CN104341358A - 一种化合物及其制备方法与应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药物合成领域，公开了一种化合物及其制备方法与应用。本发明所述化合物具有式I或式II所示结构，其中，RB为具有生物活性的化合物残基。本发明式I或式II所示化合物的制备方法简单易行，重现性好，环境污染小，可用于式I或式II所示化合物的大量制备。本发明所述式I或式II所示化合物是全新结构的化合物，具有明显的扩张血管、抗凝血和抗缺血再灌注损伤的作用，可用于制备预防或治疗心脑血管疾病药物和抗凝血药物。

Description

一种化合物及其制备方法与应用
技术领域
本发明涉及药物合成领域，具体的说是涉及一种化合物及其制备方法与应用。
背景技术
心脑血管疾病是一种严重威胁人类，特别是中老年人健康的常见病，全世界每年死于心脑血管疾病的人数高达1500万人，居各种死因首位。目前，我国心脑血管疾病患者已经超过2.7亿人，我国每年死于心脑血管疾病近300万人，占我国每年总死亡病因的51%。心脑血管疾病已成为人类死亡病因最高的头号杀手，也是人们健康的“无声凶煞”。心脑血管疾病具有“发病率高、致残率高、死亡率高、复发率高，并发症多”，即“四高一多”的特点。即使应用目前最先进、完善的治疗手段，仍可有50%以上的H脑血管意外H幸存者生活不能完全自理，而幸存下来的患者75%不同程度H丧失劳动能力H，40%重残，由此导致的家庭、医疗和经济负担已成为不可小觑的社会问题。因此研制更多疗效显著、安全的心脑血管疾病治疗药物是极为迫切的事情。
天麻素（Gastrodin），别名4-羟甲基苯基-beta-D-吡喃葡萄糖甙，分子式为C13H18O7，分子量为286，化学结构式为：
天麻素于兰科植物天麻的干燥根块中提取分离得到。现代药理学研究表明，天麻素具有较好的镇静和安眠作用，对神经衰弱、失眠、头痛症状有缓解作用。中药天麻可治疗痛眩晕、肢体麻木、惊痛抽搐。临床天麻素主要用于治疗椎一基底动脉供血不足、前庭神经元炎、眩晕症等症。
尹述凡等人报道了围绕与天麻素具有相同碳骨架的豆腐果苷所做的一系列衍生，以及它们在镇静催眠方面的用途（陈华凤、陈华文、尹述凡等.豆腐果苷-吡唑啉衍生物的合成及镇静活性研究【J】.有机化学.2011(02)）。申请号为CN200710027503.8的中国专利同样围绕豆腐果苷进行了一系列的衍生，并保护了其在治疗老年痴呆症方面的用途。但目前围绕天麻素苷元进行结构修饰，开发具有心脑血管方面用途的药物却鲜有报道。
发明内容
本发明目的是提供一种化合物，具有式I或式II所示结构
其中，R为具有生物活性的化合物残基。
优选的，R为
或
本发明还提供了一种式I所示化合物的制备方法，为2-羟甲基-3,5,6-三甲基吡嗪、3,5,6-三甲基吡嗪-2-甲酸、烟酸或三乙酰没食子酸与对羟基苯甲醛发生脱水反应生成式III所示化合物，然后式III所示化合物与NaBH4进行还原反应即得；
其中，R为
或
该反应的反应式为：
在一些实施例中，所述脱水反应具体为式Ⅳ所示化合物在碱催化剂和有机溶剂存在下，与对羟基苯甲醛在室温下反应24h生成式III所示化合物；
在另一些实施例中，所述脱水反应具体包括：
步骤1、式Ⅴ所示化合物溶于有机溶剂，冰浴搅拌下滴加二氯亚砜，搅拌反应得到式Ⅵ所示化合物，加入有机溶剂备用；
步骤2、对羟基苯甲醛在碱催化剂和有机溶剂存在下，与步骤1制得的有机溶剂溶解的式Ⅵ所示化合物加热反应生成式III所示化合物；
其中R1为
或
