CN113200821A - 一种月桂醇的提纯方法及聚多卡醇的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种月桂醇的提纯方法及聚多卡醇的合成方法，包括如下步骤：将月桂醇溶液加入精馏釜中；在真空度不超过‑0.08Mpa，精馏温度为130~150℃，回流比为0.1~5的条件下进行精馏操作得到精馏份；除去精馏份里体积分数为5~20%的前馏分，收集正馏分，直到精馏到最后釜底留的残液体积占精馏釜额定容积的5~10%；收集正馏分为月桂醇。本发明中的减压精馏提纯方法操作简便，安全环保，以此方法制备的月桂醇纯度较高，从而使聚多卡醇产品的制备过程无需多余后处理即可达到药用级要求。

Description

一种月桂醇的提纯方法及聚多卡醇的合成方法
技术领域
本发明属于医药化工技术领域，具体涉及一种月桂醇的提纯方法及聚多卡醇的合成方法。
背景技术
聚多卡醇又名乙氧硬化醇、聚桂醇。是由月桂醇和环氧乙烷聚合成的混合物，分子式为C12H25(OCH2CH2)nOH，其中n的值为8-10。聚多卡醇为醇类有机物，其是一类抗静脉曲张药物。聚多卡醇为无色澄明液体，摇时有少量泡沫产生，是聚多卡醇注射液的原料药，也是主要显效成分。聚多卡醇的结构式如下：
Figure BDA0003045504520000011
目前，市售的月桂醇含杂质较多，除十醇和十四醇外，还有很多未知杂质。这些杂质引入聚多卡醇聚合反应后生成的副产物很难从聚多卡醇中分离出来，这将直接影响聚多卡醇成品的质量，且十醇和十四醇与环氧乙烷聚合所产生的杂质在种产品中很难去除。另外，聚多卡醇合成过程中，除了未反应完全的月桂醇和环氧乙烷，还会产生较多副产物，主要副产物有游离聚乙二醇、二甘醇、二氧六环、甲醛、乙醛、乙二醇等。这些杂质将对聚多卡醇的安全性和有效性产生极大影响。
为了得到符合注射剂的聚多卡醇产品，本发明人首先对月桂醇进行提纯，然后用提纯后的月桂醇为原料再合成聚多卡醇。
美国1980年的一项专利(公开号为US4210764)披露了一种聚桂醇的生产方法，12-14碳醇，178℃通入环氧乙烷，反应80min，硫酸中和碱，未反应的醇有1.4％。产品醇含量过高，不能达到药用要求。
申请人陕西天宇制药有限公司提交的一项专利(公开号为CN100335453C)披露了一种聚多卡醇的制备方法，其选用NaOH作为催化剂，得到的粗品经醋酸调节pH至5-7，即得到白色或类白色软膏状成品。本发明在重复试验过程中己验证不能完全符合药用级质量标准。
申请人杨军营提交的一项专利(公开号为CN1762948A)披露了一种聚桂醇生产的出方及其制备工艺方法，催化剂选用NaOH，HAc中和，反应条件温和，避免了国外中和试剂H3PO4在高温下易氧化的不足。采用测浊点的方法控制聚合反应终点，浊点在65～70℃时，反应达到终点。该发明采用浊点法确定反应终点，检测较为方便快速。但是未提及有关物质控制。
申请人周如国提交的一项专利(公开号为CN103570934A)披露了一种聚多卡醇的制备工艺，其制备工艺采用十二醇、环氧乙烷为原料，氢氧化钾为催化剂催化聚合，所得粗品用无水乙醇和活性炭吸附精制。该发明工艺简单，无需特殊设备，溶剂可回收、产品收率高。但是未提及有关物质控制。
申请人南京正大天晴制药有限公司提交的一项专利(公开号为CN103922901)披露了一种聚多卡醇的纯化方法，在粗品调节pH值之前通过减压蒸馏的方法最终获得高纯度的聚多卡醇精制品。该发明可以除去未完全反应的月桂醇，从而使最终得到的聚桂醇产品中游离月桂醇、游离聚乙二醇、等指标符合欧洲药典质量标准，但却无法避免月桂醇中所带入的杂质(如正十醇、正十四醇)与环氧乙烷生成副产物的风险。
申请人曹诚提交的一项专利(公开号为CN104649863B)披露了一种月桂醇纯化方法以及一种聚桂醇制备方法，该发明采用月桂醇和甲苯进行加热回流后蒸馏纯化的方法提纯月桂醇。用纯化后的月桂醇加环氧乙烷，以NaOH或KOH为催化剂进行聚合反应，得到粗品。以无水乙醇回流，活性炭吸附纯化，得到最终产物。该发明所得聚多卡醇产物纯度较高，解决了因月桂醇中的其他杂质(特别是十醇、十四醇)混入而造成的制剂条件下有关物质超出限度范围的问题。而本发明中月桂醇的提纯用到甲苯，月桂醇产品中未控制甲苯残留问题，可能引入甲苯杂质，存在潜在风险。
