CN103922901B - 聚桂醇的精制方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及医药化工领域，具体涉及一种聚桂醇的精制方法。将聚桂醇粗品在一定温度和压力范围下进行减压蒸馏，过滤，调节滤液pH，再进行减压蒸馏后获得高纯度的聚桂醇精制品。该精制方法操作简便，反应条件温和，适合于工业化生产使用。

Description

聚桂醇的精制方法
技术领域
本发明属于医药化工领域，涉及一种适合工业化大生产的聚桂醇400的精制方法。
背景技术
聚桂醇400（Lauromacrogol400），分子式C12H25(OCH2CH2)9OH，是一类抗静脉曲张药物，化学名为α-异十三烷基-ω-羟基-聚（氧-1,2-亚乙基），其结构式如下：
该药于2008年由陕西天宇制药公司生产上市，由于临床疗效突出，毒副作用小等特点，在临床上应用广泛。其制备工艺主要为月桂醇和环氧乙烷经碱催化发生聚合反应，反应式如下所示：
该制备工艺合成的聚桂醇粗品中均包含两大类杂质：第一类为未反应完全的月桂醇，由于其具有与产品相似的凝固点和性状，较难通过常规方法除去，这也是聚桂醇精制的难点；第二类为反应的过程中引入的游离聚乙二醇、1,4-二氧六环和二甘醇等化合物；另外，由于使用碱催化反应，粗品呈碱性。
这些杂质的存在严重影响了聚桂醇的安全性与有效性。目前，关于聚桂醇的精制工艺鲜有报道，仅陕西天宇制药公司的专利（CN1762948A）中公开了一种聚桂醇的制备方法，其选用氢氧化钠为催化剂，聚合得粗品后，加入醋酸调pH至5-7，即得到白色或类白色软膏状成品。经本申请人检测，通过该精制方法得到的聚桂醇产品的外观检测指标以及杂质含量均达不到欧洲药典的质量标准。鉴于聚桂醇的临床药用价值及良好的市场前景，开发一种既能提高产品质量，又能适用于工业化生产的精制工艺势在必行。
发明内容
本发明的目的在于，提供一种操作简单，反应条件温和，适于工业规模化生产的聚桂醇精制方法，通过该精制方法，使聚桂醇产品中原料月桂醇的含量低于0.2%，符合欧洲药典质量标准。
为实现上述目的，本发明的技术方案包括以下步骤：
a.将聚桂醇粗品加入反应釜，在搅拌条件下，程序升温的同时进行减压蒸馏；
b.将经步骤a得到的蒸馏产物在一定温度下通过滤网过滤，得到无色至淡黄色粘稠状澄清液体；
c.将上述滤液自然降温，在搅拌条件下，用酸调节体系的pH值至7.0-8.5，
d.继续搅拌，程序升温的同时再进行减压蒸馏，得到聚桂醇精制品。
上述聚桂醇的精制方法中，步骤a所述减压蒸馏的温度为50℃-150℃，程序升温的速率为1℃/min-20℃/min，优选为1℃/min-5℃/min，压强≤-0.08MPa。
上述聚桂醇的精制方法中，步骤a所述减压蒸馏的时间为0.5小时到10小时。
上述聚桂醇的精制方法中，步骤b所述过滤温度为80℃-100℃。
上述聚桂醇的精制方法中，步骤c所述自然降温至40℃-80℃，最佳自然降温至55℃-65℃。
上述聚桂醇的精制方法中，步骤c所述酸为常用的无机酸、有机酸或其稀释液，优选无机酸为硫酸、磷酸、盐酸、硝酸，有机酸为C2-C5的有机酸。
上述聚桂醇的精制方法中，步骤d所述的减压蒸馏温度为50℃-150℃，程序升温的速率为1℃/min-20℃/min，优选为1℃/min-5℃/min，压强≤-0.08Mpa，减压蒸馏的时间为0.5小时到10小时。
根据本发明提供的精制方法，可有效的将聚桂醇中月桂醇的含量降至0.2%以下，使产品符合欧洲药典的质量标准，提高了药用聚桂醇的产品质量，同时，本发明具有操作简单，精制收率高等优点，适用于聚桂醇的工业化大生产。
本发明的精制方法核心在于两次减压蒸馏，以及在两次减压蒸馏过程中进行酸碱度的调节。通过第一次减压蒸馏操作，除去体系中游离的环氧乙烷、聚乙二醇、月桂醇、二恶烷等杂质，进而过滤以去除固体杂质；在调节体系pH值后，进行第二次减压蒸馏，除去酸碱中的水份并进一步除去剩余的月桂醇。
由于月桂醇与聚桂醇的理化性质相近（月桂醇沸点260-262℃，聚桂醇沸点目前文献中均没有记载），加上聚桂醇在150℃以上的高温条件下会发生聚合反应，导致技术人员难以想到使用减压蒸馏的方式从聚桂醇产品中除去多余的月桂醇。本申请人发现，通过精准控制减压蒸馏温度、升温速率以及压强，可以突破性地实现从聚桂醇产品中除去多余的月桂醇的技术效果，而且，经过两次减压蒸馏纯化后，聚桂醇产品中游离的月桂醇的含量下降至0.2%以下，远低于欧洲药典中对于月桂醇含量小于等于2%的要求，提高了药品的质量标准。
具体实施方式
现通过以下实施例来进一步描述本发明的有益效果，应理解为这些实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。
实施例1
