CN116492370A - 一种单一分子量的聚多卡醇及其应用 - Google Patents

一种单一分子量的聚多卡醇及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及单一分子量的聚多卡醇在在制备疾病治疗药物中的应用，所述的聚多卡醇可作为硬化剂和/或止血剂用于治疗，所述单一分子量的聚多卡醇由下述制备方法制备：将单一分子量的聚乙二醇与1‑卤代十二烷反应，分离、纯化，得到单一分子量的聚多卡醇。本发明的聚多卡醇生产工艺稳定，质量可控，药效良好，毒副作用小。

Description

一种单一分子量的聚多卡醇及其应用
技术领域
本发明属于医药制剂技术领域，具体涉及一种单一分子量的聚多卡醇的制备方法及其在制备疾病治疗药物中的应用。
背景技术
聚多卡醇又名乙氧硬化醇、聚桂醇，是由月桂醇和多个环氧乙烷聚合得到的聚合物产品。目前，聚多卡醇主要通过月桂醇与环氧乙烷在碱催化条件下发生聚合反应制备得到。聚多卡醇产品的质量和稳定性受到起始物料纯度、催化剂、反应压力、温度及后处理工艺等的影响较大。一方面，市售的月桂醇含杂质较多，除十醇和十四醇外，还有很多未知杂质。这些杂质引入聚多卡醇聚合反应后生成的副产物很难从聚多卡醇中分离出来，这将直接影响聚多卡醇成品的质量。另一方面，除了未反应完全的月桂醇和环氧乙烷外，聚多卡醇合成过程中还会产生较多副产物，主要副产物有游离聚乙二醇、二甘醇、二氧六环、甲醛、乙醛、乙二醇等。这些杂质对聚多卡醇的安全性和有效性产生了极大的副作用。
公开号为CN103922901的专利公开了一种聚多卡醇的纯化方法，在粗品调节pH值之前通过减压蒸馏的方法最终获得高纯度的聚多卡醇精制品。但该发明无法避免月桂醇中所带入的杂质(如正十醇、正十四醇)与环氧乙烷生成副产物的风险。
公开号为CN100335453C的专利公开了一种聚多卡醇的制备方法，其选用NaOH作为催化剂，得到的粗品经醋酸调节pH至5～7，即得到白色或类白色软膏状成品。带该本发明制备的成品不能完全符合药用级质量标准。
公开号为CN113200821A的专利公开了一种月桂醇的提纯方法及聚多卡醇的合成方法，通过减压精馏的方式制备高纯度的月桂醇，但精馏提纯要求-0.08MPa，精馏温度130～150℃。在制备聚多卡醇的过程中，月桂醇脱水温度90～125℃，真空度-0.08MPa，聚合温度为100～115℃，聚合压力0.1～0.8MPa，聚合完成后，脱气温度为90～120℃。可见聚合反应在高温和负压条件下进行，对设备和工艺的要求高。
公开号为CN113527060A的专利公开了一种月桂醇的精制工艺及以精制品为原料制备聚桂醇的工艺。该专利采用有机溶剂通过重结晶对月桂醇原料精制，将有机溶剂和月桂醇溶解后，需要降温至-5℃～10℃，搅拌析晶，重结晶过滤后减压蒸馏(-0.1MPa～0.05MPA)，温度70～100℃。聚桂醇的制备过程中月桂醇与环氧乙烷的聚合温度130～180℃，压力0.1～0.5MPa。可见，月桂醇精致和聚桂醇的制备都对温度、压力要求严格，对设备和工艺的要求高。
聚多卡醇是一种表面活性剂类硬化剂，其结构与细胞膜磷脂双分子层具有极大的相似性，通过干扰细胞膜上的表面活性物质，破坏细胞膜结构，导致血管内皮细胞裂解死亡，进而发生血管纤维化及血管闭塞。同时具有固定的亲水端和疏水端，在溶液表面能够定向排列，使溶液表面张力显著降低，可以形成泡沫，所以聚多卡醇被广泛用于泡沫硬化治疗。目前，聚多卡醇主要应用于静脉曲张、静脉畸形、血管瘤、内痔、囊肿性疾病、痤疮、肿瘤消融等硬化治疗。
但是，由于现有聚多卡醇为不同分子量的混合物，不同链长的聚多卡醇发泡效果和药效不同，应用过程中不易控制。因此，研发和制备单一分子量的聚多卡醇，从而有效控制和提高聚多卡醇的品质，对于提高聚多卡醇的药效具有重要意义。
发明内容
为了解决上述问题，本发明采用的技术方案为：
本发明提供一种单一分子量的聚多卡醇在制备疾病治疗药物中的应用，所述的聚多卡醇作为硬化剂和/或止血剂用于治疗。
进一步的，所述的疾病包括囊肿型疾病、血管相关疾病、肿瘤、妇产科疾病、炎症和/或疼痛；
优选的，所述的血管相关疾病包括静脉曲张、脉管畸形和/或出血；
优选的，所述的妇产科疾病包括子宫黏膜下肌瘤、剖宫产瘢痕妊娠；
优选的，所述的囊肿性疾病包括腹腔脏器囊肿、体表囊肿、淋巴囊肿、甲状腺囊肿、骨囊肿、手指黏液囊肿和/或盆腔包裹性积液；
优选的，所述的肿瘤包括良性或恶性实体肿瘤；
优选的，所述的炎症包括感染性炎症和/或非感染性炎症；
优选的，所述的疼痛包括慢性疼痛、急性疼痛和/或癌症疼痛。
进一步的，所述肿瘤包括：婴幼儿血管瘤、先天性血管瘤、丛状血管瘤、梭形细胞血管瘤、上皮样血管瘤、化脓性肉芽肿、卡波西样血管内皮瘤、网状血管内皮瘤、乳头状淋巴管内血管内皮瘤、复合性血管内皮瘤、卡波西肉瘤、血管肉瘤、上皮样血管内皮瘤、子宫肌瘤和/或腹腔脏器恶性肿瘤；
优选的，所述疼痛包括：肌肉及软组织疼痛、骨关节疼痛和/或内脏痛；
优选的，所述炎症包括：腱炎、肌腱炎、肌腱变性、腱围炎、强制性脊柱炎、骶髂关节炎、痛风性关节炎、肌筋膜炎、腱鞘炎和/或肩周炎；
优选的，所述静脉曲张包括：下肢静脉曲张、食管胃静脉曲张、精索静脉曲张、腹壁静脉曲张和/或痔疮；
优选的，所述出血包括：消化道出血、膀胱出血、癌症早期、中期或晚期引起的出血；
优选的，所述腹腔脏器囊肿包括：肝囊肿、肾囊肿、肾盂旁囊肿、胰腺囊肿、子宫内膜异位囊肿和/或卵巢巧克力囊肿；
优选的，所述体表囊肿包括：皮肤囊肿和/或手指黏液囊肿；
优选的，所述腹腔脏器恶性肿瘤包括肝癌。
进一步的，所述单一分子量的聚多卡醇单体分子结构为：
其中n为整数，4≤n≤24；
优选的，n为整数，8≤n≤15；
优选的，n选自4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24中的任一数值，每一个n值对应一种确定分子量的聚多卡醇产品。
更优选的，n为8、9、10或11。
进一步的，所述单一分子量的聚多卡醇由下述制备方法制备：将单一链长的聚乙二醇与1-卤代十二烷反应，分离、纯化产物，得到单一分子量的聚多卡醇。
在本发明中，“单一分子量”是指本发明的化合物不是由分子量不等的同系物混合而成。是指本发明的化合物的分子量不是由分子量不等的同系物混合而成的高分子聚合物的平均分子量。
例如，当本发明单一链长的聚多卡醇为含有PEG4(四个乙二醇单元)时，其单一链长的聚多卡醇中仅含有PEG4，不包括含有如PEG3、PEG6、PEG7、PEG8、PEG9、PEG10、PEG11、PEG12、PEG13、PEG14、PEG15、PEG16、PEG17、PEG18、PEG19、PEG20、PEG21、PEG22、PEG23、PEG24、PEG25、PEG26、PEG27、PEG28、PEG29、PEG30、PEG31、PEG32、PEG33、PEG34、PEG35、PEG36、PEG37、PEG38、PEG39、PEG40、PEG41、PEG42、PEG43、PEG44、PEG45、PEG46、PEG47、PEG48、PEG49、PEG50和PEG51等其他PEG的聚多卡醇；
当本发明单一链长的聚多卡醇为含有PEG5(五个乙二醇单元)时，其单一链长的聚多卡醇中仅含有PEG5，不包括含有如PEG3、PEG4、PEG6、PEG7、PEG8、PEG9、PEG10、PEG11、PEG12、PEG13、PEG14、PEG15、PEG16、PEG17、PEG18、PEG19、PEG20、PEG21、PEG22、PEG23、PEG24、PEG25、PEG26、PEG27、PEG28、PEG29、PEG30、PEG31、PEG32、PEG33、PEG34、PEG35、PEG36、PEG37、PEG38、PEG39、PEG40、PEG41、PEG42、PEG43、PEG44、PEG45、PEG46、PEG47、PEG48、PEG49、PEG50和PEG51等其他PEG的聚多卡醇。
