CN104649863A - 一种月桂醇纯化方法以及一种聚桂醇制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药化工领域，涉及一种月桂醇纯化方法以及一种聚桂醇制备方法。具体地，所述的月桂醇纯化方法，包括将月桂醇和甲苯进行加热回流的步骤。由本发明的制备方法制得的聚桂醇产品的纯度高于现有的方法，收率高，产品稳定，并且适合工业化大规模生产。

Description

一种月桂醇纯化方法以及一种聚桂醇制备方法
技术领域
本发明属于医药化工领域，涉及一种月桂醇纯化方法以及一种聚桂醇制备方法。
背景技术
聚桂醇，化学名聚氧乙烯月桂醇醚，分子式(C2H4O)n·C12H26O用于内镜下食管曲张静脉出血的急诊止血及曲张静脉的硬化治疗；也可用于下肢简单蜘蛛状静脉和网状静脉、血管瘤、内痔及囊肿性疾病的硬化治疗。由于临床效果好，毒副作用小等特点，广泛应用于临床。聚桂醇的结构式如下：
聚桂醇的制备原理主要为月桂醇与环氧乙烷在碱催化条件下发生聚合反应，反应过程如下：
但是，本发明人在研究中发现，该合成工艺的聚桂醇中会出现杂质，主要为：1.月桂醇原料中所带入的正十醇、正十四醇与环氧乙烷生成的杂质。2.反应过程中引入的游离聚乙二醇、二氧六环、二甘醇等化合物。
上述杂质在聚桂醇的应用中影响了其安全性和有效性，存在一定的风险。其中，特别是正十醇、正十四醇(月桂醇原料中所含)与环氧乙烷生成的杂质，在最终产品中较难除去。
目前，关于聚桂醇的纯化方法的研究较少，陕西天宇制药有限公司公开了一种聚桂醇的制备方法(CN1762948A)，其选用氢氧化钠作为催化剂，得到的粗品经醋酸调节pH值至5－7，即得到白色或类白色软膏状成品。
南京正大天晴制药有限公司公开了聚桂醇的纯化方法(CN103922901A)，在粗品调节pH值之前通过减压蒸馏的方法最终获得高纯度的聚桂醇精制品。
然而，陕西天宇制药有限公司的制备方法在重复试验过程中已验证不能完全符合欧洲药典的质量标准。南京正大天晴制药有限公司的纯化方法虽然可以除去未完全反应的月桂醇，从而使最终得到的聚桂醇产品中游离月桂醇、游离聚乙二醇、等指标符合欧洲药典质量标准，但却无法避免月桂醇中所带入的杂质(例如正十醇、正十四醇)与环氧乙烷生成副产物的风险。
鉴于聚桂醇的临床药用价值及良好的市场前景，亟需开发一种能制备得到高纯度、又能适用于工业化生产的制备工艺。
发明内容
本发明人经过深入的研究和创造性的劳动，得到了一种聚桂醇的制备方法。本发明人惊奇地发现，由本发明的制备方法制得的聚桂醇产品的纯度高于现有的方法，并且收率高，产品稳定。由此提供了下述发明：
本发明的一个方面涉及一种月桂醇纯化方法，包括将月桂醇和甲苯进行加热回流的步骤。
本发明涉及一种月桂醇纯化方法，包括下述步骤：
1)将月桂醇(原料)和甲苯按照重量比1：(0.5－2)加入反应容器，缓慢升温至回流状态，控制温度使混合物保持共沸状态，减压收集蒸馏产物；
2)将蒸馏产物在温度100℃－110℃，控制压强≤-0.09Mpa下蒸馏至无液体(甲苯)流出；
3)然后逐渐升温至150℃－160℃、压强≤-0.09Mp下继续蒸馏2－8小时，得到剩余产物，即为月桂醇。不拘于理论的限制，此时蒸出的还是甲苯；月桂醇沸点高，剩下的为月桂醇(月桂醇试剂，亦可称为月桂醇产品或者经纯化的月桂醇)。剩余产物月桂醇可以采用本领域人员知悉的方法从容器获取，例如蒸出。
得到的月桂醇相对于纯化之前，纯度显著提高；特别是正十醇和/正十四醇的含量大幅降低。
不拘于理论的限制，步骤1)中，只要保持回流和共沸的状态就行，随着液体的流出，温度要逐渐调整，不是固定的具体温度。
可以将月桂醇全部蒸出。甲苯回收，可以重复利用。
根据本发明的任一项所述的纯化方法，其特征在于如下的A－F项中的任一一项或者多项：
A.步骤1)中，所述月桂醇和甲苯的重量比为1：(1－2)、1：(1－1.5)、1：1、1：1.1、1：1.2、1：1.3：1：1.4或1：1.5；优选为1：1；
B.步骤1)中，在缓慢升温之前，将月桂醇和甲苯搅拌混匀；
C.步骤2)中，温度为100℃；
D.步骤2)中，压强为≤-0.1Mpa或为-0.1Mpa至-0.09Mpa；
E.步骤3)中，压强为-0.1Mpa至-0.09Mpa或者为-0.1Mpa；
F.步骤3)中，蒸馏时间优选为3－6小时；更优选为4－5小时。
不拘于理论的限制，共沸蒸出甲苯和月桂醇，将蒸出的甲苯和月桂醇蒸发掉甲苯得到月桂醇。
不拘于理论的限制，月桂醇全部蒸出的判断：蒸除甲苯后剩余的月桂醇的重量和刚开始加入的月桂醇原料的重量相当时视为全部蒸出，因为去除的杂质所占重量很小可忽略。
在本发明的一个实施方案中，所述的纯化方法，包括：
将月桂醇和甲苯按照重量比1:1加入反应釜，搅拌混匀后，缓慢升温至回流状态，控制温度保持混合物共沸状态，减压收集蒸馏产物。将蒸馏产物先在100℃、控制压强≤-0.1Mpa下蒸馏至无液体流出后，再逐渐升温至150℃－160℃、-0.1Mpa下继续减压蒸馏4－5小时，得到剩余产物，即为月桂醇。可以将月桂醇全部蒸出。甲苯回收，可以重复利用。
本发明的另一方面涉及一种月桂醇试剂，其由本发明中任一项所述的纯化方法制得；具体地，按照质量百分比含量计算，月桂醇≥99.7％；具体地，正十醇≤0.1％和/或正十四醇≤0.1％。
本发明涉及一种月桂醇试剂，其中按照质量百分比含量计算，月桂醇≥99.7％；具体地，正十醇≤0.1％和/或正十四醇≤0.1％。
本发明的再一方面涉及一种聚桂醇制备方法，其使用本发明中任一项所述的月桂醇试剂作为原料。
