JP2010254978A - 高分子量ポリオキシアルキレン誘導体の精製方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】分子量8800〜100000の特定のポリオキシアルキレン誘導体から、水酸基数の異なる不純物を分離する精製方法であって、工程(A)、(B)、(C)および(D)を有する。(A)ポリオキシアルキレン誘導体の5重量倍以上の非プロトン性有機溶剤を使用し、ポリオキシアルキレン誘導体を溶解して溶液とする工程:(B)アルミニウムとケイ素との少なくとも一方を含む酸化物からなる吸着剤を溶液に対してポリオキシアルキレン誘導体の0.5〜5重量倍添加することで、スラリーを生成させる工程:(C)25℃以上でスラリーを攪拌する工程:(D)スラリーからポリオキシアルキレン誘導体を回収する工程
【選択図】 図1
Description
まず、ポリオキシアルキレン誘導体でも最も汎用される直鎖で水酸基を1個有するポリオキシアルキレン誘導体中に含まれる両末端が水酸基のポリオキシアルキレン誘導体であるジオール体と呼ばれる不純物が挙げられる。
ポリオキシアルキレン鎖を2以上の整数本もつ分岐型のポリオキシアルキレン誘導体の製造方法の1つとして、反応性ポリオキシアルキレン誘導体を骨格となる活性水素基を持つ化合物に化学的に結合させる方法がある。
また、例えばグリセリンやジグリセリンのような多価アルコールを開始剤としてアルキレンオキシドを付加重合して得られる水酸基末端ポリオキシアルキレン鎖を3本以上有する分岐型のポリオキシアルキレン誘導体については、1つの水酸基を持つ直鎖のポリオキシアルキレン誘導体と同様に、開始剤に含まれる水由来のジオール体と、開始剤によっては固体のものや粘性の高いものは予め有機溶剤に溶解させて反応を行うため、溶剤中の水分由来のジオール体が挙げられる。また、同様に反応途中での溶剤の添加や触媒の追加などにより副生するジオール体もある。主成分の多価アルコールの方が水酸基を多く持ちモル当たりのアルキレンオキシド付加モル数が多くなるため、これらの副生するジオール体の分子量は同等かそれより小さくなる。このような多官能ポリオキシアルキレン誘導体は、医薬分野において、外科手術等で使用される止血剤やシーリング剤などのゲル化剤原料として用いられている。これにジオール体由来の不純物が混入すると、分子量や架橋点の異なる不純物が混入することになり、所望のゲル強度を得ることができない。ケースA同様、合成段階での水分の除去は非常に困難であり、ポリオキシアルキレン誘導体中のジオール体を低減する精製技術が強く望まれている。
上記方法により合成したポリオキシアルキレン誘導体は、その後、末端の水酸基を様々な官能基へ化学変性させる。通常、ポリオキシアルキレン誘導体の分子量が大きくなるほど粘性が上昇し、分子中の反応部位濃度が低下し反応率が悪化するため、水酸基が少量残存する。また、ケースDのような、分子中の水酸基数が多いポリオキシアルキレン誘導体では化学変性時に未反応の水酸基数の異なる不純物が2以上の整数生成してしまう。純度向上、また歩留向上から、未反応の水酸基を持つポリオキシアルキレン誘導体の削減が重要となっている。
一つは、アルキレンオキシドを付加重合させる際の製法として、特許文献1(特開平11-335460号)や特許文献2(US2006/0074200)に示されているように、アルコール化合物を出発物質としたエチレンオキシド付加反応において系内の水分をppmオーダーで制御することにより、より高分子量の不純物であるジオール体の原因となる水分子の影響を最小限に抑え、ジオール体の生成を抑制している。しかしながら、高分子量のポリオキシアルキレン誘導体を製造する場合、大量のアルキレンオキシドを付加重合させるため、開始剤量が反応容器に対して少量となる。その結果、系中の水分モル数が開始剤に対して多くなるため、ジオール含有量が高分子量のポリオキシアルキレンでは多くなってしまうため、ジオール体の副生は避けられない。