当本发明单一链长的聚多卡醇为含有PEG6(六个乙二醇单元)时，其单一链长的聚多卡醇中仅含有PEG6，不包括含有如PEG3、PEG4、PEG5、PEG7、PEG8、PEG9、PEG10、PEG11、PEG12、PEG13、PEG14、PEG15、PEG16、PEG17、PEG18、PEG19、PEG20、PEG21、PEG22、PEG23、PEG24、PEG25、PEG26、PEG27、PEG28、PEG29、PEG30、PEG31、PEG32、PEG33、PEG34、PEG35、PEG36、PEG37、PEG38、PEG39、PEG40、PEG41、PEG42、PEG43、PEG44、PEG45、PEG46、PEG47、PEG48、PEG49、PEG50和PEG51等其他PEG的聚多卡醇。
当本发明单一链长的聚多卡醇为含有PEG7(七个乙二醇单元)时，其单一链长的聚多卡醇中仅含有PEG7，不包括含有如PEG3、PEG4、PEG5、PEG6、PEG8、PEG9、PEG10、PEG11、PEG12、PEG13、PEG14、PEG15、PEG16、PEG17、PEG18、PEG19、PEG20、PEG21、PEG22、PEG23、PEG24、PEG25、PEG26、PEG27、PEG28、PEG29、PEG30、PEG31、PEG32、PEG33、PEG34、PEG35、PEG36、PEG37、PEG38、PEG39、PEG40、PEG41、PEG42、PEG43、PEG44、PEG45、PEG46、PEG47、PEG48、PEG49、PEG50和PEG51等其他PEG的聚多卡醇。
当本发明单一链长的聚多卡醇为含有PEG8(八个乙二醇单元)时，其单一链长的聚多卡醇中仅含有PEG8，不包括含有如PEG3、PEG4、PEG5、PEG6、PEG7、PEG9、PEG10、PEG11、PEG12、PEG13、PEG14、PEG15、PEG16、PEG17、PEG18、PEG19、PEG20、PEG21、PEG22、PEG23、PEG24、PEG25、PEG26、PEG27、PEG28、PEG29、PEG30、PEG31、PEG32、PEG33、PEG34、PEG35、PEG36、PEG37、PEG38、PEG39、PEG40、PEG41、PEG42、PEG43、PEG44、PEG45、PEG46、PEG47、PEG48、PEG49、PEG50和PEG51等其他PEG的聚多卡醇。
当本发明单一链长的聚多卡醇为含有PEG9(九个乙二醇单元)时，其单一链长的聚多卡醇中仅含有PEG9，不包括含有如PEG3、PEG4、PEG5、PEG6、PEG7、PEG8、PEG10、PEG11、PEG12、PEG13、PEG14、PEG15、PEG16、PEG17、PEG18、PEG19、PEG20、PEG21、PEG22、PEG23、PEG24、PEG25、PEG26、PEG27、PEG28、PEG29、PEG30、PEG31、PEG32、PEG33、PEG34、PEG35、PEG36、PEG37、PEG38、PEG39、PEG40、PEG41、PEG42、PEG43、PEG44、PEG45、PEG46、PEG47、PEG48、PEG49、PEG50和PEG51等其他PEG的聚多卡醇。
当本发明单一链长的聚多卡醇为含有PEG10(十个乙二醇单元)时，其单一链长的聚多卡醇中仅含有PEG10，不包括含有如PEG3、PEG4、PEG5、PEG6、PEG7、PEG8、PEG9、PEG11、PEG12、PEG13、PEG14、PEG15、PEG16、PEG17、PEG18、PEG19、PEG20、PEG21、PEG22、PEG23、PEG24、PEG25、PEG26、PEG27、PEG28、PEG29、PEG30、PEG31、PEG32、PEG33、PEG34、PEG35、PEG36、PEG37、PEG38、PEG39、PEG40、PEG41、PEG42、PEG43、PEG44、PEG45、PEG46、PEG47、PEG48、PEG49、PEG50和PEG51等其他PEG的聚多卡醇。
当本发明单一链长的聚多卡醇为含有PEG11(十一个乙二醇单元)时，其单一链长的聚多卡醇中仅含有PEG11，不包括含有如PEG3、PEG4、PEG5、PEG6、PEG7、PEG8、PEG9、PEG10、PEG12、PEG13、PEG14、PEG15、PEG16、PEG17、PEG18、PEG19、PEG20、PEG21、PEG22、PEG23、PEG24、PEG25、PEG26、PEG27、PEG28、PEG29、PEG30、PEG31、PEG32、PEG33、PEG34、PEG35、PEG36、PEG37、PEG38、PEG39、PEG40、PEG41、PEG42、PEG43、PEG44、PEG45、PEG46、PEG47、PEG48、PEG49、PEG50和PEG51等其他PEG的聚多卡醇。
当本发明单一链长的聚多卡醇为含有PEG12(十二个乙二醇单元)时，其单一链长的聚多卡醇中仅含有PEG12，不包括含有如PEG3、PEG4、PEG5、PEG6、PEG7、PEG8、PEG9、PEG10、PEG11、PEG13、PEG14、PEG15、PEG16、PEG17、PEG18、PEG19、PEG20、PEG21、PEG22、PEG23、PEG24、PEG25、PEG26、PEG27、PEG28、PEG29、PEG30、PEG31、PEG32、PEG33、PEG34、PEG35、PEG36、PEG37、PEG38、PEG39、PEG40、PEG41、PEG42、PEG43、PEG44、PEG45、PEG46、PEG47、PEG48、PEG49、PEG50和PEG51等其他PEG的聚多卡醇。
当本发明单一链长的聚多卡醇为含有PEG13(十三个乙二醇单元)时，其单一链长的聚多卡醇中仅含有PEG13，不包括含有如PEG3、PEG4、PEG5、PEG6、PEG7、PEG8、PEG9、PEG10、PEG11、PEG12、PEG14、PEG15、PEG16、PEG17、PEG18、PEG19、PEG20、PEG21、PEG22、PEG23、PEG24、PEG25、PEG26、PEG27、PEG28、PEG29、PEG30、PEG31、PEG32、PEG33、PEG34、PEG35、PEG36、PEG37、PEG38、PEG39、PEG40、PEG41、PEG42、PEG43、PEG44、PEG45、PEG46、PEG47、PEG48、PEG49、PEG50和PEG51等其他PEG的聚多卡醇。
当本发明单一链长的聚多卡醇为含有PEG14(十四个乙二醇单元)时，其单一链长的聚多卡醇中仅含有PEG14，不包括含有如PEG3、PEG4、PEG5、PEG6、PEG7、PEG8、PEG9、PEG10、PEG11、PEG12、PEG13、PEG15、PEG16、PEG17、PEG18、PEG19、PEG20、PEG21、PEG22、PEG23、PEG24、PEG25、PEG26、PEG27、PEG28、PEG29、PEG30、PEG31、PEG32、PEG33、PEG34、PEG35、PEG36、PEG37、PEG38、PEG39、PEG40、PEG41、PEG42、PEG43、PEG44、PEG45、PEG46、PEG47、PEG48、PEG49、PEG50和PEG51等其他PEG的聚多卡醇。
