CN1762948A - 一种聚桂醇生产的处方及其制备工艺方法 - Google Patents

一种聚桂醇生产的处方及其制备工艺方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种医药化工系列产品中的聚桂醇生产的处方及其制备工艺方法。在合成C12H25 (OCH2CH2)nOH反应中，现有的生产、工艺方法中使用的催化剂品种多，但其后工序必须过滤，否则成品的重金属含量很难符合小于0.2％的药用质量标准要求；中和试剂避免了H3PO4在高温条件下易氧化的不足；而且产品反应终点控制办法，均未见这方面报导。本发明催化剂选用NaOH，简化了操作，重金属含量按照药用质量标准要求易进行控制；中和选用HAC，这是因为此反应条件比较温和，避免了H3PO4在高温条件下易氧化的不足；并用测浊点的方法控制聚合反应终点。因而使合成工艺做到合理、成熟，保证了原料药的质量稳定。

Description

一种聚桂醇生产的处方及其制备工艺方法
一、技术领域：
本发明涉及一种医药化工系列产品中的聚桂醇生产的处方及其制备工艺方法。
二、背景技术：
目前，肝疾病处于恶性疾病死亡率的第二位，每年至少有30万新发现病人和11万人肝疾病患者死亡。全国仅肝癌和重症肝硬化患者就不少于300万，约有三分之一患者会产生食管静脉曲张；食管静脉曲张患者约有25万左右，因胃癌、食道癌和门脉高压症原因引起的消化道出血的约有30万人，其他原因引发的胃出血患者也在50万人左右。
针对目前消化道大出血发病率的迅速增加，全国各省、市、自治区医院一直在探索寻找更有效的治疗方法。目前，很多医院相继成立了内窥镜治疗中心，开展了微创手术治疗，尽量为广大患者解除病痛和减少人体创伤，使患者尽快走上康复之路。同时，也可使过去放弃治疗的贫困人群获得生机。
现有药品的聚桂醇注射液与临床同类药物比较如下：
(1)十四烃基硫酸钠(STD)
临床应用研究发现，与聚桂醇注射相比疗效相等，但副作用的发生率明显高于聚桂醇注射液，临床已弃用，已无企业生产。
(2)乙醇胺油酸盐(EO)
其治疗食管胃静脉曲张急性出血的止血率为72％-80％，需反复注射4-5次，80％--90％的患者的曲张静脉可消失，但该药物用于治疗除发生常见的并发症外，还会出现肾功能衰弱，因此该产品对肾脏具有明显的损害作用。
(3)鱼肝油酸钠(SM)
SM治疗食管静脉曲张出血已多年，现国外已很少应用，因为注射SM后发生胸痛、深溃疡、发热等副作用，且较其他硬化剂高，亦有曲张静脉消除不明显的报道。
与同类临床药物相比较：疗效肯定，不仅急诊出血止血率为100％，而曲张静脉消失率高于其他产品，同时注射次数少、粘度小、易推注，可用细针头，注射过程中无疼痛、术后副作用小，很少有并发症发生，尚无死亡和过敏反应的报道。
在系统查阅了chemical Apstracts自1990年72卷至1991年115卷共选用有关文献48篇，以及国内有关文献，综合这些资料，在合成C12H25(OCH2CH2)nOH反应中，国外的生产、工艺方法中使用的催化剂品种多，但其后工序必须过滤，否则成品的重金属含量很难符合小于0.2％的药用质量标准要求。中和试剂采用H3PO4，存在高温条件下易氧化的不足。
参考《聚合物化学导论》的反应产物反应终点的控制：从技术角度考虑，用测浊点的方法控制聚合反应终点的意义在于：无论是合成的还是天然的聚合反应，都会得到具有不同分子量的聚合物，即具有不同单元数和高分子链。所以，通常需要在分子量的最低限度值以上和极高分子量以下的范围内确定一个商品聚合物的范围。
目前对于产品反应终点控制办法，均未见这方面报导。
三、发明内容：
本发明的目的在于提供一种工序简单、合理，反应产物的质量稳定的聚桂醇生产的处方及其制备工艺方法。