また、生成したジオール体を除去する方法として示されているものに、非特許文献1(Macromol.Chem., 189, 1809-1817(1988) Leonardら)の透析によるメトキシポリエチレングリコールの精製実験のような分子量の大きさによって精製分離する方法がある。しかしながら、主成分と同等か近い分子量を持つジオール体の分離は、透析による精製では困難である。
一方、特許文献5(WO2006/028745)においては、ポリカルボン酸からなるイオン交換樹脂に対して化学修飾なしにメトキシポリエチレングリコールを作用させ、ジオール体を吸着させ除去を行なう例が示されている。この技術は分子量30,000の高分子量体においても有効な精製方法であることが示されている。しかしながら、この吸着の原理はポリエチレングリコール分子内のエーテル酸素と樹脂中のカルボン酸との相互作用を利用した、やはり分子量の大きさの差による分離であるために、ジオール体の分子量がメトキシポリエチレングリコールの分子量と同等や近い場合には適応できない。
-O-、 -OCONH(CH2)2or3O-、 -O(CH2)2or3NHCO(CH2)1〜5O-、
-O(CH2)2or3NHCOO-、
-CO(CH2)1〜5O-、 -COO-、-CO-、
-O-、 -NH(CH2)2or3O-
-S-
(ただし、n1は1〜2300であり、好ましくは20〜1000であり、更に好ましくは100〜1000である。n2は1〜1200であり、好ましくは20〜1000であり、より好ましくは100〜1000である。)
a及びbは、0≦a≦8、0≦b≦8、かつ2≦a+b≦8を満たす整数であり、
a及びbが2以上の整数の場合、Y1及びY2、Polymer1及びPolymer2、R、X、m、nは分子中で同一または異なっても良い。
(A) 一般式[1]で示されるポリオキシアルキレン誘導体の5重量倍以上の非プロトン性有機溶剤を使用し、上記ポリオキシアルキレン誘導体を溶解する工程
上記吸着剤は単独、または複合して使用してもよい。
本発明は、分子中の水酸基数により分離する方法であるため、水酸基との相互作用のある吸着剤が有利であり、好ましい無機系吸着剤は、酸化アルミニウム(Al2O3)、二酸化ケイ素(SiO2)、アルミニウムとケイ素からなる複合酸化物であり、更に好ましくは(Al2O3) 、(SiO2)
、(Al2O3・H2O)
、(Al2O3・9SiO2・H2O)であり、特に好ましくは、(Al2O3)
、(SiO2) 、(Al2O3・H2O) であり、最も好ましくは(Al2O3・H2O)である。
具体的な例としては、活性アルミナ(Al2O3)、シリカゲル(SiO2)、協和化学工業(株)製のキョーワードシリーズのキョーワード200B(Al2O3・H2O)、キョーワード700(Al2O3・9SiO2・H2O)、キョーワード2000(Mg0.7Al0.3O1.15)、キョーワード300(2.5MgO・Al2O3・XH2O) (xは9≦x≦11)が挙げられる。
この工程は、工程(B)の溶液に吸着剤を加えて吸着剤のスラリーとし、吸着処理する工程である。処理温度は25〜80℃が好ましい。25℃より低温では、溶液の粘性が高く精製効率が悪くなる。また、ポリオキシアルキレン誘導体の構造や分子量によっては結晶が析出してしまうため、25℃以上が望ましい。好ましい温度範囲としては、40〜100℃であり、より好ましくは40〜60℃である。上記温度範囲にてスラリーを不活性ガス雰囲気下または吹き込みながら30分以上攪拌を行い、吸着処理を行う。この操作により、分子中の水酸基数の多いポリオキシアルキレン誘導体が吸着剤に吸着される。
この工程は、上記工程(C)の吸着処理溶液から吸着剤と溶剤の除去を行い目的のポリオキシアルキレン誘導体を単離する工程である。吸着剤の除去方法は特に制限はないが、一般的には、減圧濾過、または加圧ろ過によって除去を行う。この際、ろ過時の温度の低下による結晶の析出を予防する目的で予めろ過器を工程(C)の処理温度と同じに加温しておくことが望ましい。ろ過後、目的のポリオキシアルキレン誘導体は、不純物ポリオキシアルキレンより水酸基が少ない場合はろ液に含有され、水酸基が多い場合はろ過ケーキに含有される。ろ液、ろ過ケーキからの目的のポリオキシアルキレンの単離方法は異なっており、ろ液から単離する場合、不純物よりも溶剤の除去は、特に制限はないが、減圧留去による方法、若しくは再沈殿による方法が好ましい。ろ過ケーキから単離する場合、ろ過ケーキに有機溶剤を添加して、再度前記方法により吸着剤を除去し、更に前記方法にて溶剤の除去を行う。