当本发明单一链长的聚多卡醇为含有PEG15(十五个乙二醇单元)时，其单一链长的聚多卡醇中仅含有PEG15，不包括含有如PEG3、PEG4、PEG5、PEG6、PEG7、PEG8、PEG9、PEG10、PEG11、PEG12、PEG13、PEG14、PEG16、PEG17、PEG18、PEG19、PEG20、PEG21、PEG22、PEG23、PEG24、PEG25、PEG26、PEG27、PEG28、PEG29、PEG30、PEG31、PEG32、PEG33、PEG34、PEG35、PEG36、PEG37、PEG38、PEG39、PEG40、PEG41、PEG42、PEG43、PEG44、PEG45、PEG46、PEG47、PEG48、PEG49、PEG50和PEG51等其他PEG的聚多卡醇。
当本发明单一链长的聚多卡醇为含有PEG16(十六个乙二醇单元)时，其单一链长的聚多卡醇中仅含有PEG16，不包括含有如PEG3、PEG4、PEG5、PEG6、PEG7、PEG8、PEG9、PEG10、PEG11、PEG12、PEG13、PEG14、PEG15、PEG17、PEG18、PEG19、PEG20、PEG21、PEG22、PEG23、PEG24、PEG25、PEG26、PEG27、PEG28、PEG29、PEG30、PEG31、PEG32、PEG33、PEG34、PEG35、PEG36、PEG37、PEG38、PEG39、PEG40、PEG41、PEG42、PEG43、PEG44、PEG45、PEG46、PEG47、PEG48、PEG49、PEG50和PEG51等其他PEG的聚多卡醇。
当本发明单一链长的聚多卡醇为含有PEG17(十七个乙二醇单元)时，其单一链长的聚多卡醇中仅含有PEG17，不包括含有如PEG3、PEG4、PEG5、PEG6、PEG7、PEG8、PEG9、PEG10、PEG11、PEG12、PEG13、PEG14、PEG15、PEG16、PEG18、PEG19、PEG20、PEG21、PEG22、PEG23、PEG24、PEG25、PEG26、PEG27、PEG28、PEG29、PEG30、PEG31、PEG32、PEG33、PEG34、PEG35、PEG36、PEG37、PEG38、PEG39、PEG40、PEG41、PEG42、PEG43、PEG44、PEG45、PEG46、PEG47、PEG48、PEG49、PEG50和PEG51等其他PEG的聚多卡醇。
当本发明单一链长的聚多卡醇为含有PEG18(十八个乙二醇单元)时，其单一链长的聚多卡醇中仅含有PEG18，不包括含有如PEG3、PEG4、PEG5、PEG6、PEG7、PEG8、PEG9、PEG10、PEG11、PEG12、PEG13、PEG14、PEG15、PEG16、PEG17、PEG19、PEG20、PEG21、PEG22、PEG23、PEG24、PEG25、PEG26、PEG27、PEG28、PEG29、PEG30、PEG31、PEG32、PEG33、PEG34、PEG35、PEG36、PEG37、PEG38、PEG39、PEG40、PEG41、PEG42、PEG43、PEG44、PEG45、PEG46、PEG47、PEG48、PEG49、PEG50和PEG51等其他PEG的聚多卡醇。
当本发明单一链长的聚多卡醇为含有PEG19(十九个乙二醇单元)时，其单一链长的聚多卡醇中仅含有PEG19，不包括含有如PEG3、PEG4、PEG5、PEG6、PEG7、PEG8、PEG9、PEG10、PEG11、PEG12、PEG13、PEG14、PEG15、PEG16、PEG17、PEG18、PEG20、PEG21、PEG22、PEG23、PEG24、PEG25、PEG26、PEG27、PEG28、PEG29、PEG30、PEG31、PEG32、PEG33、PEG34、PEG35、PEG36、PEG37、PEG38、PEG39、PEG40、PEG41、PEG42、PEG43、PEG44、PEG45、PEG46、PEG47、PEG48、PEG49、PEG50和PEG51等其他PEG的聚多卡醇。
当本发明单一链长的聚多卡醇为含有PEG20(二十个乙二醇单元)时，其单一链长的聚多卡醇中仅含有PEG20，不包括含有如PEG3、PEG4、PEG5、PEG6、PEG7、PEG8、PEG9、PEG10、PEG11、PEG12、PEG13、PEG14、PEG15、PEG16、PEG17、PEG18、PEG19、PEG21、PEG22、PEG23、PEG24、PEG25、PEG26、PEG27、PEG28、PEG29、PEG30、PEG31、PEG32、PEG33、PEG34、PEG35、PEG36、PEG37、PEG38、PEG39、PEG40、PEG41、PEG42、PEG43、PEG44、PEG45、PEG46、PEG47、PEG48、PEG49、PEG50和PEG51等其他PEG的聚多卡醇。
当本发明单一链长的聚多卡醇为含有PEG21(二十一个乙二醇单元)时，其单一链长的聚多卡醇中仅含有PEG21，不包括含有如PEG3、PEG4、PEG5、PEG6、PEG7、PEG8、PEG9、PEG10、PEG11、PEG12、PEG13、PEG14、PEG15、PEG16、PEG17、PEG18、PEG19、PEG20、PEG22、PEG23、PEG24、PEG25、PEG26、PEG27、PEG28、PEG29、PEG30、PEG31、PEG32、PEG33、PEG34、PEG35、PEG36、PEG37、PEG38、PEG39、PEG40、PEG41、PEG42、PEG43、PEG44、PEG45、PEG46、PEG47、PEG48、PEG49、PEG50和PEG51等其他PEG的聚多卡醇。
当本发明单一链长的聚多卡醇为含有PEG22(二十二个乙二醇单元)时，其单一链长的聚多卡醇中仅含有PEG22，不包括含有如PEG3、PEG4、PEG5、PEG6、PEG7、PEG8、PEG9、PEG10、PEG11、PEG12、PEG13、PEG14、PEG15、PEG16、PEG17、PEG18、PEG19、PEG20、PEG21、PEG23、PEG24、PEG25、PEG26、PEG27、PEG28、PEG29、PEG30、PEG31、PEG32、PEG33、PEG34、PEG35、PEG36、PEG37、PEG38、PEG39、PEG40、PEG41、PEG42、PEG43、PEG44、PEG45、PEG46、PEG47、PEG48、PEG49、PEG50和PEG51等其他PEG的聚多卡醇。
当本发明单一链长的聚多卡醇为含有PEG23(二十三个乙二醇单元)时，其单一链长的聚多卡醇中仅含有PEG23，不包括含有如PEG3、PEG4、PEG5、PEG6、PEG7、PEG8、PEG9、PEG10、PEG11、PEG12、PEG13、PEG14、PEG15、PEG16、PEG17、PEG18、PEG19、PEG20、PEG21、PEG22、PEG24、PEG25、PEG26、PEG27、PEG28、PEG29、PEG30、PEG31、PEG32、PEG33、PEG34、PEG35、PEG36、PEG37、PEG38、PEG39、PEG40、PEG41、PEG42、PEG43、PEG44、PEG45、PEG46、PEG47、PEG48、PEG49、PEG50和PEG51等其他PEG的聚多卡醇。