根据本发明的任一项所述的制备方法，其中，加入第一部分环氧乙烷引发反应，待反应容器内压强下降至小于或等于0.1MPa时再加入第二部分环氧乙烷；优选地，第一部分环氧乙烷和第二部分环氧乙烷的重量比为1：(6－18)；更优选为1：(7－17)；特别优选为1：(7.8－16.6)。
本发明人发现，通过将环氧乙烷分两次通入，降低环氧己烷自聚产生的副产物聚乙二醇。另外，不拘于理论的限制，环氧乙烷易自聚，尤其当有铁、酸、碱、醛等杂质或高温下更是如此，自聚时放出大量热，甚至发生爆炸，有较高的危险性，分两次通入，还有利于确保安全。
根据本发明的任一项所述的制备方法，其包括下述步骤(1)－(3)、(1)－(4)或(1)－(5)：
(1)将月桂醇试剂200－280重量份，碱1重量份加入到反应容器中，100℃－120℃，减压除水；
(2)继续升温至150℃－180℃，加入第一部分环氧乙烷引发反应，反应容器内压强下降至小于或等于0.1MPa时加入第二部分环氧乙烷，保持温度150℃－180℃，0.5－2小时；其中第一部分环氧乙烷与第二部分环氧乙烷合计为430－500重量份；
本发明人发现，150℃－180℃的温度下，反应更加充分，更迅速，并且降低了杂质生成的几率。
(3)降温至80℃－90℃，减压除去剩余环氧乙烷，得到产物1；
(4)将产物1升温至75℃－85℃，调节pH＝5－8；加入800－1000重量份的无水乙醇，升温至80℃－90℃回流10－30分钟，加入活性炭，继续回流30－60分钟，65℃－70℃下减压蒸出乙醇，得到剩余油状物，为产物2；
(5)向产物2中加入400－500重量份的无水乙醇，搅拌溶解，减压蒸出乙醇；得到剩余油状物，为产物3(聚桂醇试剂，亦可称为聚桂醇产品)。本发明人发现，步骤(5)的方法能够蒸除水分和残留的月桂醇。
根据本发明的任一项所述的制备方法，其特征在于如下的A－X项中的任一一项或者多项：
A.步骤(1)中，所述碱为氢氧化钠和/或氢氧化钾；
B.步骤(1)中，月桂醇试剂为220－240重量份；优选为224－230重量份；更优选为226－228重量份；
C.步骤(1)中，所述反应容器为反应釜；具体地，为高压釜；
D.步骤(1)中，-0.09MPa以下减压除水；
E.步骤(1)中，减压除水的时间为0.5－2小时，优选1小时；
F.步骤(2)中，在快速搅拌下加入环氧乙烷；
G.步骤(2)中，第一部分环氧乙烷与第二部分环氧乙烷合计为450－480重量份；优选为460－470重量份；更优选为465－467重量份；
H.步骤(2)中，控制反应容器内压强不超过0.5MPa；具体地，通过控制环氧乙烷加入的流速实现；
I.步骤(2)中，在所述0.5－2小时内同时搅拌；优选时间为1小时；
J.步骤(3)中，所述降温通过水浴实现；
K.步骤(3)中，在不低于-0.09MPa下减压；
L.步骤(3)中，减压时间为10－60分钟；优选20－30分钟；
M.步骤(3)中，充入氮气开反应容器后出产物1；
N.步骤(4)中，用冰醋酸调节pH；优选地，再搅拌10－60分钟，优选为30分钟；
O.步骤(4)中，加入900－920重量份的无水乙醇；优选加入905－915重量份的无水乙醇；更优选加入908－910重量份的无水乙醇；
P.步骤(4)中，在80℃－90℃回流10分钟；
Q.步骤(4)中，加入的活性炭为11－14重量份；
R.步骤(4)中，加入活性炭之后继续回流30分钟；
S.步骤(4)中，在真空不低于-0.09MPa下减压；
T.步骤(5)中，加入450－460重量份的无水乙醇；优选加入454－455重量份的无水乙醇；
U.步骤(5)中，在真空不低于-0.09MPa下减压；
V.步骤(5)中，将加入乙醇和蒸出乙醇的步骤进行1次或者多次；
W.步骤(5)中，在60℃或以下减压蒸出乙醇；
X.步骤(5)中，将产物3冷却至室温，得到白色膏状物。
在本发明的一个实施方案中，所述的制备方法，其包括下述步骤(1)－(3)、(1)－(4)或(1)－(5)：
(1)将月桂醇试剂10000重量份，氢氧化钾44重量份加入到高压釜中，密封，升温至100℃－120℃，-0.09MPa以下减压除水1小时；
(2)继续升温至150℃－180℃，快速搅拌下通入1250重量份的环氧乙烷引发反应，釜内压强下降至0.1MPa时继续通入剩余20500重量份环氧乙烷，控制流速使釜内压强不超过0.5MPa，保持温度150℃－180℃；
(3)加完环氧乙烷后，保持温度150℃－180℃，继续搅拌1小时，水浴降温至80℃－90℃，真空不低于-0.09MPa下减压20－30分钟除去剩余环氧乙烷，充入氮气开釜出料，得到产物1；
(4)物料升温至75℃－85℃，用冰醋酸调节pH＝5－8，搅拌30分钟；加入40000重量份无水乙醇，升温至80℃－90℃左右回流10分钟，加入活性炭500重量份，继续回流30分钟，65℃－70℃真空不低于-0.09MPa下减压蒸出乙醇，得到剩余油状物，为产物2；
(5)向产物2中加入20000重量份乙醇，搅拌溶解，60℃真空不低于-0.09MPa下减压蒸出乙醇，重复该步骤1－2次；剩余油状物为产物3。
本发明的再一方面涉及一种聚桂醇试剂，其由本发明中任一项所述的制备方法制得；具体地，按照质量百分比计算，其中正十醇与环氧乙烷生成产物的含量≤0.1％，和/或正十四醇与环氧乙烷生成产物的含量≤0.1％；优选地，正十醇和正十四醇与环氧乙烷生成产物的含量之和≤0.1％。
本发明的再一方面涉及一种聚桂醇试剂，按照质量百分比计算，其中正十醇与环氧乙烷生成产物的含量≤0.1％，和/或正十四醇与环氧乙烷生成产物的含量≤0.1％；优选地，正十醇和正十四醇与环氧乙烷生成产物的含量之和≤0.1％。
