KR20220123401A - 분기형 폴리에틸렌 글리콜의 정제 방법 - Google Patents

분기형 폴리에틸렌 글리콜의 정제 방법 Download PDF

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KR20220123401A
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glycol compound
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미도리 히라이
규 다케우치
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니치유 가부시키가이샤
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Abstract

식 [1]로 표시되는 중량 평균 분자량 40000 이상의 분기형 폴리에틸렌 글리콜 화합물
Figure pct00012

(Z는, 3∼5개의 활성 수소기를 갖는 화합물에서 상기 활성 수소기를 제거한 잔기이고, Y1 및 Y2는, 각각 독립적으로, 탄소수 1∼12의 알킬렌기를 나타내고, A는, 수산기, 카르복실기, 아미노기 및 티올기로 이루어지는 군에서 선택되는 활성기의 보호기를 나타내고, Polymer는, 폴리에틸렌 글리콜 사슬을 나타내고, l은 0 또는 1이고, m은 0 또는 1이고, a 및 b는, 1≤a≤3, 2≤b≤4, 또한 3≤a＋b≤5를 만족하는 정수이고, R은 탄소수 1∼24의 탄화수소기이다)
에 대해, 비프로톤성 유기용제의 존재 하, 규산 마그네슘, 규산 알루미늄 및 규산 알루미늄·마그네슘으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종의 고체산이며, 비표면적이 50∼250m2/g인 고체산을 첨가하여 혼합물을 얻고, 이 혼합물을 교반한 후에 상기 고체산을 분리하는, 분기형 폴리에틸렌 글리콜의 정제 방법.

Description

분기형 폴리에틸렌 글리콜의 정제 방법
본 발명은, 예를 들면 의약 용도에 사용되는 폴리에틸렌 글리콜 화합물의 정제 방법에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 본 발명은, 약물수송계에 있어서의 화학 수식 용도의 활성화 폴리에틸렌 글리콜 화합물의 원료로서 적합한 분기형 폴리에틸렌 글리콜 화합물을 얻는 정제 방법이다.
본 발명은, 폴리펩티드, 효소, 항체나 그 외 저분자 약물이나 유전자, 올리고핵산 등을 포함하는 핵산 화합물, 핵산 의약이나 그 외의 생리 활성 물질의 수식, 또는, 리포솜, 폴리머 미셀, 나노 파티클 등의 약물수송계 캐리어에의 응용을 포함하는 의약 용도에 특히 적합하다.
폴리에틸렌 글리콜(PEG)은, 약물수송계에 있어서의 표준 담체로서 널리 알려져 있으며, 매우 유용하고 없어서는 안 될 소재이다. 생리 활성 물질이나 리포솜 등의 약제에, 폴리에틸렌 글리콜 화합물을 수식함으로써, 폴리에틸렌 글리콜이 높은 수화층과 입체적 반발 효과에 의해, 약제가 세망내피계(RES)로 포착되는 것이나 신장으로 배설되는 것을 억제하여, 약제의 혈중 체류성의 개선 및 항원성의 저감이 가능해진다.
최근, 보다 넓게 효과적인 수화층을 형성시키는 것이나, 폴리에틸렌 글리콜과 약제와의 사이에 링커부의 효소 분해성을 저감시키기 위해서, 분기형 폴리에틸렌 글리콜 화합물을 이용한 약제의 개발이 진행되고 있다. 그 중에서도, 특허문헌 1이나 특허문헌 2에 나타내어지는 다가알코올을 기본 골격으로 하는 분기형 폴리에틸렌 글리콜 화합물은, 아미드 결합이나 우레탄 결합과 같은 생체 내에서 분해될 수 있는 우려가 있는 링커를 기본 골격 중에 갖지 않는다. 따라서, 제조 공정 중 그리고 생체 내에 있어서 단일 사슬의 폴리에틸렌 글리콜로 가수분해할 가능성이 낮고, 안정성이 높고 유용하다. 특히, 분자량이 40,000 이상인 고분자량의 분기형 폴리에틸렌 글리콜은 혈중 체류성이 우수하기 때문에, 의약품 수식 용도로서 특히 적합하다.
다가알코올을 기본 골격으로 하는 분기형 폴리에틸렌 글리콜 화합물의 제조 방법의 예로서, 특허문헌 1 기재의 2분기형 폴리에틸렌 글리콜 화합물의 제조 방법을 도 1에 나타내었다. 이 문헌에 의하면, 폴리에틸렌 글리콜의 중합 후, 중합 말단의 수산기는 알킬 에테르화에 의해 봉쇄된다.
그러나, 폴리에틸렌 글리콜의 중합 조건에 따라서, 비특허문헌 1에 나타난 바와 같이, 중합의 진행과 함께 열 이력이 증대하는 것에 따라 중합 말단에서의 수산기가 이탈을 일으켜, 비닐 에테르기로 변환되는 부반응이 일어나기 쉬워진다. 이러한 부반응이 일어났을 경우, 중합 후 분기형 폴리에틸렌 글리콜 화합물은, 불순물로서 말단에 비닐 에테르기를 갖는 폴리에틸렌 글리콜 화합물을 함유한다. 이 비닐 에테르화된 말단은, 이후의 알킬 에테르화 공정도에 있어서 알킬화하지 못하고 잔존하여, 그 후의 공정에 있어서 수산기로 변환될 수 있다. 그 결과, 목적의 분기형 폴리에틸렌 글리콜 화합물은, 약물과의 수식 부위가 되는 수산기에 가세하고, 폴리에틸렌 글리콜 말단에 수산기를 갖는 2관능성 폴리에틸렌 글리콜 화합물을 불순물로서 함유하게 된다. 2관능성 폴리에틸렌 글리콜 화합물은, 약물의 수식을 행했을 때에 약물의 이량화의 원인이 되며, 또한 약물 수식 후의 주성분과 이량화체와의 분리 정제가 어렵다. 따라서, 폴리에틸렌 글리콜 화합물 중의 비닐 에테르기를 저감시키는 제조 기술이 강하게 요구되고 있다.