当本发明单一链长的聚多卡醇为含有PEG24(二十四个乙二醇单元)时，其单一链长的聚多卡醇中仅含有PEG24，不包括含有如PEG3、PEG4、PEG5、PEG6、PEG7、PEG8、PEG9、PEG10、PEG11、PEG12、PEG13、PEG14、PEG15、PEG16、PEG17、PEG18、PEG19、PEG20、PEG21、PEG22、PEG23、PEG25、PEG26、PEG27、PEG28、PEG29、PEG30、PEG31、PEG32、PEG33、PEG34、PEG35、PEG36、PEG37、PEG38、PEG39、PEG40、PEG41、PEG42、PEG43、PEG44、PEG45、PEG46、PEG47、PEG48、PEG49、PEG50和PEG51等其他PEG的聚多卡醇。
进一步的，本发明的制备方法包括以下步骤：
S1：将单一分子量的聚乙二醇与催化剂和有机溶解混合，滴加1-卤代十二烷，升温至预设温度，保温反应；
S2：待反应完毕后，将反应物降温，待其降至室温后，加水稀释、萃取、分液；
S3：将有机相过滤、浓缩、干燥、分离纯化，得到所述的单一分子量的聚多卡醇。
进一步的，所述催化剂为氢氧化钠、氢化钠、氢氧化钾、氢化钾、叔丁醇钾或叔丁醇钠中一种或多种，优选为氢氧化钠或氢化钠。
进一步的，所述有机溶剂选自：乙醇、甲醇、异丙醇、四氢呋喃(THF)、丙酮、乙腈、甲苯、二甲苯、正己烷、环己烷、异辛烷、正戊烷、石油醚、二甲基亚砜(DSMO)、N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷(DCM)、二乙氧基甲烷(DEM)中的至少一种。进一步优选为四氢呋喃(THF)、二甲基亚砜(DSMO)、乙腈、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺中的至少一种。
进一步的，所述1-卤代十二烷为1-氯十二烷、1-溴十二烷或1-碘十二烷，优选为1-溴十二烷。
进一步的，所述预设温度为80～95℃，例如80℃、81℃、82℃、83℃、84℃、85℃、86℃、87℃、88℃、89℃、90℃、91℃、92℃、93℃、94℃、95℃，优选为80～90℃。
进一步的，所述保温反应的时间为12～24小时，优选为16～24小时，例如所述保温反应的时间为16、17、18、19、20、21、22、23或24小时；
更优选的，所述保温反应的时间为16～20小时。
进一步的，所述的单一分子量的聚乙二醇与所述的1-卤代十二烷的摩尔比例为2～15:1，进一步优选为2～10:1，例如2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1、9:1、10:1。
进一步的，所述S2步骤中，萃取操作重复2～6次，进一步优选为3～5次，更优选为3次或4次；
优选的，所述萃取的溶剂为乙醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷，甲基叔丁基醚、甲苯中的一种或多种的组合，更优选的，所述萃取溶剂为乙酸乙酯；
优选的，所述的有机相为上述重复萃取得到的有机相的混合物；
优选的，所述S3步骤中，干燥所用的干燥剂为Na2SO4或MgSO4中的一种或多种。
进一步的，所述S3步骤中，所述的分离纯化采用层析方法进行，优选为柱层析，所述柱层析采用的洗脱液选自：乙酸乙酯、甲醇、乙醇、正己烷、石油醚或二氯甲烷中的一种或多种。
本发明还提供一种聚多卡醇的制剂，包括前述的单一分子量的聚多卡醇或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的辅料；
优选的，所述药学上可接受的盐，通过加入药学上可接受的酸获得，所述药学上可接受的酸包括盐酸、硫酸、磷酸、枸橼酸、酒石酸或乳酸；
优选的，所述制剂还包括活性物质、洁净气体；
更优选的，所述制剂为注射剂，特别优选的，所述注射剂为原液或泡沫化制剂，在本发明的实施例中，所述注射剂为泡沫化制剂。
本发明还提供一种聚多卡醇泡沫化制剂，在制备治疗囊肿型疾病、静脉曲张、脉管畸形、消化道出血、剖宫产瘢痕妊娠、良性或恶性实体肿瘤中的应用。
本发明还提供单一分子量的聚多卡醇在制备疾病治疗药物中的应用，所述的聚多卡醇作为硬化剂和/或止血剂用于治疗。
所述的疾病包括囊肿型疾病、血管相关疾病、肿瘤、妇产科疾病、炎症和/或疼痛。
优选的，所述的血管相关疾病包括静脉曲张、脉管畸形和/或出血。
优选的，所述的妇产科疾病包括子宫黏膜下肌瘤、剖宫产瘢痕妊娠。
优选的，所述的囊肿性疾病包括腹腔脏器囊肿、体表囊肿、淋巴囊肿、甲状腺囊肿、骨囊肿、手指黏液囊肿和/或盆腔包裹性积液。
优选的，所述的肿瘤包括良性或恶性实体肿瘤。
优选的，所述的炎症包括感染性炎症和/或非感染性炎症。
优选的，所述的疼痛包括慢性疼痛、急性疼痛、癌症疼痛。
所述肿瘤包括：婴幼儿血管瘤、先天性血管瘤、丛状血管瘤、梭形细胞血管瘤、上皮样血管瘤、化脓性肉芽肿、卡波西样血管内皮瘤、网状血管内皮瘤、乳头状淋巴管内血管内皮瘤、复合性血管内皮瘤、卡波西肉瘤、血管肉瘤、上皮样血管内皮瘤、子宫肌瘤和/或腹腔脏器恶性肿瘤。
所述疼痛包括：肌肉及软组织疼痛、骨关节疼痛和/或内脏痛。
所述炎症包括：腱炎、肌腱炎、肌腱变性、腱围炎、强制性脊柱炎、骶髂关节炎、痛风性关节炎、肌筋膜炎、腱鞘炎和/或肩周炎。
所述肿瘤包括：婴幼儿血管瘤、先天性血管瘤、丛状血管瘤、梭形细胞血管瘤、上皮样血管瘤、化脓性肉芽肿、卡波西样血管内皮瘤、网状血管内皮瘤、乳头状淋巴管内血管内皮瘤、复合性血管内皮瘤、卡波西肉瘤、血管肉瘤、上皮样血管内皮瘤、子宫肌瘤、腹腔脏器恶性肿瘤。
所述静脉曲张包括：下肢静脉曲张、食管胃静脉曲张、精索静脉曲张、腹壁静脉曲张和/或痔疮。
所述出血包括：消化道出血、膀胱出血、癌症早期、中期或晚期引起的出血。
所述腹腔脏器囊肿包括：肝囊肿、肾囊肿、肾盂旁囊肿、胰腺囊肿、子宫内膜异位囊肿和/或卵巢巧克力囊肿。
所述体表囊肿包括：皮肤囊肿和手指黏液囊肿。
所述腹腔脏器恶性肿瘤包括肝癌。
本发明的有益效果：
本发明采用单一分子量的聚多卡醇用于制备囊肿型疾病、静脉曲张、脉管畸形、消化道出血、剖宫产瘢痕妊娠、良性或恶性实体肿瘤的药物，与现有技术相比，本发明的单一分子量的聚多卡醇的药效更好、毒副作用更少。
本发明的聚多卡醇制备工艺，克服了现有工艺中月桂醇原料杂质多、副反应产物多、工艺条件(如压力、温度)和设备要求高的缺陷，工艺稳定、质量可控，适合工业化生产。
本发明的单一分子量的聚多卡醇及其泡沫化制剂，由于剔除了原研药中PEG链长不合适的聚多卡醇，得到了比原研药发泡效果更优的单一分子量的聚多卡醇，发泡效果和泡沫维持时间均优于现有技术中的聚多卡醇的泡沫化制剂。
附图说明
图1所示为DD-PEG4-OH的核磁氢谱；
图2所示为DD-PEG4-OH的HPLC色谱图；
图3所示为DD-PEG4-OH的1％对照品的色谱图；
图4所示为DD-PEG4-OH的质谱图；
图5所示为DD-PEG8-OH的核磁氢谱；
图6所示为DD-PEG8-OH的HPLC色谱图；
图7所示为DD-PEG8-OH的1％对照品的色谱图；
图8所示为DD-PEG8-OH的质谱图；
图9所示为DD-PEG9-OH的核磁氢谱；
图10所示为DD-PEG9-OH的HPLC色谱图；
图11所示为DD-PEG9-OH的1％对照品的色谱图；
