JP2009102649A - 生体関連物質、その製造方法およびその中間体 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】分子中に少なくとも1個の式(1)で表されるポリアルキレングリコールオキシ基を結合してなる、修飾された生体関連物質(Rは炭素数1〜24の炭化水素基であり、OA1、OA2は炭素数2〜4のオキシアルキレン基であり、R、OA2は一分子中で互いに同一または異なる。nおよびmはオキシアルキレン基の平均付加モル数であり、nは0〜1000、mは10〜1000を示す)
【選択図】 なし
Description
このような問題点を解決するために、分岐型のポリエチレングリコール誘導体を用い、ポリエチレングリコールの修飾数を減らし、この問題点を解決しようとする試みがなされている。特許文献1には、ポリエチレングリコール化L−アスパラギナーゼが提案されている。しかしながら、反応性ポリエチレングリコール誘導体の原料である塩化シアヌルには3つの反応性部位があり、ここに2本のポリエチレングリコール鎖を選択的に導入することは困難であり、純度の高いポリエチレングリコール化L−アスパラギナーゼを合成するのは困難である。
(式中、Rは炭素数1〜24の炭化水素基であり、OA1、OA2は炭素数2〜4のオキシアルキレン基であり、R、OA2は一分子中で互いに同一または異なっており、nおよびmはオキシアルキレン基の平均付加モル数であり、nは0〜1000を示し、mは10〜1000を示す。)
(式中、R、OA1、OA2、n、mは上記と同じであり、Xは、生体関連物質と化学反応可能な官能基を示す)
また、本発明は式(2)の化合物の原料となる、式(p)の化合物、並びにその製造方法に係るものである。
式(1)のポリアルキレングリコールオキシ基におけるRは、炭素数1から24の炭化水素基であり、具体的な炭化水素基としてはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、第三ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、2−エチルヘキシル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、トリデシル基、テトラデシル基、ペンタデシル基、ヘキサデシル基、ヘプタデシル基、オクタデシル基、オレイル基、ノナデシル基、エイコシル基、ヘンエイコシル基、ドコシル基、トリコシル基、テトラコシル基、ベンジル基、クレジル基、ブチルフェニル基、ドデシルフェニル基等の炭化水素基が挙げられるが、好ましくは炭素数1〜10の炭化水素基、より好ましくはメチル基、エチル基の場合であり、更に好ましくはメチル基の場合である。
OA1、OA2は、炭素数2〜4のオキシアルキレン基を示す。具体的には、オキシエチレン基、オキシプロピレン基、オキシトリメチレン基、オキシ−1−エチルエチレン基、オキシ−1、2−ジメチルエチレン基、オキシテトラメチレン基などが挙げられる。オキシアルキレン基は同一であっても異なっていてもよく、またはランダム状に付加していてもブロック状に付加していてもよい。一般に、アルキレン基の炭素数の少ない方がより親水性が高く、好ましくはオキシエチレン基、オキシプロピレン基であり、より好ましくはオキシエチレン基である。mおよびnはオキシアルキレン基の平均付加モル数である。mは10〜1000であり、好ましくはmは20〜800であり、更に好ましくは50〜800であり、最も好ましくは100〜800である。nは0〜1000であり、好ましくは0〜500であり、更に好ましくは0〜200であり、最も好ましくは0〜50である。好適な実施形態においてはnが0である。他の好適な実施形態においてはnが1〜50である。後者の場合には、nが1〜3であることが特に好ましい。
生体関連物質へのポリアルキレングリコールオキシ基の修飾数は特に限定されないが、1〜100箇所が好ましく、更に好ましくは1〜20箇所である。
(1)
リン脂質、糖脂質、糖タンパク等の動物細胞構成材料
動物細胞構成材料とは、細胞膜等を構成する成分であり、特にその種類を限定されるものではないが、例えばリン脂質、糖脂質、糖タンパク質等が挙げられる。より具体的なリン脂質としては、例えばファスファチジジン酸、フォスファチジルコリン、フォスファチジルエタノールアミン、カルジオリピン、フォスファチジルセリン、フォスファチジルイノシトールが挙げられる。また、これらのリゾ体も含まれる。これらリン脂質は卵黄あるいは大豆等の天然物由来のものでも良いし、合成物でも良い。脂肪酸組成としては、特に限定されるものではないが、好ましくは炭素数12〜22の脂肪酸が挙げられる。これらの脂肪酸は飽和脂肪酸でも良いし、不飽和結合を含んだものでも良い。より具体的な糖脂質としては、例えばセラミド、セレブロシド、スフィンゴシン、ガングリオシド、グリセロ糖脂質等が挙げられる。また、脂肪酸、モノグリセライド、ジグリセライド、コレステロール、胆汁酸もこれに含まれる。
血液、リンパ液、骨髄液等の体液構成物質
体液構成物質とは、細胞内外に存在する液体成分であり、特にその種類を限定されるものではないが、血液、リンパ液、骨髄液が挙げられる。これら体液のより具体的な構成成分としては、例えばヘモグロビン、アルブミン、血液凝固因子等が挙げられる。
生理活性物質とは、体の働きを調節する成分であり、特にその種類を限定されるものではないが、ビタミン、神経伝達物質、タンパク質、ポリペプチド、薬剤が挙げられる。
より具体的なビタミンとしては、例えばビタミンA、ビタミンB、ビタミンC、ビタミンD、ビタミンE、ビタミンK等が挙げられる。
より具体的な神経伝達物質としては、例えばアドレナリン、ノルアドレナリン、ドーパミン、アセチルコリン、GABA、グルタミン酸、アスパラギン酸等が挙げられる。
より具体的なタンパク質、ポリペプチドとしては、例えば以下に挙げられるものがある。脳下垂体ホルモン、甲状腺ホルモン、男性ホルモン、女性ホルモン、副腎皮質ホルモン等のホルモン。ヘモグロビン、血液因子等の血清タンパク質。IgG、IgE、IgM、IgA、IgD等の免疫グロブリン。インターロイキン(IL−1、IL−2、IL−3、IL−4、IL−5、IL−6、IL−7、IL−8、IL−9、IL−10、IL−11およびIL12サブタイプ)、インターフェロン(―α、−β、−γ)、顆粒球コロニー刺激因子(αおよびβ型)、マクロファージコロニー刺激因子、顆粒球マクロファージ・コロニー刺激因子、血小板由来増殖因子、ホスホリパーゼ活性化タンパク質、インシュリン、グルカゴン、レクチン、リシン、腫瘍壊死因子、上皮細胞増殖因子、トランスフォーミング増殖因子(―α、−β)、繊維芽細胞増殖因子、肝細胞増殖因子、血管内皮増殖因子、神経成長因子、骨増殖因子、インスリン様増殖因子、ヘパリン結合増殖因子、腫瘍増殖因子、グリア細胞株由来神経栄養因子、マクロファージ分化因子、分化誘導因子、白血病阻害因子、アンフィレグリン、ソマトメジン、エリスロポエチン、ヘモポエチン、トロンボポエチン、カルシトニン等のサイトカインおよびそのフラグメント。タンパク質分解酵素、オキシドリダクターゼ、トランスフェラーゼ、ヒドロラーゼ、リアーゼ、イソメラーゼ、リガーゼ、アスパラギナーゼ、アルギナーゼ、アルギニンデアミナーゼ、アデノシンデアミナーゼ、スーパーオキシドジスムターゼ、エンドトキシナーゼ、カタラーゼ、キモトリプシン、リパーゼ、ウリカーゼ、エラスターゼ、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼ、アデノシンジホスファターゼ、チロシナーゼ、ビリルビンオキシターゼ、グルコースオキシダーゼ、グルコダーゼ、ガラクトシダーゼ、グルコセレブロシダーゼ、グルコウロニダーゼ等の酵素。モノクロナール及びポリクロナール抗体およびそれらのフラグメント。ポリーL−リジン、ポリーD−リジン等のポリアミノ酸。B型肝炎ワクチン、マラリアワクチン、メラノーマワクチン、HIV−1ワクチン等のワクチンおよび抗原。また、糖タンパクも含まれる。また、これらの生理活性物質と同様の生理活性を有する類似構造物質もこれに含まれる。
また、これらのタンパク質、ポリペプチドは、それらの天然源または遺伝子工学的処理を受けた細胞から単離されるか、あるいは種々の合成法を経て作り出されたものでも良い。
より具体的な抗癌剤としては、特に限定されるものではないが、例えばパクリタキセル、アドリアマイシン、ドキソルビシン、シスプラチン、ダウノマイシン、マイトマイシン、ビンクリスチン、エピルビシン、メトトレキセート、5−フルオロウラシル、アクラシノマイシン、イダマイシン、ブレオマイシン、ピラルビシン、ペプロマイシン、パンコマイシン、カンプトテシン等が挙げられる。
具体的な抗真菌剤としては、特に限定されるものではないが、例えばアムホテリシンB、ナイスタチン、フルシトシン、ミコナゾール、フルコナゾール、イトラコナゾール、ケトコナゾールおよびペプチド性抗真菌剤が挙げられる。
また、これら生理活性物質には、例えば抗酸化作用、PAF阻害作用、抗炎症作用、抗菌作用等を有する、フラボノイド、テルペノイド、カルテノイド、サポニン、ステロイド、キノン、アントラキノン、キサントン、クマリン、アルカロイド、ポルフィリン、ポリフェノール等も含まれる。
Yは炭素数1〜10のフッ素原子を含んでも良い炭化水素基であり、具体的にはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、第三ブチル基、ヘキシル基、ノニル基、ビニル基、フェニル基、ベンジル基、4−メチルフェニル基、トリフルオロメチル基、2,2,2−トリフルオロエチル基、4−(トリフルオロメトキシ)フェニル基等が挙げられるが、好ましくはメチル基、ビニル基、4−メチルフェニル基、2,2,2−トリフルオロエチル基の場合である。
式(2)で表される化合物において、R、A1O、A2O、n、mは前述と同じである。
群(II)におけるZ、R、A1O、A2O、n、mも前述と同じである。
(生体関連物質のアミノ基と本発明の中間体を反応させる場合)
生体関連物質のアミノ基を用いて修飾する場合、本発明の中間体(a), (b), (d), (f), (h),
(i)、(k) を用いる。更に好ましくは、(a), (b), (d),
(f)を用いる。反応の際には、生体関連物質に対し、本発明の中間体(a), (b), (d), (f), (h), (i)、(k)を等モル以上の使用割合にて反応させればよい。反応溶媒としては、反応に関与しない溶媒であれば特に限定されないが、タンパク質、ポリペプチドを反応させる場合は、リン酸緩衝液、ホウ酸緩衝液、トリス酸緩衝液、酢酸緩衝液、炭酸緩衝液などの緩衝液が好ましい溶媒として挙げられる。更には、タンパク質、ポリペプチドの活性を失うことなく、反応に関与しないアセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等の有機溶媒を添加しても良い。抗癌剤、抗真菌剤、リン脂質を反応させる場合は、前述の緩衝液のほかにもトルエン、ベンゼン、キシレン、アセトニトリル、酢酸エチル、ジエチルエーテル、t−ブチルーメチルエーテル、テトラヒドロフラン、クロロホルム、塩化メチレン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、水、メタノール、エタノール、n-プロパノール、2-プロパノール、n−ブタノール等が好ましい溶媒として挙げられる。また、溶媒を用いなくとも良い。本発明の中間体と生体関連物質を反応溶媒に加える順番はどちらが先でも良い。反応温度は、生体関連物質の活性が失われない温度であれば特に限定されないが、タンパク質、ポリペプチドを反応させる場合は、好ましくは0〜40℃であり、抗癌剤、抗真菌剤、リン脂質を反応させる場合は、好ましくは−20〜150℃である。反応時間は0.5〜72時間が好ましく、更に好ましくは、1〜24時間である。反応に際しては、N,N'−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(EDC)等の縮合剤を用いても良い。この反応を行うことで、生体関連物質と本発明の中間体との間に共有結合が形成されるが、(a)、(k)を用いた場合はアミド結合、(b)を用いた場合は2級アミノ基、(d)、(h)、(i)を用いた場合はウレタン結合、(f)を用いた場合はシッフ塩基形成される。シッフ塩基が形成される場合は、これをシアノ水素化ホウ酸ナトリウム等の還元剤を用いて還元処理を行い、2級アミノ基を形成させても良い。反応後は、透析、塩析、限外ろ過、イオン交換クロマトグラフィー、電気泳動、抽出、再結晶、吸着処理、再沈殿、カラムクロマトグラフィー、超臨界抽出等の精製手段にて精製してもよい。
生体関連物質のメルカプト基を用いて修飾する場合、本発明の中間体(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、(h)、(i)、(k)を用いるが、より好ましくは、(e)を用いる。反応溶媒、反応条件等は、アミノ基を用いる場合と同じである。反応に際しては、ヨウ素やAIBNの様なラジカル発生剤を用いてもよい。この反応を行うことで、生体関連物質と本発明の中間体との間に共有結合が形成されるが、(a)、(k)を用いる場合はチオエステル結合が、(d)、(h)、(i)を用いた場合はチオカーボネート結合が、(c)を用いた場合はジスルフィド結合が、(b)、(e)、(f)を用いた場合はスルフィド結合が形成される。
生体関連物質の不飽和結合を用いて修飾する場合、本発明の中間体(c)を用いる。反応溶媒、反応条件等は、アミノ基を用いる場合と同じである。反応に際しては、ヨウ素やAIBNの様なラジカル発生剤を用いてもよい。この反応を行うことで、生体関連物質と本発明の中間体との間にスルフィド結合が形成される。