工程(D)において、目的物のポリオキシアルキレン誘導体が不純物のポリオキシアルキレン誘導体よりも水酸基が少ない場合、吸着剤との相互作用が不純物よりも小さいため、ろ液中に目的物が存在し、不純物は吸着剤に残存する。そのため、工程(D)において、ろ過後のろ液から減圧留去による方法、若しくは再沈殿による方法により、目的物を単離する。
この方法に該当する代表的なポリオキシアルキレン誘導体を以下に挙げる。
一般式[1]において、
a及びbがそれぞれ、a=1、b=1であり、m及びnがそれぞれ、m=1、n=0である。
Zは、2個の水酸基を持つ化合物の脱水酸基残基である。具体的な化合物としては、エチレングリコールが挙げられる。
Y1及びY2は、Zとポリオキシアルキレン鎖との間の結合基であり、エーテル結合である。
Polymer1は、炭素数2〜4の直鎖のポリオキシプロピレン鎖であり、好ましいポリオキシアルキレン鎖としてはポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレンであり、より好ましくはポリオキシエチレンである。
Rは、炭素数1〜7の炭化水素基、3〜9個の炭素原子を含むアセタール基であり、好ましくはメチル基、t−ブチル基、ベンジル基、ジエチルアセタール基であり、より好ましくはメチル基、ジエチルアセタール基、更に好ましくはメチル基である。
Xは水素原子である。
一般式[1]において、
a及びbがそれぞれ、0≦a≦8、0≦b≦8、かつ2≦a+b≦8を満たす整数であり、m及びnがそれぞれ、m=1または0、n=1である。
Zは、多価アルコール類、またはアミノ酸やペプチドの残基であり、好ましい多価アルコールとしては、グリセリン、ペンタエリスリトール、より好ましくはグリセリンである。好ましいアミノ酸としては、リジン、グルタミン酸である。
Y1及びY2は、Zとポリオキシアルキレン鎖との間の結合基であり、共有結合であれば特に制限はないが、好ましくは、エーテル結合、チオエーテル結合、エステル結合、ウレタン結合、アミド結合、カーボネート結合、2級アミノ基、及びそれらを含むアルキレン基が挙げられる。アルキレン基として好ましいものはメチレン基、エチレン基、プロピレン基、イソプロピレン基、ブチレン基、イソブチレン基、ペンチレン基、イソペンチレン基、へキシレン基などが挙げられ、より好ましくは、メチレン基、エチレン基、プロピレン基である。具体的な結合基としては、Zの活性水素基によって異なり、好ましいY1及びY2の例を以下に示す。
-O-、 -OCONH(CH2)2or3O-、 -O(CH2)2or3NHCO(CH2)1〜5O-、
-O(CH2)2or3NHCOO-、
-CO(CH2)1〜5O-、 -COO-、-CO-、
-O-、 -NH(CH2)2or3O-
-S-
ケースBにおける具体的な形態の例として表1に示す。
a及びbがそれぞれ、0≦a≦8、0≦b≦8、かつ2≦a+b≦8を満たす整数であり、m及びnがそれぞれ、1または0、かつ1≦m+nである。
Zは、多価アルコール類の脱水酸基残基であり、好ましい多価アルコールとしては、エチレングリコール、プロピレングリコール、トリメチロールプロパン、トリメチレングリコール、グリセリン、ジグリセリン、トリグリセリン、テトラグリセリン、ペンタグリセリン、ヘキサグリセリン、ペンタエリスリトール、ジペンタエリスリトール、キシリトールである。
Y1及びY2は、Zとポリオキシアルキレン鎖との間の結合基であり、エーテル結合である。
(ケースDの水酸基を3個以上有する分岐型のポリオキシアルキレン誘導体で水由来のジオール体を除去する場合)
一般式[1]において、
a及びbがそれぞれ、a=0または1、2≦b≦8、かつ3≦a+b≦8を満たす整数であり、m及びnがそれぞれ、m=0、n=1である。