有机溶剂是指溶剂中包含碳原子的能溶解不溶于水的物质的一类有机化合物，包括链烷烃、烯烃、醇、醛、胺、酯、醚、酮、芳香烃、氢化烃、萜烯烃、卤代烃、杂环化物、含氮化合物及含硫化合物等多类物质，在常温常压下呈液态，具有较大的挥发性，在溶解过程中，溶质与溶剂的性质均无改变。
其中，作为优选，本发明所述制备方法所述有机溶剂为DMF、丙酮或二氯甲烷中的一种。
催化剂是指能提高化学反应速率，而本身结构不发生永久性改变的物质。本发明所述制备方法以碱作为催化剂。
本发明所述制备方法所述碱催化剂可以为无机碱，也可以为有机碱。优选的，所述有机碱为4-二甲氨基吡啶、三乙胺、醇钠或氨水，所述无机碱为碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂或钠氢。
优选的，所述还原反应具体为式III所示化合物溶于四氢呋喃，与NaBH4的乙醇溶液在0～5℃下反应，反应完全后，加水用有二氯甲烷萃取，收集有机层干燥、过滤、蒸出溶剂、重结晶即得。
本发明还提供了一种式II所示化合物的制备方法，为式I所示化合物与发烟硝酸进行硝化反应即得；
其中，R为
或
该反应的反应式为：
优选的，所述硝化反应具体为式I所示化合物在乙酸酐存在下与发烟硝酸在0～5℃下反应，反应完全后，加水分出有机层，干燥、过滤、蒸出溶剂即得。
纤维蛋白原在凝血酶的作用下可以转变为纤维蛋白，凝血酶时间（thrombin time，TT）是反映凝血酶使纤维蛋白原转变为纤维蛋白的时间，常用于检测药物对于外源性凝血系统的影响。在一个具体实施方案中，本发明参照Markwardt的凝血酶滴定方法考察本发明所述化合物对凝血酶时间的影响。结果显示不加药物时，纤维蛋白原与凝血酶作用，约25s发生凝固，加入肝素（Heparin，0.725mg/mL)后，纤维蛋白原与凝血酶作用约40.5s发生凝固。而本发明所述化合物在各浓度（0.725mg/mL，1.25mg/mL和2.5mg/mL）均可显著延长纤维蛋白原的凝结时间（p<0.05）。表明本发明所述化合物对于外源性凝血系统的影响显著，具有明显的抗凝血作用。因此本发明提供了所述化合物在制备抗凝血药物中的应用。
在一个具体实施方案中，通过对KCl所致主动脉环收缩的舒张作用影响试验，发现本发明所述化合物能呈剂量依赖性舒张由KCl所引起收缩的血管环，其中4-（（3,5,6-三甲基吡嗪-2-基）甲氧基）硝酰氧甲基苯（KPC-3000115）半数有效浓度EC50远低于阳性对照药川芎嗪半数有效浓度。表明本发明所述化合物尤其是4-（（3,5,6-三甲基吡嗪-2-基）甲氧基）硝酰氧甲基苯（KPC-3000115）对KCl所致主动脉环收缩的舒张作用强于川芎嗪，具有明显的扩张血管作用。
心肌缺血再灌注损伤时，缺血缺氧促进内皮素（ET）大量释放，引起冠状动脉持续而剧烈收缩，甚至造成冠脉血流停止。ET可促进心肌及血管平滑肌合成释放血管紧张素Ⅱ（AngⅡ），而AngⅡ又可作用血管或心内皮细胞，增加ET释放。血浆AngⅡ升高时，可阻碍血流流畅，减低心排血量和局部组织灌注，并调控胞浆Ca2+浓度与蛋白激酶C，促进原癌基因c-fos，c-myc表达，使细胞生长增殖，引起心肌肥厚和血管重构，进而加重心血管系统的损伤。另一方面，心肌缺血再灌注损伤时，动脉内皮受损，使主要产生于冠状动脉血管内皮细胞的前列环素(PGI2)合成受干扰，血小板粘附于内皮下胶原组织，进一步释放以血栓素(TXA2)为主的缩血管物质。TXA2可作为Ca2+载体直接促进Ca2+内流和致密管道系统Ca2+释放，从而促进血小板聚集和局部血管收缩，加重内皮损伤。因此，TXA2与PGI2的平衡失调可能是心肌缺血或心肌坏死的主要原因之一。