비특허문헌 2, 및 특허문헌 3에는, 비닐 에테르기가 하드산(hard acid)과 같은 산성 조건 하에서 가수분해되어 수산기로 변환되는 것이 기재되어 있다. 그러나, 폴리에틸렌 글리콜 화합물을 산성 수용액 조건 하에서 처리하는 경우, 처리 후는 다량의 유기용제로의 추출 공정이 필요하며, 용제의 회수의 측면에서 효율적이지 않다.
혹은, 추출 조작을 회피하기 위하여, 에틸렌 옥시드의 중합 후에 계 내가 산성이 될 때까지 산을 첨가하는 것으로서, 중합조 내에서 비닐 에테르를 수산기로 변환시키는 것을 생각할 수 있다. 이 경우, 폴리에틸렌 글리콜의 조 내에서의 고화를 막기 위해서 고온으로 처리를 실시할 필요가 있다. 그러나, 고분자량의 분기형 폴리에틸렌 글리콜 화합물은 고온 그리고 저 pH 조건 하에서는 경시적으로 폴리에틸렌 글리콜 사슬이 열화하거나 분기 부분에서의 분해를 일으키는 것으로 인하여 품질의 저하가 일어나기 쉽다.
특허문헌 4에는, 폴리옥시알킬렌 유도체로부터 흡착제를 이용하여 수산기의 수가 상이한 불순물을 물리적으로 흡착시킴으로써, 분리 및 정제하는 방법이 기재되어 있다. 그러나, 분기형 폴리에틸렌 글리콜 화합물에 있어서, 알킬 에테르화 후의 화합물만이 기재되어 있고, 알킬 에테르화 전의 수산기 함유 화합물에 관한 기재는 없다.
일본국 특허공개 2004-197077호 공보 일본국 특허공개 2010-254986호 공보 일본국 특허공개 평 11-335460호 공보 일본국 특허공개 2010-254978호 공보
「도장 공학」제22권, 제9호, p397∼403, 1987 「유기 합성 화학」제19권, 제1호, p29∼46, 1961
발명의 요약
발명이 해결하려는 과제
이와 같이, 비닐 에테르기를 저감한 분기형 폴리에틸렌 글리콜 화합물은, 의약 용도에 있어서 중요한 소재인 것에도 불구하고, 공업적으로 제조하기 용이한 방법에 의해서는 얻을 수 없고, 많은 과제를 가지고 있다.
본 발명의 과제는, 비닐 에테르기 말단을 저감시킨 고순도의 분기형 폴리에틸렌 글리콜 화합물을, 공업적으로 실시 가능한 방법에 의해 고효율로 그리고 우수한 순도로 제조하는 것이다.
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해서 예의 검토한 결과, 분기형 폴리에틸렌 글리콜 화합물을 유기용제 중에서 고체산을 이용해 처리하여, 비닐 에테르기를 수산기로 변환시킴으로써, 저감시키는 정제 방법을 알아내었다.
즉, 본 발명은 이하의 것이다:
(1) 하기 식 [1]로 표시되는 중량 평균 분자량 40000 이상의 분기형 폴리에틸렌 글리콜 화합물
Figure pct00001
(식 [1] 중,
Z는, 3∼5개의 활성 수소기를 갖는 화합물에서 상기 활성 수소기를 제거한 잔기이고,
Y1 및 Y2는, 각각 독립적으로, 탄소수 1∼12의 알킬렌기를 나타내고,
A는, 수산기, 카르복실기, 아미노기 및 티올기로 이루어지는 군에서 선택되는 활성기의 보호기를 나타내고,
Polymer는, 폴리에틸렌 글리콜 사슬을 나타내고,
l은 0 또는 1이고,
m은 0 또는 1이고,
a 및 b는, 1≤a≤3, 2≤b≤4, 또한 3≤a＋b≤5를 만족하는 정수이다.)
에 대해, 비프로톤성 유기용제의 존재 하, 규산 마그네슘, 규산 알루미늄 및 규산 알루미늄·마그네슘으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종의 고체산이며, 비표면적이 50∼250m2/g인 고체산을 첨가하여 혼합물을 얻고, 이 혼합물을 교반한 후에 상기 고체산을 분리하는 것을 특징으로 하는, 분기형 폴리에틸렌 글리콜의 정제 방법.
본 발명에 의하면, 분기형 폴리에틸렌 글리콜 화합물에 포함되는 불순물의 비닐 에테르기를, 고체산 중에서 처리함으로써 온화한 조건 하에서 수산기로 변환시키는 것이 가능하다. 따라서, 본 발명의 정제 방법은, 의약 용도에 적합한 고품질의 폴리에틸렌 글리콜 화합물을 공업적 스케일로 용이하게 제공할 수 있다.
도 1은 특허문헌 1에 나타내는 분기형 폴리에틸렌 글리콜 화합물의 제조 스킴이다.
