JP2008511729A - 高純度高分子量メトキシポリエチレングリコール(mpeg) - Google Patents
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Abstract
Description
30K mPEGからの低分子量ポリマーの除去
粗mPEG(Mp31,491、ジオール5.0モル%)3.8kgの試料を、DI水約75kgに溶解し、限外濾過供給槽に充填した。Osmonics 2.5m2 10K MWCOメンブレン(モデル番号PW2540F1080)を配置した。再循環ポンプを28%出力で稼動開始した。残留液(retentate)及び透過液(permeate)の背圧バルブは、膜差圧(transmembrane pressure)30psiで残留流量15L/分(lpm)に達するように調節した。タンクの容積は、最初約40リットルに濃縮し、その時点で、槽の容積を一定に保つためDI水を連続的に加えた。合計303kgの透過液が平均流量0.4L/分で収集した。複合体試料(composite sample)のGPC分析は、その透過液がmPEGを0.7kg含んでいることを示した。その透過液のGPC特性図は、より低い分子量の物質に顕著に傾いていた。供給槽中の透過残留液は更に約33Lに濃縮し、0.2μmポリエチレン艶出フィルター(polish filter)を通して排出した。最終的な透過残留液試料32.9gには、GPCによりmPEG7.6%(mPEG2.5kg)が含まれていた。DI水を供給槽に充填して、メンブレンと配管を濯ぐため約15分間再循環した。GPC分析は、濯ぎ試料(rinse sample)36.3kgにmPEGが更に0.6kg含まれていたことを示した。最終的な透過残留液試料中のmPEGは噴霧乾燥を用いて単離した。最終的な単離製品中のジオール濃度は2.7モル%であった。
周囲温度での20K mPEGからの高分子量成分の除去
20kDAの粗mPEGをDI水中に溶解し、mPEGの1.49重量%の溶液を作製した。この溶液317.3gを、機械攪拌機を取り付けた1Lエルレンマイヤーフラスコに添加した。攪拌しながら、“Dowex MAC−3 PAA”イオン交換樹脂(水48重量%含有)合計21gを加えた。反応は25℃で42時間攪拌した。樹脂を濾過した。対応する濾液のGPC分析は、高分子量成分が8.6面積%から0.3面積%に減少したことを示した。
粗20キロドルトン(kDA)mPEGを脱イオン水中に溶解し、mPEGの1.19重量%の溶液を作製した。この溶液571.2gを、水再循環浴、機械攪拌機、冷却管、N2パージを取り付けた1Lエレンマイヤーフラスコに添加した。攪拌しながら、“Dowex MAC−3 PAA”イオン交換樹脂(約50重量%までの水含有)及びヒドロキノン0.083gを加えた。反応は63℃で4.3時間攪拌した。前記樹脂を濾過した。対応する濾液のGPC分析は、高分子量成分が9.2面積%から0.6面積%に減少したことを示した。
0.725%水性mPEG8017.1gを、機械攪拌機、冷却管、温度制御装置及びN2パージを取り付けた12L丸底フラスコに添加した。攪拌しながら、Dowex MAC−3 PAA(約50重量%の水含有)合計93g及びヒドロキノン1.4gを加えた。反応は56℃で39時間攪拌した。高分子量PEG成分を含有する樹脂を濾過により分離し、廃棄した。mPEG31gを含む濾液7900gを収集して、GPC分析は、高分子量成分が4.6面積%から0.2面積%に減少したことを示した。
Buchi B−191小型噴霧乾燥機を、次の操作パラメータに設定した窒素ガス流は700L/時、入口温度は95℃、真空吸引器は最大速度の50%であり、DI水は最大流速の15%で供給した。このシステムは30分間平衡状態に置いた後に出口温度は36℃であった。mPEG3.0重量%(28.5g)を含む水溶液951gを、最大流速の15%で充填した。3時間10分の添加時間経過後、入口温度は97℃に、次いで99℃に調節した。出口温度は36〜38℃の範囲であった。合計9.5gのmPEGをサイクロンから綿毛状白色粉末として収集した。mPEGは、カール・フィッシャー滴定により、水0.31重量%を含んでいた。