在另一个具体实施方案中，本发明通过放射免疫分析法测定缺血再灌注损伤大鼠血浆ET、AngⅡ、PGI2及TXA2水平。结果显示本发明所述化合物4-（（3,5,6-三甲基吡嗪-2-基）甲氧基）硝酰氧甲基苯（KPC-3000115）可以明显减少急性心肌缺血再灌注损伤大鼠血浆ET及AngⅡ的释放，降低心肌缺血再灌注损伤大鼠的血浆TXA2水平，增加血浆PGI2水平及PGI2/TXA2比值，改善TXA2/PGI2系统的平衡状态，减轻心肌细胞的损伤，表明本发明所述化合物4-（（3,5,6-三甲基吡嗪-2-基）甲氧基）硝酰氧甲基苯（KPC-3000115）具有明显的抗缺血再灌注损伤的作用。
本发明所述化合物可以减轻心肌缺血再灌注损伤，通过减少ET的释放，改善TXA2/PGI2系统的平衡状态，减轻心肌细胞的损伤，具有明显的抗缺血再灌注损伤的作用。
综上所述，本发明所述式I或式II所示化合物具有明显的扩张血管、抗凝血和抗缺血再灌注损伤的作用，可用于预防或治疗心脑血管疾病，因此本发明还提供了式I或式II所示化合物在制备预防或治疗心脑血管疾病药物中的应用。
本发明所述式I或式II所示化合物可以和常规的辅料组合制成抗凝血药物，同时本发明所述式I或式II所示化合物也可以和常规的辅料组合制成预防或治疗心脑血管疾病药物，包括口服液、颗粒剂、片剂、丸剂、散剂、胶囊剂和滴丸剂等。
本发明还提供了一种药物制剂，包括治疗有效量的本发明所述式I或式II所示化合物和药学上可接受的辅料。本领域技术人员可将所述式I或式II所示化合物直接或间接加入制备不同剂型时所需的药学上可接受的各种常用辅料，如填充剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂等，以常规药物制剂方法，制成常用制剂如片剂、胶囊剂、注射液、口服液、颗粒剂、丸剂、散剂和滴丸剂等。其中，填充剂如淀粉，乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露醇和硅酸；崩解剂如琼脂，碳酸钙，土豆淀粉或木薯淀粉，海藻酸，某些硅酸盐和碳酸钠，低取代羟丙基纤维素；润滑剂如滑石粉，硬脂酸钙，硬脂酸镁，固体聚乙二醇，月桂硫酸钠；粘合剂如羧甲基纤维素，藻酸盐，明胶，聚乙烯吡咯酮，蔗糖和阿拉伯胶。在具体实施方案中，本发明所述药物制剂为片剂、胶囊剂、注射液或冻干粉针剂，由于使用方便而深受临床患者的青睐。
本发明所述式I或式II所示化合物是全新结构的化合物，具有明显的扩张血管、抗凝血和抗缺血再灌注损伤的作用，可用于制备预防或治疗心脑血管疾病药物和抗凝血药物。本发明式I或式II所示化合物的制备方法简单易行，重现性好，环境污染小，可用于式I或式II所示化合物的大量制备。
具体实施方式
本发明实施例公开了一种化合物及其制备方法与应用。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的产品、方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的产品、方法及应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明进行详细说明。
实施例1：4-（（3,5,6-三甲基吡嗪-2-基）甲氧基）苯甲醇的制备
a.中间体2-羟甲基-3,5,6-三甲基吡嗪的制备
参考文献（刘新泳.川芎嗪体内代谢产物的合成.山东医科大学学报.1997，35(1)）方法，可方便的制得化合物2-羟甲基-3,5,6-三甲基吡嗪。合成路线如下图表示：