도 2는 실시예 1-1의 화합물(iii)의 비닐 에테르 화합물 함량을 나타내는 1H-NMR 차트이다.
도 3은 실시예 1-2의 Kyoward 700 처리 후의 화합물(iii)의 비닐 에테르 화합물 함량을 나타내는 1H-NMR 차트이다.
이하, 본 발명을 상세하게 설명할 것이다. 본 발명의 자세한 것은, 일반식 [1]로 표시되는 폴리에틸렌 글리콜 화합물의 정제 방법이다.
Figure pct00002
식 [1]에 있어서, Z는, 3∼5개의 활성 수소기(GH)를 갖는 화합물(Z(GH)n(n=3∼5))에서 활성 수소기(GH)n를 제거한 잔기이다.
활성 수소기(GH)란, 활성 수소 H를 포함하는 관능기를 의미한다. 활성 수소기(GH)로서는, 수산기(OH)가 특히 바람직하다. 3∼5개의 활성 수소기(GH)를 갖는 화합물(Z(GH)n(n=3∼5))의 구체적인 예로서는, 글리세린, 디글리세린, 트리글리세린, 트리메틸올프로판, 펜타에리트리톨, 자일리톨 등의 다가 알코올류, 트리에탄올아민, N,N,N',N'-테트라키스(2-히드록시에틸)에틸렌디아민 등의 알칸올아민류 등의 화합물을 들 수 있고, 글리세린, 자일리톨, 펜타에리트리톨이 바람직하다.
Y1 및 Y2는, 각각 Z와 A 사이의 결합기 및 Z와 Polymer 사이의 결합기이며, 탄소수 1∼12의 알킬렌기이다. 구체적인 알킬렌기로서는, 메틸렌기, 에틸렌기, 프로필렌기, 이소프로필렌기, 부틸렌기, 이소부틸렌기, 펜틸렌기, 이소펜틸렌기, 헥실렌기, 헵틸렌기, 옥틸렌기, 노닐렌기, 데실렌기, 운데실렌기, 도데실렌기 등을 들 수 있으며, 이들은 분기될 수 있다. 또한, Y1 및 Y2의 탄소수는, 1 이상이 더욱 바람직하고, 또한, 4 이하가 더욱 바람직하다.
A는, 수산기, 카르복실기, 아미노기 및 티올기로 이루어지는 군에서 선택되는 활성기를 보호하는 보호기이다.
보호기는, 예를 들면, John Wiley & Sons Inc.에서 출판한 「Protecting Groups in Organic Synthesis」, Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts에 기재되어 있다. 보호기는, 에틸렌 옥시드 중합 반응 조건을 견딜 수 있는 보호기가 바람직하고, Z 중의 복수의 잔기에 걸쳐 있을 수 있다. 활성기가 수산기인 경우는, 수산기의 보호기는, 벤질기, THP기(테트라히드로피라닐기), t－부틸기, 트리페닐메틸기, 메틸렌디옥시기, 벤질리덴아세탈기, 이소프로필리덴기 등을 들 수 있다. 활성기가 카르복실기인 경우, 카르복실기의 보호기로서, 2,6,7-트리옥사비시클로[2.2.2]옥틸기(OBO 에스테르)와 같은 오르토 에스테르류를 들 수 있다. 활성기가 아미노기인 경우, 아미노기의 보호기로는 토실기, THP기, 트리페닐메틸기 및 벤질기를 들 수 있다. 활성기가 티올기인 경우, 티올기의 보호기로는 벤질기 및 t-부틸기를 들 수 있다. 이들 중, 수산기의 보호기가 바람직하고, 벤질옥시기가 보다 바람직하다.
Polymer는, 직쇄 또는 분기형 폴리에틸렌 글리콜 사슬이다. 분기형 폴리에틸렌 글리콜 사슬이란, 도중에 링커를 개입시켜, 2개의 사슬 또는 그 이상으로 분기 하고 있는 폴리에틸렌 글리콜 사슬이며, 복수의 분기점을 가질 수 있다. 예로서는, 하기 식 (i)로 표시되는 글리세린 등의 다가알코올을 분기점으로 하여, 2개의 사슬, 또는 그 이상으로 분기하고 있는 폴리에틸렌 글리콜 사슬이다.
Figure pct00003
(단, n1 및 n2는 각각 1∼1000이며, 바람직하게는 100∼1000이다.)
폴리에틸렌 글리콜 화합물의 중량 평균 분자량은, 40000 이상이며, 바람직하게는 60000 이상이다. 중합 중의 비닐 에테르기의 부생은, 온도와 촉매의 종류 및 양에 의해 달라지지만, 40000 이상으로 부생이 시작되는 경우가 있어, 분자량이 증대하는 것에 따라 증가하는 경향이 있다.
또한, 폴리에틸렌 글리콜 화합물의 중량 평균 분자량의 상한은 특히 없지만, 100000 이하인 것이 많다.
l=0 또는 1, m=0 또는 1, a 및 b는 1≤a≤4, 2≤b≤4, 또한 3≤a＋b≤5를 만족하는 정수이다.
(식 [1]의 화합물의 제조예)
식 [1]의 화합물은 예를 들면 다음과 같이 제조할 수 있다.
하기 식 [2]로 표시되는 화합물에 대해, 알칼리 촉매의 존재 하에서 에틸렌 옥시드를 반응시켜 중합한 후에, pH가 6∼8의 범위가 될 때까지 무기산을 첨가하여, 알칼리 촉매를 중화시킨다.
Figure pct00004
(식 [2] 중, Z, Y1, Y2, A, l, m, a, b는 상기와 같다.)
