二：化合物c(3β-磺酰酯基-D-同环-17a-氧杂-5α-雄甾-17-酮)的合成
称取化合物b(5g， 16.3mmol)于250mL烧瓶中，加入二氯甲烷溶解，随后加三乙胺(5.5mL， 39.2mmol)，甲磺酰氯(1.5mL，19.6mmol)用20mL二氯甲烷稀释后在冰浴条件搅拌下开始滴加，滴加完毕后，TLC (石油醚:乙酸乙酯=1:1) 检测反应，冰浴下搅拌4h。停止反应，抽滤，有机相分别用稀盐酸，饱和碳酸氢钠，饱和食盐水各洗涤三次，蒸出溶剂，放真空干燥箱干燥后得白色固体，产率92%。
IR (cm-1) ν: 3433, 2939, 1713, 1346, 1169, 934, 669, 525; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz, TMS) δ (ppm): 4.62(1H, m, 3α-H), 3.00(3H, s, O=S-CH 3), 2.71-2.52(2H, m, 16-H), 1.30(3H, s, 18-CH3), 0.81(3H, s, 19-CH3); 13C NMR δ (ppm): 171.4 (C-17), 83.2(C-13), 81.5 (C-3) , 52.8, 44.2, 39.2, 38.8, 37.8, 36.6, 35.3, 34.9, 30.4, 28.6, 28.5, 28.0, 22.0, 20.1, 19.8, 12.0。
步骤三：化合物d(3β-磺酰酯基-13,17-二羟基-13,17-开环-5α-雄甾)的合成
在500mL三口瓶中，化合物c(6.7g，17.6mmol)溶解在叔丁醇(200mL)中，加入NaBH4(1.3g， 35.2mmol)，逐渐升温至油浴温度为90℃，搅拌下缓慢滴加甲醇(33mL)，约1h滴加完后继续回流反应2h，TLC(二氯甲烷:乙酸乙酯＝4:1)检测，停止反应，冷却至室温后加入80mL水淬灭反应，减压蒸馏出大部分溶剂，残余液用CH2Cl2(200mL×4)萃取，饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，减压蒸馏得白色固体，干燥后得化合物d (6.6g，17.0mmol)，产率98.5%。
IR (cm-1) ν: 3366, 2938, 2881, 2849, 1343, 1175, 922; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, TMS), δ (ppm): 4.54(1H, m, 3α-H), 4.30(1H, t, J=4.96, 17-H), 4.07(1H, s, 17-H), 3.15(3H, s, O=S-CH 3), 0.92(3H, s, 18-CH3), 0.73(3H, s, 19-CH3); 13C NMR δ (ppm): 81.3(C-3), 71.4(C-13), 61.3(C-17) , 52.9, 52.7, 43.5, 42.1, 37.8, 36.1, 34.8, 34.4, 34.2, 31.8, 28.2, 28.2, 24.2, 22.3, 21.0, 11.8。
步骤四：化合物e(3β-磺酰酯基-D-同环-17a-氧杂-5α-雄甾-16-烯)的合成
在圆底烧瓶中，IBX (2.1g，7.7mmol)，及DMSO(25mL)，室温搅拌溶解，然后搅拌下加入化合物d (2.5g，6.4mmol)，原料逐渐溶解，室温搅拌反应2h，反应结束后加入水(50mL)淬灭，冷却至室温，水相用CH2Cl2(50mL×4)萃取，饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，减压蒸馏得白色固体，干燥后得产品e (0.7g，1.9mmol)，产率29.5%。