产品为黄色固体，1H-NMR（500MHz,CDCl3,δppm）：δ4.66（s，2H），δ4.31（s，1H），δ2.50（s，6H），δ2.38（s，3H）。
b.中间体4-（（3,5,6-三甲基吡嗪-2-基）甲氧基）苯甲醛的制备
在反应瓶中，加入2-羟甲基-3,5,6-三甲基吡嗪（3g，0.02mol），溶于20mL二氯甲烷，冰浴搅拌下滴加二氯亚砜（3mL，0.04mol），搅拌反应1.5h。TLC监测至反应完全后，减压蒸干溶剂和剩余的二氯亚砜，得到浅黄色块状物2-氯甲基-3,5,6-三甲基吡嗪3.2g，加入20mLDMF（N,N-二甲基甲酰胺）备用。
在另一反应瓶中，加入对羟基苯甲醛（2.2g，0.018mol），K2CO3(8g，0.05mol)，20mLDMF，搅拌30min后，滴加上述制备的2-氯甲基-3,5,6-三甲基吡嗪（3.2g，0.019mol）的DMF溶液，80℃下反应6h，TLC监测反应完全后，减压蒸除部分的DMF，加入二氯甲烷50mL，水洗除去DMF，有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸干溶剂得到棕色油状物，用石油醚重结晶得到浅黄色固体2.5g，产率为48%。
c.化合物4-（（3,5,6-三甲基吡嗪-2-基）甲氧基）苯甲醇的制备
在反应瓶中，加入4-（（3,5,6-三甲基吡嗪-2-基）甲氧基）苯甲醛(2.56g,0.01mol)，20mLTHF（四氢呋喃），冰浴搅拌下滴加5mL硼氢化钠(0.2g，0.005mol)的乙醇溶液，0～5℃下反应2h，TLC监测至反应完全后，加水50mL，用二氯甲烷萃取（3×30mL），有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，蒸出溶剂，用90%乙醇重结晶，得到白色固体4-（（3,5,6-三甲基吡嗪-2-基）甲氧基）苯甲醇2.1g，产率为84%。1H-NMR（500MHz,CDCl3,δppm）：δ7.231（d，2H），δ6.919（d，2H），δ5.086（d，2H），δ4.561（s，2H），δ2.536（s，3H），δ2.477（s，6H），δ2.029（s，1H）。
实施例2：4-（3,5,6-三甲基吡嗪-2-酰氧基）苯甲醇的制备
a.中间体2-羧基-3,5,6-三甲基吡嗪的制备
参考文献（刘新泳.川芎嗪体内代谢产物的合成.山东医科大学学报.1997，35(1)）方法，可方便的制得化合物2-羧基-3,5,6-三甲基吡嗪。合成路线如下图表示：
产物为白色固体，1H-NMR（500MHz,CDCl3,δppm）：δ10.18（s，1H），δ2.89（s，3H），δ2.61（s，3H），δ2.56（s，3H）。
b.中间体4-（3,5,6-三甲基吡嗪-2-酰氧基）苯甲醛的制备
反应瓶中，加入3,5,6-三甲基吡嗪-2-甲酸（13.8g，0.08mol），DCC(二环己基碳二亚胺，26g，0.126mol)，DMAP(4-二甲氨基吡啶，0.5g，0.004mol)，对羟基苯甲醛（8g，0.06mol），100mL二氯甲烷，室温下搅拌24h，TLC监测反应完全后，过滤除去白色DCU沉淀。减压蒸干溶剂，将得到的粗品快速柱分离（乙酸乙酯;石油醚=1:5），得到浅黄色固体4-（3,5,6-三甲基吡嗪-2-酰氧基）苯甲醛10g，产率为62.5%。
c.化合物4-（3,5,6-三甲基吡嗪-2-酰氧基）苯甲醇的制备