在本发明的一个实施方案中，正十醇与环氧乙烷生成产物为聚氧乙烯正十醇醚。在本发明的一个实施方案中，十四醇与环氧乙烷生成产物为聚氧乙烯正十四醇醚。
本发明的再一方面涉及一种药物组合物，其包含有效量的本发明任一项所述的聚桂醇试剂，以及任选的药学上可接受的辅料或载体。
本发明的聚桂醇(聚桂醇试剂)或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、肌肉、皮下、鼻腔、口腔粘膜、皮肤、腹膜或直肠等。给药剂型例如片剂、胶囊、滴丸、气雾剂、丸剂、粉剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂、脂质体、透皮剂、口含片、栓剂、冻干粉针剂等。可以是普通制剂、缓释制剂、控释制剂及各种微粒给药系统。为了将单位给药剂型制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子是，例如稀释剂与吸收剂，如淀粉、糊精、硫酸钙、乳糖、甘露醇、蔗糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、碳酸钙、白陶土、微晶纤维素、硅酸铝等；湿润剂与粘合剂，如水、甘油、聚乙二醇、乙醇、丙醇、淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、紫胶、甲基纤维素、磷酸钾、聚乙烯吡咯烷酮等；崩解剂，例如干燥淀粉、海藻酸盐、琼脂粉、褐藻淀粉、碳酸氢钠与枸橼酸、碳酸钙、聚氧乙烯、山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠、甲基纤维素、乙基纤维素等；崩解抑制剂，例如蔗糖、三硬脂酸甘油酯、可可脂、氢化油等；吸收促进剂，例如季铵盐、十二烷基硫酸钠等；润滑剂，例如滑石粉、二氧化硅、玉米淀粉、硬脂酸盐、硼酸、液体石蜡、聚乙二醇等。还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。为了将给药单元制成丸剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子是，例如稀释剂与吸收剂，如葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、氢化植物油、聚乙烯吡咯烷酮、Gelucire、高岭土、滑石粉等；粘合剂如阿拉伯胶、黄蓍胶、明胶、乙醇、蜂蜜、液糖、米糊或面糊等；崩解剂，如琼脂粉、干燥淀粉、海藻酸盐、十二烷基磺酸钠、甲基纤维素、乙基纤维素等。为了将给药单元制成栓剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子是，例如聚乙二醇、卵磷脂、可可脂、高级醇、高级醇的酯、明胶、半合成甘油酯等。为了将给药单元制成胶囊，将有效成分聚桂醇(聚桂醇试剂)与上述的各种载体混合，并将由此得到的混合物置于硬的明明胶囊或软胶囊中。也可将有效成分聚桂醇(聚桂醇试剂)制成微囊剂，混悬于水性介质中形成混悬剂，亦可装入硬胶囊中或制成注射剂应用。为了将给药单元制成注射用制剂，如溶液剂、乳剂、冻干粉针剂和混悬剂，可以使用本领域常用的所有稀释剂，例如，水、乙醇、聚乙二醇、1,3-丙二醇、乙氧基化的异硬脂醇、多氧化的异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯等。另外，为了制备等渗注射液，可以向注射用制剂中添加适量的氯化钠、葡萄糖或甘油，此外，还可以添加常规的助溶剂、缓冲剂、pH调节剂等。
此外，如需要，也可以向药物组合物/药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂、甜味剂或其它材料。
本发明的聚桂醇试剂或者药物药物组合物的给药剂量取决于许多因素，例如所要预防或治疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的性别、年龄、体重及个体反应、给药途径及给药次数等。上述剂量可以单一剂量形式或分成几个，例如二、三或四个剂量形式给药。
本文所用的术语“组合物”意指包括包含指定量的各指定成分的产品，以及直接或间接从指定量的各指定成分的组合产生的任何产品。具体地，为药物组合物。
可改变本发明药物组合物中活性成分聚桂醇(聚桂醇试剂)的实际剂量水平，以便能有效针对具体患者、组合物和给药方式得到所需的治疗反应。剂量水平须根据给药途径、所治疗病况的严重程度以及待治疗患者的病况和既往病史来选定。但是，本领域的做法是，给药剂量从低于为得到所需治疗效果而要求的水平开始，逐渐增加剂量，直到得到所需的效果。
本发明的再一方面涉及本发明任一项所述的月桂醇试剂在制备聚桂醇中的用途。
本发明的再一方面涉及本发明任一项所述的聚桂醇试剂在制备治疗和/或缓解和/或预防静脉曲张、血管瘤、内痔、囊肿性疾病的药物或食管曲张静脉止血的药物中的用途；具体地，所述静脉曲张为食管静脉曲张、下肢简单蜘蛛状静脉或网状静脉。
本发明的再一方面涉及一种治疗和/或缓解和/或预防静脉曲张、血管瘤、内痔、囊肿性疾病的方法或者一种食管曲张静脉止血的方法，包括使用有效量的本发明任一项所述的聚桂醇试剂或者本发明的药物组合物的步骤；具体地，所述静脉曲张为食管静脉曲张、下肢简单蜘蛛状静脉或网状静脉。