알칼리 촉매로서는, 특히 제한은 없지만, 금속 나트륨, 금속 칼륨, 수소화 나트륨, 수소화 칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 나트륨메톡시드, 칼륨메톡시드 등을 들 수 있다. 알칼리 촉매의 농도에 대해서는, 50∼150몰%인 것이 바람직하다. 50몰% 미만인 경우, 알킬렌 옥시드의 중합 반응속도가 늦어져서 그 결과, 열 이력이 증가하고 말단 비닐에테르화 등의 부반응이 일어나 목적물의 품질이 저하하는 경향이 있다. 150몰%을 초과하면, 알코올화 반응 시에 반응액의 점성이 높아지거나, 또는 용액이 고체화되므로, 교반 효율이 저하되어, 알코올화가 촉진되지 않는 경향이 있다.
에틸렌 옥시드 중합 전에는, 수분 유래의 폴리에틸렌 글리콜 화합물의 부생을 억제하기 위하여, 유기용제를 첨가한 후 공비 탈수를 실시하여 계 내의 수분 함량을 저하시킬 수 있다. 공비 탈수용 유기용제에는, 특히 제한은 없지만, 메탄올, 에탄올, 톨루엔, 벤젠, 크실렌 등을 들 수 있지만, 비점이 물과 근사한 톨루엔이 바람직하다. 공비 온도로서는, 50∼130℃이 바람직하다. 온도가 50℃보다 낮으면, 반응액의 점성이 증가하여, 수분이 잔존하는 경향이 있다. 또한, 온도가 130℃보다 높으면, 축합 반응이 일어날 우려가 있다. 수분의 잔존이 있는 경우는, 공비탈수를 반복하는 것이 바람직하다.
에틸렌 옥시드의 중합은, 무용매 또는 용매 중에서 실시된다. 반응 용매로서는, 톨루엔, 벤젠, 크실렌, 아세토니트릴, 아세트산 에틸, 테트라히드로푸란, 클로로포름, 염화메틸렌, 디메틸술폭시드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 등을 들 수 있지만, 톨루엔 또는 무용매가 바람직하다. 반응 시간에 대해서는, 1∼24시간이 바람직하다. 1시간보다 짧으면, 반응이 완료하지 않을 우려가 있다. 24시간보다 길면, 전술의 분해 반응이 일어날 우려가 있다.
중합 온도에 대해서는, 50∼130℃이 바람직하다. 온도가 50℃보다 낮으면, 중합 반응의 속도가 늦고, 열 이력이 증가하는 것으로, 식 [1]로 표시되는 화합물의 품질이 저하되는 경향이 있다. 또한, 온도가 130℃보다 높으면, 중합 중에 말단의 비닐 에테르화 등의 부반응이 일어나, 목적물의 품질이 저하되는 경향이 있다.중합 중, 분자량이 증가하는 것에 따라, 반응액의 점도를 증가시키기 위해, 비프로톤성 용제, 바람직하게는 톨루엔을 첨가할 수 있다.
중합 후의 알칼리 촉매의 중화에 사용하는 무기산은, 염산, 인산, 황산, 질산, 아황산 등을 들 수 있고, 인산이 바람직하다. 첨가량으로서는 pH6∼8이 되도록 산을 첨가한다. pH6 미만인 경우, Z와 Polymer 사이에서의 분해가 일어날 우려가 있다. pH8 보다 높은 경우, 중화가 완료되지 않기 때문에, 이후에 첨가하는 고체산이 실활하고, 탈비닐 에테르화가 충분히 진행하지 않을 우려가 있다. 중화 온도에 대해서는, 90∼130℃인 것이 바람직하다. 온도가 90℃보다 낮으면, 폴리에틸렌 글리콜 화합물의 점성이 증가하여, 교반 효율이 저하함으로써 산 농도가 국소적으로 증가하여 Z와 Polymer 사이의 분해가 일어날 우려가 있다. 또한, 온도가 130℃보다 높으면, 폴리에틸렌 글리콜 화합물의 산화 열화가 촉진되어 다분산성이 증가하는 경향이 있다.
(고체산에 의한 처리)
식 [1]로 표시되는 화합물에 대해서, 비프로톤성 유기용제의 존재 하, 비표면적이 50∼250m2/g인 규산 마그네슘, 규산 알루미늄 및 규산 알루미늄·마그네슘으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종의 고체산을 첨가함으로써, 비닐 에테르기를 수산기로 변환시키고, 비닐 에테르기를 갖는 불순물을 정제한다.
비닐 에테르기를 갖는 불순물은 폴리에틸렌 글리콜 말단의 일부가 비닐 에테르기로 치환된 것이며, 구체적으로는 하기 식 (ii)로 표시되는 구조를 갖는다.
Figure pct00005
(식 중, Z, Y1, Y2, A, Polymer, l, m, a는 상기와 같고, 0≤c≤3, 1≤d≤4 또한 3≤a＋c＋d≤5를 만족한다.)
비프로톤성 용제는, 산성 수소가 부족한 용매이며, 프로톤 공여성을 가지지 않는 용제이다. 이 용제는, 극성이 낮고, 또한, 폴리에틸렌 글리콜 화합물의 용해성이 높은 용제가 바람직하다. 비프로톤성 유기용제로서는, 톨루엔, 크실렌, 벤젠, 아세트산 에틸, 아세트산 부틸, 클로로포름, 디클로로메탄, 아세톤, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란 등을 들 수 있으며, 바람직한 비프로톤성 유기용제는 톨루엔, 아세트산 에틸이며, 보다 바람직하게는 톨루엔이다. 프로톤성의 용제나 극성의 높은 용제에서는, 고체산으로부터 금속 성분이 용출될 우려가 있기 때문에 바람직하지 않다.