Zは、多価アルコール類の脱水酸基残基であり、好ましい多価アルコールとしては、トリメチロールプロパン、グリセリン、ジグリセリン、トリグリセリン、テトラグリセリン、ペンタグリセリン、ヘキサグリセリン、ペンタエリスリトール、ジペンタエリスリトール、キシリトールであり、より好ましくはグリセリン、ジグリセリン、ペンタエリスリトールである。
Y1及びY2は、Zとポリオキシアルキレン鎖との間の結合基であり、エーテル結合である。
Polymer1及びPolymer2は、直鎖、もしくは分岐の炭素数2〜4のポリオキシアルキレン鎖であり、好ましいポリオキシアルキレン鎖としては、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレンであり、より好ましくはポリオキシエチレンである。
Rは、炭素数1〜7の炭化水素基、または炭素数3〜9のアセタール基であり、好ましくは、メチル基、t−ブチル基、ベンジル基、ジエチルアセタール基であり、より好ましくはベンジル基である。
Xは水酸基を含むアルキレン基であり、好ましいアルキレン基としては、エチレン基、プロピレン基であり、より好ましくはエチレン基である。
一般式[1]において、
a及びbがそれぞれ、0≦a≦8、0≦b≦8、かつ2≦a+b≦8を満たす整数であり、m及びnがそれぞれ、1または0、かつ1≦m+nである。
Zは、多価アルコール類、またはアミノ酸やペプチドなどの化合物であり、好ましい多価アルコール、アミノ酸としては、エチレングリコール、グリセリン、リジン、グルタミン酸である。
Y1及びY2は、Zとポリオキシアルキレン鎖との間の結合基であり、好ましくは、エーテル結合、チオエーテル結合、エステル結合、ウレタン結合、アミド結合、カーボネート結合、2級アミノ基、及びそれらを含むアルキレン基が挙げられる。アルキレン基として好ましいものはメチレン基、エチレン基、プロピレン基、イソプロピレン基、ブチレン基、イソブチレン基、ペンチレン基、イソペンチレン基、へキシレン基などが挙げられ、より好ましくは、メチレン基、エチレン基、プロピレン基である。具体的な結合基としては、Zの活性水素基によって異なり、好ましいY1及びY2の例を以下に示す。
-O-、 -OCONH(CH2)2or3O-、 -O(CH2)2or3NHCO(CH2)1〜5O-、
-O(CH2)2or3NHCOO-、
-CO(CH2)1〜5O-、 -COO-、-CO-、
-O-、 -NH(CH2)2or3O-
-S-
Rは、炭素数1〜7の炭化水素基、または炭素数3〜9のアセタール基であり、好ましくは、メチル基、t−ブチル基、ベンジル基、ジエチルアセタール基であり、より好ましくはメチル基である。
Xは、アミノ基、保護アミノ基、保護カルボキシル基、アルデヒド基、保護アルデヒド基、水酸基、保護水酸基、チオール基、保護チオール基、シアノ基、及びそれらを含むアルキレン基、または水素原子である。アルキレン基として好ましいものはメチレン基、エチレン基、プロピレン基、イソプロピレン基、ブチレン基、イソブチレン基、ペンチレン基、イソペンチレン基、へキシレン基などが挙げられる。好ましいXは、水酸基を含むアルキレン基、または水素原子である。
さらにa及びbが2以上の整数の場合、上記記載のY1及びY2、Polymer1及びPolymer2、R、X、m、nは分子中で同一または異なっても良い。
また、得られるポリオキシアルキレン誘導体の純度に関して、高分子の分子量分布をゲル浸透クロマトグラフィー(GPC)により測定を行った。以下にその測定法を記載する。
展開溶媒:テトラヒドロフラン、流速:1ml/min、カラム:SHODEX KF-801,KF-803, KF-804 ( 8mmI..D X 30cm )、カラム温度: 40℃、検出器: R I X 8、サンプル量:1mg/g、注入量:100ul
GPC測定値には、高分子量不純物と低分子量不純物を、メインピークとの溶出曲線の変曲点からベースラインに対して垂直に分割し、得られた各ピークの面積値から各ピークの面積百分率を算出する。