当用于上述治疗和/或预防和/或辅助治疗时，应认识到，本发明聚桂醇试剂和药物组合物的总日用量须由主诊医师在可靠的医学判断范围内作出决定。对于任何具体的患者，具体的治疗有效剂量水平须根据多种因素而定，所述因素包括所治疗的障碍和该障碍的严重程度；所采用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；给药时间、给药途径和排泄率；治疗持续时间；同时使用的药物；及医疗领域公知的类似因素。例如，本领域的做法是，聚桂醇/聚桂醇试剂的剂量从低于为得到所需治疗效果而要求的水平开始，逐渐增加剂量，直到得到所需的效果。
根据本发明的聚桂醇试剂或药物组合物可以有效地预防和/或治疗本发明所述的各种疾病或病症。
在本发明中，术语“有效量”是指可在受试者中实现治疗、预防、减轻和/或缓解本发明所述疾病或病症的剂量。
术语“受试者”可以指患者或者其它接受本发明药物组合物以治疗、预防、减轻和/或缓解本发明所述疾病或病症的动物，特别是哺乳动物，例如人、狗、猴、牛、马等。
术语“疾病和/或病症”是指所述受试者的一种身体状态，该身体状态与本发明所述疾病和/或病症有关。
本发明还包含如下的1至5项中的任意一项：
1.一种聚桂醇制备工艺，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将月桂醇和甲苯按照重量比1:1加入反应釜，搅拌混匀后，缓慢升温至回流状态，控制温度保持混合物共沸状态，减压收集蒸馏产物。将蒸馏产物先在100℃、控制压强≤-0.1Mpa下蒸馏至无液体流出后，再逐渐升温至150℃－160℃、-0.1Mpa下继续减压蒸馏4－5小时。回收甲苯，重复利用，直至月桂醇全部蒸出。
(2)取月桂醇，氢氧化钾加入到洁净、干燥、密封性良好的高压釜中，密封，搅拌均匀升温至100℃－120℃，抽真空，真空度为-0.09MPa以下，除水1h；
(3)将步骤(2)高压釜升温至150℃－180℃，快速搅拌，通入环氧乙烷引发反应，釜内压强下降至0.1MPa时继续通入剩余环氧乙烷，控制流速使釜内压强不超过0.5MPa，保持温度150－180℃；
(4)继续向步骤(3)中通入足量环氧乙烷后，保持温度继续搅拌1h，降温至80℃－90℃，抽真空20－30min除去剩余环氧乙烷，充入氮气开釜出料；
(5)保持温度为75℃－85℃，用冰醋酸调节pH至5－8，搅拌30min，加入无水乙醇，升温至80℃－90℃，回流10min，加入活性炭回流30min，过滤，滤液减压蒸出乙醇；
(6)向剩余油状物中加入乙醇，加热溶解，减压蒸出乙醇，剩余油状物冷却至室温，得聚桂醇。
2.根据第1项所述的一种聚桂醇制备工艺，其特征在于，所述月桂醇和甲苯按照重量比1:1。
3.根据第1项所述的一种聚桂醇制备工艺，其特征在于，所述月桂醇、氢氧化钾、环氧乙烷、无水乙醇和活性炭的质量比为(226－228)：1：(465－467)：(908－910)：(11－14)。
4.根据第1项所述的一种聚桂醇制备工艺，其特征在于，所述步骤(3)中使釜内压强下降至0.1MPa时前后通入环氧乙烷的质量比为1：(7.8－16.6)。
5.根据第1项所述的一种聚桂醇制备工艺，其特征在于，所述步骤(5)和步骤(6)中加入的无水乙醇与乙醇的体积比为2：1。
本发明还包含如下的1至4项中的任意一项：
1.一种聚桂醇制备工艺，其特征在于，包括以下步骤：
(1)取月桂醇，氢氧化钾加入到洁净、干燥、密封性良好的高压釜中，密封，搅拌均匀升温至100℃－120℃，抽真空，真空度为-0.9MPa以下，除水1－1.5h，充入氮气，至釜内压强至0.3－0.35MPa，抽真空至-0.9MPa以下；
(2)将步骤(1)高压釜升温至165℃－170℃，快速搅拌，通入环氧乙烷引发反应，釜内压强下降至0.1MPa时继续通入剩余环氧乙烷，控制流速使釜内压强不超过0.35MPa，保持温度165℃－175℃；
(3)继续向步骤(2)中通入足量环氧乙烷后，保持温度继续搅拌1－1.5h，降温至80℃－90℃，抽真空20－30min除去剩余环氧乙烷，开釜出料；
(4)保持温度为75℃－85℃，用醋酸调节pH至6.5－7，搅拌30min，加入无水乙醇，升温至80℃－90℃，回流10min，加入活性炭回流30min，过滤，滤液减压蒸出乙醇；
(5)向剩余油状物中加入乙醇，加热溶解，减压蒸出乙醇，剩余油状物冷却至室温，得聚桂醇。
2.根据权利要求1所述的一种聚桂醇制备工艺，其特征在于，所述月桂醇、氢氧化钾、环氧乙烷、无水乙醇和活性炭的质量比为(226－227)：1：(488－489)：(876－878)：(13－14)。
3.根据权利要求1所述的一种聚桂醇制备工艺，其特征在于，所述步骤(2)中使釜内压强下降至0.1MPa时前后通入环氧乙烷的质量比为1：(7.8－16.6)。
4.根据权利要求1所述的一种聚桂醇制备工艺，其特征在于，所述步骤(4)和步骤(5)中加入的无水乙醇与乙醇的体积比为2：1。
发明的有益效果
本发明提供一种简单、有效，适用于工业化的高纯度聚桂醇的制备方法，通过该方法，使聚桂醇产品中月桂醇的残留符合欧洲药典质量标准的要求。同时，参照国家食品药品监督管理局进口药品注册标准聚桂醇400注射液(JX20120149)中有关物质的要求，通过本发明制备得到的聚桂醇成品更容易符合制剂产品对于原料的要求。
此外，本发明通入少量环氧乙烷引发反应，降低了环氧乙烷的自聚及产生的副产物聚乙二醇等；在适宜的温度使反应顺利进行降低了杂质生成的几率；将制得的聚桂醇纯化。使用本方法得到的聚桂醇纯度高，并且适合工业化大规模生产。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
下面首先通过制备例1－3制得月桂醇纯化样品1－3，用于下面的实施例1－4。