鉴于聚多卡醇的临床药用价值及良好的市场前景，亟待开发一种安全高效的高纯度原料提纯方法和高纯度聚多卡醇的制备方法。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是：提供一种月桂醇的提纯方法及聚多卡醇的合成方法，通过减压精馏的方式制备高纯度的月桂醇，从而减少聚多卡醇的制备步骤，同时也提高了聚多卡醇的纯度。
本发明是这样实现的：一种月桂醇的提纯方法，包括如下步骤：
(1)将月桂醇溶液加入精馏釜中；
(2)在真空度不超过-0.08Mpa，精馏温度为130～150℃，回流比为0.1～5的条件下进行精馏操作得到精馏份；
(3)除去精馏份里体积分数为5～20％的前馏分，收集正馏分，直到精馏到最后釜底留的残液体积占精馏釜额定容积的5～10％；收集正馏分为月桂醇。
进一步地，步骤(2)中，精馏温度为140～150℃。
进一步地，步骤(2)中，真空度不超过-0.09Mpa。
进一步地，步骤(2)中，回流比为3～5。
进一步地，步骤(3)中，前馏分的体积分数为10～15％，残液体积占精馏釜额定容积的5～8％。
本发明还提供了一种聚多卡醇的合成方法，包括如下步骤：
(1)将月桂醇和催化剂加入高压聚合釜内，在搅拌速度为1～10rpm，脱水真空度为不超过-0.08Mpa，脱水温度为90～125℃的条件下脱水0.8～1.2h；本步骤中，月桂醇由如权利要求1所述的一种月桂醇的提纯方法制得，催化剂的用量为月桂醇质量的1～10‰，催化剂为氢氧化钠或氢氧化钾；
(2)脱水完成后，在聚合温度为100～140℃的条件下向高压聚合釜内加入摩尔量为月桂醇摩尔量8～9倍的环氧乙烷，在聚合压力不超过0.8Mpa、搅拌速度为10～25rpm的条件下进行聚合反应；
(3)聚合完成后，在维持当前温度和搅拌速度的条件下进行老化，直至釜内压力变为负压，然后在脱气温度为90～120℃、搅拌速度为1～10rpm的条件下脱气2～8h；
(4)脱气完成后，向高压聚合釜内加入pH调节剂将pH调节到6.5～8.5，然后调温到45～55℃，在搅拌速度为8～15rpm的条件下搅拌0.5～1.5h；
(5)pH调完后，将釜内温度降至室温，然后压滤得到聚多卡醇成品。
进一步地，步骤(1)中，pH调节剂的用量为月桂醇质量的2～4‰。
进一步地，步骤(1)中，脱水温度为95～110℃。
进一步地，步骤(2)中，聚合温度为100～115℃，聚合压力为0.1～0.4Mpa。
进一步地，步骤(3)中，脱气温度为95～110℃。脱气时间为4～6h。
本发明带来的有益效果是：
1、本发明中的减压精馏提纯方法操作简便，安全环保，以此方法制备的月桂醇纯度较高，从而使聚多卡醇产品的制备过程无需多余后处理即可达到药用级要求。
2、本发明中的聚多卡醇制备方法得到的聚多卡醇，解决了因月桂醇中的杂质的混入而造成的据多卡醇成品有关物质超出限度范围的问题，符合《中国药典》2020标准，提高了聚桂醇产品质量。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步描述。以下实施例仅用于更加清楚地说明本发明的技术方案，而不能以此来限制本发明的保护范围。
实施例一
一种月桂醇的提纯方法，包括如下步骤：
将500g月桂醇溶液加入精馏釜中。精馏釜中安装有精馏装置，在对精馏装置进行检漏操作后开启真空泵，对釜内进行抽真空操作。设置釜内真空度为-0.08Mpa，精馏温度缓慢升至140℃，回流比为0.1，在该条件下进行精馏操作得到精馏份。将得到的精馏分内体积分数为5％的前馏分除去，收集正馏分，直到精馏到最后釜底留的残液体积占精馏釜额定容积的5％，精馏完成。收集正馏分为月桂醇。
实施例二
一种月桂醇的提纯方法，包括如下步骤：
将2000g月桂醇溶液加入精馏釜中。精馏釜中安装有精馏装置，在对精馏装置进行检漏操作后开启真空泵，对釜内进行抽真空操作。设置釜内真空度为-0.09Mpa，精馏温度缓慢升至135℃，回流比为3，在该条件下进行精馏操作得到精馏份。将得到的精馏分内体积分数为10％的前馏分除去，收集正馏分，直到精馏到最后釜底留的残液体积占精馏釜额定容积的7％，精馏完成。收集正馏分为月桂醇。
实施例三
一种月桂醇的提纯方法，包括如下步骤：