용제량은, 식 [1]로 표시되는 폴리에틸렌 글리콜 화합물에 대해서 5중량배 이상이 바람직하다. 그 양이 5중량배 미만인 경우, 용액의 점성이 높기 때문에 반응 효율이 나빠지고, 또한 수율도 나빠지기 때문에, 5중량배 이상으로 하는 것이 제조상 유리하다. 용제량을 30중량배 이상으로 해도, 반응 효율은 변화하지 않고 양호하지만, 그 후의 여과 조작에 있어서, 처리 용량이 많아져서, 공정수가 증가하고, 수량이 적어져서, 비용의 면에서 불리해진다. 이러한 이유로, 바람직한 용제량은 5∼20중량배이며, 보다 바람직하게는 7∼15배이다.
상기 용제를 이용하여, 폴리에틸렌 글리콜 화합물을 용해시킨다. 처리 용기에 투입하는 순서는 폴리에틸렌 글리콜 화합물 또는 비프로톤성 유기용제 중 어느 것이어도 된다. 폴리에틸렌 글리콜 화합물의 분자량에 따라서는 가온이 필요한 경우가 있고, 가온 방법에 대해서는 특히 제한은 없지만, 일반적으로는 30℃ 이상으로 가온함으로써 용해시킬 수 있다.
고체산으로서는, 규산 마그네슘, 규산 알루미늄 및 규산 알루미늄·마그네슘으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종이며, 비표면적이 50∼250m2/g인 고체산을 사용한다. 비표면적이 큰 고체산은 고체산으로서 비닐 에테르기를 수산기로 변환하기 위해서는 더욱 효과적이다. 그러나, 용액으로부터 고체산을 여과할 때의 여과 속도의 저하에 의해 생산성의 저하로 이어지기 때문에, 상기 범위가 바람직하다. 이러한 관점에서는, 고체산의 비표면적은, 100m2/g 이상이 더욱 바람직하고, 또한 200 m2/g 이하가 더욱 바람직하다.
규산 마그네슘으로서는, MgO/SiO2비가 10/90∼30/70의 범위에 있는 것으로, 구체적으로는 Kyoward 600(Kyowa Chemical Industry Co., Ltd.제), Tomita AD600(Tomita Pharmaceutical Co., Ltd.제) 등의 합성 규산 마그네슘을 들 수 있다. 규산 알루미늄으로서는, Al2O3/SiO2비가 10/90∼25/75의 범위에 있는 것으로, 구체적으로는 Kyoward 700(Kyowa Chemical Industry Co., Ltd.제), Tomita AD700(Tomita Pharmaceutical Co., Ltd.제), 및 실리카 알루미나(Catalyst Kasei Kogyo Co., Ltd.제) 등의 합성 규산 알루미늄을 들 수 있다. 상기 고체산은 단독으로, 또는 조합하여 사용할 수 있다. 바람직하게는, 합성 규산 알루미늄이다.
고체산의 양으로서는, 식 [1]로 표시되는 폴리에틸렌 글리콜 화합물에 대해서 0.2∼1중량배의 범위가 바람직하다. 0.2중량배 미만이면, 충분히 비닐 에테르를 분해할 수 없고, 1중량배보다 많으면, 처리 후의 슬러리 용액을 여과할 때의 여과 케이크에 폴리에틸렌 글리콜 화합물이 남아 수율이 저하되기 때문에, 0.2∼1.0중량배가 바람직하고, 보다 바람직하게는 0.3∼1.0중량배이다.
처리 온도로서는, 25∼60℃가 바람직하다. 25℃보다 저온에서는, 용액의 점성이 높고 정제 효율이 나빠진다. 또한, 폴리에틸렌 글리콜 화합물의 구조나 분자량에 따라서는 결정이 석출될 수 있기 때문에, 온도는 25℃ 이상이 바람직하다. 바람직한 온도 범위로서는, 40∼60℃이다.
처리 시간은 특히 한정되지 않지만, 바람직하게는 30분∼12시간의 사이이며, 보다 바람직하게는 1∼3시간이다. 또한, 이 조작을 실시하는 분위기는 특히 한정되지 않지만, 바람직하게는 산화를 최소한으로 억제하는 것을 목적으로 하고, 질소 등의 불활성 가스 존재 하에서 실시할 수도 있다. 또한, 장치도 특히 한정되지 않지만, 산화 열화가 일어나기 어려운 질소 하에서 그리고 밀폐 상태로의 조작을 고려하여 내압 용기에서 실시할 수도 있다.
고체산의 제거 방법으로서는 특히 제한은 없지만, 일반적으로는, 감압 여과, 또는 가압 여과에 의해서 제거를 실시한다. 이 때, 여과 시의 온도의 저하에 의한 결정의 석출을 예방하는 목적으로서, 미리 여과기를 처리 온도 정도로 가온하는 것이 바람직하다.