制备例1：月桂醇纯化样品1的制备
将250g月桂醇和250g甲苯加入反应釜，搅拌混匀后，缓慢升温至回流状态，控制温度保持混合物共沸状态，减压收集蒸馏产物。将蒸馏产物先在100℃、控制压强≤-0.1Mpa下蒸馏至无液体流出后，再逐渐升温至150℃－160℃、-0.1Mpa下继续减压蒸馏4－5小时。回收甲苯，重复利用，直至月桂醇全部蒸出。
按照进口药品注册标准聚桂醇400注射液(JX20120149)中有关物质的要求进行检测，检测结果如下面的表1所示。
表1
名称 精制前 精制后
十醇 0.13％ 0.04％
十四醇 0.2％ 0.06％
制备例2：月桂醇纯化样品2的制备
将350g月桂醇和350g甲苯加入反应釜，搅拌混匀后，缓慢升温至回流状态，控制温度保持混合物共沸状态，减压收集蒸馏产物。将蒸馏产物先在100℃、控制压强≤-0.1Mpa下蒸馏至无液体流出后，再逐渐升温至150℃－160℃、-0.1Mpa下继续减压蒸馏4－5小时。回收甲苯，重复利用，直至月桂醇全部蒸出。
按照进口药品注册标准聚桂醇400注射液(JX20120149)中有关物质的要求进行检测，检测结果如下面的表2所示。
表2
名称 精制前 精制后
十醇 0.16％ 0.05％
十四醇 0.24％ 0.07％
制备例3：月桂醇纯化样品3的制备
将11kg月桂醇和11kg甲苯加入反应釜，搅拌混匀后，缓慢升温至回流状态，控制温度保持混合物共沸状态，减压收集蒸馏产物。将蒸馏产物先在100℃、控制压强≤-0.1Mpa下蒸馏至无液体流出后，再逐渐升温至150℃－160℃、-0.1Mpa下继续减压蒸馏4－5小时。回收甲苯，重复利用，直至月桂醇全部蒸出。
按照进口药品注册标准聚桂醇400注射液(JX20120149)中有关物质的要求进行检测，检测结果如下面的表3所示。
表3
纯化前 纯化后
十醇 0.11％ 0.08％
十四醇 0.23％ 0.06％
实施例1：聚桂醇样品1的制备
使用上面的制备例1制得的月桂醇纯化样品1。
(1)取月桂醇纯化样品204g，氢氧化钾0.9g加入到洁净、干燥、密封性良好的高压釜中，密封，搅拌均匀升温至100℃－120℃，-0.09MPa以下除水1h；
(2)将上述高压釜升温至165℃，快速搅拌，通入环氧乙烷25g引发反应，釜内压强下降至0.1MPa时继续通入剩余环氧乙烷415g，控制流速使釜内压强不超过0.5MPa，保持温度165℃；
(3)继续向上述步骤中通入足量环氧乙烷后，保持温度继续搅拌1h，降温至80℃，抽真空20min，除去剩余环氧乙烷，充入氮气开釜出料；
(4)保持温度为80℃，用冰醋酸调节pH至6.5，搅拌30min，加入818ml无水乙醇，升温至85℃，回流10min，加入活性炭12g回流30min，过滤，滤液减压蒸出乙醇；
(5)向剩余油状物中加入414ml乙醇，加热溶解，减压蒸出乙醇，重复该步骤两次，剩余油状物冷却至室温，得聚桂醇600g。
实施例2：聚桂醇样品2的制备
使用上面的制备例2制得的月桂醇纯化样品2。
(1)月桂醇纯化样品300g，氢氧化钾1.323g加入到洁净、干燥、密封性良好的高压釜中，密封，搅拌均匀升温至120℃，-0.09MPa以下，除水1h；
(2)将上述步骤高压釜升温至170℃，快速搅拌，通入环氧乙烷73.5g引发反应，釜内压强下降至0.1MPa时继续通入剩余环氧乙烷573.3g，控制流速使釜内压强不超过0.5MPa，保持温度175℃；
(3)继续向上述步骤中通入足量环氧乙烷后，保持温度继续搅拌1h，降温至90℃，抽真空20min，除去剩余环氧乙烷，充入氮气开釜出料；
(4)保持温度为80℃，用冰醋酸调节pH至7，搅拌30min，加入1205ml无水乙醇，升温至85℃，回流10min，加入活性炭17.6g回流30min，过滤，滤液减压蒸出乙醇；
(5)向剩余油状物中加入602.5ml乙醇，加热溶解，减压蒸出乙醇，重复该步骤两次，剩余油状物冷却至室温，得聚桂醇880g。
实施例3：聚桂醇样品3的制备
使用上面的制备例3制得的月桂醇纯化样品3。
(1)月桂醇纯化样品10kg，氢氧化钾44g加入到洁净、干燥、密封性良好的高压釜中，密封，升温至100℃，-0.09MPa以下减压除水1小时。
(2)升温至165℃，快速搅拌下通入1.25kg环氧乙烷引发反应，釜内压强下降至0.1MPa时继续通入剩余环氧乙烷(共20.5kg)，控制流速使釜内压强不超过0.5MPa，保持温度165℃。
(3)通入足量环氧乙烷后，保持温度继续搅拌1小时，水浴降温至80℃，真空不低于-0.09MPa下减压20分钟除去剩余环氧乙烷，充入氮气开釜出料。
(4)物料升温至80℃，用冰醋酸调节pH＝6，搅拌30分钟。加入40kg无水乙醇，升温至85℃左右回流10分钟，加入活性炭0.5kg，继续回流30分钟，过滤，经0.45μm管道过滤器(两次)，将滤液转移至结晶室(D级洁净区)，65℃真空不低于-0.09MPa下减压蒸出乙醇。
(5)向剩余油状物中加入20kg乙醇，搅拌溶解，60℃减压蒸出乙醇，重复该步骤1次。剩余油状物冷却至室温，得到白色膏状物29kg。
收率：92.7％。
其中186.38为月桂醇分子量，582.8为聚桂醇分子量。
实施例4：聚桂醇样品4的制备
使用上面的制备例3制得的月桂醇纯化样品3。
(1)月桂醇纯化样品10kg，氢氧化钾44g加入到洁净、干燥、密封性良好的高压釜中，密封，升温至120℃，-0.09MPa以下减压除水1小时。
(2)升温至175℃，快速搅拌下通入1.25kg环氧乙烷引发反应，釜内压强下降至0.1MPa时继续通入剩余环氧乙烷(共20.5kg)，控制流速使釜内压强不超过0.5MPa，保持温度175℃。