a.将2.8kg聚桂醇粗品（其中月桂醇含量为2.8%）加入到反应釜中，升温至50℃，开启搅拌，程序升温至130℃，升温速率为2℃/min，同时进行减压蒸馏操作。温度达130℃后，持续减压蒸馏3小时，压强控制在-0.08Mpa；
b.将上述粗品在反应釜中自然降温至90℃，通过滤网过滤，得到淡黄色粘稠状澄清滤液；
c.将上述滤液自然降温至60℃，滤液在搅拌条件下，用磷酸调节体系的pH值至7.0左右。
d.继续搅拌，以2℃/min的速率进行程序升温，同时进行减压蒸馏操作，压强控制在-0.08Mpa，温度达到80℃后，持续减压蒸馏2小时后得成品。
实施例2
a.将2.8kg聚桂醇粗品（其中月桂醇含量为2.8%）加入到反应釜中，升温至50℃，开启搅拌，程序升温至150℃，升温速率为20℃/min，同时进行减压蒸馏操作。温度达150℃后，持续减压蒸馏0.5小时，压强控制在-0.08Mpa；
b.将上述粗品在反应釜中自然降温至100℃，通过滤网过滤，得到淡黄色粘稠状澄清滤液；
c.将上述滤液自然降温至80℃，滤液在搅拌条件下，用乙酸调节体系的pH值至7.5左右。
d.继续搅拌，以20℃/min的速率进行程序升温，同时进行减压蒸馏操作，压强控制在-0.08Mpa，温度达到150℃后，持续减压蒸馏0.5小时后得成品。
实施例3
a.将2.8kg聚桂醇粗品（其中月桂醇含量为2.8%）加入到反应釜中，升温至50℃，开启搅拌，程序升温至130℃，升温速率为10℃/min，同时进行减压蒸馏操作。温度达130℃后，持续减压蒸馏9小时，压强控制在-0.09Mpa；
b.将上述粗品在反应釜中自然降温至80℃，通过滤网过滤，得到淡黄色粘稠状澄清滤液；
c.将上述滤液自然降温至40℃，滤液在搅拌条件下，用丙酸调节体系的pH值至7.5左右。
d.继续搅拌，以10℃/min的速率进行程序升温，同时进行减压蒸馏操作，压强控制在-0.08Mpa，温度达到100℃后，持续减压蒸馏10小时后得成品。
对比实施例1
将实施例1中的粗品按照CN1762948A中公开的方法制备、精制，得到的成品按照EP标准对其各项检测项目进行检查，并与我们的实施例予以对比。
在聚合反应釜中投入1kg月桂醇和3g固体氢氧化钠，在搅拌下蒸汽加热，缓缓升温至120℃；开真空脱水，充氮气3次后停止抽真空。加热，升温至135℃，逐渐通入2kg环氧乙烷，聚合反应开始，压力保持0.15MPa～0.2MPa，温度控制在140℃～150℃。取样测浊点，1.0%的该物质其浊点在66℃～67℃，此时，停止通环氧乙烷，反应釜夹层通水、冷却，当温度降至80℃时，出料得2.8kg聚桂醇粗品。
将2.8kg聚桂醇粗品（其中月桂醇含量为2.8%）水浴加热至90℃，滤液在搅拌条件下，用乙酸调节pH值至6.0左右，放置室温，得到白色软膏状成品。
将上述实施例所得成品按照EP7.0中检测项与粗品进行对照检测，以考察其是否符合限度要求，结果列于下表：
表1：各产品检查项对比数据
由上表检测结果来看，粗品以及通过现有技术公开的方法制备的聚桂醇产品中有很多检测项并不符合EP标准限度值，未达到药用原料药标准。本专利所述的精制方法较好的解决了诸如羟值、碱度、熔点、游离月桂醇、游离态聚乙二醇超出限度值范围的问题，同时，对产品的颜色外观、二恶烷残留、炽灼残渣和水分等都有显著改善，使得原料药的质量大大提高。

Claims (5)

1.一种聚桂醇的精制方法，其特征在于，按以下步骤进行：
a.将聚桂醇粗品加入反应釜，在搅拌条件下，以1℃/min-5℃/min的速率进行程序升温，同时在压强≤-0.08MPa的条件下进行减压蒸馏，减压蒸馏的温度为50℃-150℃；
b.将经过步骤a得到的蒸馏产物在80℃-100℃温度下通过滤网过滤，得到无色至淡黄色粘稠状澄清液体；
c.将上述滤液自然降温至55℃-65℃，搅拌，用酸调节体系的pH值至7.0-8.5；
d.继续搅拌，以1℃/min-20℃/min的速率进行程序升温程序的同时控制压强≤-0.08MPa，进行减压蒸馏，最终得到聚桂醇精制品。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤a中，减压蒸馏的时间为0.5小时到10小时。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤c中，所述酸为常用的无机酸、有机酸或其稀释液。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：步骤c中，所述常用无机酸为硫酸、磷酸、盐酸、硝酸，有机酸为C2-C5的有机酸。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤d中，所述程序升温的速率为1℃/min-5℃/min，减压蒸馏温度为50℃-150℃，减压蒸馏的时间为0.5小时到10小时。
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