图12所示为DD-PEG9-OH的质谱图；
图13所示为DD-PEG9-OH的TIC图；
图14所示为DD-PEG10-OH的核磁氢谱；
图15所示为DD-PEG10-OH的HPLC色谱图；
图16所示为DD-PEG10-OH的1％对照品的色谱图；
图17所示为DD-PEG10-OH的质谱图；
图18所示为DD-PEG11-OH的核磁氢谱；
图19所示为DD-PEG11-OH的HPLC色谱图；
图20所示为DD-PEG11-OH的1％对照品的色谱图；
图21所示为DD-PEG11-OH的质谱图；
图22所示为DD-PEG12-OH的核磁氢谱；
图23所示为DD-PEG12-OH的HPLC色谱图；
图24所示为DD-PEG12-OH的1％对照品的色谱图；
图25所示为DD-PEG12-OH的TIC图；
图26所示为DD-PEG12-OH的质谱图；
图27所示为DD-PEG24-OH的核磁氢谱；
图28所示为DD-PEG24-OH的HPLC色谱图；
图29所示为DD-PEG24-OH的1％对照品的色谱图；
图30所示为DD-PEG24-OH的质谱图；
图31所示为实施例3样品泡沫排空时间(s)；
图32所示为实施例3样品泡沫半衰期(s)；
图33所示为实施例3样品泡沫聚结时间(m)；
图34所示为实施例4兔耳缘静脉注射不同种类聚多卡醇后14天静脉外观图像；
图35所示为实施例4兔耳缘静脉注射不同种类聚多卡醇后14天静脉硬化有效率；
图36所示为实施例4兔耳缘静脉注射不同种类聚多卡醇后21天静脉外观图像；
图37所述为实施例4兔耳缘静脉注射不同种类聚多卡醇后21天静脉硬化有效率；
图38所示为实施例4给药14天后兔耳缘静脉病理改变图。
具体实施方式
除非另有定义，本发明中所使用的所有科学和技术术语具有与本发明涉及技术领域的技术人员通常理解的相同的含义。
本发明中，术语“硬化剂治疗”是指注射硬化剂，使血管成为纤维条索，最终被周围组织吸收，或利用硬化来破坏病灶的细胞，使其脱水、凝固、变性，产生无菌性炎症，促使囊壁塌陷、粘连、纤维化，直至闭合，从而减轻或消除相应的临床症状。
本发明中，术语“上样”是指将待分离的产物加入到层析柱上的操作。
本发明中，“正向分离”是指本发明中采用柱层析分离产物，其固定相为极性，流动相为极性小于固定相的溶剂。
本发明中，术语“保留时间”被分离样品组分从进样开始到出现该组分浓度极大值时的时间，也即从进样开始到出现某组分色谱峰的顶点时为止所经历的时间，称为此组分的保留时间，用RT表示，常以分(min)为时间单位。
本发明中，术语“Tessari方法”也称为涡流技术，是指使用两个一次性塑料注射器产生泡沫片，一个注射器内盛有液体硬化剂溶液，另一个注射器内盛有空气，两个注射器的端口与一个三通阀连接，快速来回推送两个注射器内容物多次，通过此形成的湍流产生泡沫。
本发明中，术语“HO-PEG24-OH”是指二十四甘醇。
本发明中，术语“DD-PEG4-OH”是指含有4个PEG的聚多卡醇，“DD-PEG8-OH”、“DD-PEG9-OH”、“DD-PEG10-OH”、“DD-PEG11-OH”、“DD-PEG12-OH”、“DD-PEG24-OH”也同理。
本发明中，术语“10V”、“8V”指THF(170mL，8V)，比如某个固体物料是1g，10V溶剂指的是10ml溶剂。在本发明的实施例中，直接使用原料四甘醇作为溶剂。但是其他分子量的PEG比如PEG8以上的，因为是固体，所以必须加入溶剂，如在本发明实施例中的THF(170mL，8V)，是指THF与溶质的质量体积比HO-PEG24-OH的质量体积比。
本发明中，术语“eq”是指“Equivlent”，是指摩尔当量。
本发明中，术语“TLC”是指薄层色谱法(Thin Layer Chromatography，TLC)通常指以吸附剂为固定相的一种液相色谱法。即将固定相在玻璃、金属或塑料等光洁的表面上均匀地铺成薄层，试样点在薄层的一端，流动相借毛细作用流经固定相,使被分离的物质展开。
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
实施例1不同链长的单一分子量聚多卡醇的合成
1、DD-PEG4-OH的合成，分离纯化与表征
将NaOH(2g，50mmol)和四丁基溴化铵(810mg，50mmol)加入到四甘醇(97g，10v)中搅拌，60℃下将1-溴代十二烷(12.5g，50mmol)滴加到体系中，滴毕，体系升温至80℃反应12～16h。将反应降至室温，加入水(400ml)稀释，采用乙酸乙酯(200ml)萃取3次，分液，合并有机相，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩干，柱层析(洗脱液乙酸乙酯：正己烷＝1：1)，洗脱出12g淡黄色油状液体，收率66.3％。
核磁结果如图1所示，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：4.536-4.572(1H，t)，3.314～3.518(18H，m)，1.454～1.497(1H，t)，1.249(18H，s)，0.839～0.884(3H，t)；
采用主成分自身对照法，测得产物含量为98.99％，具体结果见表1，色谱结果如图2所示，图3是DD-PEG4-OH的1％对照品的色谱图，质谱图结果如图4所示，MS(ESI+):m/z+H＝363.4。
表1DD-PEG4-OH的色谱图结果
2、DD-PEG8-OH的合成分离纯化与表征
将氢化钠(2.2g，55mmol)室温下加入到含有DMSO(200ml)的500ml单口瓶中，搅拌30mins，氮气保护下再缓慢加入PEG8(20g，54.1mmol)，室温搅拌2hrs。氮气保护下将1-溴十二烷(13.5g，54.1mmol)缓慢加入反应瓶中，然后将反应升至90℃搅拌18hrs。将反应降至室温，加入水(400ml)，用乙酸乙酯(100ml)萃取，共3次，合并有机相后加饱和氯化钠溶液(100ml)洗，有机相加无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩干，二氯甲烷溶解上样，正向分离，分离梯度二氯甲烷：甲醇＝0％～3％，TLC点板确定产品点，产品馏分合并浓缩，得到2.1g淡黄色固体，收率7.2％。
核磁结果如图5所示，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：0.87～0.90(3H，t)，1.25(18H，s)，1.52～1.59(2H，t)，2.68(1H，s)，3.42～3.46(2H，t)，3.55～3.72(29H，m)。
采用主成分自身对照法，测得产物含量为98.62％，具体结果见表1，色谱结果如图6所示，图7是DD-PEG8-OH的1％对照品的色谱图，质谱图结果如图8所示，MS(ESI+):m/z+H＝539.5。
表2DD-PEG8-OH的色谱图结果
3、DD-PEG9-OH的合成，分离纯化与表征
将氢化钠(484mg，12.1mmol)室温下加入到含有二甲基亚砜(200ml)的500ml单口瓶中，搅拌30mins，氮气保护下再缓慢加入九甘醇(20g，48.3mmol)，室温搅拌2hrs。氮气保护下将1-溴代十二烷(3.02g，12.1mmol)缓慢加入反应瓶中，然后将反应升至90℃搅拌18hrs。将反应降至室温，加入水(400ml)，用乙酸乙酯(100ml)萃取，共萃取3次，合并有机相后加饱和氯化钠溶液(100ml)洗涤，有机相加无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩至干燥，DCM溶解上样，正向分离，分离梯度二氯甲烷：甲醇＝0％～3％，TLC点板确定产品点，产品馏分合并浓缩，得到1.36g淡黄色固体，收率19.3％。