メトキシポリエチレングリコール(以降mPEGと表す)(分子量:30,000、ジオール含量:2.81%):100gとトルエン:1500g(1700mL)を5L四つ口フラスコに仕込み、スリーワンモーター、冷却管、窒素吹き込み管を取り付け、マントルヒーターを使用して、55℃で溶解した。これにキョーワード200B(協和化学工業)200g添加し、55℃で1時間攪拌を行った。5Aのろ紙を引いたヌッチェを用意し、吸引ろ過を行い、ろ液を回収した。回収したろ液にヘキサン1000gを加えて晶析、析出した結晶をろ別し、真空乾燥を行い、試料を回収した(50g)。
GPC分析の結果、試料のジオール体含量は0.3%であった。
mPEG(分子量:30,000、ジオール含量:2.81%):100gを以下の表記載の溶剤:1700mLを5L四つ口フラスコに仕込み、スリーワンモーター、冷却管、窒素吹き込み管を取り付け、マントルヒーターを使用して、40℃前後で溶解した。これにキョーワード200B(協和化学工業)200g添加し、40℃〜55℃の溶剤の沸点以下の温度で1時間攪拌を行った。5Aのろ紙を引いたヌッチェを用意し、吸引ろ過を行いろ液を回収した。回収したろ液にヘキサン1000gを加えて晶析、析出した結晶をろ別し、真空乾燥を行い、試料を回収した。また、クロロホルム、アセトン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンに関しては、ろ液をエバポレーターにて濃縮後、酢酸エチル1000gに再溶解後、ヘキサン1000gを加えて晶析、析出した結晶をろ別し、真空乾燥を行い、試料を回収した。
実施例1-1〜1-7の方法で、溶剤にプロトン性溶剤であるエタノールと非プロトン性溶剤では有るが極性の高いDMFを用いて操作を行った。結果を以下の表6に示す。
mPEG(分子量:30,000、ジオール含量:2.81%):100gとトルエン:(量は表記載)を5L四つ口フラスコに仕込み、スリーワンモーター、冷却管、窒素吹き込み管を取り付け、マントルヒーターを使用して、55℃で溶解した。これにキョーワード200B(協和化学工業)200g添加し、55℃で1時間攪拌を行った。5Aのろ紙を引いたヌッチェを用意し、吸引ろ過を行い、ろ液を回収した。回収したろ液にヘキサン1000gを加えて晶析、析出した結晶をろ別し、真空乾燥を行い、試料を回収した。
mPEG(分子量:30,000、ジオール含量:2.81%):100gとトルエン:1500gを5L四つ口フラスコに仕込み、スリーワンモーター、冷却管、窒素吹き込み管を取り付け、マントルヒーターを使用して、55℃で溶解した。これに以下の表記載の吸着剤200g添加し、55℃で1時間攪拌を行った。5Aのろ紙を引いたヌッチェを用意し、吸引ろ過を行い、ろ液を回収した。回収したろ液にヘキサン1000gを加えて晶析、析出した結晶をろ別し、真空乾燥を行い、試料を回収した。
実施例1-8〜1-13の方法で、吸着剤にアルミニウム、ケイ素の酸化物を含まない金属塩、または金属酸化物を用いて操作を行った。結果を以下の表9に示す。
mPEG(分子量:30,000、ジオール含量:2.81%):100gとトルエン:1500gを5L四つ口フラスコに仕込み、スリーワンモーター、冷却管、窒素吹き込み管を取り付け、マントルヒーターを使用して、55℃で溶解した。これにキョーワード200B(協和化学工業):(量は表記載)を添加し、55℃で1時間攪拌を行った。5Aのろ紙を引いたヌッチェを用意し、吸引ろ過を行いろ液を回収した。回収したろ液にヘキサン1000gを加えて晶析、析出した結晶をろ別し、真空乾燥を行い、試料を回収した。
mPEG(表記載):100gとトルエン:1500gを5L四つ口フラスコに仕込み、スリーワンモーター、冷却管、窒素吹き込み管を取り付け、マントルヒーターを使用して、55℃で溶解した。これにキョーワード200B(協和化学工業):200gを添加し、55℃で1時間攪拌を行った。5Aのろ紙を引いたヌッチェを用意し、吸引ろ過を行いろ液を回収した。回収したろ液にヘキサン1000gを加えて晶析、析出した結晶をろ別し、真空乾燥を行い、試料を回収した。
mPEG(分子量:30,000、高分子量不純物量:2.81%):5kgとKW-200B:10kgを200Lのガラス反応釜に仕込みトルエン75kgを仕込んで55℃まで昇温後1時間攪拌した。これを5A相当のろ紙を敷いたろ過器を用いて加圧ろ過を行った。これを5回繰り返した。得られたろ液を60℃まで加温して、100kg程度トルエンを減圧留去した。その後、ヘキサン75kgを加えて晶析、析出した結晶をろ別を行い、真空乾燥後、試料12kgを回収した。