生体関連物質のカルボキシル基を用いて修飾する場合、本発明の中間体(c)、(g)、(j)を用いる。反応溶媒、反応条件等は、アミノ基を用いる場合と同じである。反応に際しては、適宜DCC、EDC等の縮合剤を用いても良い。この反応を行うことで、生体関連物質と本発明の中間体との間に共有結合が形成されるが、(c)を用いる場合はチオエステル結合が、(g)、(j)を用いる場合はアミド結合が形成される。
また、生体関連物質にアミノ基、メルカプト基、不飽和結合、カルボキシル基が無い場合も、適宜生体関連物質に反応性基を導入し、本発明の中間体を用いて修飾させることができる。
本発明の中間体は、例えば次のようにして製造することができる。2,2−ジメチルー1,3−ジオキソラン−4−メタノールの1級水酸基残基へ、アルキレンオキシドを0〜1000モル重合させ、末端水酸基をベンジル基やt-Bu基で保護した後、酸性条件にて環状アセタール構造を脱保護し、新たに生成した2個の水酸基へアルキレンオキシドを10〜1000モル重合させ、末端をアルキルエーテル化する。次いで、ベンジル基やt-Bu基等の保護基を脱保護し、下記一般式(p)の化合物を得ることができる。nが0の場合は、2,2−ジメチルー1,3−ジオキソラン−4−メタノールの1級水酸基残基をベンジル基やt-Bu基で保護した後、酸性条件にて環状アセタール構造を脱保護し、新たに生成した2個の水酸基へアルキレンオキシドを10〜1000モル重合させ、末端をアルキルエーテル化する。次いで、ベンジル基やt-Bu基等の保護基を脱保護し、下記一般式(p)の化合物を得ることができる。
nが1〜3の場合は、2,2−ジメチルー1,3−ジオキソラン−4−メタノールと2−ベンジルオキシエタノール(n=1)やジエチレングリコールベンジルエーテル(n=2)、トリエチレングリコールベンジルエーテル(n=3)をカップリングした後、酸性条件にて環状アセタール構造を脱保護し、新たに生成した2個の水酸基へアルキレンオキシドを10〜1000モル重合させ、末端をアルキルエーテル化する。次いで、ベンジル基やt-Bu基等の保護基を脱保護し、一般式(p)の化合物を得ることができる。
また、群(I)、群(II)の各官能基を有する中間体は、生体関連物質と反応させることができるが、場合によってはこれらの中間体を更に他の化合物と反応させて他の中間体を製造し、この他の中間体を生体関連物質と反応させることができる。例えば、群(II)に属する(g)(j)(k)の官能基を有する中間体を原料とし、群(I)の(a)(e)(f)の中間体を合成することができる。
1)非プロトン性溶媒もしくは無溶媒中、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ触媒存在下、ベンジルクロリドまたはベンジルブロマイドと、2,2−ジメチルー1,3−ジオキソラン−4−メタノールまたはそのアルキレンオキシド付加物を反応させて得ることができる。
2)非プロトン性溶媒もしくは無溶媒中、2,2−ジメチルー1,3−ジオキソラン−4−メタノール及びまたはそのアルキレンオキシド付加物の水酸基を金属ナトリウム、金属カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、カリウム−t−ブトキシド等を用いてアルコラート化させ、塩基性条件下、ベンジルクロリドまたはベンジルブロマイドと反応させて得ることができる。
3)非プロトン性溶媒もしくは無溶媒中、2,2−ジメチルー1,3−ジオキソラン−4−メタノール及びまたはそのアルキレンオキシド付加物の水酸基をメタンスルホン酸クロリドやp−トルエンスルホン酸クロリド、2,2,2−トリフルオロエタンスルホン酸クロリド等で活性化させ、ベンジルアルコールのアルコラートと反応させて得ることができる。
4)非プロトン性溶媒もしくは無溶媒中、2−ベンジルオキシエタノール(n=1)やジエチレングリコールベンジルエーテル(n=2)、トリエチレングリコールベンジルエーテル(n=3)の水酸基をメタンスルホン酸クロリドやp−トルエンスルホン酸クロリド、2,2,2−トリフルオロエタンスルホン酸クロリド等で活性化させ、2,2−ジメチルー1,3−ジオキソラン−4−メタノールのアルコラートと反応させて得ることができる。
ベンジルエーテル化に続く環状アセタール構造の脱保護は、酢酸、リン酸、硫酸、塩酸等の酸にてpH1〜4に調整した水溶液中で反応させ、式(9)の化合物を製造することができる。
工程(C1):式(9)の化合物をアルコラート化する方法としては、触媒として金属ナトリウム又は金属カリウムを用い、好適には金属ナトリウムを用い、触媒量を5〜50モル%、10〜50℃で溶解させる
工程(C2):50〜130℃の反応温度でアルキレンオキシド付加重合する。
工程(C1)における触媒量については、5モル%未満だとアルキレンオキシドの重合反応速度が遅くなり、熱履歴が増して末端ビニルエーテル体等の不純物が生じるため、5モル%以上とすることが高品質の高分子量体を製造する上で有利である。触媒が50モル%を超えると、アルコラート化反応の際に反応液の粘性が高まり、あるいは固化してしまい、攪拌効率が低下し、アルコラート化が促進されない傾向がある。また固化した場合はハンドリングがしにくくなる傾向があり、吸湿の原因となる。アルコラート化物が吸湿してしまうと、水分由来のポリアルキレングリコール体が生成し、医薬品用途としては望ましくない不純物として混入してしまう。
10℃より低い温度で溶解する場合、触媒量が50モル%より多い場合と同様、アルコラート化反応の際に反応液の粘性が高まり、あるいは固化してしまい、ハンドリングしにくくなる傾向があり、また吸湿の原因となる。
工程(C2)における反応温度については、50℃より低いと、重合反応の速度が遅く、熱履歴が増すことで、式(5)の化合物の品質が低下する傾向がある。また、130℃より高いと、重合中に末端のビニルエーテル化等の副反応が起き、目的物の品質が低下する傾向がある。重合中、分子量が大きくなるにつれ、反応液の粘度が上がるため、適宜非プロトン性溶剤、好適にはトルエンを加えても良い。
工程(C3):触媒としてナトリウムメトキシド、カリウム−t−ブトキシド又はカリウムメトキシドを、更に好適にはナトリウムメトキシドを5〜50モル%の量添加し、60〜80℃で反応させる。このとき、より交換反応がおきやすいように、減圧操作を行っても良い。
触媒量については前述の通りの理由で5〜50モル%の量が好ましい。反応温度については、60℃より低いと、交換反応の反応率が低下し、メタノール等のアルコールが残存し、アルキレンオキシドの付加重合を経て、目的物の0.5倍の分子量を有する不純物が生成する。80℃より高いと分解反応が起きる。このアルコラート化反応は温度を上げる必要があり、分解反応がおきやすいため、反応時間は1〜3時間とするのが望ましい。1時間より短いとアルコラート化反応率が低くなる恐れがある。また3時間より長いと、分解反応が起きる恐れがある。反応溶媒においては、非プロトン性溶媒であれば特に制限はないが、好ましくはトルエン、あるいは無溶媒である。
(1)ポリアルキレングリコール鎖末端をアルコラート化させ、ハロゲン化アルキルと反応させる方法
(2)ポリアルキレングリコール鎖末端水酸基をメタンスルホン酸クロリドやp−トルエンスルホン酸クロリド、2,2,2−トリフルオロエタンスルホン酸クロリド等で活性化させ、アルキルアルコールのアルコラートと反応させる方法
(2)の製造方法は下記工程(B1)、工程(B2)、工程(B3)よりなる。
工程(B1):式(5)で示される化合物に対し、脱ハロゲン剤、式(6)で示される化合物を加え、20〜60℃において反応させ、式(7)の化合物を得る工程。このとき、各々の仕込みモル比は下記関係を満足する。
Vc≧3Va
Vb>Vc
Va:式(5)で示される化合物のモル数
Vb:脱ハロゲン剤のモル数
Vc:式(6)で示される化合物のモル数
より好ましくは、
20Va≧Vc≧3Va
4Vc>Vb>Vc
なる関係を満足する場合である。
ここでVc<3Vaであると、反応率が低くなりオキシアルキレン鎖末端に水酸基が残存してしまう。残存水酸基は後工程で官能基導入され、目的物と同分子量の多官能性不純物となる。このような多官能不純物が存在すると、生体関連物質との結合の際に架橋剤として働き、修飾された生体関連物質の純度が低下する傾向がある。またVb≦Vcとなると、反応の進行に伴って副生する酸を効率よくトラップできないために反応率が低くなり、オキシアルキレン鎖末端に水酸基が残存してしまう。また、Vc>20Va、Vb≧4Vcである場合は、過剰量分が後工程へ混入し、副反応の原因となりうる。
また、使用する式(6)の化合物においては、WがCl、Brが好ましく、又R1はメチル基、フェニル基、p-メチルフェニル基の場合が好ましいが、更に好適にはWがClでR1がメチル基であるメタンスルホニルクロリドが最も好ましい。
このときに使用する溶剤としては、非プロトン性溶剤であれば特に制限されないが、好ましくはトルエン、ベンゼン、キシレン、アセトニトリル、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、クロロホルム、塩化メチレン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等が挙げられ、更に好ましくは、反応系中水分を共沸脱水除去できるトルエンである。反応時の使用溶剤量については、式(5)の化合物に対して0.5倍重量から10倍重量が好ましい。式(5)の分子量が大きい場合は反応液の粘度が高くなり、反応率が低下するために溶剤で希釈したほうが好ましい。
反応温度については、特に制限されないが、副反応を抑制するためには60℃以下が好ましく、また反応液の粘度上昇を抑制する意味で20℃以上が好ましい。反応時間については1〜24時間が好ましい。1時間より短いと、反応率が低い恐れがある。24時間より長いと、副反応が起こる恐れがある。
Vd>Vc
Vd:式(8)で示される化合物のモル数
より好ましくは、
10Vc>Vd>Vc
なる関係を満足する場合である。
式(8)において、Rは前述の通りであり、Mはナトリウムまたはカリウムであり、好適にはナトリウムである。
ここで、Vd≦Vcであると、アルキルエーテル化反応十分に進行せず、オキシアルキレン鎖末端にメシレート基のような反応性基が残存することになる。オキシアルキレン鎖末端に反応性基が残存した場合、前述同様、多官能化合物となり、生体関連物質との結合時に重大な副反応を引き起こす。また、Vd≧10Vcであった場合、過剰のアルコラートが後工程に混入し、副反応等を引き起こす原因となりうる。
この反応で使用する溶剤としては、前述の非プロトン性溶剤であれば特に制限されないが、好ましくはトルエンである。反応時の使用溶剤量については式(7)の化合物に対して0.5倍から10倍量が好ましい。式(7)の分子量が大きい場合は反応液の粘度が高くなるために溶剤で希釈したほうが好ましい。
反応温度については、特に制限されないが、副反応の抑制するためには80℃以下が好ましく、また反応液の粘性上昇を抑制する意味で20℃以上が好ましい。反応時間については1〜24時間が好ましい。1時間より短いと反応率が低い恐れがある。24時間より長いと、副反応が起こる恐れがある。反応に際しては、反応前に共沸脱水等の原料脱水操作を行っても良い。
ここで、無機塩については、特に種類は制限されないが、好適には食塩である。濃度については、10重量%より少ないと、目的物が水層へ移行し、著しく歩留まりを落とす。この水洗操作は複数回繰り返しても良い。この工程(B3)は、過剰に添加した原料や副生した塩等除去するためであり、この工程を省略すると、次に工程(B1)〜工程(B3)を再度行う場合は、副反応の原因となる恐れがある。次工程として脱ベンジル工程を行う場合は、これらの不純物が触媒毒となり、反応率に影響を及ぼす恐れがある。
また、オキシアルキレン鎖末端のアルキルエーテル化率を高めるため、工程(B1)〜工程(B3)を再度繰り返して行うことが好ましい。オキシアルキレン鎖末端のアルキルエーテル化率が低いと、前述のように多官能の不純物が生成する恐れがある。
このようにして得られた式(4)の化合物は、抽出、再結晶、吸着処理、再沈殿、カラムクロマトグラフィー、超臨界抽出等の精製手段にて精製してもよい。
式(4)の化合物を、反応系中の水分量を1%以下の条件で水素化還元反応させる工程。反応系中の水分量が1%より多いと、ポリオキシアルキレン鎖の分解反応がおきる。分解生成したポリアルキレングリコールは水酸基を有するため、次工程にて官能基化され、反応性の低分子量不純物となる。このような反応性低分子量不純物は、前述のように生体関連物質と反応し、製剤の物性を変化させる傾向がある。
水素化還元触媒としては、パラジウムが好ましい。担体については特に制限されないが、好ましくはアルミナ、カーボンであり、更に好適にはカーボンである。パラジウム量としては、式(4)の化合物に対して1〜20重量%が好ましい。1重量%より少ないと、脱保護反応率が低くなり、次工程での官能基化率が低くなる恐れがある。また、20重量%より多いと、ポリアルキレングリコール鎖の分解反応が起き、前述の反応性低分子量体が副生する恐れがある。反応溶媒については、反応系中水分量が1%より少なくなれば特に制限されないが、好ましくはメタノール、エタノール、2−プロパノール等が挙げられ、更に好ましくはメタノールである。水素供与体については、特に制限されないが、水素ガス、シクロヘキセン、2−プロパノール等が挙げられる。反応温度については、40℃以下が好ましく、40℃より高いとポリアルキレングリコール鎖の分解反応が起こり、反応性低分子量体が生成する恐れがある。反応時間については、特に制限はなく、触媒量が多いと短時間で反応が終了し、触媒量が少ないと長時間要するが、1〜5時間が好ましい。1時間より短いと反応率が低い恐れがある。5時間より長いと、ポリアルキレングリコール鎖の分解反応が起こる恐れがある。
このようにして得られた化合物は、下記式(p)で表わされ、実質的に2級水酸基を含まない、ポリアルキレングリコール誘導体である。
(式中、Rは炭素数1〜24の炭化水素基であり、OA1、OA2は炭素数2〜4のオキシアルキレン基であり、R、OA2は一分子中で互いに同一または異なっており、nおよびmは前記オキシアルキレン基の平均付加モル数であり、nは0〜1000を示し、mは10〜1000を示す。)