将5000g月桂醇溶液加入精馏釜中。精馏釜中安装有精馏装置，在对精馏装置进行检漏操作后开启真空泵，对釜内进行抽真空操作。设置釜内真空度为-0.1Mpa，精馏温度缓慢升至130℃，回流比为5，在该条件下进行精馏操作得到精馏份。将得到的精馏分内体积分数为20％的前馏分除去，收集正馏分，直到精馏到最后釜底留的残液体积占精馏釜额定容积的8％，精馏完成。收集正馏分为月桂醇。
实施例四
一种月桂醇的提纯方法，包括如下步骤：
将3000g月桂醇溶液加入精馏釜中。精馏釜中安装有精馏装置，在对精馏装置进行检漏操作后开启真空泵，对釜内进行抽真空操作。设置釜内真空度为-0.11Mpa，精馏温度缓慢升至129℃，回流比为4，在该条件下进行精馏操作得到精馏份。将得到的精馏分内体积分数为15％的前馏分除去，收集正馏分，直到精馏到最后釜底留的残液体积占精馏釜额定容积的10％，精馏完成。收集正馏分为月桂醇。
按照《中国药典》2015版聚桂醇400注射液标准中有关物质的要求对实施例一至四所得月桂醇进行检测，检测结果如下面的下表所示。
Figure BDA0003045504520000051
实施例五
一种聚多卡醇的合成方法，以实施例一得到的月桂醇纯化样品为原料，包括如下步骤：
将200g月桂醇加入高压聚合釜内，加入0.2g氢氧化钠作为催化剂，设置搅拌速度为1rpm，脱水真空度为-0.08Mpa，脱水温度为90℃，在此条件下脱水1.2h。
脱水完成后，设置聚合温度为100℃，在此条件下向高压聚合釜内缓慢加入摩尔量为月桂醇摩尔量8倍的环氧乙烷，聚合过程中，聚合压力保持在0.6～0.8Mpa、搅拌速度为10rpm。
聚合完成后，在维持当前温度和搅拌速度的条件下进行老化，直至釜内压力变为负压。然后在真空条件下进行脱气，设置脱气温度为90℃，搅拌速度为1rpm，脱气时间为8h。
脱气完成后，选用乙酸作为pH调节剂，加入高压聚合釜内将pH调节到8.1，然后调温到45℃，设置搅拌速度为8rpm，在此条件下搅拌1h。
pH调完后，将釜内温度降至室温，然后用0.22μm滤膜进行精密压滤，即得到聚多卡醇成品612.88g，收率为98％。
聚多卡醇收率＝实际得到聚多卡醇的重量/(582.8×使用的月桂醇摩尔量)×100％，其中582.8为聚多卡醇的分子量。
实施例六
一种聚多卡醇的合成方法，以实施例二得到的月桂醇纯化样品为原料，包括如下步骤：
将300g月桂醇加入高压聚合釜内，加入0.75g氢氧化钠作为催化剂，设置搅拌速度为5rpm，脱水真空度为-0.09Mpa，脱水温度为110℃，在此条件下脱水1h。
脱水完成后，设置聚合温度为110℃，在此条件下向高压聚合釜内缓慢加入摩尔量为月桂醇摩尔量9倍的环氧乙烷，聚合过程中，聚合压力保持在0.4Mpa以下、搅拌速度为10rpm。
聚合完成后，在维持当前温度和搅拌速度的条件下进行老化，直至釜内压力变为负压。然后在真空条件下进行脱气，设置脱气温度为95℃，搅拌速度为5rpm，脱气时间为6h。
脱气完成后，选用磷酸作为pH调节剂，加入高压聚合釜内将pH调节到8.1，然后调温到50℃，设置搅拌速度为10rpm，在此条件下搅拌0.5h。
pH调完后，将釜内温度降至室温，然后用0.22μm滤膜进行精密压滤，即得到聚多卡醇成品924.01g，收率为98.5％。
实施例七
一种聚多卡醇的合成方法，以实施例三得到的月桂醇纯化样品为原料，包括如下步骤：
将400g月桂醇加入高压聚合釜内，加入1.6g氢氧化钾作为催化剂，设置搅拌速度为10rpm，脱水真空度为-0.1Mpa，脱水温度为95℃，在此条件下脱水1.2h。
脱水完成后，设置聚合温度为140℃，在此条件下向高压聚合釜内缓慢加入摩尔量为月桂醇摩尔量9倍的环氧乙烷，聚合过程中，聚合压力保持在0.6Mpa以下、搅拌速度为25rpm。
聚合完成后，在维持当前温度和搅拌速度的条件下进行老化，直至釜内压力变为负压。然后在真空条件下进行脱气，设置脱气温度为120℃，搅拌速度为10rpm，脱气时间为2h。
脱气完成后，选用乙酸作为pH调节剂，加入高压聚合釜内将pH调节到6.5，然后调温到55℃，设置搅拌速度为15rpm，在此条件下搅拌1h。
pH调完后，将釜内温度降至室温，然后用0.22μm滤膜进行精密压滤，即得到聚多卡醇成品1238.27g，收率为99％。
实施例八
一种聚多卡醇的合成方法，以实施例四得到的月桂醇纯化样品为原料，包括如下步骤：
将500g月桂醇加入高压聚合釜内，加入5g氢氧化钠作为催化剂，设置搅拌速度为10rpm，脱水真空度为-0.1Mpa，脱水温度为125℃，在此条件下脱水0.8h。