本发明化合物4-（3,5,6-三甲基吡嗪-2-酰氧基）苯甲醇的制备参考实施例1，制备得到白色固体4-（3,5,6-三甲基吡嗪-2-酰氧基）苯甲醇，产率73%。1H-NMR（500MHz,CDCl3,δppm）：δ7.400（d，2H），δ7.214（d，2H），δ4.694（d，2H），δ2.813（s，3H），δ2.613（s，6H）。
实施例3：4-烟酰氧基苯甲醇的制备
a.中间体4-烟酰氧基苯甲醛的制备
在反应瓶中，加入烟酸（2.5g，0.02mol），20mL丙酮，冰浴搅拌下滴加氯化亚砜（4mL,0.05mol），加热回流2小时，减压蒸出溶剂及氯化亚砜，得到烟酰氯2.7g，加入20mL丙酮备用。
在另一反应瓶中，加入对羟基苯甲醛(2.4g,0.02mol)，20mL丙酮，三乙胺（3mL,0.02mol），冰浴搅拌下滴加上述制备的烟酰氯（2.7g，0.02mol）的丙酮溶液。将该混合物加热至60℃，反应2h，TLC监测至反应完全后，反应液冷却至室温，过滤，滤饼用丙酮清洗三次。滤液减压浓缩得到烟酸对羟基苯甲醛酯粗品，用95%的乙醇重结晶得浅黄色针装物3.5g，产率为77%。
b.化合物4-烟酰氧基苯甲醇的制备
本发明化合物4-烟酰氧基苯甲醇的制备参考实施例1，制备得到白色固体4-烟酰氧基苯甲醇，产率为86%。1H-NMR（500MHz,CDCl3,δppm）：δ9.355（s，1H），δ8.858（s，1H），δ8.499（s，1H），δ7.524（s，2H），δ7.46（d，2H）,δ7.227（d，2H）,δ4.737（s，2H）,δ2.32（s，1H）。
实施例4：4-(3,4,5-三乙酰基苯酰氧基)苯甲醇的制备
a.中间体乙酰没食子酸的制备
参考文献（尹志峰.乙酰没食子酰氯制备工艺的研究.应用化工.2012,41(6)）方法，可方便的制得化合物乙酰没食子酸。合成路线如下图表示：
产品为白色固体，1H-NMR（500MHz,CDCl3,δppm）：δ9.18（s，1H），δ7.85（s，2H），δ2.306（s，9H）。
b.中间体4-(3,4,5-三乙酰基苯酰氧基)苯甲醛的制备
本发明中间体4-(3,4,5-三乙酰基苯酰氧基)苯甲醛的制备参考实施例3，制备得到白色固体4-(3,4,5-三乙酰基苯酰氧基)苯甲醛，产率：75%。
c.化合物4-(3,4,5-三乙酰基苯酰氧基)苯甲醇的制备
本发明化合物4-(3,4,5-三乙酰基苯酰氧基)苯甲醇的制备参考实施例1，制备得到白色固体4-(3,4,5-三乙酰基苯酰氧基)苯甲醇，产率：69%。1H-NMR（500MHz,CDCl3,δppm）：δ7.955（s，2H），δ7.419（d，2H），δ7.164（d，2H），δ4.692（s，2H），δ2.314（s，9H）。
实施例5：4-烟酰氧基硝酰氧甲基苯的制备
在反应瓶中，加入烟酸对羟基苯甲醇酯（2.3g，0.01mol），20mL二氯甲烷，冰浴搅拌下加入乙酸酐（2mL，0.02mol）和发烟硝酸（1mL,0.02mol），0～5℃下反应1h，TLC监测至反应完全后，反应液倒入50mL水中，分出有机层。有机层依次用饱和碳酸氢钠溶液、水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，蒸出溶剂，得到浅黄色固体4-烟酰氧基硝酰氧甲基苯2.1g，产率为77%。1H-NMR（500MHz,CDCl3,δppm）：δ9.41（s，1H），δ8.89（d，1H），δ8.519（d，1H），δ7.556（t，2H），δ7.507（d，2H）,δ7.293（d，2H）,δ5.454(S，2H）。
实施例6：4-（（3,5,6-三甲基吡嗪-2-基）甲氧基）硝酰氧甲基苯的制备