Hrd/Mp×1000000≦3
なる関係を満足する。より好ましくは、
Hrd÷Mp×1000000≦2
なる関係を満足する。
Mpは、ゲル浸透クロマトグラフィーに使用した展開溶媒などに起因するピークや、使用したカラムや装置に起因するベースラインの揺らぎによる擬似ピークを除いたピークの内、屈折率最大点の重量平均分子量を示す。本発明において、ゲル浸透クロマトグラフィーは、GPCシステムとしてはSHODEX
GPC SYSTEM−11を用い、下記条件にて測定を行った。
展開溶媒:テトラヒドロフラン
流速:1ml/min カラム:SHODEX
KF-801,
KF-803, KF-804 (I.D. 8mm X 30cm) カラム温度:40℃ 検出器:RI X 8
サンプル量:1mg/g, 100ul
式(4)の化合物Veグラムに5Veグラムのトルエンを加え、常圧にて還流脱水を行う。40℃に冷却後、式(4)の化合物1モルに対し、トリエチルアミン20モルを加え、よく攪拌後、メタンスルホニルクロリド6モルを添加する。このとき、トルエン希釈、あるいは無希釈で滴下して添加するのが望ましい。そのまま40℃で反応を3時間行い、ろ過にてメタンスルホン酸のトリエチルアミン塩を除き、ろ液に10Ve〜20Veグラムの酢酸エチルを加え、室温まで冷却後、ヘキサンを結晶が析出するまで徐々に加える。得られた結晶を濾取し、結晶に再度10Ve〜20Veグラムの酢酸エチルを加え、加温溶解し、室温まで冷却後、ヘキサンを結晶が析出するまで徐々に加える。結晶を濾取、乾燥し、得られた乾燥物20mgを重クロロホルムに溶解し、1H核磁気共鳴スペクトルを測定する。TMS基準ピークを0ppmとしたとき、3.38ppmに検出されるオキシアルキレン鎖末端のメチル基ピーク積分値Mmeと、3.08ppmに検出されるオキシアルキレン鎖末端に残存した水酸基がメシル化された際のメシル基ピークの積分値Mmsとしたとき、Hrdは以下の関係で示される。
Hrd=Mms/(Mms+Mme)
Rがメチル基以外の基である場合は、適宜アルキル基の検出されるピーク位置を同定し、プロトン数を加味し、同様の式から求めることができる。
このようにして求めたHrdが、
Hrd/Mp×1000000>3
であった場合、2位と3位のポリオキシアルキレン鎖末端に水酸基が残存する不純物が多量に混入していることを意味する。このような不純物があった場合、後工程でポリオキシアルキレン鎖末端の水酸基も官能基導入され、多官能の不純物が生成することとなる。このような不純物は前述のように生体関連物質との結合の際、架橋剤として作用し、副反応を引き起こす恐れがある。
Mw/Mn≦1.07
なる関係を満足する。より好ましくは、
Mw/Mn≦1.05
を満足する場合である。
Mw/Mn>1.07である場合、前述の高分子量不純物や低分子量不純物が多いことを意味し、生体関連物質と結合させる際、副反応物が多くなり、純度不十分となる恐れがある。また、純度不十分となった場合、医薬品として副作用を引き起こす恐れがある。
M2/(M1+M2)×100≦10
なる関係を満足する。より好ましくは
M2/(M1+M2)×100≦8
なる関係を満足する。
式(p)の化合物Vfグラムに4Vfグラムのトルエンを加え、常圧にて還流脱水を行う。40℃に冷却後、式(p)の化合物1モルに対し、トリエチルアミン20モルを加え、よく攪拌後、メタンスルホニルクロリド6モルを添加する。このとき、トルエン希釈、あるいは無希釈で滴下して添加するのが望ましい。そのまま40℃で反応を3時間行い、ろ過にてメタンスルホン酸のトリエチルアミン塩を除き、ろ液に10Vf〜20Vfグラムの酢酸エチルを加え、室温まで冷却後、ヘキサンを結晶が析出するまで徐々に加える。得られた結晶を濾取し、結晶に再度10Vf〜20Vfグラムの酢酸エチルを加え、加温溶解し、室温まで冷却後、ヘキサンを結晶が析出するまで徐々に加える。結晶を濾取、乾燥し、得られた乾燥物20mgを重メタノールに溶解し、1H核磁気共鳴スペクトルを測定する。TMS基準ピークを0ppmとし、3.13ppmに検出されるn=0の場合のグリセロール骨格に直接結合した1位の水酸基から誘導されたメシル基由来のメチル基積分値M1とする。また、3.12ppmに検出されるオキシアルキレン鎖末端、または分解生成したポリアルキレングリコールから誘導されたメシル基由来のメチル基積分値をM2として求めることができる。
このようにして求めたM1,M2から誘導される
M2/(M1+M2)×100>10の場合、下記に示す不純物が多量に混入するため、修飾された生体関連物質の純度が低下する傾向がある。
(A):式(9)の化合物のアルコラート化の際、分解反応が起き、生成したベンジルアルコールにアルキレンオキシドが付加重合し、後工程でベンジル基が脱保護されて生成する、化合物(p)の0.5倍分子量の水酸基を有する不純物
(B):(5)の化合物のアルキルエーテル化の際に生成する、2位、あるいは3位に水酸基が残存した化合物(p)と同分子量の不純物
(C):(4)の化合物の脱ベンジル化の際、ポリオキシアルキレン鎖が分解して生成する低分子量の水酸基を有する不純物
等の不純物に由来する、ポリオキシアルキレン鎖末端に水酸基を有する不純物の量が多いことを意味する。
より具体的には、下記工程(AA)を有することを特徴とする、式(11)のポリエチレングリコール誘導体の製造方法である。
工程(AA):式(10)で示される化合物を、反応系中の水分量を1%以下の条件で水素化還元反応させる工程
0≦m1≦1000、
0≦m2≦1000、 0≦m3≦1000、
10≦m1+m2+m3≦1000
X1はアミノ基、カルボキシル基、あるいはそれらの保護基である。g1、g2、g3は各々整数を表わし、下記関係式を満たす。
1≦g1≦3、
0≦g2、 0≦g3、
2≦g1+g2+g3≦4 )
より具体的なR2としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、t−ブチル基、等が挙げられるが、好ましくはメチル基の場合である。
m1、m2、m3については、
0≦m1≦1000、
0≦m2≦1000、 0≦m3≦1000、
10≦m1+m2+m3≦1000であれば特に制限されないが、より好ましくは、20≦m1+m2+m3≦1000の場合であり、更に好ましくは、40≦m1+m2+m3≦1000、の場合であり、最も好ましくは100≦m1+m2+m3≦1000
の場合である。
具体的なX1としては、アミノ基、Bocアミノ基、Fmocアミノ基、カルボキシル基等が挙げられ、より好ましくはBocアミノ基である。Bocはt−ブトキシカルボニル基を示し、Fmocは9−フルオレニルメトキシカルボニル基を示す。
より具体的には、下記に示す工程(BB1)〜工程(BB3)を行う式(16)で示されるポリエチレングリコール誘導体の製造方法である。
工程(BB1):式(12)で示される化合物に対し、脱ハロゲン剤、式(14)で示される化合物を加え、20〜60℃で反応させ、式(13)の化合物を得る工程。このとき、各々の仕込みモル比は下記関係を満足する。
Vj≧1.5×Vh×g5
Vi>Vj
Vh:式(12)で示される化合物のモル数
Vi:脱ハロゲン剤のモル数
Vj:式(14)で示される化合物のモル数
工程(BB2):式(13)の化合物に、式(15)で示される化合物を加え、20〜80℃において反応させて式(16)の化合物を得る工程。このとき、各々の仕込みモル比は下記関係を満足する。
Vk>Vj
Vk:式(15)で示される化合物のモル数
(式中、G、m1、m2、m3、X1は上記に同じである。g4、g5、g6は各々整数を表わし、下記関係式を満たす。
0≦g4、
1≦g5≦3、 0≦g6、
2≦g4+g5+g6≦4)
(式中、G、m1、m2、m3、X1は上記に同じである。WはCl,Br、Iから選択されるハロゲン原子である。R3は炭素数1〜10の炭化水素基である。)
(式中、R2は上記に同じである。Mはカリウムまたはナトリウムである。)
(G,R2、m1、m2、m3、X1については、上記に同じである。)
工程(BB3):反応液をろ過、又は反応液を10重量%以上の濃度の無機塩水溶液で水洗する工程。
無機塩については、特に種類は制限されないが、好適には食塩である。
また、前述の理由で、オキシエチレン鎖末端のアルキルエーテル化率を高めるため、工程(BB1)〜工程(BB3)を再度繰り返して行うことが好ましい。
反応系中の水分、触媒量、反応時間、溶媒等は、前述の工程(B1)〜(B3)の通りである。
((b)、(d)、(h)、(i) の製造方法)
化合物(p)とトルエン、ベンゼン、キシレン、アセトニトリル、酢酸エチル、ジエチルエーテル、t−ブチルーメチルエーテル、テトラヒドロフラン、クロロホルム、塩化メチレン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等の非プロトン性溶媒、もしくは無溶媒中、トリエチルアミン、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基、もしくは炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化カリウム等の無機塩基と下記一般式(b1)、(d1)、(h1)、(i1)で示される化合物のいずれかと反応させることで、それぞれ(b)、(d)、(h)、(i)を導入することができる。また、上記有機塩基、無機塩基は用いなくとも良い。有機塩基、無機塩基の使用割合は、特に制限はないが、化合物(p)に対して等モル以上が好ましい。また、有機塩基を溶媒として用いてもよい。(b1)、(d1)におけるWはCl、Br、Iより選択されるハロゲン原子であり、好ましくはClである。一般式(b1)、(d1)、(h1)、(i1)で示される化合物の使用割合は、特に制限はないが、化合物(p)に対して等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モル〜50モルの範囲で反応させるのが好ましい。反応温度としては、0〜300℃が好ましく、更に好ましくは、20〜150℃である。反応時間は10分〜48時間が好ましく、更に好ましくは30分〜24時間である。生成した化合物は、抽出、再結晶、吸着処理、再沈殿、カラムクロマトグラフィー、超臨界抽出等の精製手段にて精製してもよい。
化合物(p)を無水コハク酸や無水グルタル酸等のジカルボン酸無水物と反応させてカルボキシル体(k)を得た後、DCC、EDC等の縮合剤存在下、N-ヒドロキシコハク酸イミドと縮合反応させることで、(a)のコハク酸イミド体を得ることができる。化合物(p)とジカルボン酸無水物との反応は、上述の非プロトン性溶媒、もしくは無溶媒中で行う。ジカルボン酸無水物の使用割合は、特に制限はないが、化合物(p)に対して等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モル〜5モルである。反応温度としては、0〜200℃が好ましく、更に好ましくは、20〜150℃である。反応時間は10分〜48時間が好ましく、更に好ましくは30分〜12時間である。反応にはトリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン等の有機塩基や炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化カリウム等の無機塩基を触媒として用いてもよい。触媒の使用割合は0.1〜50重量%が好ましく、さらに好ましくは0.5〜20重量%である。このようにして生成したカルボキシル体(k)は、前述の精製手段にて精製してもよいし、そのまま次の縮合反応に用いても良い。
化合物(p)を水、アセトニトリル等の溶媒中、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基を触媒とし、アクリロニトリル等を付加させてニトリル体を得たあと、オートクレーブ中でニッケルやパラジウム触媒下でニトリル基の水添反応を行うことで(g)のアミン体を得ることができる。ニトリル体を得る際の無機塩基の使用割合は、特に制限はないが、化合物(p)に対して0.01〜50重量%が好ましい。アクリロニトリル等の使用割合は、特に制限はないが、化合物(p)の重量に対して0.5〜5倍重量が好ましく、更に好ましくは1〜4倍重量の範囲で反応させるのが、より好ましい。また、アクリロニトリルを溶媒として用いても良い。反応温度としては、−50〜100℃が好ましく、更に好ましくは、−20〜60℃である。反応時間は10分〜48時間が好ましく、更に好ましくは30分〜24時間である。続くニトリル体の水添反応における反応溶媒は、反応に関与しない溶媒であれば特に制限は無いが、好ましくはトルエンである。ニッケル、もしくはパラジウム触媒の使用割合は、特に制限は無いが、ニトリル体に対して0.05〜30重量%であり、好ましくは0.5〜20重量%である。反応温度は20〜200℃が好ましく、更に好ましくは、50〜150℃である。反応時間は10分〜48時間が好ましく、更に好ましくは30分〜24時間である。水素圧は2〜10MPaが好ましく、更に好ましくは3〜8MPaである。また、2量化を防ぐために反応系中にアンモニアを加えてもよい。アンモニアを加える場合のアンモニア圧は特に制限はないが、0.1〜10MPaであり、更に好ましくは0.3〜2MPaである。生成した化合物は前述の精製手段にて精製してもよい。
また、アミン体(g)、(j)は、オートクレーブ中、(b)をアンモニアと反応させても得ることができる。反応溶剤については、特に制限はないが、好ましくはメタノール、エタノールが挙げられる。アンモニア量は(b)に対して10〜300重量%が好ましく、更に好ましくは20〜200重量%である。反応温度としては、50〜200℃が好ましく、80〜150℃が更に好ましい。反応時間については、10分〜24時間が好ましく、更に好ましくは30分〜12時間である。