고체산 제거 후의 처리 공정에 대해서는, 특히 이것을 한정하는 것은 아니지만, 전형적으로는 폴리에틸렌 글리콜 화합물을 포함하는 용액을 냉각하거나, 또는 헥산이나 시클로헥산 등의 탄화수소, 이소프로판올 등의 고급 알코올, 디에틸 에테르나 메틸 tert-부틸 에테르 등의 에테르를 빈용매(poor solvent)로서 첨가하고, 폴리에틸렌 글리콜 화합물을 결정화하고, 여과한 후에 건조하여 단리할 수 있다. 또한, 탈용제에 의해서 용제를 제거하고, 폴리에틸렌 글리콜 화합물을 건조 및 고화하여 단리하는 것도 가능하다. 또한, 사용하고 있는 유기용제가 그 후의 반응을 저해하는 것이 아니면, 이들 결정화나 탈용제의 조작 없이, 폴리에틸렌 글리콜 화합물을 포함한 용액을 그대로 다음의 알킬 에테르화 반응에 사용하는 것도 가능하다. 또한, 이 반응 조작에 앞서, 엄밀한 수분량 제어가 필요한 경우는, 부가적으로, 상기 폴리에틸렌 글리콜 화합물을 포함하는 용액을, 전형적으로는 황산 마그네슘이나 황산 나트륨 등의 탈수제를 사용하거나, 또는 용제를 공비하여 탈수할 수 있다.
이와 같이하여 얻을 수 있는 식 [1]의 화합물은, 실질적으로 비닐 에테르기를 포함하지 않는 분기형 폴리에틸렌 글리콜 화합물이다. 식 [1]의 화합물은, 실질적으로 비닐 에테르기를 포함하지 않기 때문에, 그 후의 공정에 있어서, 2관능성 폴리에틸렌 글리콜 화합물 낮은 함유량을 갖는 고순도의 폴리에틸렌 글리콜 화합물을 얻을 수 있다. 폴리에틸렌 글리콜 화합물 중에 비닐 에테르기 함유량이 많은 경우, 그 후의 공정에 있어서, 2관능성 폴리에틸렌 글리콜 화합물이 증가하므로, 약물을 수식하는 경우, 약물의 2량화의 원인이 되어, 문제가 될 가능성이 있다.
실시예
이하에, 실시예를 들어 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다.
실시예에 있어서, 실시예 중의 화합물 중의 비닐 에테르 함량의 정량은 1H-NMR를 이용했다. 또한, 폴리에틸렌 글리콜 화합물의 분자량의 측정에는 TOF-MS를 이용했다.
＜비닐 에테르기 함유율의 정량 방법＞
1H-NMR 분석에서는, JEOL Datum Co., Ltd. 제조 JNM－ECP400를 이용하였고 중수소화 용매로서는 중수소 클로로포름을 이용했다. 폴리에틸렌 글리콜 화합물의 벤질-위치 프로톤(4.5 ppm, q, 2H)의 적분값을 2로 설정했을 때의, "비닐 에테르기의 피크(6.5 ppm, q)의 적분값×100"을 비닐 에테르기 함유율(%)로 했다.
＜TOF-MS의 분석 방법＞
분자량 측정에는, TOF-MS(Bruker제, autoflex III)를 이용하였으며, 매트릭스로서 디트라놀(Dithranol), 염으로서 트리플루오로아세트산 나트륨을 이용하여 측정을 실시했다. 분석은 FlexAnalysis를 이용하였고 Polytools에서 분자량 분포 분석을 실시했다. 얻어진 중심값을 분자량의 값으로 하여 기재했다.
(실시예 1-1)
5L 오토클레이브에 3-벤질옥시-1,2-프로판디올 18.2g(0.1mol), 탈수 톨루엔 87g, 나트륨 메톡시드의 28% 메탄올 용액 4g(18.2mmol)을 투입하고 실온에서 용해시켰다. 탈수 톨루엔 87g을 투입한 후, 감압 하 60℃에서 탈메탄올/톨루엔을 실시하면서 알코올화하였다. 알코올화 후, 탈수 톨루엔 174g을 투입하였고, 계 내를 질소로 치환하여 승온하였고, 80∼120℃에서 1MPa 이하의 압력으로 에틸렌 옥시드 1982g(45.0mol)을 첨가한 후, 추가로 1시간 더 반응을 계속하였다. 얻어진 반응물 약 1000g을 꺼내었고, 80∼130℃에서 1MPa 이하의 압력으로 에틸렌 옥시드 2000 g(45.5 mol)를 첨가한 후, 1시간 더 반응을 계속하였다. 내용물을 전량 취출하여, 85% 인산 수용액으로 pH를 7.5로 조정하고, BHT(디부틸히드록시톨루엔) 0.75g을 첨가하여, 식 (iii)으로 표시되는 화합물을 얻었다.
TOF-MS 분석값(분자량 중심값): 58,663
NMR 분석 결과, 식 (iii)로 표시되는 화합물 중의 비닐 에테르기 함유율은 13%이었다.
Figure pct00006
(실시예 1-2)
기계식 교반 장치, 온도계, 질소 취입관을 장착한 10L의 4개구 플라스크에, 식 (iii)으로 표시되는 폴리에틸렌 글리콜(분자량：60,000, 비닐 에테르 함량: 13%)： 450g 및 톨루엔：3600g을 투입하였고, 맨틀 히터를 사용하여, 55℃로 용해시켰다. 여기에, 톨루엔 900g에 분산된 Kyoward 700(Kyowa Chemical Industry Co., Ltd.제조) 180g을 첨가하였다. 질소 조건 하, 55℃로 2시간 교반을 실시한 후에, 여과를 실시하여, 여액을 회수했다. 여액에 헥산을 첨가하고, 석출한 결정을 여과에 의해 수집하고 진공 건조하였다. NMR 분석의 결과, 식 (iii)으로 표시되는 폴리에틸렌 글리콜 화합물 중의 비닐 에테르기 함유율은 N.D.이었다.