GPC分析の結果、試料の高分子量不純物量は0.3%であった。
下記(a)に示すα-(3,3-ジエトキシプロピル)-,ω-ヒドロキシ-ポリオキシエチレン(分子量:20,000、ジオール体:2.88%):100gとトルエン1600gを3L四つ口フラスコに仕込み、スリーワンモーター、冷却管、検水管、窒素吹き込み管を取り付け、マントルヒーターを使用して、110℃まで加温し、含有する水分をトルエンと共沸させ還流脱水を行った。100gトルエンを留去した後、50℃まで冷却を行った。これにキョーワード200B(協和化学工業)200g添加し、55℃で1時間攪拌を行った。5Aのろ紙を引いたヌッチェを用意し、吸引ろ過を行い、ろ液を回収した。回収したろ液にヘキサンを加えて晶析、析出した結晶をろ別し、真空乾燥を行い、試料を回収した(50g)。
GPC分析の結果、試料のジオール体は0.15%であった。
α-(3,3-ジエトキシプロピル)-,ω-ヒドロキシ-ポリオキシエチレン(分子量:10,000、ジオール体:3.13%):252gとトルエン3753gを5L四つ口フラスコに仕込み、スリーワンモーター、冷却管、検水管、窒素吹き込み管を取り付け、マントルヒーターを使用して、110℃まで加温し、含有する水分をトルエンと共沸させ還流脱水を行った。100gトルエンを留去した後、50℃まで冷却を行った。これにキョーワード200B(協和化学工業)500g添加し、55℃で1時間攪拌を行った。5Aのろ紙を引いたヌッチェを用意し、吸引ろ過を行い、ろ液を回収した。回収したろ液にヘキサンを加えて晶析、析出した結晶をろ別し、真空乾燥を行い、試料を回収した(116g)。
GPC分析の結果、試料のジオール体はN.D.であった。
下記(b)に示すα-(tert-ブチル)-,ω-ヒドロキシ-ポリオキシエチレン(分子量:40,000、ジオール含量:6.54%):121gとトルエン:6000gを10Lガラス反応槽に仕込み、スリーワンモーター、冷却管、窒素吹き込み管を取り付け、マントルヒーターを使用して、55℃で溶解した。これにキョーワード200B(協和化学工業)244g添加し、55℃で1時間攪拌を行った。5Aのろ紙を引いたヌッチェを用意し、吸引ろ過を行い、ろ液を回収した。回収したろ液にヘキサンを加えて晶析、析出した結晶をろ別し、真空乾燥を行い、試料を回収した(65g)。
GPC分析の結果、試料のジオール体含量は1.05%であった。
α-(tert-ブチル)-,ω-ヒドロキシ-ポリオキシエチレン(分子量:10,000、ジオール含量:2.99%):202gとトルエン:6004gを10Lガラス反応槽に仕込み、スリーワンモーター、冷却管、窒素吹き込み管を取り付け、マントルヒーターを使用して、55℃で溶解した。これにキョーワード200B(協和化学工業)244g添加し、55℃で1時間攪拌を行った。5Aのろ紙を引いたヌッチェを用意し、吸引ろ過を行いろ液を回収した。回収したろ液を1200gになるまで濃縮した後、ヘキサンを加えて晶析、析出した結晶をろ別し、真空乾燥を行い、試料を回収した(105.2g)。
GPC分析の結果、試料のジオール体含量はN.Dであった。
ケースBでの精製が可能であることを証明するため、下記(c)に示すグリセリン骨格に2本のポリオキシエチレン鎖を有する分岐型のポリオキシエチレン誘導体(分子量:40,000)に分子量20,000のメトキシポリエチレングリコールを添加したサンプル(分子量20,000のmPEG含量:11.9%)を調製し、精製を行った。調製したサンプル:2.25gとトルエン:40gを100mL四つ口フラスコに仕込み、スリーワンモーター、冷却管、窒素吹き込み管を取り付け、マントルヒーターを使用して、55℃で溶解した。これにキョーワード200B(協和化学工業)5g添加し、55℃で1時間攪拌を行った。5Aのろ紙を引いたヌッチェを用意し、吸引ろ過を行いろ液を回収した。回収したろ液にヘキサンを加えて晶析、析出した結晶をろ別し、乾燥を行い、試料を回収した(1.22g)。GPC分析の結果、試料の分子量20,000のメトキシポリエチレングリコール不純物含量は9.1%であった。更にこの操作を繰り返した結果、GPC分析では試料の分子量20,000のメトキシポリエチレングリコール不純物含量は5.1%まで低減できた。