mPEGの試料(Mp28164、PEGジオール3.6モル%)を、上記のようにPAAで処理して、ポリマー92.7gを含む水溶液15.2kgを用意した。この溶液は、上記のように、Osmonics 10K MWCOポリエーテルスルホンメンブレンを用いて限外濾過にかけ、ポリマー67.7gを含む水溶液3.2kgを得た。この水溶液の一部を、上記のように、噴霧乾燥して、PEGジオール1.3モル%を含むmPEGポリマー(Mp29178)9.1gを得た。
Claims (17)
- 1.1より小さい多分散値を有し、且つ10,000ドルトン〜60,000ドルトンの限定された分子量を有する、化学純度が少なくとも95重量%のモノメトキシポリ(エチレングリコール)。
- 多分散値が1.05より小さい請求項1に記載のモノメトキシポリ(エチレングリコール)。
- (a)純粋でないモノメトキシポリ(エチレングリコール)を供給し;
(b)前記純粋でないモノメトキシポリ(エチレングリコール)を、これらに限定されるものではないが、ポリマー吸着/脱着、限外濾過、クロマトグラフィー、沈殿及びこれらの組み合わせなどの分離技法により精製する;
工程を含んでなる、1.1より小さい多分散値を有し、且つ10,000ドルトン〜60,000ドルトンの限定された分子量を有する、化学純度が少なくとも95重量%のモノメトキシポリ(エチレングリコール)組成物を得る方法。 - 精製工程が、純粋でないモノメトキシポリ(エチレングリコール)からPEGジオールを分離することを含み、その分離されるPEGジオールの分子量が、それによって得られる精製モノメトキシポリ(エチレングリコール)の分子量とは異なるものである請求項3に記載の方法。
- 分離技法がポリマー吸着/脱着を含み、且つそのポリマーが、プロトン性溶媒の存在下に、モノメトキシポリ(エチレングリコール)及びPEGジオールのエーテル酸素原子と水素結合することのできる繰り返し側鎖官能基を含むものである請求項4に記載の方法。
- ポリマー中の繰り返し側鎖官能基がCO2H、SO3H、PO3H2、NH、NH2、OH又はSHよりなる群から選ばれる請求項5に記載の方法。
- ポリマーが多酸である請求項5に記載の方法。
- ポリマーがポリ(カルボン酸)である請求項7に記載の方法。
- ポリマーが架橋ポリ(カルボン酸)樹脂である請求項8に記載の方法。
- プロトン性溶媒が水、C1〜C3アルコール及びそれらの混合物を含む群から選ばれる請求項5に記載の方法。
- プロトン性溶媒が水である請求項10に記載の方法。
- 限外濾過の技法が、純粋でないモノメトキシポリ(エチレングリコール)溶液を適宜の孔径の膜と接触させて低分子量物質をその膜を通過させて除去することを含む請求項3に記載の方法。
- 所望のモノメトキシポリ(エチレングリコール)組成物を水溶液から単離する工程を更に含む請求項3に記載の方法。
- 単離が噴霧乾燥により達成される請求項13に記載の方法。
- モノメトキシポリ(エチレングリコール)中のポリエチレングリコールを測定するための、臨界条件下で試料を液体クロマトグラフィーによりクロマログラフ分析する改良された化学分析方法において、改良点が、ポリエチレングリコール及びモノメトキシポリ(エチレングリコール)を誘導体化剤と反応させて、誘導体化ポリ(エチレングリコール)及び誘導体化モノメトキシポリ(エチレングリコール)を精製させ、次いで臨界条件下で液体クロマトグラフィーにかけることを含んでなる方法。
- 誘導体化剤がベンゾイルクロリドである請求項15に記載の方法。
- ベンゾイルクロリドがジニトロベンゾイルクロリドである請求項16に記載の方法。
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