(비교예 1-1, 비교예 1-2, 및 비교예 1-3)
실시예 1-2의 방법으로, 규산 알루미늄인 Kyoward 700을 양쪽성 산화물인 Kyoward 200(Kyowa Chemical Industry Co., Ltd.제：Al2O3), 고체 알칼리성을 나타내는 Kyoward 300(Kyowa Chemical Industry Co., Ltd.제: 2.5MgO·Al2O3 0.7CO3·nH2O), 또는 Kyoward 1000(Kyowa Chemical Industry Co., Ltd.제：Mg4.5Al2(OH)13(CO3)·3.5H2O)로 변경하여 같은 조작을 행하였다. 결과를 표 1에 나타내었다.
Figure pct00007
이상과 같이, 규산 알루미늄과 같은 고체산이 아닌 경우에는 비닐 에테르기의 저감 효과는 없었다.
(비교예 2)
기계식 교반 장치, 온도계, 질소 취입관을 장착한 1L의 4개구 플라스크에, 실시예 1-1로 얻은 식 (iii)으로 표시되는 분기형 폴리에틸렌 글리콜(분자량： 60,000, 비닐 에테르 함량：13%)：30 g 및 톨루엔：300 g를 투입하였고, 맨틀 히터를 사용하여, 55℃로 용해시켰다. 처리 용액에 BHT 30mg를 첨가한 후에, 혼합물을 120℃으로 가열 환류시켜, 수분을 공비 제거하였다. 실온으로 냉각한 후, 트리에틸아민 0.13g(1.3mmol), 메탄술폰산 클로라이드 0.12g(1.1 mmol)를 첨가하였고, 40℃에서 3시간 동안 반응시켰다. 그 다음, 메톡시드 나트륨의 28% 메탄올 용액 0.85g(4.4mmol)를 첨가하였고, 40℃로 3시간 동안 반응시켰다. 반응 후, 반응 용액을 40℃로 유지하면서 감압하여, 메탄올/톨루엔 혼합 용액을 제거한 후, 여과를 실시하여, 여액을 회수했다. 처리 용액에 BHT 30mg를 첨가한 후에, 혼합물을 120℃으로 가열 환류시키고, 수분을 공비 제거하였다.
실온으로 냉각 후, 트리에틸아민 0.13g(1.3mmol), 메탄술폰산 클로라이드 0.12g(1.1mmol)를 첨가하여, 40℃에서 3시간 동안 반응시켰다. 그 다음, 메톡시드 나트륨의 28% 메탄올 용액 0.85g(4.4mmol)를 첨가하였고, 40℃로 3시간 동안 반응시켰다. 반응 후, 반응 용액을 40℃로 유지하면서 감압하여, 메탄올/톨루엔 혼합 용액을 제거한 후, 여과를 실시하여, 여액을 회수했다. 용액을 25% 식염수 90g로 2회 세정한 후, 농축하고, 황산 마그네슘에 의한 탈수를 실시한 후에, 헥산으로 결정화했다. 석출한 결정을 여과에 의해 수집하고 건조하여 식 (ⅳ)의 메톡실화 화합물을 26g 얻었다(수율 85%).
NMR 분석 결과, 식 (ⅳ)로 표시되는 메톡실화 화합물 중의 비닐 에테르기 함유율은 13%로 변화가 없었다.
Figure pct00008
이상의 결과로부터, 고체산 처리를 실시하지 않는 경우는, 메톡실화 공정 후도 비닐 에테르기가 소실하지 않고 잔존했다. 비닐 에테르기가 잔존하는 경우, 그 후의 공정에 있어서, 2관능성 폴리에틸렌 글리콜 화합물이 증가하므로, 약물을 수식하는 경우, 약물의 2량화의 원인이 되어, 문제가 될 가능성이 있다.
(실시예 2-1)
2,2-비스{2-(벤질옥시)에톡시메틸}-1,3-프로판디올 0.73kg, 나트륨 메톡시드의 28% 메탄올 용액 72.5g, 탈수 톨루엔 45kg를 100L 반응 용기에 투입하였고, 계내를 질소 치환했다. 50℃까지 온도를 상승한 후, 온도를 유지한 채로 서서히 감압하여, 질소를 불어넣으면서 메탄올 및 톨루엔 약 9kg을 증류 제거하였다. 1시간 동안 증류 제거를 계속한 후, 계 내를 다시 질소로 치환하여, 100℃까지 승온하고 100∼130℃에서 1 MPa 이하의 압력으로 에틸렌옥시드 8.5kg을 첨가하고, 그 후 반응을 추가로 3시간 동안 계속하였다. 용기에서 30kg을 꺼낸 후, 용기에 남아있는 약 15kg의 반응액을 120℃로 가열하고, 100~130℃에서 1MPa 이하의 압력으로 에틸렌 옥시드 9.0kg를 압입하였고, 반응을 추가로 4시간 동안 계속하였다. 용기에서 12kg을 꺼낸 후, 용기에 남아있는 반응액 약 12kg을 120℃로 가열하고, 100~130℃에서 1MPa 이하의 압력으로 에틸렌옥시드 6.2kg를 압입하였고, 반응을 추가로 8시간 동안 계속하였다. 내용물을 전량 취출하여, 85% 인산 수용액으로 pH를 7.5로 조정하여 하기 화합물 (v)을 얻었다.