本発明が分子量に関わらずジオール体の除去が可能であることを証明するため、主成分の倍の分子量を持つジオール体と主成分の半分の分子量を持つジオール体をそれぞれ3〜4%含むmPEGサンプルを調整し、本発明の処理を行った。この際、比較として、このサンプルを用いて特許文献5(WO2006/028745)に記載の方法で処理を行った。以下に詳細を示す。
Chemical社)(ポリアクリル酸樹脂)30g添加し、60℃で3時間攪拌を行った。5Aのろ紙を引いたヌッチェを用意し、吸引ろ過を行いろ液を回収した。クロロホルム1kgを加えて抽出を行い、これを2回繰り返した。クロロホルム層を濃縮し、その後、酢酸エチル200gを加えて再度溶解し、硫酸マグネシウム10gを加えて脱水を行った。5Aのろ紙を引いたヌッチェを用意し、吸引ろ過を行いろ液を回収した。回収したろ液にヘキサンを加えて晶析、析出した結晶をろ別し、真空乾燥を行い、試料Bを回収した(5g)。
表12および図1に結果を示す。
Claims (16)
- 一般式[1]で示される分子量8800〜100000のポリオキシアルキレン誘導体から、水酸基数の異なる不純物を分離する精製方法であって、以下の工程(A)、(B)、(C)および(D)を有することを特徴とする、ポリオキシアルキレン誘導体の精製方法。
Zは、2〜8個の活性水素を持つ化合物の残基であり、
Y1及びY2は、エーテル結合、チオエーテル結合、エステル結合、ウレタン結合、アミド結合、カーボネート結合、2級アミノ基、またはこれらを含むアルキレン基を示し、
Polymer1及びPolymer2は、直鎖もしくは分岐の炭素数2〜4のポリオキシアルキレン鎖を示し、
Rは、炭素数1〜7の炭化水素基または炭素数3〜9のアセタール基を示し、
Xはアミノ基、保護アミノ基、保護カルボキシル基、アルデヒド基、保護アルデヒド基、水酸基、保護水酸基、チオール基、保護チオール基、スルホニル基、ビニル基、アリル基、シアノ基、またはこれらを含むアルキレン基、または水素原子を示し、
m及びnは、m=1または0、n=1または0、かつ1≦m+nであり
a及びbは、0≦a≦8、0≦b≦8、かつ2≦a+b≦8を満たす整数であり、
a及びbが2以上の整数の場合、Y1及びY2、Polymer1及びPolymer2、R、X、m、nは分子中で同一または異なっても良い)
(A) 前記ポリオキシアルキレン誘導体の5重量倍以上の非プロトン性有機溶剤を使用し、上記ポリオキシアルキレン誘導体を溶解して溶液とする工程
(B) アルミニウムとケイ素との少なくとも一方を含む酸化物からなる無機系吸着剤を前記溶液に対して前記ポリオキシアルキレン誘導体の0.5〜5重量倍添加することで、スラリーを生成させる工程
(C) 25℃以上で前記スラリーを攪拌する工程
(D) このスラリーから前記ポリオキシアルキレン誘導体を回収する工程 - 前記工程(D)において、前記スラリーをろ過後、ろ液から前記ポリオキシアルキレン誘導体を回収する、請求項1記載の方法。
- 前記一般式[1]において、Zがエチレングリコールの脱水酸基残基であり、Y1及びY2がエーテル結合であり、Polymer1が直鎖のポリオキシエチレン鎖であり、Rが炭素数1〜7の炭化水素基または炭素数3〜9のアセタール基であり、Xが水素原子であり、m及びnがそれぞれm=1、n=0であり、a及びbがそれぞれ、a=1、b=1である、請求項2記載の方法。
- 前記一般式[1]において、Rがメチル基である、請求項3記載の方法。
- 前記一般式[1]において、Zが多価アルコールまたはアミノ酸やペプチドの残基であり、Y1及びY2がエーテル結合、チオエーテル結合、エステル結合、ウレタン結合、アミド結合、カーボネート結合、2級アミノ基またはこれらを含むアルキレン基であり、Polymer1及びPolymer2が直鎖もしくは分岐のポリオキシエチレン鎖であり、Rが炭素数1〜7の炭化水素基または炭素数3〜9のアセタール基であり、Xが保護アミノ基、保護カルボキシル基、保護アルデヒド基、保護水酸基、保護チオール基、シアノ基またはこれらを含むアルキレン基であり、m及びnがそれぞれ、m=1または0、n=1であり、a及びbがそれぞれ、0≦a≦8、0≦b≦8、かつ2≦a+b≦8を満たす整数であり、a及びbが2以上の整数の場合、Y1及びY2、Polymer1及びPolymer2、R、X、m、nは分子中で同一または異なっても良い、請求項2記載の方法。