核磁结果如图9所示，1HNMR(300MHz，CDCl3)δ：0.87～0.91(3H，t)，1.27(18H，s)，1.56～1.60(2H，t)，2.53～2.57(1H，t)，3.43～3.47(2H，t)，3.56～3.76(36H，m)。
DD-PEG9-OH的色谱图结果具体结果见表3，色谱图见图10所示，图11是DD-PEG9-OH的1％对照品的色谱图，质谱图结果如图12所示，MS(ESI+):m/z+H＝582.8。
表3DD-PEG9-OH的色谱图结果
4、DD-PEG10-OH的化学合成分离纯化与表征
将HO-PEG10-OH(18g，40mmol，2eq)加入到四氢呋喃(144mL，8V)中，搅拌下加入氢化钠(60％，1.2g，1.5eq)反应20min，1-溴代十二烷(5g，20mmol)溶于四氢呋喃(10mL)滴加到体系中，滴毕，体系升温至80℃反应过夜。TLC监控原料反应完，加入饱和NH4Cl溶液调节体系pH<7,过滤盐后旋干四氢呋喃，加入水(100ml)稀释，二氯甲烷(3*100ml)萃取，分液，合并有机相，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩干，柱层析MeOH:DCM＝1：10，洗脱出14g淡黄色固体，收率55.8％。
核磁结果如图14所示，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：5.544(1H，t)，3.518～3.366(40H，m)，1.477～1.455(2H，t)，1.249(18H，s)，0.863(3H，t)。
DD-PEG10-OH的色谱图结果具体结果见表4，色谱图见图15所示，图16是DD-PEG10-OH的1％对照品的色谱图，质谱图结果如图17所示，MS(ESI+):m/z+H＝628.1。
表4DD-PEG10-OH的色谱图结果
5.DD-PEG11-OH的化学合成，分离纯化与表征
将HO-PEG11-OH(20.6g，40mmol，2eq)加入到四氢呋喃(164mL，8V)中，搅拌下加入氢化钠(60％，1.2g，1.5eq)反应20min，1-溴十二烷(5g，20mmol)溶于四氢呋喃(10mL)滴加到体系中，滴毕，体系升温至80℃反应过夜。TLC监控原料反应完，加入饱和NH4Cl溶液调节体系pH<7,过滤盐后旋干四氢呋喃，加入水(100ml)稀释，二氯甲烷(3*100ml)萃取，分液，合并有机相，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩干，柱层析甲醇:二氯甲烷＝1：10，得到1.2g淡黄色固体纯品和14g淡黄色固体粗品，纯品收率4.5％。
核磁结果如图18所示，1HNMR(300MHz，CDCl3)δ：3.894～3.569(42H，m)，3.48～3.397(2H，m)，2.689(1H，s)，1.609(2H，t)，1.586(18H，s)1.563(3H，t)。
DD-PEG11-OH的色谱图结果具体结果见表5，色谱图见图19所示，图20是DD-PEG10-OH的1％对照品的色谱图，质谱图结果如图21所示，MS(ESI+):m/z+H＝672.3。
表5DD-PEG11-OH的色谱图结果
3、DD-PEG12-OH的合成，分离纯化与表征
将氢化钠(368mg，9.15mmol)室温下加入到含有二甲基亚砜(200ml)的500ml单口瓶中，搅拌30min，氮气保护下再缓慢加入十二甘醇(20g，36.6mmol)，室温搅拌2h。氮气保护下将1-溴代十二烷(2.28g，9.15mmol)缓慢加入反应瓶中，然后将反应升至90℃搅拌18h。将反应降至室温，加入水(400ml)，用乙酸乙酯(100ml)萃取，共3次，合并有机相后加饱和氯化钠溶液洗涤(100ml)，有机相加无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩干，二氯甲烷溶解上样，正向分离，分离梯度为：二氯甲烷：甲醇(0％～4％)，TLC点板确定产品点，产品馏分合并浓缩，得到1.64g白色固体，收率25.1％。
核磁结果如图10所示，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：0.87～0.92(3H，t)，1.27(18H，s)，1.56～1.61(2H，t)，2.54～2.58(1H，t)，3.43～3.48(2H，t)，3.57～3.76(48H，m)。
DD-PEG12-OH的色谱图结果具体结果见表6，色谱图见图23所示，图24是DD-PEG12-OH的1％对照品的色谱图，质谱图结果如图26所示，MS(ESI+):m/z 715.0。
表6DD-PEG12-OH的色谱图结果
1.1.4DD-PEG24-OH的合成，分离纯化与表征
将HO-PEG24-OH(21.4g，20mmol，2eq)加入到四氢呋喃(170mL，8V)中，搅拌下加入氢化钠(60％，600mg，1.5eq)反应10min，1-溴代十二烷(2.5g，10mmol)溶于四氢呋喃(10mL)滴加到体系中，滴毕，体系升温至80℃反应过夜。TLC监控原料反应完，加入饱和NH4Cl溶液调节体系pH<7，过滤盐后旋干四氢呋喃，加入水(100ml)稀释，用二氯甲烷(100ml)萃取3次，分液，合并有机相，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩干，柱层析甲醇：二氯甲烷＝1：10，洗脱出2g淡黄色固体，收率8％。
核磁结果如图27所示，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：3.733～3.765(1H，J＝5.4Hz；t)，3.264～3.652(96H，m)，1.454～1.497(2H，J＝6.6Hz；t)，1.249(18H，s)，0.839～0.884(3H，J＝6.6Hz；t)。
采用自身对照法得出DD-PEG24-OH纯度为98.06％，DD-PEG24-OH的色谱图结果具体结果见表7，色谱图见图28所示，图29是DD-PEG24-OH的1％对照品的色谱图，质谱图结果如图30所示，MS(ESI+):1/2m/z+H＝622.6。
表7DD-PEG24-OH的色谱图结果
实施例2体外实验比较不同链长的单一分子量聚多卡醇的细胞毒性
比较了聚多卡醇(市售的含有不同分子量的混合物状态下的聚多卡醇)和单一分子量的聚多卡醇DD-PEG8-OH，DD-PEG9-OH，DD-PEG10-OH和DD-PEG11-OH，稀释后的细胞毒性。
2.1实验步骤：
用HUVEC(人脐静脉血管内皮细胞)种板，分别将供试品进行浓度梯度稀释，稀释成同样的浓度后，分别加入种有细胞的96孔板，共同孵育24～72h后，采用CCK8检测存活细胞数并计算IC50值。
具体细胞培养步骤：
(1)将HUVEC(人脐静脉血管内皮细胞)连续传代2～3次，使细胞处于对数生长期。
(2)制备细胞悬液
取HUVEC(人脐静脉血管内皮细胞)10～30ml到50ml无菌离心管，1000r/min离心5min收集细胞，弃去上清，用磷酸盐缓冲液(DPBS)洗涤1次，重悬于基本培养液中，用细胞计数板计数，调整细胞浓度约为1.0×104个/ml，备用。