(3)通入足量环氧乙烷后，保持温度继续搅拌1小时，水浴降温至90℃，真空不低于-0.09MPa下减压30分钟除去剩余环氧乙烷，充入氮气开釜出料。
(4)物料升温至80℃，用冰醋酸调节pH＝7，搅拌30分钟。加入40kg无水乙醇，升温至85℃左右回流10分钟，加入活性炭0.5kg，继续回流30分钟，过滤，经0.45μm管道过滤器(两次)，将滤液转移至结晶室(D级洁净区)，70℃真空不低于-0.09MPa下减压蒸出乙醇。
(5)向剩余油状物中加入20kg乙醇，搅拌溶解，60℃减压蒸出乙醇，重复该步骤2次。剩余油状物冷却至室温，得到白色膏状物29kg。
收率：92.7％。
对比例1：对比样品1的制备
参照公开号为CN1762948A的中国专利申请的实施例1制备。
对比例2：对比样品2的制备
参照公开号为CN103922901A的中国专利申请的实施例1制备。
实施例5：本发明样品1的制备
(1)取月桂醇204g，氢氧化钾0.9g加入到洁净、干燥、密封性良好的高压釜中，密封，搅拌均匀升温至100℃，抽真空，真空度为-0.9MPa以下，除水1h，充入氮气，至釜内压强至0.3MPa，抽真空至-0.9MPa以下；
(2)将上述步骤高压釜升温至165℃，快速搅拌，通入环氧乙烷25g引发反应，釜内压强下降至0.1MPa时继续通入剩余环氧乙烷415g，控制流速使釜内压强不超过0.35MPa，保持温度165℃；
(3)继续向上述步骤中通入足量环氧乙烷后，保持温度继续搅拌1h，降温至80℃，抽真空20min，除去剩余环氧乙烷，开釜出料；
(4)保持温度为80℃，用醋酸调节pH至6.5，搅拌30min，加入1000ml无水乙醇，升温至85℃，回流10min，加入活性炭12g回流30min，过滤，滤液减压蒸出乙醇；
(5)向剩余油状物中加入500ml乙醇，加热溶解，减压蒸出乙醇，重复该步骤两次，剩余油状物冷却至室温，得聚桂醇600g。
实施例6：本发明样品2的制备
(1)取月桂醇300g，氢氧化钾1.323g加入到洁净、干燥、密封性良好的高压釜中，密封，搅拌均匀升温至120℃，抽真空，真空度为-0.9MPa以下，除水1.5h，充入氮气，至釜内压强至0.35MPa，抽真空至-0.9MPa以下；
(2)将上述步骤高压釜升温至170℃，快速搅拌，通入环氧乙烷73.5g引发反应，釜内压强下降至0.1MPa时继续通入剩余环氧乙烷573.3g，控制流速使釜内压强不超过0.35MPa，保持温度175℃；
(3)继续向上述步骤中通入足量环氧乙烷后，保持温度继续搅拌1.5h，降温至90℃，抽真空20min，除去剩余环氧乙烷，开釜出料；
(4)保持温度为80℃，用醋酸调节pH至7，搅拌30min，加入1470ml无水乙醇，升温至85℃，回流10min，加入活性炭17.596g回流30min，过滤，滤液减压蒸出乙醇；
(5)向剩余油状物中加入735ml乙醇，加热溶解，减压蒸出乙醇，重复该步骤两次，剩余油状物冷却至室温，得聚桂醇880g。
实验例1：杂质以及相关指标检测实验
将上述实施例制得的样品，参照欧洲药典标准和国家食品药品监督管理局进口药品注册标准聚桂醇400注射液(JX20120149)中有关物质的要求进行检测，考察是否符合要求，相关指标见下面的表4。
综上，未用本发明制备的聚桂醇对比例1部分项目指标不符合EP标准，在进口标准有关物质检测要求(进口标准规定单杂不得过0.1％，总杂不得过0.3％)下也超出了标准要求；对比例2虽然所有指标符合EP标准，但在进口标准有关物质检测要求(进口标准规定单杂不得过0.1％，总杂不得过0.3％)下也超出了标准要求从而不符合其注射液的检测标准。使用本发明制备得到的聚桂醇，解决了因月桂醇中的其他杂质(特别是十醇、十四醇)混入而造成的制剂条件下有关物质超出限度范围的问题，既符合EP标准，也达到了进口标准中有关物质的相关检测要求(十醇、十四醇与环氧乙烷的产物的质量百分比含量结果分别为0.02％、0.04％)，提高了聚桂醇产品质量，降低了药物的使用风险。
尽管本发明的具体实施方式已经得到详细的描述，本领域技术人员将会理解。根据已经公开的所有教导，可以对那些细节进行各种修改和替换，这些改变均在本发明的保护范围之内。本发明的全部范围由所附权利要求及其任何等同物给出。

Claims (20)

1.一种月桂醇纯化方法，包括将月桂醇和甲苯进行加热回流的步骤。
2.一种月桂醇纯化方法，包括下述步骤：
1)将月桂醇和甲苯按照重量比1：(0.5－2)加入反应容器，缓慢升温至回流状态，控制温度使混合物保持共沸状态，减压收集蒸馏产物；
2)将蒸馏产物在温度100℃－110℃，控制压强≤-0.09Mpa下蒸馏至无液体流出；
3)然后逐渐升温至150℃－160℃、压强≤-0.09Mp下继续蒸馏2－8小时，得到剩余产物。
3.根据权利要求2所述的纯化方法，其特征在于如下的A－F项中的任一一项或者多项：
A.步骤1)中，所述月桂醇和甲苯的重量比为1：(1－2)或1：(1－1.5)；优选为1：1；
B.步骤1)中，在缓慢升温之前，将月桂醇和甲苯搅拌混匀；
C.步骤2)中，温度为100℃；
D.步骤2)中，压强为≤-0.1Mpa或为-0.1Mpa至-0.09Mpa；
E.步骤3)中，压强为-0.1Mpa至-0.09Mpa或者为-0.1Mpa；
F.步骤3)中，蒸馏时间优选为3－6小时；更优选为4－5小时。
4.根据权利要求1所述的纯化方法，其中，