本发明化合物4-（（3,5,6-三甲基吡嗪-2-基）甲氧基）硝酰氧甲基苯的制备参考实施例5，制备得到白色固体4-（（3,5,6-三甲基吡嗪-2-基）甲氧基）硝酰氧甲基苯，产率：82%。1H-NMR（500MHz,CDCl3,δppm）：δ7.881（d，1H），δ7.574（d，1H），δ7.388（d，1H），δ7.091（s，1H），δ5.378（d，4H），δ2.657（s，3H），δ2.557（d，6H）。
实施例7：4-(3,4,5-三乙酰基苯酰氧基)硝酰氧甲基苯的制备
本发明化合物4-(3,4,5-三乙酰基苯酰氧基)硝酰氧基苯的制备参考实施例5，制备得到浅黄色固体4-(3,4,5-三乙酰基苯酰氧基)硝酰氧甲基苯，产率：91%。1H-NMR（500MHz,CDCl3,δppm）：δ7.954（s，2H），δ7.477（d，2H），δ7.233（d，2H），δ5.437（s，2H），δ2.321（s，9H）。
实施例8：4-（3,5,6-三甲基吡嗪-2-酰氧基）硝酰氧甲基苯的制备
本发明化合物4-（3,5,6-三甲基吡嗪-2-酰氧基）硝酰氧甲基苯的制备参考实施例5，制备得到白色固体4-（3,5,6-三甲基吡嗪-2-酰氧基）硝酰氧甲基苯，产率87%。1H-NMR（500MHz,CDCl3,δppm）：δ7.437（d，2H），δ7.258（d，2H），δ4.732（d，2H），δ2.632（s，3H），δ2.421（s，6H）。
上述实施例制得的化合物见表1：
表1实施例1-8制得的化合物
实施例9：本发明所述化合物对凝血酶时间的影响
凝血酶时间是反映凝血酶使纤维蛋白原转变为纤维蛋白的实验，本发明所述化合物对凝血酶时间影响的测定参照Markwardt的凝血酶滴定方法进行。具体方法为于酶标板小孔中加入200μL，0.5%人纤维蛋白原，再加入1μL样品液，充分混匀。用微量进样器吸取5μL凝血酶溶液（100U/mL）迅速混匀并计时，记录纤维蛋白原发生凝固的时间，结果见表2
表2对凝血酶时间（TT）的影响
注：所有结果均为3次试验结果的平均值
由表2结果可见，不加药物时，纤维蛋白原与凝血酶作用，约25s发生凝固，加入肝素（Heparin，0.725mg/mL)后，纤维蛋白原与凝血酶作用约40.5s发生凝固。而本发明所述化合物在各浓度（0.725mg/mL，1.25mg/mL和2.5mg/mL）均可显著延长纤维蛋白原的凝结时间（p<0.05）。
实施例10：本发明所述化合物舒张血管活性评价研究
雄性SD大鼠，颈部脱臼，剪开胸腔，迅速取出胸主动脉条，放置于4℃K-H液中，小心剥去附在胸主动脉的脂肪及结缔组织，横切成3mm长的血管环。将血管环悬挂于预置5mL K-H液的浴槽中，温度37.0±0.2℃恒定，持续通入95%O2和5%CO2的混合气体。标本的一端固定，另一端经张力换能器连接ALC-M离体组织器官实验系统，记录实验过程中张力的变化。稳定过程先以0g张力开始，维持30min后调节其基础张力至1g，平衡1h，期间每隔15min更换一次K-H液。主动脉环稳定后，用KCl（60mmol/L）刺激，待收缩幅度稳定后用K-H液洗脱，以激发最大收缩并使血管收缩状态更稳定。用Ach10μmol/L舒张主动脉70%以上，认为内皮完整。
对KCl所致主动脉环收缩的舒张作用
血管环检测内皮后，用终浓度为60mmol/L的KCl溶液使血管环达到最大收缩，以单次给药法向浴皿内加入浓度梯度的本发明所述化合物，记录主动脉环张力，通过GraphPad软件计算出最大舒张效应及半数有效浓度，结果见表3。
表3对KCl所致主动脉环收缩的舒张作用