(3)细胞种板
用多道移液器吹打细胞悬液，至细胞充分混匀后，悬空加入96孔板中。
(4)供试品稀释：分别取聚多卡醇(购自德国Siegfried Hameln GmbH，批号OK13103)、实施例1制备的：DD-PEG4-OH、DD-PEG8-OH，DD-PEG9-OH，DD-PEG10-OH和DD-PEG11-OH、DD-PEG24-OH，并用PBS溶液(其中含有质量浓度为4％的乙醇)分别配制成适宜浓度的供试品母液。
(5)将供试品母液依次梯度稀释至的设置浓度(浓度分别为：0.001524、0.004572、0.01372、0.04115、0.1235、0.3704、1.111、3.333、10.00mM)，并将其依次加入种好细胞的96孔板。
(6)培养：置于37±1℃，5±1％CO2条件下培养18～24小时。
(7)读板：振动混匀后在酶标仪上比色，实验波长570nm，参比波长630nm。
本实施例各组供试品稀释后的浓度相等。
实验结果：
用HUVEC(人脐静脉血管内皮细胞)测试不同种类的单一分子量聚多卡醇样品的IC50值，结果见表8。DD-PEG8-OH、DD-PEG9-OH、DD-PEG10-OH、DD-PEG11-OH、DD-PEG12-OH组的IC50值均小于聚多卡醇组，而DD-PEG4-OH、DD-PEG24-OH的IC50值大于聚多卡醇组，说明单一分子量的聚多卡醇中的PEG长度过长或者过短都会影响其细胞毒性，而细胞毒性与聚多卡醇的疗效成正比，说明当单一分子量的聚多卡醇的含有8、9、10、11或12个PEG时，其疗效优于现有技术。
表8不同链长的单一分子量聚多卡醇对HUVEC的IC50值
实施例3不同链长的单一分子量聚多卡醇的发泡效率比较
3.1实验方法：
3.1.1分别称取适量等量的单一分子量聚多卡醇样品(实施例1制备的DD-PEG4-OH、DD-PEG8-OH、DD-PEG9-OH、DD-PEG10-OH、DD-PEG11-OH、DD-PEG12-OH、DD-PEG24-OH的单一分子量的聚多卡醇样品)和等量的聚多卡醇样品(含有不同分子量的混合物状态下的聚多卡醇，购自德国Siegfried Hameln GmbH，批号OK13103)，用PBS溶液(其中含有质量浓度为4％的乙醇)配置成1％的聚多卡醇溶液，静置至泡沫消失。
3.1.2用一支2.5ml注射器吸取浓度为1％的0.5ml的聚多卡醇溶液，另一支注射器吸取1.5ml空气，分别接上三通管，然后抽吸20次，直至形成均一的泡沫，将所有泡沫收集到一个注射器中，体积定容至2ml，开始观察。
3.1.3静置观察泡沫状态，记录以下参数：
(1)开始析出液体的时间：
泡沫排空时间(foam drainage time，FDT)，为硬化剂液体可见的时长。
(2)泡沫体积消失一半的时间
泡沫半衰期(foam halflife time，FHT)，为泡沫排空率为50％所用的时间；
(3)泡沫完全消失所需要的时间：
泡沫聚结时间(foam coalescence time，FCT)，为硬化剂泡沫可见的时长。
P4代表DD-PEG4-OH的单一分子量的聚多卡醇，P8代表DD-PEG8-OH的单一分子量的聚多卡醇，P9代表DD-PEG9-OH的单一分子量的聚多卡醇，以此类推。
本实施例中的聚多卡醇为含有不同分子量、非单一分子分子量的聚多卡醇混合物。
3.2结果分析：
3.2.1开始析出液体的时间：
泡沫排空时间(foam drainage time，FDT)，为硬化剂液体可见的时长。结果如图31所示，横坐标为各个分子量的样品，纵坐标为液体出现的时间(单位s)，P4样品(即为DD-PEG4-OH)很难形成泡沫，其它样品形成均一泡沫后，都会在3～8s的时间内析出液体，P10样品析出时间相对慢。
3.2.2泡沫体积消失一半的时间
泡沫半衰期(foam halflife time，FHT)，是泡沫排空率为50％所用的时间，如图32所示，P4样品很难形成泡沫，即使形成少量泡沫也在极短时间内消失。其它样品在抽推20次之后均能形成均一的泡沫，其中P8～P24泡沫半衰期均在120s以上。
3.2.3泡沫完全消失所需要的时间：
泡沫聚结时间(foam coalescence time，FCT)，是硬化剂泡沫可见的时长。如图33所示，P24样品泡沫完全消失所需要的时间较短，约为4.25min。P8，P9，P10和聚多卡醇的泡沫完全消失所需要的时间范围为13.75～19.5min。
实施例4体内实验评估不同链长的单一分子量聚多卡醇的静脉硬化效果
比较实施例1制备的DD-PEG8-OH、DD-PEG9-OH、DD-PEG10-OH、DD-PEG11-OH与聚多卡醇混合物的静脉硬化效果。
具体的，取将健康的新西兰兔，平均分为如下几组：阴性对照、阳性对照(低)、阳性对照(高)、P8、P9(低)、P9(高)、P10、P11。将如表9所示样品制备成可注射剂型，制备方法见4.1.1。观察上述制剂单次给药致兔耳静脉硬化效果，结果如图34～37所示。
表9不同链长的单一分子量聚多卡醇的静脉硬化实验的样品
4.1.1泡沫化制剂的制备
制备如表9所示的样品的泡沫化制剂。
制备方法：
(1)三通管上连接两只注射器(最小刻度是0.25ml，便于注射)，其中一支吸取1体积的样品，另一支吸取3体积的空气。然后来回抽吸40次，直到形成均一的泡沫。
(2)将所有泡沫吸入一支注射器，从三通管上拔下准备注射；另外一支注射器排空并保留在三通管上。
(3)泡沫需在1min内完成注射，注射完一只动物后，需要将注射器再次接到三通管上，反复抽吸，直至形成均一泡沫。然后再重复步骤(2)。
4.1.2动物给药过程
取健康新西兰兔适应性喂养7天后，平均分为阴性对照、阳性对照(低)、阳性对照(高)、P8、P9(低)、P9(高)、P10、P11几组，每只兔从耳缘静脉远心端进针，分别缓慢注射表9所示的样品，注射过程需在1min之内完成。
4.1.3检测指标
分别于给药前，给药后7天，14天和21天对兔耳血管进行照片采集，用于观察血管硬化堵塞等现象。
4.2实验结果：
4.2.1.兔耳缘静脉给药14天之后结果
图34所示为本实施例部分兔耳缘静脉注射不同种类聚多卡醇后14天静脉外观图像(p8组、P9低剂量组、阳性对照低剂量组)，给药14天之后，出现部分血管被阻断。从外观上看是颜色一段深一段浅，部分未注射血管血流量变大。对所有兔耳血管进行评分，有效记为1，无效记为0。
有效率的计算规则为：有效率(％)＝兔耳的评分/总兔耳的只量*100％(按兔耳只数算)
兔耳缘静脉注射不同种类聚多卡醇后14天静脉硬化有效率见表10和图35，从表10和图35中看出，P8组、P10组、P1组、P9高剂量组和P9低剂量组有效率均在83.33％以上，不低于阳性对照低剂量组。
表10兔耳缘静脉注射不同种类聚多卡醇后14天静脉硬化有效率
4.2.2.兔耳缘静脉给药21天之后结果
图36所示为本实施例部分兔耳缘静脉注射不同种类聚多卡醇后21天静脉外观图像(p8组、p9低组、阳性对照低组)，给药21天之后，兔耳部分血管被完全阻断。从外观上看是部分血管颜色变浅或者逐渐消失，未注射血管血流量变大。
对所有兔耳血管进行评分，有效记为1，无效记为0。计算规则见4.2.1。
表11和图37的结果显示，P8组、P10组、P11组、P9高剂量组和P9低剂量组有效率均在阳性对照低剂量组之上，但是表11整体的静脉硬化有效率低于表10和图35，这是因为在聚多卡醇破坏血管内皮之后，血管内会逐渐的纤维化，在第21天时，有的血管会逐渐堵塞直至堵死，有的血管会再次通开。