将月桂醇和甲苯按照重量比1:1加入反应釜，搅拌混匀后，缓慢升温至回流状态，控制温度保持混合物共沸状态，减压收集蒸馏产物；将蒸馏产物先在100℃、控制压强≤-0.1Mpa下蒸馏至无液体流出后，再逐渐升温至150℃－160℃、-0.1Mpa下继续减压蒸馏4－5小时；得到剩余产物。
5.一种月桂醇试剂，其由权利要求1至4中任一项所述的纯化方法制得；具体地，按照质量百分比含量计算，月桂醇≥99.7％；具体地，正十醇≤0.1％和/或正十四醇≤0.1％。
6.一种月桂醇试剂，其中按照质量百分比含量计算，月桂醇≥99.7％；具体地，正十醇≤0.1％和/或正十四醇≤0.1％。
7.一种聚桂醇制备方法，其使用权利要求5或6所述的月桂醇试剂作为原料。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其中，加入第一部分环氧乙烷引发反应，待反应容器内压强下降至小于或等于0.1MPa时再加入第二部分环氧乙烷；优选地，第一部分环氧乙烷和第二部分环氧乙烷的重量比为1：(6－18)；更优选为1：(7－17)；特别优选为1：(7.8－16.6)。
9.根据权利要求7所述的制备方法，其包括下述步骤(1)－(3)、(1)－(4)或(1)－(5)：
(1)将月桂醇试剂200－280重量份，碱1重量份加入到反应容器中，100℃－120℃，减压除水；
(2)继续升温至150℃－180℃，加入第一部分环氧乙烷引发反应，反应容器内压强下降至小于或等于0.1MPa时加入第二部分环氧乙烷，保持温度150℃－180℃，0.5－2小时；其中第一部分环氧乙烷与第二部分环氧乙烷合计为430－500重量份；
(3)降温至80℃－90℃，减压除去剩余环氧乙烷，得到产物1；
(4)将产物1升温至75℃－85℃，调节pH＝5－8；加入800－1000重量份的无水乙醇，升温至80℃－90℃回流10－30分钟，加入活性炭，继续回流30－60分钟，65℃－70℃下减压蒸出乙醇，得到剩余油状物，为产物2；
(5)向产物2中加入400－500重量份的无水乙醇，搅拌溶解，减压蒸出乙醇；得到剩余油状物，为产物3。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于如下的A－X项中的任一一项或者多项：
A.步骤(1)中，所述碱为氢氧化钠和/或氢氧化钾；
B.步骤(1)中，月桂醇试剂为220－240重量份；优选为224－230重量份；更优选为226－228重量份；
C.步骤(1)中，所述反应容器为反应釜；具体地，为高压釜；
D.步骤(1)中，-0.09MPa以下减压除水；
E.步骤(1)中，减压除水的时间为0.5－2小时，优选1小时；
F.步骤(2)中，在快速搅拌下加入环氧乙烷；
G.步骤(2)中，第一部分环氧乙烷与第二部分环氧乙烷合计为450－480重量份；优选为460－470重量份；更优选为465－467重量份；
H.步骤(2)中，控制反应容器内压强不超过0.5MPa；具体地，通过控制环氧乙烷加入的流速实现；
I.步骤(2)中，在所述0.5－2小时内同时搅拌；优选时间为1小时；
J.步骤(3)中，所述降温通过水浴实现；
K.步骤(3)中，在不低于-0.09MPa下减压；
L.步骤(3)中，减压时间为10－60分钟；优选20－30分钟；
M.步骤(3)中，充入氮气开反应容器后出产物1；
N.步骤(4)中，用冰醋酸调节pH；优选地，再搅拌10－60分钟，优选为30分钟；
O.步骤(4)中，加入900－920重量份的无水乙醇；优选加入905－915重量份的无水乙醇；更优选加入908－910重量份的无水乙醇；
P.步骤(4)中，在80℃－90℃回流10分钟；
Q.步骤(4)中，加入的活性炭为11－14重量份；
R.步骤(4)中，加入活性炭之后继续回流30分钟；
S.步骤(4)中，在真空不低于-0.09MPa下减压；
T.步骤(5)中，加入450－460重量份的无水乙醇；优选加入454－455重量份的无水乙醇；
U.步骤(5)中，在真空不低于-0.09MPa下减压；
V.步骤(5)中，将加入乙醇和蒸出乙醇的步骤进行1次或者多次；
W.步骤(5)中，在60℃或以下减压蒸出乙醇；
X.步骤(5)中，将产物3冷却至室温，得到白色膏状物。
11.根据权利要求7所述的制备方法，其包括下述步骤(1)－(3)、(1)－(4)或(1)－(5)：
(1)将月桂醇试剂10000重量份，氢氧化钾44重量份加入到高压釜中，密封，升温至100℃－120℃，-0.09MPa以下减压除水1小时；
(2)继续升温至150℃－180℃，快速搅拌下通入1250重量份的环氧乙烷引发反应，釜内压强下降至0.1MPa时继续通入剩余20500重量份环氧乙烷，控制流速使釜内压强不超过0.5MPa，保持温度150℃－180℃；
(3)加完环氧乙烷后，保持温度150℃－180℃，继续搅拌1小时，水浴降温至80℃－90℃，真空不低于-0.09MPa下减压20－30分钟除去剩余环氧乙烷，充入氮气开釜出料，得到产物1；
(4)物料升温至75℃－85℃，用冰醋酸调节pH＝5－8，搅拌30分钟；加入40000重量份无水乙醇，升温至80℃－90℃左右回流10分钟，加入活性炭500重量份，继续回流30分钟，65℃－70℃真空不低于-0.09MPa下减压蒸出乙醇，得到剩余油状物，为产物2；
(5)向产物2中加入20000重量份乙醇，搅拌溶解，60℃真空不低于-0.09MPa下减压蒸出乙醇，重复该步骤1－2次；剩余油状物为产物3。
12.一种聚桂醇试剂，其由权利要求7至11中任一项所述的制备方法制得；具体地，按照质量百分比计算，其中正十醇与环氧乙烷生成产物的含量≤0.1％，和/或正十四醇与环氧乙烷生成产物的含量≤0.1％；优选地，正十醇和正十四醇与环氧乙烷生成产物的含量之和≤0.1％。