生成した化合物は前述の精製手段にて精製してもよい。
更に、得られた(g)のアミンを、前述の非プロトン性溶媒、もしくは無溶媒中、無水マレイン酸と反応させてマレアミド体を得たあと、無水酢酸及び酢酸ナトリウムを触媒として、閉環反応させることで(e)のマレイミド体を得ることができる。マレアミド化反応における無水マレイン酸の使用割合は、特に制限はないが、化合物(p)に対して等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モル〜5モルである。反応温度としては、0〜200℃が好ましく、更に好ましくは、20〜120℃である。反応時間は10分〜48時間が好ましく、更に好ましくは30分〜12時間である。生成したマレアミド体は、前述の精製手段にて精製してもよいし、そのまま次の閉環反応に用いても良い。
化合物(b)を(f1)のアセタール化合物と反応させてアセタール体を得た後、酸性条件にて加水分解を行うことで、アルデヒド体(f)を得ることができる。化合物(b)の製造は上述の通りである。アセタール化反応は前述の非プロトン性溶媒中、もしくは無溶媒中、(b)と等モル以上、好ましくは等モル〜50モルの(f1)を反応させることで得ることができる。(f1)は相当するアルコールから、金属ナトリウム、金属カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキシド、カリウム−t−ブトキシド等を用いて調製することができる。反応温度としては、0〜300℃が好ましく、更に好ましくは、20〜150℃である。反応時間は10分〜48時間が好ましく、更に好ましくは30分〜24時間である。
(f2)を用いる場合は、化合物(p)の水酸基を上述の方法でアルコラートとした後、前述の非プロトン性溶媒中、もしくは無溶媒中、(f2)を等モル以上、好ましくは等モル〜100モルの割合で反応を行うことでアセタール体を得ることができる。反応温度としては、0〜300℃が好ましく、更に好ましくは、20〜150℃である。反応時間は10分〜48時間が好ましく、特に好ましくは30分〜24時間である。
(f3)を用いる場合は、(a), (b), (d), (h)、(i)もしくは(k) と(f3)を反応させることでアセタール体を得ることができる。(a),
(b), (d), (h)、(i)もしくは(k)の製造については前述の通りである。(f3)との反応では、溶媒は特に制限されないが、好ましくは前述の非プロトン性溶媒中で行う。(a), (b), (d), (h)、(i)もしくは(k)に対する(f3)の仕込み割合は、等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モル〜10モルである。反応温度としては、−30〜200℃が好ましく、更に好ましくは、0〜150℃である。反応時間は10分〜48時間が好ましく、更に好ましくは30分〜24時間である。(k)を用いる場合は、適宜DCC、EDC等の縮合剤を用いても良い。いずれのアセタール化反応も遮光して行っても良い。このようにして得られたアセタール体は前述の精製手段にて精製してもよいし、精製を行わずにそのまま次のアルデヒド化反応に用いても良い。
アルデヒド化は、アセタール体を0.1〜50%の水溶液とし、酢酸、リン酸、硫酸、塩酸等の酸にてpH1〜4に調整した水溶液中で加水分解させ、製造することができる。反応温度としては、−20〜100℃が好ましく、更に好ましくは、0〜80℃である。反応時間は10分〜24時間が好ましく、更に好ましくは30分〜10時間である。反応は遮光して行っても良い。生成した化合物は前述の精製手段にて精製してもよい。
(式中、R1、R2は炭素数1〜3の炭化水素基であり、それぞれ同一であっても、異なっていても良い。また相互に環を形成していても良い。Mはナトリウムもしくはカリウムであり、WはCl、Br、Iより選択されるハロゲン原子であり、tは1〜5の整数である。)
(c)のメルカプト体は、化合物(b)とチオウレア等のチア化剤と反応させることで得ることができる。化合物(b)の製造は前述の通りである。チア化反応は水、アルコール、アセトニトリル等の溶媒中もしくは無溶媒中で行う。チオウレアの使用割合は、化合物(b)に対して等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モルから50モルの範囲である。反応温度としては、0〜300℃が好ましく、更に好ましくは、20〜150℃である。反応時間は10分〜48時間が好ましく、更に好ましくは30分〜24時間である。反応後、生成したチアゾリウム塩をアルカリ加水分解し、メルカプト体を得ることができる。生成した化合物は前述の精製手段にて精製してもよい。
また、上記メルカプト体は、化合物(b)を下記化合物(c1)と反応させ、1級アミンにて分解させることでも得ることができる。(b)と(c1)との反応は、前述の非プロトン性溶媒中、もしくは無溶媒中で行う。(c1)の使用割合は、化合物(p)に対して等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モルから50モルの範囲である。反応温度としては、0〜300℃が好ましく、更に好ましくは、20〜80℃である。反応時間は10分〜48時間が好ましく、更に好ましくは30分〜24時間である。続く1級アミンによるアルカリ分解は、前述の非プロトン性溶媒、もしくは無溶媒中で行う。用いる1級アミンとしては特に制限は無いが、好ましくはアンモニア、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、ブチルアミン、ペンチルアミン、ヘキシルアミン、シクロヘキシルアミン、エタノールアミン、プロパノールアミン、ブタノールアミン等が挙げられる。当然、これらの1級アミンを溶媒として用いても良い。生成した化合物は前述の精製手段にて精製してもよい。
<1H-NMRの分析方法>1H-NMR分析では、日本電子データム(株)製JNM-ECP400を用いた。NMR測定値における積分値は理論値である。
(GPCの分析方法)
: GPC分析では、GPCシステムとしてはSHODEX GPC SYSTEM-11を用い、下記条件にて測定を行った。
展開溶媒:テトラヒドロフラン
流速:1ml/min カラム:SHODEX KF-801, KF-803, KF-804 (I.D. 8mm X
30cm) カラム温度:40℃ 検出器:RI X 8 サンプル量:1mg/g,
100ul
GPC測定値には、高分子量不純物と低分子量不純物を、溶出曲線の変曲点からベースラインに対して垂直に切って除いたメインピークでの解析値、及び溶出開始点から溶出終了点までのピーク全体での解析値を併記した。
Mnは数平均分子量、Mwは重量平均分子量、Mpはピークトップ分子量を表す。
水分量の測定は、カールフィッシャー水分計(メトローム・シバタ製「7S8/3−20型)を用い、カールフィッシャー試薬は、「ハイドラメール・コンポジット2」(シグマアルドリッチ製)を用いた。
化合物(p)の合成(R=メチル基、A1O、A2O=オキシエチレン基、n=0、分子量約10000の場合)
(実施例1−1)
温度計、窒素吹き込み管、攪拌機を付した1000ml丸底フラスコへ2,2−ジメチルー1,3−ジオキソラン−4−メタノール132.2g(1.0mol)、ナトリウムメトキシド28%メタノール溶液231.4g(1.2mol)、トルエン500mlを加え、窒素を吹き込みながらトルエンを1時間減圧還流させ、メタノールを留去した。この溶液を80℃保ちながら、ベンジルクロリド126.6g(1.0mol)を滴下漏斗を用いて、2時間かけて滴下させ、更に2時間反応させた。反応液を脱溶媒、蒸留精製(b.p. 93-95℃/266
Pa)し、4−(ベンジルオキシメチル)―2,2−ジメチルー1,3−ジオキソランを得た。
1H−NMR(CDCl3 , 内部標準TMS) δ(ppm): 1.36,
1.42 (3H, 3H,
s, C(CH 3)2 )
3.45-3.57(2H,
m, CH 2O-C(CH3)2 3.73-3.76(1H, m, CHO-C(CH3)2
4.03-4.07,
4.28-4.32(2H, m, CH 2O-CH2Ph) 4.57(2H,
q, -CH 2Ph)
7.15-7.40(5H,
m, -CH2 Ph) (Phはフェニル基を示す)
(実施例1−2)
1Lビーカーに、1−1で精製した4−(ベンジルオキシメチル)―2,2−ジメチルー1,3−ジオキソラン222g(1.0mol)、エタノール250ml、蒸留水400mlを計りとり、リン酸でpHを2に調整した。窒素を吹き込みながら、溶液を70℃に加温し、1.5時間反応後、水酸化ナトリウムでpHを7.0に調整し、吸着剤「キョーワード1000」(協和化学工業株式会社製)にて塩を吸着処理し、脱溶剤を行い、3−ベンジルオキシー1,2−プロパンジオールを得た。
1H−NMR(CDCl3 , 内部標準TMS) δ(ppm): 3.50-3.71(4H,
m, CH 2OH
, CH 2O-CH2Ph)
3.86-3.91(1H,
m, CHOH)
4.54(2H, m, -CH 2Ph)
7.27-7.38(5H, m,
-CH2 Ph)
(実施例1−3)
温度計、窒素吹き込み管、攪拌機を付した300ml丸底フラスコへ3−ベンジルオキシー1,2−プロパンジオール27.3g(0.15mol)、脱水トルエン127g、金属ナトリウム0.9g(39mmol:26mol%)を加え、窒素を吹き込みながら金属ナトリウムが溶解するまで室温で攪拌した。この溶液を5Lオートクレーブへ仕込み、系内を窒素置換後、100℃に昇温し、100〜150℃、1MPa以下の圧力でエチレンオキシド1473g(33.5mol)を加えた後、更に1時間反応を続けた。減圧にて未反応のエチレンオキシドガスを除去後、60℃に冷却して85%リン酸水溶液にてpHを7.5に調整し、下記化合物(p1)を得た。
1H−NMR(CDCl3 , 内部標準TMS) δ(ppm): 3.40-3.80(901H,
m, -CH 2O
(CH 2 CH 2O)mH, CHO(CH 2 CH 2 O)mH,CH 2O
CH2Ph),
4.54(2H, s, -CH 2Ph)
7.27-7.38(5H, m,
-CH2 Ph)
GPC分析;
〈メインピーク〉 数平均分子量(Mn):9978 重量平均分子量(Mw):10171 多分散度(Mw/Mn):1.019 ピークトップ分子量(Mp):10044
〈ピーク全体〉
数平均分子量(Mn):9865 重量平均分子量(Mw):10114
多分散度(Mw/Mn):1.025 ピークトップ分子量(Mp):10044
温度計、窒素吹き込み管、攪拌機、Dean-stark管、及び冷却管を付した500ml丸底フラスコへ上記化合物(p1)を100g(10mmol)、トルエン320gを仕込み、加熱還流させ、水分を共沸除去した。室温へ冷却後、トリエチルアミン10.12g(100mmol)、メタンスルホン酸クロリド6.87g(60mmol)を加え、40℃にて6時間反応させた。反応液をろ過後、ろ液を温度計、窒素吹き込み管、攪拌機、及び冷却管を付した500ml丸底フラスコへ移し、ナトリウムメトキシド28%メタノール溶液19.3g(100mmol)を加え、70℃で6時間反応させた。続いて反応液へ吸着剤「キョーワード700」(協和化学工業株式会社製)を27g加え、更に70℃で1時間攪拌し、過剰のナトリウムメトキシドを吸着処理させた。反応液をろ過後、濾液を1Lビーカーへ仕込み、酢酸エチル300g、ヘキサン350gを加えて晶析を行った。析出した結晶を1Lビーカーへ濾取し、酢酸エチル400gを加えて40℃にて加温溶解後、ヘキサン300gを加えて再度晶析を行い、析出した結晶を濾取、乾燥し、下記化合物(p2)を得た。
1H−NMR(CDCl3 , 内部標準TMS) δ(ppm): 3.38(6H,
s, -CH 3)
3.40-3.80(901H,
m, -CH 2O (CH 2 CH 2 O)m
CH3,
CHO(CH 2 CH 2O)mCH3
,CH 2O
CH2Ph
4.54(2H, s, -CH 2Ph)
7.27-7.38(5H, m,
-CH2 Ph)
GPC分析;
〈メインピーク〉 数平均分子量(Mn):10320 重量平均分子量(Mw):10551 多分散度(Mw/Mn):1.022 ピークトップ分子量(Mp):10390
〈ピーク全体〉
数平均分子量(Mn):10128 重量平均分子量(Mw): 10452
多分散度(Mw/Mn):1.032 ピークトップ分子量(Mp):10390
温度計、窒素吹き込み管、攪拌機、及び冷却管を付した500ml丸底フラスコへ上記化合物(p2)を15g、5%パラジウムカーボン(50%含水品)15gを仕込み、窒素置換後、メタノール300ml、シクロヘキセン150mlを加えて昇温し、52〜55℃で緩やかに還流させ、5時間反応させた。反応液を室温まで冷却後、パラジウムカーボンを濾別し、濾液を濃縮した。濃縮液に酢酸エチル50ml、ヘキサン50mlを加えて晶析させた。得られた結晶を濾取、乾燥し、下記化合物(p3)を得た。
1H−NMR(CDCl3 , 内部標準TMS) δ(ppm): 3.38(6H,
s, -CH3)
3.40-3.80(901H,
m, -CH 2O (CH 2 CH 2 O)m
CH3,
CHO(CH 2 CH 2 O)mCH3
, CH 2OH)
GPC分析;〈メインピーク〉
数平均分子量(Mn):10069 重量平均分子量(Mw):10227 多分散度(Mw/Mn):1.016 ピークトップ分子量(Mp):10351
〈ピーク全体〉
数平均分子量(Mn):9860 重量平均分子量(Mw):10294
多分散度(Mw/Mn):1.044 ピークトップ分子量(Mp):10351
メシレート体(群I(b)、Y=CH3)の合成(R=メチル基、A1O、A2O=オキシエチレン基、n=0、分子量約10000の場合)