组别 半数有效浓度EC50 最大舒张效应Emax
川芎嗪 (2.33±0.42)×1O-3mol/l (110.2±2.58)%
KPC-3000108 (7.53±0.39)×1O-4mol/l (1O6.3±6.67)%
KPC-3000112 (9.25±0.36)×1O-4mol/l (lO6.5±2.41)%
KPC-3000113 (3.78±0.24)×1O-4mol/l (lO1.2±6.78)％
KPC-3000114 (5.24±O21)×1O-4mol/l (lO5.4±5.81)%
KPC-3000115 (0.93±O47)×1O-4mol/l (lO8.2±1.38)%
KPC-3000116 (2.56±O25)×1O-4mol/l (1O2.3±3.79)%
KPC-3000117 (2.44±0.39)×1O-4mol/l (1O6.3±2.55)％
KPC-3000118 (4.35±0.36)×1O-4mol/l (1O4.2±5.14)%
表3结果显示本发明所述化合物能呈剂量依赖性舒张由KCl所引起收缩的血管环，其中实施例6制得的4-（（3,5,6-三甲基吡嗪-2-基）甲氧基）硝酰氧甲基苯（KPC-3000115）半数有效浓度EC50远低于阳性对照药川芎嗪半数有效浓度。表明本发明所述化合物尤其是4-（（3,5,6-三甲基吡嗪-2-基）甲氧基）硝酰氧甲基苯（KPC-3000115）对KCl所致主动脉环收缩的舒张作用强于川芎嗪。
实施例11：本发明所述化合物对缺血再灌注损伤的影响
雄性Wistar大鼠60只，体重340±20g，由昆明医科大学实验动物中心提供（实验动物生产许可证号：SCXK（滇）2005-2008）。饲养条件：室温为22±2℃，相对湿度60～70%。
4-（（3,5,6-三甲基吡嗪-2-基）甲氧基）硝酰氧甲基苯（KPC-3000115）由昆明制药集团股份有限公司提供，内皮素（ET）放免药盒、6-酮-前列腺素F1a(6-keto-PGF1α)放免药盒及血栓素B2（TXB2）放免药盒由解放军总医院东亚免疫技术研究所提供，血浆血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）放免测定盒由北京北方免疫试剂研究所提供。
将Wistar大鼠60只随机分为5组，每组12只。第1组为假手术组：舌下静脉注射生理盐水2mL/kg；第2组为模型组：舌下静脉注射生理盐水2mL/kg;第3～5组为KPC-3000115小、中、大剂量组：舌下静脉注射KPC-3000115分别为25，50，100mg/kg。
大鼠的冠脉结扎参照相关文献，在乙醚麻醉下仰位固定于手术台，自左侧3～4肋间开胸，暴露心脏，于肺动脉圆锥及左心房间找出冠脉左前降支，除假手术组仅穿线不结扎外，其余各组均以0号线立即结扎冠脉，结扎时用一细小乳胶管垫于血管与结扎线之间，将心脏送回胸腔，并挤出胸腔内血液和气体，迅速关闭胸腔，开胸时间不超过30s。各组动物在结扎30min时分别舌下静脉给药或生理盐水，然后松解结扎线进行再灌注。再灌注120min后，以戊巴比妥钠30mg/kg腹腔注射麻醉，每组动物按放射免疫分析法测血浆内皮素(ET)、AngⅡ及前列环素(PGI2)和血栓素A2(TXA2)的代谢产物6酮前列腺素F1A(6-Keto-PGF1A)和TXB2水平。实验数据以表示，用组间t检验进行统计分析。结果见表4和表5。
表4KPC-3000115对缺血再灌注损伤大鼠血浆ET及AngⅡ水平的影响
注:与模型组比较，1)P<0.05，2)P<0.01，n=10