为达到上述目的，本发明采用的技术方案为：
一种聚桂醇生产的处方及其制备工艺方法，在合成聚桂醇原料药反应中，其生产的处方及其制备工艺方法如下：
(1)处方：
   月桂醇        1重量份
   环氧乙烷      1.95～2.13重量份
   氢氧化钠      0.00295～0.00313重量份
   醋酸          调PH值为5～7
(2)聚桂醇制备工艺如下：
①在不锈钢带搅拌的反应釜中，投入月桂醇1份和固体氢氧化钠0.00295～0.00313份，在搅拌下蒸汽加热，缓缓升温至100～130℃；
②开真空脱水，待反应釜上视镜无水汽、水滴时，充氮气3-4次，以便驱尽釜内空气，此时停止抽真空；
③加热、升温至135～150℃，逐渐通入1.95～2.13份环氧乙烷，聚合反应开始，压力保持0.15Mpa～0.2MPa，温度控制在140℃～155℃；
④当通入的环氧乙烷接近总量时，取样侧浊点，若0.5～1.0％的该物质其浊点在65℃～70℃时，即可认为反应达到终点；此时，停止通环氧乙烷，反应釜的夹层通水、冷却，当温度降至80～90℃时，出料得粗品；
⑤将所得粗品水浴加热至85℃-95℃，加入醋酸，不断搅拌，调节pH值在5～7，置室温，得到白色或类白色软膏状成品，即聚桂醇原料药。
上述的聚桂醇生产的处方及其制备工艺方法，其原料药：月桂醇、环氧乙烷、固体氢氧化钠(NaOH)、醋酸(HAC)的规格标准为化学纯。
上述的聚桂醇生产的处方及其制备工艺方法，其特征在于：在合成聚桂醇原料药反应中，在制备工艺的步骤④，反应终点的方法如下：取样侧浊点，准确称取试样0.5-1g，加于100ml蒸馏水中，搅拌至试样完全溶解；另取15～20ml所配制的试样溶液置于洁净的试管中，插入温度计，放入水中加热，不断搅拌试管中溶液至完全呈浑浊状，然后停止加热。在搅拌下缓缓冷却，记录混浊完全消失时的温度，若该反应物的浊点在65～70℃之间时，停止通环氧乙烷，即可认为反应到达终点。
上述的聚桂醇生产的处方及其制备工艺方法，其聚桂醇的应用为：所述的聚桂醇作为硬化剂使用，可在医药方面供注射剂用；在印染工业中可做为匀染剂；在一般工业中可做为乳化剂及制备非离子表面活性剂。
本发明相对于国内外现有技术，其优点如下：
在系统查阅了chemical Apstracts自1990年72卷至1991年115卷共选用有关文献48篇，以及国内有关文献，综合这些资料，
在合成C12H25(OCH2CH2)nOH反应中，与国外主要区别见下表：
                 国外  本发明   备注
催化剂   Mg2+Ba2+Al3+Ni2+Sr3+Fe3+Mn2+Zn2+Na+等氧化物及盐类 固体NaoH
  过滤工序   有  无
  中和试剂   H3PO4(磷酸)  HAC(醋酸)
由上表可看出，国外的催化剂品种多，但其后工序必须过滤，否则成品的重金属含量很难符合小于0.2％的药用质量标准要求。
(1)、本发明催化剂选用NaOH，简化了操作，重金属含量按照药用质量标准要求易进行控制。
(2)中和试剂选用HAC，这是因为此反应条件比较温和，与国外采用的中和试剂H3PO4相比较其优点在于，避免了H3PO4在高温条件下易氧化的不足。
(3)反应产物反应终点的控制：从技术角度考虑，用测浊点的方法控制聚合反应终点的意义在于：无论是合成的还是天然的聚合反应，都会得到具有不同分子量的聚合物，即具有不同单元数的高分子链。所以，通常需要在分子量的最低限度值以上和极高分子量以下的范围内确定一个商品聚合物的范围。(摘自“聚合物化学导论”第四章聚合物的分子量)