温度計、窒素吹き込み管、攪拌機、Dean-stark管、及び冷却管を付した200ml丸底フラスコへ上記化合物(p3)を20g(2mmol)、トルエン75gを仕込み、加熱還流させ、水分を共沸除去した。室温へ冷却後、トリエチルアミン1.012g(10mmol)、メタンスルホン酸クロリド0.687g(6mmol)を加え、40℃にて6時間、更に50℃で1時間反応させた。反応液をろ過後、ろ液をへ吸着剤「キョーワード1000」(協和化学工業株式会社製)を1.0g加え、更に60℃で1時間攪拌し、副生成物のメタンスルホン酸のトリエチルアミン塩を吸着処理させた。反応液をろ過後、濾液を500mlビーカーへ仕込み、酢酸エチル100ml、ヘキサン150mlを加えて晶析を行った。析出した結晶を300mlビーカーへ濾取し、酢酸エチル100mlを加えて40℃にて加温溶解後、ヘキサン100mlを加えて再度晶析を行い析出した結晶を濾取、乾燥し、下記メシレート体(p4)を得た。
1H−NMR(CDCl3 , 内部標準TMS) δ(ppm): 3.08(3H,
s, -SO3 CH 3)
3.38(6H, s, -CH 3)
3.40-3.80(899H,
m, -CH 2 O
(CH 2 CH 2 O)m
CH3,
CHO(CH 2 CH 2 O)mCH3
4.27-4.44(2H,
m, -CH 2O SO3CH3 )
GPC分析;〈メインピーク〉
数平均分子量(Mn):10054 重量平均分子量(Mw):10214 多分散度(Mw/Mn):1.016 ピークトップ分子量(Mp):10442
〈ピーク全体〉
数平均分子量(Mn):9778 重量平均分子量(Mw):10252
多分散度(Mw/Mn):1.049 ピークトップ分子量(Mp):10442
アミノ体(群II(j) )の合成(R=メチル基、A1O、A2O=オキシエチレン基、n=0、分子量約10000の場合)
温度計、攪拌機、及び冷却管を付した100ml丸底フラスコへ上記メシレート体(p4)を1g(0.1mmol)、28%アンモニア水50mlを仕込み、50℃で36時間攪拌した。液温を65℃に上げ、2時間窒素を吹き込みながら、アンモニアを除去した。室温へ冷却後、食塩10gを加え、クロロホルム10mlにて抽出を3回行った。得られたクロロホルム層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、クロロホルムを留去した。得られた濃縮液にヘキサンを100ml加えて再沈殿を行い、析出した結晶を濾取、乾燥し、下記アミノ体(p5)を得た。
1H−NMR(D2O , 内部標準H2O=4.7ppm) δ(ppm): 3.38(6H,
s, -CH 3)
2.93-3.11(2H,
m, -CH 2NH2
)
3.40-3.80(899H, m, -CH 2O (CH 2 CH 2O)mCH3,
CHO(CH 2 CH 2O)mCH3
)
アルデヒド体(群I(f) )の合成(R=メチル基、A1O、A2O=オキシエチレン基、n=0、分子量約10000の場合
(実施例4−1)
温度計、窒素吹き込み管、攪拌機、Dean-stark管、及び冷却管を付した200ml丸底フラスコへ上記メシレート体(p4)を10g(1mmol)、トルエン40mlを仕込み、加熱還流させ、水分を共沸除去し、室温へ冷却した。一方、温度計、窒素吹き込み管、攪拌機、Dean-stark管、及び冷却管を付した100ml丸底フラスコへ、3,3−ジエトキシー1−プロパノール14.8g(0.1mol)、トルエン40mlを仕込み、加熱還流させ、水分を共沸除去した。室温へ冷却後、金属ナトリウム0.36g(15.6mmol)を加え、室温で溶解するまで2時間攪拌した。
金属ナトリウムの溶解を確認後、反応液を上記脱水を行った化合物(p4)の入った丸底フラスコへ投入し、110℃で12時間反応させた。反応液を40℃まで冷却後、イオン交換水0.36g(20mmol)を加えて30分攪拌後、20%食塩水50mlを加え、85%リン酸を用いて水層のpHを7.0に調整した。上層のトルエン層をとった後、水槽をクロロホルムにて2回抽出し、トルエン層とクロロホルム層をあわせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過後、トルエンとクロロホルムを留去し、濃縮を行った。濃縮液に酢酸エチル50mlを加えて加温溶解後、ヘキサン50mlを加えて結晶を析出させた。得られた結晶を濾取し、酢酸エチル50mlを加えて加温溶解後、ヘキサン50mlを加えて再度結晶を析出させた。この再沈殿操作を3回繰り返したあと、得られた結晶を濾取、乾燥し、下記アセタール体(p6)を得た。
1H−NMR(CDCl3 , 内部標準TMS) δ(ppm):1.20(6H, t, -CH2CH2CH(OCH2 CH 3)2) 1.88-1.92(2H, m, - CH2 CH 2CH(OCH2CH3)2 ) 3.38(6H, s, -CH 3)
3.40-3.80(907H,
m, -CH 2O (CH 2 CH 2O)mCH3
,CHO(CH 2 CH 2O)mCH3,-CH 2-O-CH 2CH2CH(OCH 2CH3)2 )
4.64(1H, t, -CH2CH2 CH(OCH2CH3)2 )
GPC分析;〈メインピーク〉
数平均分子量(Mn):9898 重量平均分子量(Mw):10076 多分散度(Mw/Mn):1.018 ピークトップ分子量(Mp):10215
〈ピーク全体〉
数平均分子量(Mn):9297 重量平均分子量(Mw):9932
多分散度(Mw/Mn):1.068 ピークトップ分子量(Mp):10215
得られたアセタール体(p6)の4gを200mlビーカーへはかりとり、イオン交換水80gを加えて結晶を溶解後、85%リン酸を用いてpHを1.5へ調整し、室温で2時間攪拌した。その後、食塩16gを加えて溶解させ、30%水酸化ナトリウム水溶液にてpHを7.0へ調整し、クロロホルム抽出を行った。得れたクロロホルム層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過後、クロロホルムを留去し、濃縮を行った。濃縮液にトルエン30ml、酢酸エチル30mlを加えて加温溶解後、ヘキサン60mlを加えて結晶を析出させ、濾取した。得られた結晶を200mlビーカーへ計りとり、トルエン30ml、酢酸エチル30mlを加えて加温溶解後、ヘキサン60mlを加えて結晶を再度析出させ、濾取し、乾燥し、下記アルデヒド体(p7)を得た。
1H−NMR(CDCl3 , 内部標準TMS) δ(ppm): 2.65(2H,
m, CH 2COH)
3.38(6H, s, -CH 3)
3.40-3.80(903H,
m, -CH 2O (CH 2 CH 2O)m,
CHO(CH 2 CH 2O)m,CH 2OCH 2 CH2COH
9.78(1H, m, CH2COH)
100mMリン酸2水素ナトリウム溶液50ml中へ、シアノトリヒドロほう酸ナトリウム63mg(20mM)を加えて溶解させた。この溶液1mlへOVA(ALBUMIN, CHIKEN EGG 分子量約4万)5.0mg(0.1μmol)、アルデヒド体(p7)100mgを加え、室温で12時間攪拌した。反応液をイオン交換水にて5倍希釈し、この希釈液20μlとトリスSDSサンプル処理液20μlを混合後、沸騰水浴中で2分30秒加温した。この処理液をドデシル硫酸ナトリウムーポリアクリルアミドゲル電気泳動(4−20%)分析した。染色はCBB染色で行った。結果を図1に示す。(A)はOVA+アルデヒド体、(B)はOVAのみ、(C)はマーカー(Bio-rad Broad range
SDS-PAGE standards)であり、上から分子量 201000, 130000, 94000, 48600, 36400, 29800, 20600, 6600 のバンドを示す。
これらの結果、(A)において、原料OVAのバンドは残存せず、OVA1分子あたり1〜15個所の化合物(p6)の修飾を受けた場合に相当する分子量のバンドが観察された。
本発明の化合物の安定性を評価するため、以下のモデル化合物を合成し、安定性の比較を行った。
(実施例6−1) シアノトリヒドロほう酸ナトリウム63mg(20mM)をメタノール50mlへ溶解させた。この溶液2ml中へ、アルデヒド体(p7)0.5g、n−ブチルアミン50μlを加えて室温で18時間攪拌した。メタノールを留去、濃縮を行った後、濃縮液にクロロホルム20ml、20%食塩水20mlを加えて抽出を行い、この抽出操作を3回繰り返した。得られたクロロホルム層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、濃縮した。濃縮液に酢酸エチル20mlを加えて加温溶解後、ヘキサン30mlを加えて結晶を析出させ、濾取した。得られた結晶を100mlビーカーへとり、酢酸エチル20mlを加えて加温溶解後、ヘキサン20mlを加えて結晶を再度析出させ、濾取、乾燥し、下記化合物(p8)を得た。
合成した上記化合物(p8)12mgを計りとり、100mMリン酸緩衝液(pH=8.8)1mlを加えて、75℃水浴中にて12時間攪拌した。開始前と攪拌終了後、GPC測定を行った。結果を図2、3に示す。図2は化合物(p8)の開始前サンプルのGPCチャート、図3は(p8)の加温後サンプルのGPCチャートである。
Shearwater
Polymers, Inc. より購入した分子量約10700の下記化合物(p9)を107mg計りとり、n−ブチルアミン10μlとクロロホルム1mlを加えて室温で18時間攪拌した。クロロホルムを留去、濃縮し、濃縮液に酢酸エチル20mlを加えて加温溶解後、ヘキサン30mlを加えて結晶を析出させ、濾取した。得られた結晶を100mlビーカーへとり、酢酸エチル20mlを加えて加温溶解後、ヘキサン20mlを加えて結晶を再度析出させ、濾取、乾燥し、下記化合物(p10)を得た。
図2、3の結果から、本発明の化合物は加水分解は起きず、高い安定性を示すことが示された。一方、図4、5の結果から、比較例の(p10)では1/2分子量体が約25%生成しており、ウレタン結合が分解し、分岐型ポリエチレングリコールが一本鎖に分解していることが示された。
化合物(p)の合成(R=メチル基、A1O、A2O=オキシエチレン基、n=0、分子量約19000の場合)
(実施例7−1)
実施例1−3と同じ操作にて、エチレンオキシド2850g(64.8mol)を仕込み、下記化合物(p11)を得た。
1H−NMR(CDCl3 , 内部標準TMS) δ(ppm): 3.40-3.80(1733H,
m, -CH 2O
(CH 2 CH 2O)mH, CHO(CH 2 CH 2O)m H,CH 2 OCH2 Ph) 4.54(2H, s,
-CH2Ph)
7.27-7.38(5H,
m, -CH2Ph)
GPC分析;〈メインピーク〉
数平均分子量(Mn):18521 重量平均分子量(Mw):18758
多分散度(Mw/Mn):1.013 ピークトップ分子量(Mp):19108
〈ピーク全体〉
数平均分子量(Mn):18403 重量平均分子量(Mw):18913
多分散度(Mw/Mn):1.028 ピークトップ分子量(Mp):19108
実施例1−4と同じ操作にて、(p11)を100g(5mmol)、トルエン320g、トリエチルアミン5.06g(50mmol)、メタンスルホン酸クロリド3.44g(30mmol)、ナトリウムメトキシド28%メタノール溶液9.65g(50mmol)を用いて、下記化合物(p12)を得た。
1H−NMR(CDCl3 , 内部標準TMS) δ(ppm): 3.38(6H,
s, -CH 3)
3.40-3.80(1733H,
m, -CH 2O (CH 2 CH 2O)m
CH3,
CHO(CH 2 CH 2O)mCH3
,CH 2OCH2Ph)
4.54(2H, s, -CH 2Ph)
7.27-7.38(5H, m,
-CH2 Ph)
GPC分析;〈メインピーク〉
数平均分子量(Mn):18365 重量平均分子量(Mw):18602 多分散度(Mw/Mn):1.013 ピークトップ分子量(Mp):18992
〈ピーク全体〉
数平均分子量(Mn):18290 重量平均分子量(Mw):18861
多分散度(Mw/Mn):1.031 ピークトップ分子量(Mp):18992
実施例1−5と同じ操作にて、下記化合物(p13)を得た。
1H−NMR(CDCl3 , 内部標準TMS) δ(ppm): 3.38(6H,
s, -CH3)
3.40-3.80(1733H,
m, -CH 2O (CH 2 CH 2O)m
CH3,
CHO(CH 2 CH 2O)mCH3
, CH 2OH)
GPC分析;〈メインピーク〉
数平均分子量(Mn):18395 重量平均分子量(Mw):18632 多分散度(Mw/Mn):1.013 ピークトップ分子量(Mp):18989
〈ピーク全体〉
数平均分子量(Mn):18146 重量平均分子量(Mw):18750
多分散度(Mw/Mn):1.033 ピークトップ分子量(Mp):18989
カルボキシル体(群II(k)
)、及びコハク酸イミドエステル体(群I(a)
)の合成(R=メチル基、A1O、A2O=オキシエチレン基、n=0、分子量約19000の場合
温度計、窒素吹き込み管、攪拌機、Dean-stark管、及び冷却管を付した200ml丸底フラスコへ上記化合物(p13)を20g(1.0mmol)、酢酸ナトリウム50mg、トルエン100mlを仕込み、加熱還流させ、水分を共沸除去した。反応液へ無水グルタル酸137mg(1.2mmol)を加え、105℃で12時間反応させた。反応終了後、反応液を40℃に冷却し、N-ヒドロキシコハク酸イミド150mg(1.3mmol)、ジシクロヘキシルカルボジイミド289mg(1.4mmol)を加え、そのまま6時間反応させた。反応液をろ過して析出したウレアを除去し、ろ液へ酢酸エチル50mlを加えた後、ヘキサン150mlを加えて結晶を析出させた。析出した結晶をろ取し、結晶を酢酸エチル100mlを加えて加温溶解後、ヘキサン100mlを加えて再度結晶化させた。析出した結晶をろ取、乾燥し、下記コハク酸イミドエステル体(p14)を得た。