表5KPC-3000115对缺血再灌注损伤大鼠血浆PGI2及TXA2水平的影响
注:与模型组比较，1)P<0.05，2)P<0.01，n=10
由表4结果可见，模型组血浆ET及AngⅡ含量明显高于假手术组(P<0.05或P<0.01)，表明大鼠急性心肌缺血再灌注损伤时伴有体内ET及AngⅡ水平的增加。KPC-3000115100mg/kg组可明显降低急性心肌缺血再灌注损伤大鼠血浆ET及AngⅡ水平，与模型组比较差异显著(P<0.05)。
由表5结果可见再灌注模型组与假手术组相比，血浆TXA2水平明显升高，PGI2水平及PGI2/TXA2比值明显降低(P<0.05或P<0.01)，表明大鼠心肌缺血再灌注损伤时伴有血管内皮细胞的平衡失调。KPC-300011550，100mg/kg组可明显降低心肌缺血再灌注损伤大鼠的血浆TXA2水平，增加血浆PGI2水平及PGI2/TXA2比值，与再灌注模型组比较差异显著(P<0.05或P<0.01)。
综上所述，本发明所述化合物4-（（3,5,6-三甲基吡嗪-2-基）甲氧基）硝酰氧甲基苯（KPC-3000115）可以明显减少急性心肌缺血再灌注损伤大鼠血浆ET及AngⅡ的释放，降低心肌缺血再灌注损伤大鼠的血浆TXA2水平，增加血浆PGI2水平及PGI2/TXA2比值，改善TXA2/PGI2系统的平衡状态，减轻心肌细胞的损伤，表明本发明所述化合物4-（（3,5,6-三甲基吡嗪-2-基）甲氧基）硝酰氧甲基苯（KPC-3000115）具有明显的抗缺血再灌注损伤的作用。
采用上述实验方法考察化合物4-（（3,5,6-三甲基吡嗪-2-基）甲氧基）苯甲醇、4-（3,5,6-三甲基吡嗪-2-酰氧基）苯甲醇、4-烟酰氧基苯甲醇、4-(3,4,5-三乙酰基苯酰氧基)苯甲醇、4-烟酰氧基硝酰氧甲基苯、4-(3,4,5-三乙酰基苯酰氧基)硝酰氧甲基苯和4-（3,5,6-三甲基吡嗪-2-酰氧基）硝酰氧甲基苯对缺血再灌注损伤的影响，结果与4-（（3,5,6-三甲基吡嗪-2-基）甲氧基）硝酰氧甲基苯相似，同样可以明显减少急性心肌缺血再灌注损伤大鼠血浆ET及AngⅡ的释放，降低心肌缺血再灌注损伤大鼠的血浆TXA2水平，增加血浆PGI2水平及PGI2/TXA2比值，改善TXA2/PGI2系统的平衡状态，减轻心肌细胞的损伤，具有明显的抗缺血再灌注损伤的作用。
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。

Claims (8)

1.一种化合物，其特征在于，具有式I或式II所示结构
其中，R为具有生物活性的化合物残基。
2.根据权利要求1所述化合物，其特征在于，R为
或
3.一种式I所示化合物的制备方法，其特征在于，2-羟甲基-3,5,6-三甲基吡嗪、3,5,6-三甲基吡嗪-2-甲酸、烟酸或三乙酰没食子酸与对羟基苯甲醛发生脱水反应生成式III所示化合物，然后式III所示化合物与NaBHB4B进行还原反应即得；
其中，R为
或
4.一种式II所示化合物的制备方法，其特征在于，式I所示化合物与发烟硝酸进行硝化反应即得；
其中，R为
或
5.权利要求1所述化合物在制备抗凝血药物中的应用。
6.权利要求1所述化合物在制备预防或治疗心脑血管疾病药物中的应用。
7.一种药物制剂，其特征在于，包括治疗有效量的权利要求1所述化合物和药学上可接受的辅料。
8.根据权利要求7所述药物制剂，其特征在于，其为片剂、胶囊剂、注射液或冻干粉针剂。
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