查国内外该产品反应终点控制办法，均未见这方面报导，我们用测其物理常数浊点的办法来控制反应终点，其具体测定方法：准确称取聚桂醇反应物试样0.5～1.0g，加于100ml蒸馏水中，搅拌至试样完全溶解；另取15～20ml所配制试样溶液，置于洁净的试管中，插入温度计，放入水浴中加热，不断搅拌试管中溶液至完全呈混浊状，然后停止加热，在搅拌下缓缓冷却，记录混浊完全消失时的温度，若该反应物的浊点在65～70℃之间时，停止通环氧乙烷，即可认为反应到达终点。使合成工艺做到合理、成熟，保证了原料药的质量稳定。
(4)对照品的各项质量指标：在对聚桂醇原料药的质量控制指标含量测定项下，先后对HPLe法(高效液相色谱法)TLe法(薄层色谱扫描法)UV法(紫外分光光度法)进行对比分析，HPLe法和TLe法均存在影响因素很多，操作复杂，重复性较差，UV法具有快速，重复性好，易于操作，故将此方法列入质量标准中。上述三种方法中，均需要对照品才能实施，因此制备对照品及其对照品各项质量指标的控制有其重要的实际意义，我们制定的对照品质量指标其控制指标如下：
                      制备聚桂醇对照品质量指标
  项目  质量指标
[性状]  本品为无色至白色的粘稠液体或白色软膏状物；在10℃以下呈白色蜡状软物；有特异臭，味微苦，略有刺激性。
  [鉴别]
化学反应  应呈正反应[本品0.5g+H2O10ml+硫氰酸钴铵溶液5ml+氯仿5ml摇匀，放置，氯仿层显兰色]
  红外图谱  本品在波长1347cm-1，1246cm-1附近有吸收峰。
  [检查]
酸度  应呈正反应[本品10g+中性乙醇50ml→水浴加热近沸，并时时振摇，放冷十氢氧化物溶液(0.1mol/L5.3ml及酚酞试液5滴，溶液呈红色]
  水分  不得过1.0％
  不饱和物  应符合国家SFDA(试行)药品标准规定
  炽灼残渣  不得过0.1％
  平均分子量  应为560～630
  [含量测定]  含聚桂醇C12H25(OCH2CH2)nOH不得少于98.0％
  [类别]  硬化剂
  [贮藏]  密闭，在凉暗处保存
  [制剂]  供注射液用
[附注]  硫氰酸钴铵试液的配制；称取硝酸钴[CO(NO3)·6H2O]30g，氯化铵143g与硫氰化钾256g，加水溶解使成1000ml；另法为硝酸钴30g，硫氰酸铵与氯化钾各200g，加水溶解使成1000ml，即得。
(5)成品含量的测定：该方法具有快速、重复性好，易于操作的优点，对生产产品质量可控有着重要的意义。
含量测定方法：精密称取本品0.5g，于100ml量瓶中，加乙醇(95％)5ml，振摇至样品溶解，加水至刻度，摇匀，作为供试品溶液。另精密称取聚桂醇对照品0.5g，于100ml量瓶中，加乙醇(95％)5ml，振摇至样品溶解，加水，定容于100ml量瓶中加水制成5mg/ml溶液，作为对照品溶液。分别精密量取上述两种溶液3ml和水17ml于分液漏斗中，精密加二氯甲烷20ml和硫氰酸钴铵溶液20ml，振摇提取1分钟，静置分层，弃去二氯甲烷萃取液少许(约1～2ml)，精密量取二氯甲烷萃取液15ml置25ml量瓶中。用异丙醇稀释至刻度，摇匀，立即照分光光度法(中国药典2005年版二部附录IV A)在640nm的波长处测定吸收度。以水作空白，再按两者吸收度比值计算样品含量。
硫氰酸钴铵试液的配制：称取硝酸钴[CO(NO3)·6H2O]30g，氯化铵143g与硫氰化钾256g，加水溶解使成1000ml；另法为硝酸钴30g，硫氰酸铵与氯化钾各200g，加水溶解使成1000ml，即得。
四、具体实施方式：
在合成聚桂醇原料药反应中，所要合成的聚桂醇为：
药品通用名称：聚桂醇
英文名/拉丁名：Lauromacrogol
曾用名：乙氧硬化醇、聚多卡醇
化学名称：聚氧乙烯月桂醇醚
英文化学名：Polyoxyethylene Lauryl ether