1H−NMR(CDCl3 , 内部標準TMS) δ(ppm): 2.07(2H,
m, -OCOCH2 CH 2CH2COON-)
2.50(2H, t, -OCOCH 2CH2CH2COON-)
2.72(2H, t, -OCOCH2CH2 CH 2COON-)
2.84(4H, s,
succinimide) 3.38(6H, s, -CH 3) 3.40-3.80(1731H,
m, -CH 2O
(CH 2 CH 2O)m
CH3, CHO(CH 2 CH 2O)mCH3
)
4.10-4.30(2H,
m, -CH 2OCOCH2CH2CH2COON-)
p−ニトロフェニルカーボネート体(群I(d) )の合成(R=メチル基、A1O、A2O=オキシエチレン基、n=0、分子量約19000の場合
温度計、窒素吹き込み管、攪拌機、Dean-stark管、及び冷却管を付した200ml丸底フラスコへ上記化合物(p13)を20g(1.0mmol)、トルエン100mlを仕込み、加熱還流させ、水分を共沸除去した。反応液を80℃に降温し、トリエチルアミン、p−ニトロフェニルクロロホルメートを加え、80℃で5時間反応させた。反応終了後、反応液をろ過し、ろ液へ酢酸エチル100mlを加えた後、ヘキサン200mlを加えて結晶を析出させた。析出した結晶をろ取し、結晶を酢酸エチル100mlを加えて加温溶解後、ヘキサン100mlを加えて再度結晶化させた。この晶析操作を合計5回繰り返した。ろ取した結晶を乾燥し、下記p−ニトロフェニルカーボネート体(p15)を得た。
1H−NMR(CDCl3 , 内部標準TMS) δ(ppm): 3.38(6H,
s, -CH 3)
3.40-3.80(1731H,
m, -CH 2O (CH 2 CH 2O)m
CH3,
CHO(CH 2 CH 2O)mCH3
)
4.30-4.50(2H,
m, -CH 2OCOOPhNO2) 7.39(2H, d, -Ph
NO2)
8.28 (2H, d, -Ph
NO2)
化合物(p)の合成(R=メチル基、A1O、A2O=オキシエチレン基、n=約15、分子量約19500の場合)
温度計、窒素吹き込み管、攪拌機、Dean-stark管、及び冷却管を付した500ml丸底フラスコへ実施例7−3で得られた化合物(p13)を67g(3.5mmol)、トルエン400mlを仕込み、加熱還流させ、水分を共沸除去した。反応液を40℃に降温し、ナトリウムメトキシド28%メタノール溶液0.41g(2.1mmol)を加え、70℃に昇温し、窒素バブリングを行いながらトルエンーメタノール混合液約200mlを留去した。この溶液を5Lオートクレーブへ仕込み、系内を窒素置換後、100℃に昇温し、100〜150℃、1MPa以下の圧力でエチレンオキシド9.2g(0.2mol)を加えた後、更に3時間反応を続けた。減圧にて未反応のエチレンオキシドガス、及びトルエンを除去後、60℃に冷却して85%リン酸水溶液にてpHを7.5に調整し、下記化合物(p16)を得た。
1H−NMR(CDCl3 , 内部標準TMS) δ(ppm): 3.38(6H,
s, -CH 3)
3.40-3.80(1853H,
m, -CH 2O (CH 2 CH 2O)m
CH3,
CHO(CH 2 CH 2O)mCH3
-CH 2O
(CH 2 CH 2O)nH)
GPC分析; (メインピーク) 数平均分子量(Mn):19153 重量平均分子量(Mw):19462
多分散度(Mw/Mn):1.016 ピークトップ分子量(Mp):19612
(ピーク全体)
数平均分子量(Mn):18473 重量平均分子量(Mw):19087
多分散度(Mw/Mn):1.033 ピークトップ分子量(Mp):19612
メシレート体(群I(b)、Y=CH3)の合成(R=メチル基、A1O、A2O=オキシエチレン基、n=約15、分子量約19500の場合)
温度計、窒素吹き込み管、攪拌機、Dean-stark管、及び冷却管を付した200ml丸底フラスコへ上記化合物(p16)を10g(0.5mmol)、トルエン75gを仕込み、加熱還流させ、水分を共沸除去した。室温へ冷却後、トリエチルアミン0.253g(2.5mmol)、メタンスルホン酸クロリド0.172g(1.5mmol)を加え、40℃にて6時間、更に50℃で1時間反応させた。反応液をろ過後、ろ液へ吸着剤「キョーワード1000」を0.5g加え、60℃で1時間攪拌し、副生成物のメタンスルホン酸のトリエチルアミン塩を吸着処理させた。反応液をろ過後、濾液を300mlビーカーへ仕込み、酢酸エチル50ml、ヘキサン70mlを加えて晶析を行った。析出した結晶を300mlビーカーへ濾取し、酢酸エチル50mlを加えて40℃にて加温溶解後、ヘキサン50mlを加えて再度晶析を行い、析出した結晶を濾取、乾燥し、下記メシレート体(p17)を得た。
1H−NMR(CDCl3 , 内部標準TMS) δ(ppm): 3.08(3H,
s, -SO3 CH 3)
3.38(6H, s, -CH 3)
3.40-3.80(1851H, m, -CH 2O (CH 2 CH 2O)m
CH3,
CHO(CH 2 CH 2O)mCH3
-CH 2O
(CH 2 CH 2O)nSOOCH3)
4.37-4.39(2H, m, -CH2O(CH2CH2O)n-1CH2 CH 2O
SOOCH3)
GPC分析;〈メインピーク〉
数平均分子量(Mn):19253 重量平均分子量(Mw):19601
多分散度(Mw/Mn):1.018 ピークトップ分子量(Mp):19770
〈ピーク全体〉
数平均分子量(Mn):18400 重量平均分子量(Mw):19140
多分散度(Mw/Mn):1.040 ピークトップ分子量(Mp):19770
アルデヒド体(群I(f) )の合成(R=メチル基、A1O、A2O=オキシエチレン基、n=約15、分子量約19500の場合
(実施例12−1)
温度計、窒素吹き込み管、攪拌機、Dean-stark管、及び冷却管を付した200ml丸底フラスコへ上記メシレート体(p17)を10g(0.5mmol)、トルエン40mlを仕込み、加熱還流させ、水分を共沸除去し、室温へ冷却した。一方、温度計、窒素吹き込み管、攪拌機、Dean-stark管、及び冷却管を付した100ml丸底フラスコへ、3,3−ジエトキシー1−プロパノール7.4g(50mmol)、トルエン40mlを仕込み、加熱還流させ、水分を共沸除去した。室温へ冷却後、金属ナトリウム0.17g(7.4mmol)を加え、室温で溶解するまで2時間攪拌した。金属ナトリウムの溶解を確認後、反応液を上記脱水を行った化合物(p17)の入った丸底フラスコへ投入し、70℃で4時間反応させた。反応液を40℃まで冷却後、イオン交換水0.18g(10mmol)を加えて30分攪拌後、20%食塩水30mlを加え、85%リン酸を用いて水層のpHを7.0に調整した。上層のトルエン層をとった後、水槽をクロロホルムにて2回抽出し、トルエン層とクロロホルム層をあわせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過後、トルエンとクロロホルムを留去し、濃縮を行った。濃縮液に酢酸エチル50mlを加えて加温溶解後、ヘキサン50mlを加えて結晶を析出させた。得られた結晶を濾取し、酢酸エチル50mlを加えて加温溶解後、ヘキサン50mlを加えて再度結晶を析出させた。この再沈殿操作を3回繰り返したあと、得られた結晶を濾取、乾燥し、下記アセタール体(p18)を得た。
1H−NMR(CDCl3 , 内部標準TMS) δ(ppm):1.20(6H,
t, -CH2CH2CH(OCH2 CH 3)2)
1.88-1.92(2H,
m, - CH2 CH 2CH(OCH2CH3)2 ) 3.38(6H, s, -CH 3)
3.40-3.80(1857H,
m, -CH 2O (CH 2 CH 2O)m
CH3,
CHO(CH 2 CH 2O)mCH3
-CH 2O
(CH 2 CH 2O)n CH 2CH2CH(OCH 2CH3)2 ) 4.64(1H, t, -CH2CH2 CH(OCH2CH3)2 )
GPC分析;〈メインピーク〉
数平均分子量(Mn):19318 重量平均分子量(Mw):19699 多分散度(Mw/Mn):1.020 ピークトップ分子量(Mp):19770
〈ピーク全体〉
数平均分子量(Mn):18302 重量平均分子量(Mw):19168
多分散度(Mw/Mn):1.047 ピークトップ分子量(Mp):19770
得られたアセタール体(p18)の2gを100mlビーカーへはかりとり、イオン交換水40gを加えて結晶を溶解後、85%リン酸を用いてpHを1.5へ調整し、室温で2時間攪拌した。その後、食塩8gを加えて溶解させ、30%水酸化ナトリウム水溶液にてpHを7.0へ調整し、クロロホルム抽出を3回行った。得られたクロロホルム層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過後、クロロホルムを留去し、濃縮を行った。濃縮液にトルエン30ml、酢酸エチル30mlを加えて加温溶解後、ヘキサン60mlを加えて結晶を析出させ、濾取した。得られた結晶を200mlビーカーへ計りとり、トルエン30ml、酢酸エチル30mlを加えて加温溶解後、ヘキサン60mlを加えて結晶を再度析出させ、濾取、乾燥し、下記アルデヒド体(p19)を得た。
1H−NMR(CDCl3 , 内部標準TMS) δ(ppm): 2.66-2.69(2H,
m, CH 2COH)
3.38(6H, s, -CH 3)
3.40-3.80(1855H, m, -CH 2O
(CH 2 CH 2O)m
CH3
, CHO(CH 2 CH 2O)mCH3
-CH 2O
(CH 2 CH 2O)n CH 2CH2COH)
9.79(1H, t,
-CH2CH2COH )
メシレート体(群I(b)、Y=CH3)の合成(R=メチル基、A1O、A2O=オキシエチレン基、n=0、分子量約19000の場合)
化合物(p13)を原料とし、実施例2と同様の方法にて、下記メシレート体(p20)を得た。
1H−NMR(CDCl3 , 内部標準TMS) δ(ppm): 3.08(3H,
s, -SO3 CH 3)
3.38(6H, s, -CH 3)
3.40-3.80(1731H, m, -CH 2O
(CH 2 CH 2O)m
CH3, CHO(CH 2 CH 2O)mCH3
) 4.27-4.44(2H,
m, -CH 2O
SO3CH3
)
GPC分析; (メインピーク)
数平均分子量(Mn):18435 重量平均分子量(Mw):18682 多分散度(Mw/Mn):1.013 ピークトップ分子量(Mp):18740
(ピーク全体) 数平均分子量(Mn):18081 重量平均分子量(Mw):18721 多分散度(Mw/Mn):1.035 ピークトップ分子量(Mp):18740
アミノ体(群II(j) )の合成(R=メチル基、A1O、A2O=オキシエチレン基、n=0、分子量約19000の場合)
化合物(p20)を原料とし、実施例3と同様の方法にて下記アミノ体(p21)を合成した。
1H−NMR(D2O , 内部標準H2O=4.7ppm) δ(ppm): 3.38(6H,
s, -CH 3)
2.93-3.11(2H,
m, -CH 2NH2 ) 3.40-3.80(1731H, m, -CH 2O
(CH 2 CH 2O)mCH3, CHO(CH 2 CH 2O)mCH3
)
マレイミド体(群I(e) )の合成(R=メチル基、A1O、A2O=オキシエチレン基、n=0、分子量約19000の場合
温度計、窒素吹き込み管、攪拌機、及び冷却管を付した100ml丸底フラスコへ上記化合物(p21)を7.5g(0.35mmol)、酢酸エチル35ml、トリエチルアミン73μlを仕込み、45℃にて加温溶解させた。この溶液へN-Succinimidyl
3-maleimidopropionate0.14g(0.525mmol)を加え、45℃で4時間反応させた。反応終了後、吸着剤「キョーワード700」を0.5g、「キョーワード1000」0.5gを加え、45℃で更に1時間攪拌した。反応液をろ過し、濾液にヘキサン50mlを加えて結晶を析出させ、濾取した。得られた結晶を200mlビーカーへ計りとり、酢酸エチル50mlを加えて加温溶解後、ヘキサン50mlを加えて結晶を再度析出させ、濾取、乾燥し、下記マレイミド体(p22)を得た。
1H−NMR(CDCl3 , 内部標準TMS) δ(ppm): 2.51(2H,
t, NHCOCH 2CH2)
3.38(6H, s, -CH 3)
3.40-3.80(1735H, m, -CH 2O
(CH 2 CH 2O)m
CH3,
CHO(CH 2 CH 2O)mCH3 CH 2NHCOCH2 CH 2)
6.69(2H,
s, CH=CH )
6.86(1H, t, CH2 NHCOCH2CH2)
GPC分析;〈メインピーク〉
数平均分子量(Mn):18425 重量平均分子量(Mw):18672 多分散度(Mw/Mn):1.013 ピークトップ分子量(Mp):18742
(ピーク全体)
数平均分子量(Mn):17924 重量平均分子量(Mw):19086
多分散度(Mw/Mn):1.065 ピークトップ分子量(Mp):18742
(実施例16−1)
温度計、窒素吹き込み管、攪拌機を付した1000ml丸底フラスコへ2,2−ジメチルー1,3−ジオキソラン−4−メタノール132.2g(1.0mol)、ナトリウムメトキシド28%メタノール溶液を202.5g(1.05mol)、トルエン500mlを加え、窒素を吹き込みながらトルエンを1時間減圧還流させ、メタノールを留去した。この溶液を80℃保ちながら、ベンジルクロリド126.6g(1.0mol)を滴下漏斗を用いて、2時間かけて滴下させ、更に2時間反応させた。反応後、温度を60℃とし、キョーワード600を10gを加えて1時間攪拌した。反応液をろ過後、脱溶媒、蒸留精製(b.p.