IR (cm-1) ν: 3367, 2940, 2864, 1469, 1356, 1173, 1122, 969, 945, 865, 527; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz, TMS) δ (ppm): 6.26(1H, m, 17-H), 4.68(1H, m, 3α-H), 4.63(1H, m, 16-H)；3.02(3H, s, O=S-CH 3), 1.14(3H, s, 18-CH3), 0.82(3H, s, 19-CH3); 13C NMR δ (ppm): 141.5(C-17), 99.6 (C-16), 81.9(C-13), 76.1(C-3), 52.9, 45.5, 44.2, 39.0, 38.8, 38.2, 36.6, 35.3, 35.0, 30.4, 29.7, 28.6, 28.3, 22.0, 21.9, 16.7, 12.0; HRMS (ESI): m/z cacld. For C20H32O4S (M+H) + 369.2, found 369.2。
步骤五：化合物f(3β-磺酰酯基-17α-(6′-氯嘌呤基-9′-)-D-同环-17a-氧杂-5α-雄甾)的制备
向化合物e（1g，2.7mmol）的乙酸乙酯溶液（50mL）中加入211mg三氟乙酸，然后再加入碱基6-氯嘌呤（0.83g，5.4mmol），升温回流24h，将体系温度降至室温，减压蒸馏除有机溶剂，得白色固体，加入二氯甲烷将白色固体溶解，用5%的NaOH溶液洗涤有机相，无水Na2SO4干燥有机相，减压蒸馏除有机溶剂得白色固体，乙醇重结晶，得白色针状固体，即化合物f（3β-磺酰酯基-17α-(6′-氯嘌呤基-9′-)-D-同环-17a-氧杂-5α-雄甾）。
IR (cm-1) ν: 3438, 2979, 2934, 2855, 1560, 1559, 1498, 1438, 1339, 1321, 1215, 1171, 1151, 1094, 983, 960, 939, 894, 867. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz, TMS) δ (ppm): 8.73(1H, s, -N=CH-N=C-Cl), 8.37(1H, s, -N-CH=N-), 6.17(1H, dd, J 1=11.36Hz, J 2=2.72Hz, 17-H), 4.60-4.66(1H, m, 3α-H), 3.01(3H, s, O=S-CH 3), 1.35(3H, s, 18-CH3), 0.82(3H, s, 19-CH3); 13C NMR δ (ppm)：151.8(-N=CH-N=C- Cl), 151.0(-N-C-N=), 150.9(-N=C-Cl), 143.3(-N-CH=N-), 131.7(=N-C-C-Cl), 81.7 (C-17), 78.3(C-13), 77.2(C-3), 53.4, 49.2, 44.4, 39.3, 38.9, 36.6, 36.4, 35.4, 34.9, 33.4, 30.5, 29.7, 28.6, 28.1, 22.0, 21.3, 16.3, 12.1。
实施例2制备通式所示R1是甲磺酰基，R2是氯原子，R3是氯原子时的衍生物，即化合物g(3β-磺酰酯基-17α- (2′,6′-二氯嘌呤基-9′-)-D-同环-17a-氧杂-5α-雄甾)的制备
向化合物e（1g，2.7mmol）的乙酸乙酯溶液（50mL）中加入211mg三氟乙酸，然后再加入碱基2,6-二氯嘌呤，升温回流24h，将体系温度降至室温，减压蒸馏除有机溶剂，得白色固体，加入二氯甲烷将白色固体溶解，用5%的NaOH溶液洗涤有机相，无水Na2SO4干燥有机相，减压蒸馏除有机溶剂得白色固体，乙醇重结晶，得白色针状固体，即化合物g（3β-磺酰酯基-17α- (2′,6′-二氯嘌呤基-9′-)-D-同环-17a-氧杂-5α-雄甾）。
IR (cm-1) ν: 3440, 2940, 2918, 2860, 1593, 1557, 1357, 1211, 1174, 1095, 971, 934, 898, 878, 867, 755, 730. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, TMS) δ (ppm): 8.35 (1H, s, -N-CH=N-), 6.11(1H, dd, J 1=11.32Hz, J 2=2.8Hz, 17-H), 4.61-4.67(1H, m, 3α-H), 3.01(3H, s, O=S-CH 3), 1.34(3H, s, 18-CH3), 0.83(3H, s, 19-CH3); 13C NMR δ (ppm): 153.2(=N-C=N-), 151.3(-N-C-N=), 147.0(-N=C-Cl), 141.8(-N-CH=N-), 131.3(=N-C-C-Cl), 99.7(C-17), 81.7(C-13), 76.0(C-3), 52.7, 45.7, 43.8, 39.2, 38.3, 38.0, 36.4, 35.3, 34.9, 30.5, 30.5, 28.6, 28.3, 21.9, 21.8, 17.1, 12.2。