分子式：C12H25(OCH2CH2)nOH  分子量：582.8
实施例1：
在合成聚桂醇原料药反应中，
1、化学原料的规格标准：
月桂醇           化学纯
环氧乙烷         化学纯
固体氢氧化钠     化学纯
醋酸             化学纯
2、制备路线及相关技术参数：
投料比    克分子比    月桂醇∶环氧乙烷＝1∶9
          重量比      月桂醇∶环氧乙烷＝1∶1.95～2.13份
催化剂固体氢氧化钠的用量：0.1％(W/W，按总投料量计)
                         即：0.00295～0.00313份
3、详细化学反应式及反应条件
Figure A20051009603800122
加热、升温至135～150℃      通入环氧乙烷
压力保持在                  0.15～0.20MPa
温度控制在                  140～155℃
反应终点控制                反应物浊点65～70℃
粗品精制：粗品水浴加热至90℃左右，加入醋酸，调PH5～7。
4、详细工艺操作要点：
①在不锈钢带搅拌的反应釜中，投入月桂醇1份和固体氢氧化钠0.00295～0.00313份，在搅拌下蒸汽加热，缓缓升温至100～130℃；
②开真空脱水，待反应釜上视镜无水汽、水滴时，充氮气3-4次，以便驱尽釜内空气，此时停止抽真空；
③加热、升温至135～150℃，逐渐通入1.95～2.13份环氧乙烷，聚合反应开始，压力保持0.15Mpa～0.2MPa，温度控制在140℃～155℃；
④当通入的环氧乙烷接近总量时，取样侧浊点，若0.5～1.0％的该物质其浊点在65℃～70℃时，即可认为反应达到终点；此时，停止通环氧乙烷，反应釜的夹层通水、冷却，当温度降至80～90℃时，出料得粗品；
⑤将所得粗品水浴加热至85℃-95℃，加入醋酸，不断搅拌，调节pH值在5～7，置室温，得到白色或类白色软膏状成品，即聚桂醇原料药。
5、确证其化学结构及组份
(1)、薄层层析法及气相色谱法证明本品为多组份混合物，并且其图谱与对照品基本一致；
(2)、UV法测定，证明本品其结构中无共轭双键，且紫外图谱与对照品一致；
(3)、红外吸收光谱分子中有烃基、羟基和醚键，无共轭双键，有-CH2-键，且n＞4，样品与对照品红外图谱也基本一致；
(4)、13CNMR谱和1HNMR谱，证明本品分子为一直链结构，有CH3-、-CH2-、-OCH2CH2-、OH取代基，二谱的吸收峰与对照品一致；
(5)、气相色谱-质谱联用仪确定了本品是由化学结构为C12H25(OCH2CH2)nOH(n＝1、2、3、4、5…)等系列化合物组成的混合物；
(6)、凝胶色谱法说明本品为一组混合物，平均分子量为587，n平均为9。
综上所述，本品为C12H25(OCH2CH2)nOH(n＝1、2、3、4…)，其中n平均为9的多组份混合物。
6、对照品的各项质量指标：在对聚桂醇原料药的质量控制指标含量测定项下，先后对HPLe法(高效液相色谱法)TLe法(薄层色谱扫描法)UV法(紫外分光光度法)进行对比分析，HPLe法和TLe法均存在影响因素很多，操作复杂，重复性较差，UV法具有快速，重复性好，易于操作，故将此方法列入质量标准中。上述三种方法中，均需要对照品才能实施，因此制备对照品及其对照品各项质量指标的控制有其重要的实际意义，我们制定的对照品质量指标其控制指标如下：
                      制备聚桂醇对照品质量指标
  项目  质量指标
[性状]  本品为无色至白色的粘稠液体或白色软膏状物；在10℃以下呈白色蜡状软物；有特异臭，味微苦，略有刺激性。
  [鉴别]