93-95℃/266
Pa)し、4−(ベンジルオキシメチル)―2,2−ジメチルー1,3−ジオキソランを得た。
1H−NMR(CDCl3 , 内部標準TMS) δ(ppm): 1.36,
1.42 (3H, 3H,
s, C(CH 3)2 )
3.45-3.57(2H,
m, CH 2O-C(CH3)2 3.73-3.76(1H, m, CHO-C(CH3)2
4.03-4.07,
4.28-4.32(2H, m, CH 2O-CH2Ph) 4.57(2H,
q, -CH 2Ph)
7.15-7.40(5H,
m, -CH2 Ph) (Phはフェニル基を示す)
(実施例16−2)
4−(ベンジルオキシメチル)―2,2−ジメチルー1,3−ジオキソラン222g(1.0mol)、蒸留水400gを加えて、リン酸でpHを2に調整し、窒素を吹き込みながら、溶液を70℃に加温し、2時間反応後、水酸化ナトリウムでpHを7.0に調整した。クロロホルム1Lを仕込んで抽出後、クロロホルム層を硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮を行った後、濃縮液をろ過して塩を取り除き、3−ベンジルオキシー1,2−プロパンジオールを得た。このNMRデータは実施例1−2と同じである。
(実施例16−3)
温度計、窒素吹き込み管、攪拌機、減圧ラインを付した300ml丸底フラスコへ3−ベンジルオキシー1,2−プロパンジオール27.3g(0.15mol)、脱水トルエン200g、金属ナトリウム0.77g(33.4mmol:22.3mol%)を加え、窒素を吹き込みながら温度を35℃まで上げ、金属ナトリウムを溶解した。この溶液を事前に十分乾燥した5Lオートクレーブへ仕込み、系内を窒素置換後、100℃に昇温し、100〜150℃、1MPa以下の圧力でエチレンオキシド3090gを圧入した後、更に1.5時間反応を続けた。減圧にて未反応のエチレンオキシドガス、トルエンを留去後、70℃に冷却し、釜内から2.0kgを抜き取り、抜いた反応液を85%リン酸水溶液にてpHを7.5に調整し、下記化合物(p23)を得た。
(CH 2 CH 2O)mH, CHO(CH 2 CH 2O)mH,
CH 2 OCH2Ph 4.54(2H, s, -CH 2Ph) 7.27-7.38(5H,
m,
-CH2 Ph)
GPC分析;
〈メインピーク〉 数平均分子量(Mn):18920 重量平均分子量(Mw):19154 多分散度(Mw/Mn):1.012 ピークトップ分子量(Mp):19639
〈ピーク全体〉
数平均分子量(Mn):18777 重量平均分子量(Mw):19086 多分散度(Mw/Mn):1.017 ピークトップ分子量(Mp):19639
温度計、窒素吹き込み管、攪拌機、Dean-stark管、及び冷却管を付した2L丸底フラスコへ上記化合物(p23)を200g(10mmol)、トルエン1000gを仕込み、加熱還流させ、トルエン200gと水分を共沸除去した。室温へ冷却後、トリエチルアミン10.12g(100mmol)を加えて40℃に加温、メタンスルホニルクロリド6.87g(60mmol)を滴下し、40℃にて3時間反応させた。反応終了後、ナトリウムメトキシド28%メタノール溶液19.28g(100mmol)を反応液に加え、40℃で3時間反応させた。反応液を40℃に保ちながら減圧し、メタノール/トルエン混合液を約200g留去した後、ろ過にて塩を除去した。ろ液をにトルエン500gを加え、温度計、窒素吹き込み管、攪拌機、Dean-stark管、及び冷却管を付した2L丸底フラスコへ移し、加熱還流させ、トルエン200gと水分を共沸除去した。室温へ冷却後、トリエチルアミン10.12g(100mmol)を加えて40℃に加温、メタンスルホニルクロリド8.89g(60mmol)を再度滴下し、40℃にて3時間反応させた。反応終了後、ナトリウムメトキシド28%メタノール溶液19.28g(100mmol)を反応液に加え、40℃で3時間反応させた。反応液を40℃に保ちながら減圧し、メタノール/トルエン混合液を約200g留去した後、ろ過にて塩を除去した。ろ液を50℃に加温し、25%食塩水を200g加え、攪拌後、静置分層し、下層の水層を除去した。この水洗操作は2回繰り返した。上層のトルエン層を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、ろ液に酢酸エチル1L加え、ヘキサンを結晶が析出するまで加えた。結晶をろ取、乾燥し、下記化合物(p24)を得た。
1H−NMR(CDCl3 , 内部標準TMS) δ(ppm): 3.38(6H,
s, -CH3)
3.40-3.80(1773H,
m, -CH 2O (CH 2 CH 2O)m
CH3,
CHO(CH 2 CH 2O)mCH3
, CH 2OCH2Ph
4.54(2H, s, -CH 2Ph)
7.27-7.38(5H, m,
-CH2 Ph)
GPC分析;
〈メインピーク〉 数平均分子量(Mn):19070 重量平均分子量(Mw):19306 多分散度(Mw/Mn):1.012 ピークトップ分子量(Mp):19786
〈ピーク全体〉
数平均分子量(Mn):18911 重量平均分子量(Mw):19256 多分散度(Mw/Mn):1.018 ピークトップ分子量(Mp):19786
加圧ろ過器に5%パラジウムカーボン(50%含水品、エヌ・イー・エムキャット社製)120gを仕込み、窒素置換しながら脱水メタノール500mlで4回溶剤置換を行い、パラジウムカーボンの脱水を行った。温度計、窒素吹き込み管、攪拌機、及び冷却管を付した2L丸底フラスコへ上記化合物(p24)を100gと溶剤置換を行ったパラジウムカーボン全量を仕込み、窒素置換後、脱水メタノール1200ml、シクロヘキセン500mlを加えて30℃まで昇温し、そのまま3.5時間反応させた。反応液をろ過し、ろ液の水分量をカールフィッシャー水分計にて測定したところ、1259ppmであった。ろ液を濃縮し、酢酸エチル1Lを加え、結晶が析出するまでヘキサンを加えた。得られた結晶を濾取、乾燥し、下記化合物(p25)を得た。
s, -CH 3)
3.40-3.80(1773H,
m, -CH 2O (CH 2 CH 2O)m
CH3,
CHO(CH 2 CH 2O)mCH3
, CH 2OH
GPC分析;
〈メインピーク〉 数平均分子量(Mn):18971 重量平均分子量(Mw):19204 多分散度(Mw/Mn):1.012 ピークトップ分子量(Mp):19687
〈ピーク全体〉
数平均分子量(Mn):18811 重量平均分子量(Mw):19158 多分散度(Mw/Mn):1.018 ピークトップ分子量(Mp):19687
実施例16−3にて、釜内に残存した反応液約1kgに脱水トルエン2.0kgを加えた。釜温95℃、微減圧にて1.0kgのトルエンを留去した後、釜内を窒素置換し、120℃に昇温し、100〜150℃、1MPa以下の圧力でエチレンオキシド1260gを圧入し、更に4時間反応を続けた。反応終了後、70℃に冷却し、85%リン酸水溶液にてpHを7.5に調整し、下記化合物(p26)を得た。
m, -CH 2O
(CH 2 CH 2O)mH, CHO(CH 2 CH 2O)mH
,CH 2OCH2Ph) 4.54(2H, s, -CH 2Ph)
7.27-7.38(5H,
m, -CH2 Ph)
GPC分析;
〈メインピーク〉 数平均分子量(Mn):41830 重量平均分子量(Mw):42621 多分散度(Mw/Mn):1.019 ピークトップ分子量(Mp):44594
〈ピーク全体〉
数平均分子量(Mn):40548 重量平均分子量(Mw):42059 多分散度(Mw/Mn):1.037 ピークトップ分子量(Mp):44594
温度計、窒素吹き込み管、攪拌機、Dean-stark管、及び冷却管を付した2L丸底フラスコへ式(p26)の化合物270g(6mmol)、トルエン1000gを仕込み、加熱還流させ、トルエン200gと水分を共沸除去した。室温へ冷却後、トリエチルアミン6.65g(65.7mmol)を加えて40℃に加温、メタンスルホニルクロリド4.51g(39.4mmol)を滴下し、40℃にて3時間反応させた。反応終了後、ナトリウムメトキシド28%メタノール溶液25.3g(131.4mmol)を反応液に加え、40℃で3時間反応させた。反応液を40℃に保ちながら減圧し、メタノール/トルエン混合液を約200g留去した後、ろ過にて塩を除去した。ろ液にトルエン500gを加え、温度計、窒素吹き込み管、攪拌機、Dean-stark管、及び冷却管を付した2L丸底フラスコへ移し、加熱還流させ、トルエン200gと水分を共沸除去した。室温へ冷却後、トリエチルアミン6.65g(65.7mmol)を加えて40℃に加温、メタンスルホニルクロリド4.51g(39.4mmol)を再度滴下し、40℃にて3時間反応させた。反応終了後、ナトリウムメトキシド28%メタノール溶液25.3g(131.4mmol)を反応液に加え、40℃で3時間反応させた。反応液を40℃に保ちながら減圧し、メタノール/トルエン混合液を約200g留去した後、ろ過にて塩を除去した。ろ液を50℃に加温し、25%食塩水を200g加え、攪拌後、静置分層し、下層の水層を除去した。この水洗操作は2回繰り返した。上層のトルエン層を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、ろ液に酢酸エチル1L加え、ヘキサンを結晶が析出するまで加えた。結晶をろ取、乾燥し、下記化合物(p27)を得た。
3.40-3.80
(4045H, m, -CH 2O (CH 2 CH 2O)m
CH3,
CHO(CH 2 CH 2O)mCH3
,CH 2OCH2Ph)
4.54(2H, s, -CH 2Ph)
7.27-7.38(5H, m,
-CH2 Ph)
〈メインピーク〉
数平均分子量(Mn): 42206 重量平均分子量(Mw):43056
多分散度(Mw/Mn): 1.020 ピークトップ分子量(Mp): 45057
〈ピーク全体〉
数平均分子量(Mn): 40990 重量平均分子量(Mw):42519
多分散度(Mw/Mn): 1.037 ピークトップ分子量(Mp): 45057
加圧ろ過器に5%パラジウムカーボン(50%含水品、エヌ・イー・エムキャット社製)200gを仕込み、窒素置換しながら脱水メタノール500mlで4回溶剤置換を行い、パラジウムカーボンの脱水を行った。温度計、窒素吹き込み管、攪拌機、及び冷却管を付した2L丸底フラスコへ上記化合物(p27)100gと溶剤置換を行ったパラジウムカーボン全量を仕込み、窒素置換後、脱水メタノール1200ml、シクロヘキセン500mlを加えて30℃まで昇温し、そのまま3.5時間反応させた。反応液をろ過し、ろ液の水分量をカールフィッシャー水分計にて測定したところ、2215ppmであった。ろ液を濃縮し、酢酸エチル1Lを加え、結晶が析出するまでヘキサンを加えた。得られた結晶を濾取、乾燥し、下記化合物(p28)を得た。
1H−NMR(CDCl3 , 内部標準TMS) δ(ppm): 3.38(6H, s, -CH 3)
3.40-3.80
(4045H, m, -CH 2O (CH 2 CH 2O)m
CH3,
CHO(CH 2 CH 2O)mCH3, CH 2OH)
〈メインピーク〉
数平均分子量(Mn):42121 重量平均分子量(Mw):42946
多分散度(Mw/Mn):1.020 ピークトップ分子量(Mp):45057
〈ピーク全体〉
数平均分子量(Mn):41021 重量平均分子量(Mw):42450
多分散度(Mw/Mn):1.035 ピークトップ分子量(Mp):45057
(実施例17−1)
温度計、窒素吹き込み管、攪拌機、及び冷却管を付した500ml丸底フラスコへ上記化合物(p28)を70gとイオン交換水70gを加え、40℃に加温して溶解した。溶解後、10℃以下に冷却し、50%水酸化カリウム水溶液4.38gを加えた。続いて5〜10℃を保ちながらアクリロニトリル210gを2時間かけて滴下した。滴下終了後、更に2時間反応させ、8.5%リン酸水溶液26.25gを滴下し、中和した。反応液にイオン交換水140gを加えて分液漏斗に移し変え、酢酸エチルを210ml加えて攪拌後、静置し、上層の酢酸エチル層を廃棄した。この酢酸エチル抽出は、6回繰り返した。抽出終了後、水層に食塩65gを加えて溶解し、クロロホルム280mlを用いて抽出した。得られたクロロホルム層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、濃縮した。濃縮液に酢酸エチル700mlを加えて溶解し、ヘキサンを結晶が析出するまで加えた。結晶をろ取し、再度酢酸エチル700mlに加温溶解し、室温に冷却後、結晶が析出するまでヘキサンを加えた。結晶をろ取、乾燥し、下記ニトリル体(p29)を得た。
1H−NMR(CDCl3 , 内部標準TMS) δ(ppm): 2.59-2.66(2H、m、−CH 2CH2CN)
3.38(6H, s, -CH 3)
3.40-3.80 (4047H, m, -CH 2O
(CH 2 CH 2O)m
CH3, CHO(CH 2 CH 2O)mCH3,
CH 2OCH2 CH 2CN
(メインピーク) 数平均分子量(Mn): 41849
重量平均分子量(Mw):42666 多分散度(Mw/Mn):1.020 ピークトップ分子量(Mp):44594
(ピーク全体) 数平均分子量(Mn): 40271
重量平均分子量(Mw):41980 多分散度(Mw/Mn):1.042 ピークトップ分子量(Mp):44594
1Lオートクレーブに式(p29)のニトリル体50g、トルエン500g、ニッケル(エヌ・イー・エムキャット社製5136p)4.5gを加え、60℃まで昇温した。アンモニアで内圧0.7MPaになるまで加圧し、その後、水素を内圧4。5MPaとなるまで加圧し、130℃で3時間反応させた。反応後、反応液を70℃に冷却し、アンモニア臭が消えるまで窒素パージを繰り返した。反応液を全量抜き取り、ろ過し、ろ液を室温まで冷却後、ヘキサンを結晶が析出するまで加えた。結晶をろ取、乾燥し、下記アミン体(p30)を得た。
1H−NMR(CDCl3 , 内部標準TMS) δ(ppm): 1.82-1.90(2H、m、−CH2CH2 CH 2NH2)
2.90-2.97(2H、m、−CH2 CH 2CH2NH2)
3.38(6H, s, -CH 3)
3.40-3.80
(4047H, m, -CH 2O (CH 2 CH 2O)mCH3,
CHO(CH 2 CH 2O)mCH3,, CH 2OCH 2CH2CH2NH2
マレイミド体(群I(e) )の合成(R=メチル基、A1O、A2O=オキシエチレン基、n=0、分子量約45000の場合)
温度計、窒素吹き込み管、攪拌機、及び冷却管を付した300ml丸底フラスコへ式(p30)の化合物45g(1mmol)、アセトニトリル42ml、トルエン84mlを加え、40℃にて加温溶解した。室温へ冷却後、遮光下、N-メチルモルホリン0.51g(5mmol)、N-Succinimidyl 3-maleimidopropionate399mg(1.5mmol)を加えて3.5時間反応させた。反応液をろ過後、酢酸エチル840mlを加え、ヘキサンを結晶が析出するまで加えた。結晶をろ取し、アセトニトリル42ml、酢酸エチル840mlを加えて加温溶解後、ヘキサンを結晶が析出するまで加えた。結晶をろ取、乾燥し、下記(p31)の化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3 , 内部標準TMS) δ(ppm): 1.70-1.78(2H、m、−CH2 CH 2CH2N)