实施例3制备通式所示R1是甲磺酰基，R2是氯原子，R3是氟原子时的衍生物，即化合物h(3β-磺酰酯基-17α-(2′-氟-6′-氯嘌呤基-9′-)-D-同环-17a-氧杂-5α-雄甾)的制备
向化合物e（1g，2.7mmol）的乙酸乙酯溶液（50mL）中加入211mg三氟乙酸，然后再加入碱基2-氟-6-氯嘌呤（1.0 g，5.4mmol），升温回流24h，将体系温度降至室温，减压蒸馏除有机溶剂，得白色固体。加入二氯甲烷将白色固体溶解，用5%的NaOH溶液洗涤有机相，无水Na2SO4干燥有机相，减压蒸馏除有机溶剂得白色固体，乙醇重结晶，得白色针状固体，即化合物h (3β-磺酰酯基-17α-(2′-氟-6′-氯嘌呤基-9′-)-D-同环-17a-氧杂-5α-雄甾)。
IR (cm-1) ν: 3433, 2939, 2859, 1600, 1559, 1502, 1405, 1391, 1342, 1217, 1174, 1095, 978, 933, 897, 866, 528. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz, TMS) δ (ppm): 8.90(1H, s, -N-CH=N-), 6.03(1H, dd, J 1=11.44Hz, J 2=2.68Hz, 17-H), 4.52- 4.59(1H, m, 3α-H), 3.15(3H, s, O=S-CH 3), 1.29(3H, s, 18-CH3), 0.76(3H, s, 19-CH3); 13C NMR δ (ppm): 158.2(-N=C-F), 156.0(-N-C=N-Cl), 152.6(=N-C=N-), 143.9(-N- CH=N-), 130.4(=N-C-C-Cl), 81.7(C-17), 78.5(C-13), 77.4(C-3), 53.4, 49.1, 44.3, 39.2, 38.9, 36.6, 36.4, 35.4, 34.9, 33.3, 30.3, 29.7, 28.6, 28.1, 22.0, 21.2, 16.3, 12.1。
实施例4制备通式所示R1是甲磺酰基，R2是苄氨基，R3是氢原子时的衍生物化合物i(3β-磺酰酯基-17α- (6′-苄氨基嘌呤基-9′-)-D-同环-17a-氧杂-5α-雄甾)的制备
向化合物e (1g，2.7mmol）的乙酸乙酯溶液（50mL）中加入211mg三氟乙酸，然后再加入碱基6-苄氨基嘌呤(1.2g，5.4mmol)，升温回流24h，将体系温度降至室温，减压蒸馏除有机溶剂，得白色固体，加入二氯甲烷将白色固体溶解，用5%的NaOH溶液洗涤有机相，无水Na2SO4干燥有机相，减压蒸馏除有机溶剂得白色固体，乙醇重结晶，得白色针状固体，即化合物i（3β-磺酰酯基-17α-(6′-苄氨基嘌呤基-9′-)-D-同环-17a-氧杂-5α-雄甾）。
IR (cm-1) ν: 3271, 3029, 2936, 2858, 1618, 1578, 1477, 1454, 1352, 1331, 1299, 1233, 1174, 1086, 978, 934, 899, 866, 796, 699. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz, TMS) δ (ppm): 8.40(1H, s, -N-CH=N-), 7.94(1H, S, -N=CH-N=C-NH), 7.30-7.38(5H, m, Ar-H), 6.09(1H, dd, J 1=11.32Hz, J 2=2.68Hz, 17-H), 4.87(2H, s, -NH-CH 2-), 4.58-4.67(1H, m, 3α-H), 3.00(3H, s, O=S-CH 3), 1.34(3H, s, 18-CH3), 0.82(3H, s, 19-CH3) ; HRMS (ESI): m/z cacld. For C32H43O4S (M+H) + 594.3, found 594.4。