TOF-MS 분석값(분자량 중심값): 40,929
Figure pct00009
(실시예 2-2)
기계식 교반 장치, 온도계, 질소 취입관을 장착한 5L의 4개구 플라스크에, 식 (v)로 표시되는 폴리에틸렌 글리콜(분자량：40,000, 비닐 에테르 함량: 7%)：250g 및 톨루엔：2250g을 투입하였고, 맨틀 히터를 사용하여, 55℃로 용해시켰다. 여기에, 톨루엔 250g에 분산된 Kyoward 700(Kyowa Chemical Industry Co., Ltd.제조) 100g을 첨가하였다. 질소 조건 하, 55℃로 2시간 교반을 실시한 후에, 여과를 실시하여, 여액을 회수했다. 여액에 헥산을 첨가하고, 석출한 결정을 여과에 의해 수집하고 진공 건조하였다. NMR 분석의 결과, 식 (v)로 표시되는 폴리에틸렌 글리콜 화합물 중의 비닐 에테르기 함유율은 N.D.이었다.
(실시예 3-1)
메탄올 23.7g, 물 6.8g을 넣은 100ml 비커에 수산화칼륨 3.4g을 투입하고 실온에서 용해시켰다. 용해 후, 5L 오토클레이브에, 조제한 수산화칼륨 용액과 1-벤질자일리톨 18.0g(0.07mol)을 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, 180g의 톨루엔을 첨가하고, 혼합물에 질소를 불어주면서 100∼110℃으로 교반하였고, 그에 의해 톨루엔 공비증류를 통해 물과 메탄올을 제거하였다. 5L 오토클레이브 계 내를 질소로 치환하고, 100℃로 온도를 상승하여, 80∼120℃에서 1MPa 이하의 압력으로 에틸렌 옥시드 122g(2.7mol)를 첨가한 후, 추가로 1시간 반응을 계속했다. 감압 하에서 5L 오토클레이브 내의 톨루엔을 제거하였고, 100℃로 승온하였고, 80∼130℃에서 1MPa 이하의 압력으로 에틸렌 옥시드 2662g(60.5mol)를 첨가한 후, 추가로 1시간 반응을 계속하였다. 내용물을 전량 취출하여, 85% 인산 수용액으로 pH를 7.5로 조정하여 하기 화합물 (vi)을 얻었다.
TOF-MS 분석값(분자량 중심값): 43,440
NMR 분석의 결과, 식 (vi)로 표시되는 메톡실화 화합물 중의 비닐 에테르기의 함유율은 7%이었다.
Figure pct00010
(실시예 3-2)
기계식 교반 장치, 온도계, 질소 취입관을 장착한 10L의 4개구 플라스크에, 식 (vi)로 표시되는 폴리에틸렌 글리콜(분자량：40,000, 비닐 에테르 함량: 7%)：300g와 톨루엔：2700g을 투입하였고, 맨틀 히터를 사용하여, 55℃로 용해시켰다. 여기에, 톨루엔 600g에 분산된 Kyoward 700(Kyowa Chemical Industry Co., Ltd.제조) 120g을 첨가하였다. 질소 조건 하, 55℃로 2시간 교반을 실시한 후에, 여과를 실시하여, 여액을 회수했다. 여액에 헥산을 첨가하고, 석출한 결정을 여과에 의해 수집하고 진공 건조하였다. NMR 분석의 결과, 식 (vi)로 표시되는 폴리에틸렌 글리콜 화합물 중의 비닐 에테르기 함유율은 N.D.이었다.
본 발명에 의해, 의약 용도로 적합한 고품질의 폴리에틸렌 글리콜 화합물을 공업적 스케일로 용이하게 제공할 수 있다.
본 발명을 상세하게 또 특정한 실시 양태를 참조하여 설명했지만, 본 발명의 정신과 범위를 벗어나는 일 없이 여러 가지 변경이나 수정을 가할 수 있는 것은 당업자에게 있어서 분명하다.
본 출원은 2019년 12월 27일 출원의 일본 특허 출원(일본 특허 출원 번호 2019-237989)에 기초하는 것이고, 그 내용은 여기에 참조로서 받아들여진다.

Claims (1)

  1. 하기 식 [1]로 표시되는 중량 평균 분자량 40000 이상의 분기형 폴리에틸렌 글리콜 화합물
    Figure pct00011

    (식 [1] 중,
    Z는, 3∼5개의 활성 수소기를 갖는 화합물에서 상기 활성 수소기를 제거한 잔기이고,
    Y1 및 Y2는, 각각 독립적으로, 탄소수 1∼12의 알킬렌기를 나타내고,
    A는, 수산기, 카르복실기, 아미노기 및 티올기로 이루어지는 군에서 선택되는 활성기의 보호기를 나타내고,
    Polymer는, 폴리에틸렌 글리콜 사슬을 나타내고,
    l은 0 또는 1이고,
    m은 0 또는 1이고,
    a 및 b는, 1≤a≤3, 2≤b≤4, 또한 3≤a＋b≤5를 만족하는 정수이다.)
    에 대해, 비프로톤성 유기용제의 존재 하, 규산 마그네슘, 규산 알루미늄 및 규산 알루미늄·마그네슘으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종의 고체산이며, 비표면적이 50∼250m2/g인 고체산을 첨가하여 혼합물을 얻고, 이 혼합물을 교반한 후에 상기 고체산을 분리하는 것을 특징으로 하는, 분기형 폴리에틸렌 글리콜의 정제 방법.
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