化学反应  应呈正反应[本品0.5g+H2O10ml+硫氰酸钴铵溶液5ml+氯仿5ml摇匀，放置，氯仿层显兰色]
  红外图谱  本品在波长1347cm-1，1246cm-1附近有吸收峰。
  [检查]
酸度  应呈正反应[本品10g+中性乙醇50ml→水浴加热近沸，并时时振摇，放冷十氢氧化物溶液(0.1mol/L5.3ml及酚酞试液5滴，溶液呈红色]
  水分  不得过1.0％
  不饱和物  应符合国家SFDA(试行)药品标准规定
  炽灼残渣  不得过0.1％
  平均分子量  应为560～630
  [含量测定]  含聚桂醇C12H25(OCH2CH2)nOH不得少于98.0％
  [类别]  硬化剂
  [贮藏]  密闭，在凉暗处保存
  [制剂]  供注射液用
[附注]  硫氰酸钴铵试液的配制；称取硝酸钴[CO(NO3)·6H2O]30g，氯化铵143g与硫氰化钾256g，加水溶解使成1000ml；另法为硝酸钴30g，硫氰酸铵与氯化钾各200g，加水溶解使成1000ml，即得。
7、成品含量测定：
精密称取本品0.5g，于100ml量瓶中，加乙醇5ml，振摇至样品溶解，加水至刻度，摇匀，作为供试品溶液。另精密称取聚桂醇对照品0.5g，于100ml量瓶中，加乙醇5ml，振摇至样品溶解，加水，定容于100ml量瓶中加水制成5mg/ml溶液，作为对照品溶液。分别精密量取上述两种溶液3ml和水17ml于分液漏斗中，精密加二氯甲烷20ml和硫氰酸钴铵溶液20ml，振摇提取1分钟，静置分层，弃去二氯甲烷萃取液少许(约1～2ml)，精密量取二氯甲烷萃取液15ml置25ml量瓶中。用异丙醇稀释至刻度，摇匀，立即照分光光度法(中国药典2005年版二部附录IV A)在640nm的波长处测定吸收度。以水作空白，再按两者吸收度比值计算样品含量。
硫氰酸钴铵试液的配制：称取硝酸钴[CO(NO3)·6H2O]30g，氯化铵143g与硫氰化钾256g，加水溶解使成1000ml；另法为硝酸钴30g，硫氰酸铵与氯化钾各200g，加水溶解使成1000ml，即得。
实施例2：
在合成聚桂醇原料药反应中，
1、化学原料的规格标准：
月桂醇          化学纯
环氧乙烷        化学纯
固体氢氧化钠    化学纯
醋酸            化学纯
2、制备路线及相关技术参数：
投料比    克分子比    月桂醇∶环氧乙烷＝1∶9
          重量比      月桂醇∶环氧乙烷＝1∶2份
催化剂固体氢氧化钠的用量：0.1％(W/W，按总投料量计)
                               即：0.003份
3、详细化学反应式及反应条件
Figure A20051009603800161
加热、升温至135℃        通入环氧乙烷
压力保持在               0.18MPa
温度控制在               150℃
反应终点控制             反应物浊点65～70℃
粗品精制：粗品水浴加热至85℃-95℃，加入醋酸，调PH＝6。
4、详细工艺操作要点：
①在不锈钢带搅拌的反应釜中，投入月桂醇1份和固体氢氧化钠0.003份，在搅拌下蒸汽加热，缓缓升温至135℃；
②开真空脱水，待反应釜上视镜无水汽、水滴时，充氮气3次，以便驱尽釜内空气，此时停止抽真空；
③加热、升温至135℃，逐渐通入2份环氧乙烷，聚合反应开始，压力保持0.18MPa，温度控制在150℃；
④当通入的环氧乙烷接近总量时，取样侧浊点，若0.5～1.0％的该物质其浊点在65℃～70℃时，即可认为反应达到终点；此时，停止通环氧乙烷，反应釜的夹层通水、冷却，当温度降至80～90℃时，出料得粗品；