13.一种聚桂醇试剂，按照质量百分比计算，其中正十醇与环氧乙烷生成产物的含量≤0.1％，和/或正十四醇与环氧乙烷生成产物的含量≤0.1％；优选地，正十醇和正十四醇与环氧乙烷生成产物的含量之和≤0.1％。
14.一种药物组合物，其包含有效量的权利要求12或13所述的聚桂醇试剂，以及任选的药学上可接受的辅料。
15.权利要求5或6所述的月桂醇试剂在制备聚桂醇中的用途。
16.权利要求12或13所述的聚桂醇试剂在制备治疗和/或缓解和/或预防静脉曲张、血管瘤、内痔、囊肿性疾病的药物或食管曲张静脉止血的药物中的用途；具体地，所述静脉曲张为食管静脉曲张、下肢简单蜘蛛状静脉或网状静脉。
17.一种聚桂醇制备工艺，其特征在于，包括以下步骤：
(1)取月桂醇，氢氧化钾加入到洁净、干燥、密封性良好的高压釜中，密封，搅拌均匀升温至100℃－120℃，抽真空，真空度为-0.9MPa以下，除水1－1.5h，充入氮气，至釜内压强至0.3－0.35MPa，抽真空至-0.9MPa以下；
(2)将步骤(1)高压釜升温至165℃－170℃，快速搅拌，通入环氧乙烷引发反应，釜内压强下降至0.1MPa时继续通入剩余环氧乙烷，控制流速使釜内压强不超过0.35MPa，保持温度165℃－175℃；
(3)继续向步骤(2)中通入足量环氧乙烷后，保持温度继续搅拌1－1.5h，降温至80℃－90℃，抽真空20－30min除去剩余环氧乙烷，开釜出料；
(4)保持温度为75℃－85℃，用醋酸调节pH至6.5－7，搅拌30min，加入无水乙醇，升温至80℃－90℃，回流10min，加入活性炭回流30min，过滤，滤液减压蒸出乙醇；
(5)向剩余油状物中加入乙醇，加热溶解，减压蒸出乙醇，剩余油状物冷却至室温，得聚桂醇。
18.根据权利要求17所述的一种聚桂醇制备工艺，其特征在于，所述月桂醇、氢氧化钾、环氧乙烷、无水乙醇和活性炭的质量比为(226－227)：1：(488－489)：(876－878)：(13－14)。
19.根据权利要求17所述的一种聚桂醇制备工艺，其特征在于，所述步骤(2)中使釜内压强下降至0.1MPa时前后通入环氧乙烷的质量比为1：(7.8－16.6)。
20.根据权利要求17所述的一种聚桂醇制备工艺，其特征在于，所述步骤(4)和步骤(5)中加入的无水乙醇与乙醇的体积比为2：1。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113200821A (zh) * 2021-04-29 2021-08-03 南京威尔生物科技有限公司 一种月桂醇的提纯方法及聚多卡醇的合成方法
CN113527060A (zh) * 2021-07-15 2021-10-22 北京恩成康泰生物科技有限公司 一种月桂醇的精制工艺及以精制品为原料制备聚桂醇的工艺
CN114409509A (zh) * 2022-01-24 2022-04-29 福州华为医药技术开发有限公司 月桂醇纯化方法、聚多卡醇合成方法及聚多卡醇注射液

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103922901B (zh) * 2014-04-18 2015-08-19 南京正大天晴制药有限公司 聚桂醇的精制方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1762948A (zh) * 2005-09-16 2006-04-26 陕西天宇制药有限公司 一种聚桂醇生产的处方及其制备工艺方法
CN101925564A (zh) * 2008-01-30 2010-12-22 花王株式会社 多元醇的氢解产物的制造方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1762948A (zh) * 2005-09-16 2006-04-26 陕西天宇制药有限公司 一种聚桂醇生产的处方及其制备工艺方法
CN101925564A (zh) * 2008-01-30 2010-12-22 花王株式会社 多元醇的氢解产物的制造方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
王红梅等: "聚桂醇400注射液的HPLC测定", 《中国医药工业杂志》, vol. 34, no. 11, 31 December 2003 (2003-12-31), pages 577 - 578 *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113200821A (zh) * 2021-04-29 2021-08-03 南京威尔生物科技有限公司 一种月桂醇的提纯方法及聚多卡醇的合成方法
CN113527060A (zh) * 2021-07-15 2021-10-22 北京恩成康泰生物科技有限公司 一种月桂醇的精制工艺及以精制品为原料制备聚桂醇的工艺
CN113527060B (zh) * 2021-07-15 2023-09-01 北京恩成康泰生物科技有限公司 一种月桂醇的精制工艺及以精制品为原料制备聚桂醇的工艺
CN114409509A (zh) * 2022-01-24 2022-04-29 福州华为医药技术开发有限公司 月桂醇纯化方法、聚多卡醇合成方法及聚多卡醇注射液

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