表11兔耳缘静脉注射不同种类聚多卡醇后21天静脉硬化有效率
组别 D21有效率(％)
阴性对照 0.00
阳性对照(低) 75.00
阳性对照(高) 91.67
P8 75.00
P9(低) 83.33
P9(高) 100.00
P10 83.33
P11 83.33
4.3.兔耳缘静脉注射不同种类聚多卡醇后14天静脉病理切片结果
4.3.1各组动物血管的病理学改变
观察4.2.1.中的兔耳缘静脉给药14天后，阴性对照组、阳性高剂量组、阳性低剂量组、P8组、P10组、P11组、P9高剂量组和P9低剂量组的血管壁各层结构变化及炎症反应、血栓形成、血管纤维化等。
4.3.2病理学损伤程度评估：
根据AlGhamdi K M[1]等提出的评分系统，从炎症反应、血管增殖、血管管腔狭窄程度以及纤维化情况等方面对各组静脉镜下病理学改变进行评分来评价血管的病理损伤程度，最高得分为10分。
结果见表12所示，阳性对照组兔耳血管病理评分明显高于阴性对照组，P8组、P10组、P11组、P9高剂量组和P9低剂量组病理评分均高于阳性低对照组。
表12各组兔耳血管病理评分均值表
组别 病理评分均值
阴性对照 1.22
阳性对照(低) 3.25
阳性对照(高) 4.67
P8 3.47
P9(低) 4.23
P9(高) 5.17
P10 4.13
P11 4.08
其给药14天后兔耳缘静脉病理改变具体结果见图38，阴性对照组低倍镜下(放大倍数20×)，血管管腔畅通，未见明显狭窄情况，血管周围纤维结缔组织显著疏松水肿，结缔组织间可见少量炎性细胞浸润。阴性对照组高倍镜下(放大倍数200×)，可见血管内皮细胞和外膜纤维结缔组织，血管内皮细胞排列整齐紧密；血管周围纤维结缔组织间可见少量嗜中性粒细胞浸润。
P8、P9低剂量组和P9高剂量组，P10、P11和阳性对照组(聚多卡醇组)高、低剂量组血管均有一定程度的病理改变，具体描述如下：低倍镜下，血管壁各层组织结构显示不清，血管管腔闭塞。高倍镜下，管腔中可见大量成纤维细胞增生，局部成纤维细胞间散在有红细胞；局部可见新生的毛细血管及吞噬含铁血黄素的巨噬细胞。上述结果说明，本发明单一分子量的聚多卡醇能够有效的使血管内皮纤维化，并进一步封闭血管管腔。
参考非专利文献：[1]AlghamdiK.M.,AshourA.E.,RikabiA.C.,etal.Phenol asanovel sclerosing agent:Asafety andefficacy study on experimental animals[J].Saudi PharmJ.2014；22(1):71-8
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，但本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。

Claims (12)

1.单一分子量的聚多卡醇在制备疾病治疗药物中的应用，其特征在于，所述的聚多卡醇作为硬化剂和/或止血剂用于治疗。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的疾病包括囊肿型疾病、血管相关疾病、肿瘤、妇产科疾病、炎症和/或疼痛；
优选的，所述的血管相关疾病包括静脉曲张、脉管畸形和/或出血；
优选的，所述的妇产科疾病包括子宫黏膜下肌瘤、剖宫产瘢痕妊娠；
优选的，所述的囊肿性疾病包括腹腔脏器囊肿、体表囊肿、淋巴囊肿、甲状腺囊肿、骨囊肿、手指黏液囊肿和/或盆腔包裹性积液；
优选的，所述的肿瘤包括良性或恶性实体肿瘤；
优选的，所述的炎症包括感染性炎症和/或非感染性炎症；
优选的，所述的疼痛包括慢性疼痛、急性疼痛和/或癌症疼痛。
3.如权利要求2所述的应用，其特征在于，所述肿瘤包括：婴幼儿血管瘤、先天性血管瘤、丛状血管瘤、梭形细胞血管瘤、上皮样血管瘤、化脓性肉芽肿、卡波西样血管内皮瘤、网状血管内皮瘤、乳头状淋巴管内血管内皮瘤、复合性血管内皮瘤、卡波西肉瘤、血管肉瘤、上皮样血管内皮瘤、子宫肌瘤和/或腹腔脏器恶性肿瘤；
所述疼痛包括：肌肉及软组织疼痛、骨关节疼痛和/或内脏痛；
所述炎症包括：腱炎、肌腱炎、肌腱变性、腱围炎、强制性脊柱炎、骶髂关节炎、痛风性关节炎、肌筋膜炎、腱鞘炎和/或肩周炎；
所述静脉曲张包括：下肢静脉曲张、食管胃静脉曲张、精索静脉曲张、腹壁静脉曲张和/或痔疮；
所述出血包括：消化道出血、膀胱出血、癌症早期、中期或晚期引起的出血；
所述腹腔脏器囊肿包括：肝囊肿、肾囊肿、肾盂旁囊肿、胰腺囊肿、子宫内膜异位囊肿和/或卵巢巧克力囊肿；
所述体表囊肿包括：皮肤囊肿和/或手指黏液囊肿；
所述腹腔脏器恶性肿瘤包括肝癌。
4.如权利要求1～3任一项所述的应用，其特征在于，所述单一分子量的聚多卡醇单体分子结构为：
其中n是整数，4≤n≤24；
优选的，n为8≤n≤15的整数；
更优选的，n为8、9、10或11。
5.一种单一分子量的聚多卡醇，其特征在于，所述单一分子量的聚多卡醇由下述制备方法制备：将单一分子量的聚乙二醇与1-卤代十二烷反应，分离、纯化产物，得到单一分子量的聚多卡醇。
6.如权利要求5所述的聚多卡醇，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
S1：将单一分子量的聚乙二醇与催化剂和有机溶剂混合，滴加1-卤代十二烷，升温至预设温度，保温反应；
S2：待反应完毕后，将反应物降温，待其降至室温后，加水稀释、萃取、分液；
S3：将有机相过滤、浓缩、干燥、分离纯化，得到所述的单一分子量的聚多卡醇。
7.根据权利要求6所述的聚多卡醇，其特征在于，所述催化剂为氢氧化钠、氢化钠、氢氧化钾、氢化钾、叔丁醇钾或叔丁醇钠中一种或多种，优选为氢氧化钠或氢化钠。
8.根据权利要求6所述的聚多卡醇，其特征在于，所述有机溶剂选自：乙醇、甲醇、异丙醇、四氢呋喃、丙酮、乙腈、甲苯、二甲苯、正己烷、环己烷、异辛烷、正戊烷、石油醚、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺二氯甲烷、二乙氧基甲烷中的至少一种；优选为四氢呋喃、二甲基亚砜、乙腈、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺的至少一种。
9.根据权利要求6所述的聚多卡醇，其特征在于，所述1-卤代十二烷选自1-氯十二烷、1-溴十二烷或1-碘十二烷，优选为1-溴十二烷。
10.根据权利要求6所述的聚多卡醇，其特征在于：所述预设温度为80～95℃，优选为80～90℃；
所述保温反应的时间为12～24小时，优选的，所述保温反应的时间为16～24小时，更优选的，所述保温反应的时间为16～20小时；
所述萃取的溶剂为乙醚、乙酸乙酯、三氯甲烷、二氯甲烷、甲苯、甲基叔丁基醚中的一种或多种的组合，优选的，所述萃取溶剂为乙酸乙酯。
11.根据权利要求6所述的聚多卡醇，其特征在于，所述的分离纯化采用层析方法进行；优选为柱层析，所述柱层析采用的洗脱液选自：乙酸乙酯、甲醇、乙醇、正己烷、石油醚或二氯甲烷中的一种或多种。
12.一种聚多卡醇制剂，其特征在于，包括权利要求5～11任一项所述的单一分子量的聚多卡醇或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的辅料；优选的，所述制剂为注射液，更优选的，所述注射液为原液或泡沫化制剂，更优选的，所述制剂为泡沫化制剂。
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