2.45-2.53(2H、m、−NHCOCH 2CH2N)
3.38(6H, s, -CH 3)
3.40-3.80
(4051H, m, -CH 2O(CH 2 CH 2O)mCH3,
CHO(CH 2 CH 2O)mCH3, CH 2OCH 2CH2 CH 2NHCOCH2 CH 2)
6.44(1H、m, NHCO) 6.71(2H, s, -CH=CH-
〈メインピーク〉
数平均分子量(Mn):41918 重量平均分子量(Mw):42709 多分散度(Mw/Mn):1.019 ピークトップ分子量(Mp):44594
〈ピーク全体〉
数平均分子量(Mn):40231 重量平均分子量(Mw):42602 多分散度(Mw/Mn):1.059 ピークトップ分子量(Mp):44594
コハク酸イミド体(群I(a) )の合成(R=メチル基、A1O、A2O=オキシエチレン基、n=0、分子量約20000の場合)
温度計、窒素吹き込み管、攪拌機、Dean−Stark管、及び冷却管を付した200ml丸底フラスコへ式(p25)の化合物10g(0.5mmol)、酢酸ナトリウム0.1g、トルエン100mlを加えて還流脱水した。この反応液に無水グルタル酸285mg(2.5mmol)を加え、110℃で12時間反応させた。反応液を冷却後、N-ヒドロキシコハク酸イミド518mg(4.5mmol)、DCC934mg(4.55mmol)を加えて40℃で2時間反応させた。反応液をろ過後、ろ液に結晶が析出するまでヘキサンを加えた。結晶をろ取し、酢酸エチル100ml、アセトニトリル10mlに再度溶解し、溶解液に結晶が析出するまでヘキサンを加えた。結晶をろ取、乾燥し、下記コハク酸イミド体(p32)を得た。
1H−NMR(CDCl3 , 内部標準TMS) δ(ppm): 2.07(2H,
m, -OCOCH2 CH 2CH2COON-)
2.50(2H, t,
-OCOCH 2CH2CH2COON-) 2.72(2H,
t, -OCOCH2CH2 CH 2COON-)
2.84(4H, s,
succinimide) 3.38(6H, s, -CH 3)
3.40-3.80(1771H,
m, -CH 2O (CH 2 CH 2O)m
CH3,
CHO(CH 2 CH 2O)mCH3
)
4.10-4.30(2H,
m, -CH 2OCOCH2CH2CH2COON-)
温度計、窒素吹き込み管、攪拌機を付した300ml丸底フラスコへ3−ベンジルオキシー1,2−プロパンジオール27.3g(0.15mol)、脱水トルエン135g、金属ナトリウム0.9g(39mmol:26mol%)を加え、窒素を吹き込みながら80℃で金属ナトリウムが溶解するまで攪拌した。溶解後、更に80℃で2時間攪拌し続けた。
この反応液を事前に十分乾燥した5Lオートクレーブへ仕込み、実施例16−3、実施例16−6、実施例16−7、実施例16−8と同じ操作を行い、(p28)と同じ構造の化合物(p33)を得た。
実施例1−3の3−ベンジルオキシー1,2−プロパンジオールのナトリウム化溶液、実施例16−3のナトリウム化溶液、実施例20のオートクレーブへ仕込む前のナトリウム化溶液を採取し、下記条件にて誘導体化、ガスクロマトグラフィー(GC)測定を行った。結果を表3に示す。
サンプル0.2gを計りとり、ピリジン1.0mlを加えて溶解後、ヘキサメチルジシラザン0.8mlを加えた。この溶液にクロロトリメチルシラン0.4mlを加えて30分攪拌した。反応液をシリンジフィルター(PTFE,0.45μm)でろ過し、下記条件にてGC測定を行った。
GCシステム:HP6890
カラム:HP−5(0.25μmX30m) 検出器:FID
注入口温度:320℃ 注入:スプリットレス 注入量:0.2μl キャリアーガス:ヘリウム
流速:23cm/sec
カラム温度:80℃(0min)→15℃/min→320℃(24min)
検出器温度:320℃
温度計、窒素吹き込み管、攪拌機、Dean-stark管、及び冷却管を付した200ml丸底フラスコへ、実施例1−4で得られた化合物(p2)10g(1mmol)、トルエン50gを仕込み、加熱還流させて水分を共沸除去した。室温へ冷却後、トリエチルアミン2.02g(20mmol)を加えて40℃に加温、メタンスルホニルクロリド0.687g(6mmol)を滴下し、40℃にて3時間反応させた。反応終了後、塩酸塩をろ過にて除き、ろ液に酢酸エチル100mlを加え、ヘキサンを結晶が析出するまで加えた。得られた結晶をろ取し、酢酸エチル200mlに加温溶解し、室温へ冷却後、結晶が析出するまでヘキサンを加えた。結晶をろ取し、乾燥した。得られた結晶20mgを採取し、重クロロホルムに溶解し、1H核磁気共鳴測定を行い(積算128回)、スペクトルを得た。このとき、Mme=6、Mms=0.073であった。
実施例7−2で得られた化合物(p12)を10g(0.5mmol)、トリエチルアミン1.01g(10mmol)、メタンスルホニルクロリド0.344g(3mmol)を用い、実施例22と同じ操作を行った。核磁気共鳴測定(積算256回)を行い、スペクトルを得た。このとき、Mme=6、Mms=0.102であった。
実施例16−4において、アルキルエーテル化が2回終了した化合物(p24)10g(0.5mmol) 、トリエチルアミン1.01g(10mmol)、メタンスルホニルクロリド0.344g(3mmol)を用い、実施例22と同じ操作を行った。核磁気共鳴測定(積算256回)を行い、スペクトルを得た。このとき、Mme=6、Mms=0.019であった。
実施例16−7において、アルキルエーテル化が2回終了した化合物(p27)11.3g(0.25mmol)について、トリエチルアミン0.506g(5mmol)、メタンスルホニルクロリド0.172g(1.5mmol)を用い、実施例22と同じ操作を行った。核磁気共鳴測定(積算256回)を行い、スペクトルを得た。このとき、Mme=6、Mms=0.026であった。
実施例22〜実施例25で得られたMme、Mms、及びピークトップ分子量(Mp)を用い、Hrd、及びHrd/Mp×1000000を算出した。ピークトップ分子量は、各々、(p3)(p13)(p25)(p28)のデータを用いた。結果を表4に示す。この結果、本発明の式(p)の化合物のアルキルエーテル化率は高く、アルキルエーテル化反応を繰り返したものについては、更に反応率が高く、水酸基の残存が少ないことが示された。
温度計、窒素吹き込み管、攪拌機、Dean-stark管、及び冷却管を付した200ml丸底フラスコへ、実施例1−5で得られた化合物(p3)10g(1mmol)、トルエン50gを仕込み、加熱還流させて水分を共沸除去した。室温へ冷却後、トリエチルアミン2.02g(20mmol)を加えて40℃に加温、メタンスルホニルクロリド0.687g(6mmol)を滴下し、40℃にて3時間反応させた。反応終了後、塩酸塩をろ過にて除き、ろ液に酢酸エチル100mlを加え、ヘキサンを結晶が析出するまで加えた。得られた結晶をろ取し、酢酸エチル200mlに加温溶解し、室温へ冷却後、結晶が析出するまでヘキサンを加えた。結晶をろ取し、乾燥した。得られた結晶20mgを採取し、重メタノールに溶解し、1H核磁気共鳴測定を行い(積算128回)、スペクトルを得た。このとき、3.132ppmに検出されたM1を3としたとき、3.117ppmに検出されたM2は0.295であった。
実施例16−5で得られた化合物(p25)を10g(0.5mmol)、トリエチルアミン1.01g(10mmol)、メタンスルホニルクロリド0.344g(3mmol)を用い、実施例27と同じ操作を行った。核磁気共鳴測定(積算256回)を行い、スペクトルを得た。このとき、M1=3、M2=0.091であった。
実施例16−8で得られた化合物(p28)を11.3g(0.25mmol) 、トリエチルアミン0.51g(5mmol)、メタンスルホニルクロリド0.172g(1.5mmol)を用い、実施例27と同じ操作を行った。核磁気共鳴測定(積算256回)を行い、スペクトルを得た。このとき、M1=3、M2=0.112であった。
実施例20で得られた化合物(p33)11.3g(0.25mmol) 、トリエチルアミン0.51g(5mmol)、メタンスルホニルクロリド0.172g(1.5mmol)を用い、実施例27と同じ操作を行った。核磁気共鳴測定(積算256回)を行い、スペクトルを得た。このとき、M1=3、M2=0.212であった。
実施例27〜実施例30で得られたM1,M2より、M2/(M1+M2)×100を算出した。結果を表5に示す。この結果、本発明の化合物は高い純度を有することが示された。また、実施例29と30の結果から、式(9)の化合物をアルコラート化する際、温度を下げてから行う方が、更に高純度となることが判明した。
温度計、窒素吹き込み管、攪拌機、及び冷却管を付した2L丸底フラスコへ(p27)の化合物100gと5%パラジウムカーボン(50%含水品、エヌ・イー・エムキャット社製)200gを含水品のまま仕込み、実施例16−8と同じ操作にて脱ベンジル反応を行い、(p28)と同じ構造の化合物(p34)を得た。この際、反応系中の水分量をカールフィッシャー水分計にて測定したところ、4.17%であった。
得られた化合物(p34)11.3g(0.25mmol)、トリエチルアミン0.51g(5mmol)、メタンスルホニルクロリド0.172g(1.5mmol)を用い、実施例27と同じ操作を行った。核磁気共鳴測定(積算256回)を行い、スペクトルを得た。このとき、M1=3、M2=0.162であった。
表5に示すように、実施例29と実施例32の結果から、反応系中の水分量を1%以下としたほうが、より高純度の式(p)の化合物を得ることができることが判明した。
(ペプチドの修飾)
Humanin(Met-Ala-Pro-Arg-Gly-Phe-Ser-Cys-Leu-Leu-Leu-Leu-Thr-Ser-Glu-Ile-Asp-Leu-Pro-Val-Lys-Arg-Arg-Ala)(分子量2687.2)のペプチドを10mMリン酸バッファー(pH=6.4)にて0.5μMに調整した。この溶液200μl中に式(p31)の化合物4mgを加え、室温にて4時間反応させた。反応液200μlを、SP−Sepharose FF(アマシャム社製) カラムにチャージし、20mM
Tris−HClバッファー(pH=8.2)で平衡化した。平衡化後、バッファーに1Nとなる様NaClを加えた溶液をカラムに通し、UVにて溶出液をモニターしながら、(p31)により修飾されたペプチドの分画を得た。この分画20μlとトリスSDSサンプル処理液20μlを混合後、沸騰水浴中で2分30秒加温し、この溶液20μlを、ドデシル硫酸ナトリウムーポリアクリルアミドゲル電気泳動(4−20%)分析した。染色はCBB染色で行った。結果を図6に示す。
この結果、ペプチドのメルカプト基(システイン)と(p31)のマレイミドが反応し、修飾されていることが示された。
コハク酸イミド体(群I(a))の合成(R=メチル基、A1O、A2O=オキシエチレン基、n=0、分子量約45000の場合)
温度計、窒素吹き込み管、攪拌機、Dean−Stark管、及び冷却管を付した200ml丸底フラスコへ式(p28)の化合物11.3g(0.25mmol)、酢酸ナトリウム0.1g、トルエン100mlを加えて還流脱水した。この反応液に無水グルタル酸285mg(2.5mmol)を加え、110℃で12時間反応させた。反応液を冷却後、N-ヒドロキシコハク酸イミド518mg(4.5mmol)、DCC934mg(4.55mmol)を加えて40℃で2時間反応させた。反応液をろ過後、ろ液に結晶が析出するまでヘキサンを加えた。結晶をろ取し、酢酸エチル200ml、アセトニトリル20mlに再度溶解し、溶解液に結晶が析出するまでヘキサンを加えた。結晶をろ取、乾燥し、下記コハク酸イミド体(p35)を得た。
1H−NMR(CDCl3 , 内部標準TMS) δ(ppm):2.07( 2H, m, -OCOCH2 CH 2 CH2COON-)
2.50( 2H, t, -OCOCH 2 CH2CH2COON-) 2.72(2H,
t, -OCOCH2CH2 CH 2 COON-) 2.84(4H,
s, succinimide)
3.38(6H, s, -CH 3 )
3.40-3.80(4043H, m, -CH 2 O
(CH 2 CH 2 O)m
CH3, CHO(CH 2 CH 2 O)mCH3
)
4.10-4.30(2H,
m, -CH 2 OCOCH2CH2CH2COON-)
実施例19で得られた(p32)のコハク酸イミド体と、実施例34で得られた(p35)のコハク酸イミド体を用い、インシュリン(SEROLOGICALS
CORPORATIONPN製、Recombinant Human Insulin、Mw5800)の修飾を行った。
0.1N炭酸ナトリウムバッファー(pH=9.0)を用い、インシュリンの10mg/mlバッファー溶液を調製した。この溶液100μl中に式(p32)の化合物6.8mgを加え、4℃で20時間反応させた。反応液全量を、Q−Sepharose FF(アマシャム社製) カラムにチャージし、20mM
Tris−HClバッファー(pH=8.2)で平衡化した。平衡化後、バッファーに1Nとなる様NaClを加えた溶液をカラムに通し、UVにて溶出液をモニターしながら、(p32)により修飾されたインシュリンの分画を得た。この分画20μlとトリスSDSサンプル処理液20μlを混合後、沸騰水浴中で2分30秒加温し、この溶液20μlを、ドデシル硫酸ナトリウムーポリアクリルアミドゲル電気泳動(4−20%)分析した。染色はCBB染色で行った。
同様に(p35)においても、インシュリンの10mg/mlバッファー溶液100μl中に式(p35)の化合物13.6mgを加え、同様の処理を行った。
結果を図7に示す。この結果、インシュリンが式(p32)、(p35)に修飾されていることが示された。
Claims (12)
- 式(1)において、Rがメチル基であり、OA1、OA2がオキシエチレン基であり、nが0〜50であり、mが20〜800である、請求項1記載の修飾された生体関連物質。
- 式(1)において、nが0である、請求項1または2記載の修飾された生体関連物質。
- 式(1)において、nが1〜50である、請求項1または2記載の修飾された生体関連物質。
- 式(2)において、Rがメチル基であり、OA1、OA2がオキシエチレン基であり、nが0〜50であり、mが20〜800である、請求項5記載の中間体。
- 式(2)においてnが0である、請求項5または6記載の中間体。
- 式(2)においてnが1〜50である、請求項5または6記載の中間体。
- 請求項11記載の方法によって得られることを特徴とする、修飾された生体関連物質。
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