脱水完成后，设置聚合温度为110℃，在此条件下向高压聚合釜内缓慢加入摩尔量为月桂醇摩尔量9倍的环氧乙烷，聚合过程中，聚合压力保持在0.2Mpa以下、搅拌速度为20rpm。
聚合完成后，在维持当前温度和搅拌速度的条件下进行老化，直至釜内压力变为负压。然后在真空条件下进行脱气，设置脱气温度为110℃，搅拌速度为10rpm，脱气时间为4h。
脱气完成后，选用乙酸作为pH调节剂，加入高压聚合釜内将pH调节到8.5，然后调温到55℃，设置搅拌速度为10rpm，在此条件下搅拌1.5h。
pH调完后，将釜内温度降至室温，然后用0.22μm滤膜进行精密压滤，即得到聚多卡醇成品1541.58g，收率为98.6％。
所得聚多卡醇成品按照《中国药典》2015版检测方法对实施例四至七所得聚多卡醇进行检测，检测结果如下面的下表所示。
Figure BDA0003045504520000081
Figure BDA0003045504520000091
上仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和变形，这些改进和变形也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种月桂醇的提纯方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将月桂醇溶液加入精馏釜中；
(2)在真空度不超过-0.08Mpa，精馏温度为130～150℃，回流比为0.1～5的条件下进行精馏操作得到精馏份；
(3)除去精馏份里体积分数为5～20％的前馏分，收集正馏分，直到精馏到最后釜底留的残液体积占精馏釜额定容积的5～10％；收集正馏分为月桂醇。
2.根据权利要求1所述的一种月桂醇的提纯方法，其特征在于，步骤(2)中，精馏温度为140～150℃。
3.根据权利要求1所述的一种月桂醇的提纯方法，其特征在于，步骤(2)中，真空度不超过-0.09Mpa。
4.根据权利要求1所述的一种月桂醇的提纯方法，其特征在于，步骤(2)中，回流比为3～5。
5.根据权利要求1所述的一种月桂醇的提纯方法，其特征在于，步骤(3)中，前馏分的体积分数为10～15％，残液体积占精馏釜额定容积的5～8％。
6.一种聚多卡醇的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将月桂醇和催化剂加入高压聚合釜内，在搅拌速度为1～10rpm，脱水真空度为不超过-0.08Mpa，脱水温度为90～125℃的条件下脱水0.8～1.2h；本步骤中，月桂醇由如权利要求1所述的一种月桂醇的提纯方法制得，催化剂的用量为月桂醇质量的1～10‰，催化剂为氢氧化钠或氢氧化钾；
(2)脱水完成后，在聚合温度为100～140℃的条件下向高压聚合釜内加入摩尔量为月桂醇摩尔量8～9倍的环氧乙烷，在聚合压力不超过0.8Mpa、搅拌速度为10～25rpm的条件下进行聚合反应；
(3)聚合完成后，在维持当前温度和搅拌速度的条件下进行老化，直至釜内压力变为负压，然后在脱气温度为90～120℃、搅拌速度为1～10rpm的条件下脱气2～8h；
(4)脱气完成后，向高压聚合釜内加入pH调节剂将pH调节到6.5～8.5，然后调温到45～55℃，在搅拌速度为8～15rpm的条件下搅拌0.5～1.5h；
(5)pH调完后，将釜内温度降至室温，然后压滤得到聚多卡醇成品。
7.根据权利要求6所述的一种聚多卡醇的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，pH调节剂的用量为月桂醇质量的2～4‰。
8.根据权利要求6所述的一种聚多卡醇的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，脱水温度为95～110℃。
9.根据权利要求6所述的一种聚多卡醇的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，聚合温度为100～115℃，聚合压力为0.1～0.4Mpa。
10.根据权利要求6所述的一种聚多卡醇的合成方法，其特征在于，步骤(3)中，脱气温度为95～110℃。脱气时间为4～6h。
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