⑤将所得粗品水浴加热至85℃-95℃，加入醋酸，不断搅拌，调节pH值在5～7，置室温，得到白色或类白色软膏状成品，即聚桂醇原料药。
其它如：确证其化学结构及组份、对照品的各项质量指标、成品含量测定与实施例1相同。

Claims (5)

1、一种聚桂醇生产的处方及其制备工艺方法，在合成聚桂醇原料药反应中，其生产的处方及其制备工艺方法如下：
(1)处方：
月桂醇          1重量份
环氧乙烷        1.95～2.13重量份
氢氧化钠        0.00295～0.00313重量份
醋酸            调PH值为5～7
(2)聚桂醇制备工艺如下：
①在不锈钢带搅拌的反应釜中，投入月桂醇1份和固体氢氧化钠0.00295～0.00313份，在搅拌下蒸汽加热，缓缓升温至100～130℃；
②开真空脱水，待反应釜上视镜无水汽、水滴时，充氮气3-4次，以便驱尽釜内空气，此时停止抽真空；
③加热、升温至135～150℃，逐渐通入1.95～2.13份环氧乙烷，聚合反应开始，压力保持0.15Mpa～0.2MPa，温度控制在140℃～155℃；
④当通入的环氧乙烷接近总量时，取样侧浊点，若0.5～1.0％的该物质其浊点在65℃～70℃时，即可认为反应达到终点；此时，停止通环氧乙烷，反应釜的夹层通水、冷却，当温度降至80～90℃时，出料得粗品；
⑤将所得粗品水浴加热至85℃-95℃，加入醋酸，不断搅拌，调节pH值在5～7，置室温，得到白色或类白色软膏状成品，即聚桂醇原料药。
2、根据权利要求1所述的一种聚桂醇生产的处方及其制备工艺方法，在合成聚桂醇原料药反应中，其生产的处方及其制备工艺方法如下：
(1)处方：
月桂醇        1重量份
环氧乙烷      2重量份
氢氧化钠      0.003重量份
醋酸          调PH值为6
(2)聚桂醇制备工艺如下：
①在不锈钢带搅拌的反应釜中，投入月桂醇1份和固体氢氧化钠0.003份，在搅拌下蒸汽加热，缓缓升温至135℃；
②开真空脱水，待反应釜上视镜无水汽、水滴时，充氮气3次，以便驱尽釜内空气，此时停止抽真空；
③加热、升温至135℃，逐渐通入2份环氧乙烷，聚合反应开始，压力保持0.18MPa，温度控制在150℃；
④当通入的环氧乙烷接近总量时，取样侧浊点，若0.5～1.0％的该物质其浊点在65℃～70℃时，即可认为反应达到终点；此时，停止通环氧乙烷，反应釜的夹层通水、冷却，当温度降至80～90℃时，出料得粗品；
⑤将所得粗品水浴加热至85℃-95℃，加入醋酸，不断搅拌，调节pH值在5～7，置室温，得到白色或类白色软膏状成品，即聚桂醇原料药。
3、根据权利要求1或2所述的一种聚桂醇生产的处方及其制备工艺方法，其特征在于：
其原料药：月桂醇、环氧乙烷、固体氢氧化钠(NaOH)、醋酸(HAC)的规格标准为化学纯。
4、根据权利要求3所述的一种聚桂醇生产的处方及其制备工艺方法，其特征在于：在合成聚桂醇原料药反应中，在制备工艺的步骤④，反应终点的方法如下：取样侧浊点，准确称取试样0.5-1g，加于100ml蒸馏水中，搅拌至试样完全溶解；另取15～20ml所配制的试样溶液置于洁净的试管中，插入温度计，放入水中加热，不断搅拌试管中溶液至完全呈浑浊状，然后停止加热。在搅拌下缓缓冷却，记录混浊完全消失时的温度，若该反应物的浊点在65～70℃之间时，停止通环氧乙烷，即可认为反应到达终点。
5、根据权利要求4所述的一种聚桂醇生产的处方及其制备工艺方法，其特征在于：所述的聚桂醇作为硬化剂使用，可在医药方面供注射剂用；在印染工业中可做为匀染剂；在一般工业中可做为乳化剂及制备非离子表面活性剂。
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