实施例5 制备通式所示R1是甲磺酰基，R4是氢原子时的衍生物，即化合物j(3β-磺酰酯基-17α-(1′,2′,4′-三唑-1′)-D-同环-17a-氧杂-5α-雄甾)的制备
向化合物e (1g，2.7mmol）的乙酸乙酯溶液（50mL）中加入211mg三氟乙酸，然后再加入1,2,4-三唑(0.37g，5.4mmol)，升温回流24h，将体系温度降至室温，减压蒸馏除有机溶剂，得白色固体，加入二氯甲烷将白色固体溶解，用5%的NaOH溶液洗涤有机相，无水Na2SO4干燥有机相，减压蒸馏除有机溶剂得白色固体，乙醇重结晶，得白色针状固体，即化合物j （3β-磺酰酯基-17α-(1′,2′,4′-三唑-1′)-D-同环-17a-氧杂-5α-雄甾）。
IR (cm-1) ν: 3451, 2953, 2848, 1347, 1170, 1131, 979, 1085, 943, 933. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz, TMS) δ (ppm): 8.23(1H, s, -N-CH=N-N-), 7.90(1H, s, -N-N-CH=N-), 5.73(1H, dd, J 1=11.16Hz, J 2=2.28Hz, 17-H), 4.55-4.63(1H, m, 3α-H), 2.96(3H, s, O=S-CH 3), 1.24(3H, s, 18-CH3), 0.77(3H, s, 19-CH3); 13C NMR δ (ppm): 151.4(-N-N-CH=N-), 141.6 (-N-N-CH=N-), 81.7(C-17), 77.8(C-13), 77.2(C-3), 53.4, 49.0, 44.3, 39.2, 38.8, 36.6, 36.5, 35.4, 35.0, 32.7, 30.4, 28.6, 28.1, 22.0, 21.2, 16.3, 12.1。
实施例6 制备通式所示R1是甲磺酰基，R4是羧酸甲酯时的衍生物，即化合物k (3β-磺酰酯基-17α-(1′,2′,4′-三唑-3′-羧酸甲酯-1′)-D-同环-17a-氧杂-5α-雄甾)的制备
向化合物e (1g，2.7mmol）的乙酸乙酯溶液（50mL）中加入211mg三氟乙酸，然后再加入1,2,4-三唑-3-羧酸甲酯 (0.69g，5.4mmol)，升温回流24h，将体系温度降至室温，减压蒸馏除有机溶剂，得白色固体，加入二氯甲烷将白色固体溶解，用5%的NaOH溶液洗涤有机相，无水Na2SO4干燥有机相，减压蒸馏除有机溶剂得白色固体，乙醇重结晶，得白色针状固体，即化合物k（3β-磺酰酯基-17α-(1′,2′,4′-三唑-3′-羧酸甲酯-1′)-D-同环-17a-氧杂-5α-雄甾）。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz, TMS) δ (ppm): 8.38(1H, s, =N-N- CH=N-), 5.85(1H, dd, J 1=11.24Hz, J 2=2.8Hz, 17-H), 4.60-4.66(1H, m, 3α-H), 4.01(3H, s, O=C-O-CH 3), 3.02(3H, s, O=S-CH 3), 1.29(3H, s, 18-CH3), 0.83(3H, s, 19-CH3); 13C NMR δ (ppm): 160.2(O=C-O), 154.2(=N-C-C=O), 142.8(=N-N-CH=N -), 82.6(C-17), 81.7(C-13), 78.3(C-3), 53.4, 52.8, 49.0, 44.3, 39.2, 38.8, 36.6, 36.4, 35.4, 34.9, 33.1, 30.4, 29.7, 28.6, 28.1, 21.9, 21.0, 16.3, 12.1。
活性试验