- 一般式[1]において、Zが多価アルコールの脱水酸基残基であり、Y1及びY2がエーテル結合であり、Polymer1及びPolymer2が直鎖もしくは分岐のポリオキシエチレン鎖であり、Rが炭素数1〜7の炭化水素基または炭素数3〜9のアセタール基であり、Xが保護アミノ基、保護カルボキシル基、保護アルデヒド基、保護水酸基、保護チオール基、シアノ基またはこれらを含むアルキレン基であり、m及びnがそれぞれ、1または0、かつ1≦m+nであり、a及びbがそれぞれ、0≦a≦8、0≦b≦8、かつ2≦a+b≦8を満たす整数であり、a及びbが2以上の整数の場合、Y1及びY2、Polymer1及びPolymer2、R、X、mは分子中で同一または異なっても良い、請求項2記載の方法。
- 前記工程(D)において、スラリー溶液をろ過後、ろ過ケーキからポリオキシアルキレン誘導体を回収する、請求項1記載の方法。
- 一般式[1]で示されるポリオキシアルキレン誘導体において、Zが多価アルコールの脱水酸基残基であり、Y1及びY2がエーテル結合であり、Polymer2が直鎖もしくは分岐のポリオキシエチレン鎖であり、Rが炭素数1〜7の炭化水素基または炭素数3〜9のアセタール基であり、Xが水素原子であり、m及びnがそれぞれ、m=0、n=1であり、a及びbがそれぞれ、a=0または1、2≦b≦8、かつ3≦a+b≦8を満たす整数であり、bが2以上の整数の場合、Polymer2、Xは分子中で同一または異なっても良い、請求項7記載の方法。
- 一般式[1]において、Zが多価アルコール、アミノ酸またはペプチドの残基であり、Y1及びY2がエーテル結合、アミド結合、エステル結合、カーボネート結合、2級アミノ基またはこれらを含むアルキレン基であり、Polymer1及びPolymer2が直鎖もしくは分岐のポリオキシエチレン鎖であり、Rが炭素数1〜7の炭化水素基または炭素数3〜9のアセタール基であり、Xがアミノ基、保護アミノ基、保護カルボキシル基、アルデヒド基、保護アルデヒド基、水酸基、保護水酸基、チオール基、保護チオール基、シアノ基またはこれらを含むアルキレン基または水素原子であり、m及びnがそれぞれ、m=1または0、n=1または0、かつ1≦m+nであり、a及びbがそれぞれ、0≦a≦8、0≦b≦8、かつ2≦a+b≦8を満たす整数であり、a及びbが2以上の整数の場合、Y1及びY2、Polymer1及びPolymer2、R、X、m、nは分子中で同一または異なっても良い、請求項7記載の方法。
- 一般式[1]で示されるポリオキシアルキレン誘導体の分子量が10000以上である、請求項1〜9のいずれか一つの請求項に記載の方法。
- 一般式[1]で示されるポリオキシアルキレン誘導体の分子量が30000以上である、請求項10記載の方法。
- 前記無機系吸着剤が、酸化アルミニウムと酸化ケイ素との少なくとも一方を成分とすることを特徴とする、請求項1〜11のいずれか一つの請求項に記載の方法。
- 前記吸着剤の量がポリオキシアルキレン誘導体の1〜3重量倍である、請求項1〜12のいずれか一つの請求項に記載の方法。
- 前記非プロトン性溶剤が、トルエン、キシレン、ベンゼン、酢酸エチル、酢酸ブチル、クロロホルム、ジクロロメタン、アセトン、アセトニトリルおよびテトラヒドロフランからなる群より選ばれた一種以上である、請求項1〜13のいずれか一つの請求項に記載の方法。
- 前記非プロトン性溶剤がトルエンである、請求項14記載の方法。
- 前記非プロトン性溶剤の量が前記ポリオキシアルキレン誘導体の10〜20重量倍である、請求項1〜15のいずれか一つの請求項に記載の方法。
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