采用本发明实施例的糖基部分为D环具有二氢吡喃环结构的甾体氮苷类似物（f、g、h、i）对某些肿瘤细胞进行细胞毒性试验的测试结果。
采用本发明实施例的糖基部分为D环具有二氢吡喃环结构的甾体氮苷类似物对前列腺癌细胞株（PC-3）、人神经母细胞瘤细胞株（SK-N-SH）进行细胞毒性试验。采用MTT法，进行体外细胞毒性测定。在96孔板中培养的对数生长期细胞中加入不同浓度的糖基部分为D环具有二氢吡喃环结构的4-氮杂甾体氮苷类似物，同时进行三个平行实验，与对照组进行比较，培养72小时后，加入MTT，测定其吸光度，分别计算抑制肿瘤细胞生长到50%时化合物的浓度，以IC50值表示，其中部分结果如表1所示。
表1 糖基部分为D环具有二氢吡喃环结构的甾体氮苷类似物抗肿瘤活性测试结果（MTT方法，IC50，μg/mL）
由表1看出，本发明的化合物对前列腺癌、人神经母细胞瘤细胞株具有显著的抑制作用。
Claims (6)
1.一种D环为二氢吡喃环的甾体氮苷类似物，其特征在于具有以下通式：
其中，所述B为碱基，碱基为
，
所述R1是磺酰基；
所述R2是氢原子、氯原子、苄氨基、糠氨基、取代的烷基或杂环；
所述R3是氢原子、氯原子或氟原子；
所述R4是氢原子、羧酸甲酯基或甲酰基。
2.制备权利要求1所述的D环为二氢吡喃环的甾体氮苷类似物的方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）化合物b的合成：取3-羟基-雄甾-17-酮溶解于二氯甲烷，再加入甲醇和蒸馏水，室温搅拌下向反应体系中加入氧化剂，此后第24h、第48h时分别加一次氧化剂，最后一次加氧化剂后室温继续反应24-48h停止反应，后处理得化合物b；
（2）化合物c的合成：将化合物b溶于二氯甲烷，随后加入三乙胺，酰氯用二氯甲烷稀释后在-10-10℃条件搅拌下滴加，滴加完毕后，-10-10℃下继续搅拌3-6h停止反应，后处理得化合物c；
（3）化合物d的合成：将化合物c溶于叔丁醇中，再加入NaBH4，升温至70-100℃，搅拌下滴加甲醇，滴加完毕后继续回流反应1.0-4.0h停止反应，后处理得化合物d；
（4）化合物e的合成：将化合物d和氧化剂溶于二甲基亚砜后，室温搅拌反应1.0~4.0h，加水淬灭，冷却至室温，后处理得化合物e；
（5）D环为二氢吡喃环的甾体氮苷类似物的合成：向化合物e的乙酸乙酯溶液中加入催化剂，然后再加入碱基，回流反应18-35小时，然后将体系温度降至室温，后处理得D环为二氢吡喃环的甾体氮苷类似物。
3.如权利要求2所述的制备D环为二氢吡喃环的甾体氮苷类似物的方法，其特征在于：
步骤（1）中每次加入氧化剂与3-羟基-雄甾-17-酮的摩尔比为1-4，每克3-羟基-雄甾-17-酮使用二氯甲烷8-12mL，V二氯甲烷 ∕V甲醇 ∕ V蒸馏水为1∕ 3-8 ∕ 1-3；
步骤（2）中三乙胺与化合物b的摩尔比为1-3，酰氯与化合物b的摩尔比为1-2，每克化合物b溶解时使用二氯甲烷8-12mL，每克酰氯稀释时使用二氯甲烷4-6mL；
步骤（3）中化合物c与NaBH4的摩尔比为1:1-4，每克化合物c使用叔丁醇、甲醇分别为25-35、4-6mL；
步骤（4）中氧化剂与化合物d的摩尔比为1-3，每克化合物d使用二甲基亚砜8-12mL；
步骤（5）中催化剂与化合物e的摩尔比为1-10，碱基与化合物e的摩尔比为1-10，每克化合物e使用乙酸乙酯40-60mL。
4.如权利要求2或3所述的制备D环为二氢吡喃环的甾体氮苷类似物的方法，其特征在于：所述步骤（1）中的氧化剂为单过氧邻苯二甲酸镁盐六水化合物、间氯过氧苯甲酸、双氧水或过氧苯甲酸；步骤（4）中的氧化剂为邻碘酰苯甲酸或MnO2；步骤（5）中催化剂为三氟乙酸、三氟乙酸酐、冰醋酸或醋酸酐，碱基为6-氯嘌呤、2，6-二氯嘌呤、2-氟-6-氯嘌呤、6-苄氨基嘌呤、三氮唑或取代三氮唑。
5.如权利要求4所述的制备D环为二氢吡喃环的甾体氮苷类似物的方法，其特征在于：所述步骤（1）的后处理过程为减压蒸馏、萃取、有机相干燥，所述步骤（2）的后处理过程为抽滤、干燥，所述步骤（3）的后处理过程为抽滤、干燥，所述步骤（4）的后处理过程为抽滤、干燥，所述步骤（5）的后处理过程为减压蒸馏、干燥。
6.D环为二氢吡喃环的甾体氮苷类似物在制备抗肿瘤药物上的应用。
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