KR20180057047A - 할로겐화 메톡시 폴리에틸렌글리콜의 정제 방법 - Google Patents

할로겐화 메톡시 폴리에틸렌글리콜의 정제 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 염기성 무기계 흡착제를 사용하여 고순도의 할로겐화 메톡시 폴리에틸렌글리콜을 얻을 수 있는 정제 방법에 관한 것이다.
상기 정제 방법은 처리 공정이 단순하고 단 시간 내에 정제가 가능할 뿐만 아니라 처리 비용이 낮아 고순도의 할로겐화 메톡시 폴리에틸렌글리콜의 대량 생산 공정에 적합하다.

Description

할로겐화 메톡시 폴리에틸렌글리콜의 정제 방법 {Purification method of halogenated methoxy-PEG}
본 발명은 염기성 무기계 흡착제를 사용하여 고순도의 할로겐화 메톡시 폴리에틸렌글리콜을 얻을 수 있는 정제 방법에 관한 것이다.
고분자의 중합은 개시제의 개시 반응에 의해 시작 및 진행한다. 상기 개시제는 중합 기전에 따라 다르나 통상 라디칼 개시제(radical initiator)가 가장 널리 사용되고 있다.
라디칼 개시제는 빛, 열, 화학반응 또는 방사선에 의해 화학 결합이 약한 부분의 결합이 끊어져서 자유 라디칼(free-radical)을 형성하고, 이 자유 라디칼이 단량체를 공격하여 중합 개시 반응이 진행된다. 통상적으로 사용하는 라디칼 개시제는 유기 과산화물 또는 하이드로 과산화물; 산화-환원제; 아조 화합물; 유기 금속 시약 등이 있다.
상기 라디칼 개시제는 빠른 반응 속도로 인해 랜덤형 고분자의 제조에 사용되고 있다. 그러나 바이오 등의 정밀한 분야에 적용하거나 스타 폴리머 등 특이 구조의 고분자를 제조하기 위해선 분자량, 분자량 분포, 및 반복 단위 조절이 필요하다. 이에 중합 방법으로 리빙 중합법과 같은 방법이 사용되고 있으며, 이때에는 상기 제시한 단분자 형태의 라디칼 개시제 보다는 고분자 형태의 매크로 개시제(macro initiator)를 주로 사용하고 있다.
매크로 개시제는 고분자 개시제라고도 하며, 중합 후 제조되는 입자의 안정화가 가능하도록 작용하는 소수성 중합체 사슬 및 중합 반응을 개시하여 결국 중합이 가능하도록 작용하는 개시제 부분으로 구성된 첨가제를 말한다. 상기 소수성 중합체 사슬 부분은 입체 반발력으로 인해 안정적으로 고분자를 합성할 수 있다는 이점이 있다.
대표적인 매크로 개시제 중 하나로 mPEG-Br (브롬화 메톡시폴리에틸렌글리콜)이 있다.
Figure pat00001
상기 mPEG-Br은 트리에틸아민(TEA) 존재 하에 mPEG와 브로모이소부티릴 브로마이드(Bromoisobutyryl bromide, 이하 'BiBB'라 한다)의 에스테르화 반응에 의해 제조된다. 이때 반응 후 생성된 mPEG-Br은 회수하여 정제 과정을 거쳐 고순도의 mPEG-Br을 제조한다.
상기 mPEG-Br은 라디칼 중합 기전에 의해 중합이 일어나는 라디칼 중합 개시제로 사용한다.
라디칼 중합 개시제의 활성은 매우 중요하다. 이때 활성을 없애는 라디칼 스캐빈저(radical scavenger)가 반응 물질에 존재할 경우 중합도의 조절이 용이하지 않고 원하는 수준의 중합 특성을 갖는 고분자의 제조가 쉽지 않다.
특히, 에스테르화 공정을 거쳐 제조된 mPEG-Br은 부산물로 미반응 BiBB와 촉매로 사용하는 TEA가 잔류하며, 이들이 물 또는 HBr과 반응하여 생성된 브로모프로파노익산(2-bromo-2-methylpropanoic acid, 이하 'BiBB-산'이라 한다)과 TEA-HBr염이 잔류한다. 상기 BiBB-산 및 TEA-HBr염은 라디칼 스캐빈저(scavenger)로 작용하여, mPEG-Br을 중합 개시제로 사용하고자 할 경우 라디칼 활성을 크게 저하시킨다.
따라서, 상기 미반응 물질의 반응에 의해 생성되는 산, 염의 제거가 필요하며, 이를 위해 다양한 정제 공정을 수행하고 있다.
mPEG와 BiBB의 반응 후 잔류하는 미반응 원료 및 반응 부산물의 제거를 위해선 물과 유기용매를 이용한 추출 방법 또는 재결정 방법이 널리 사용되고 있다. 그러나 최종 생성된 mPEG-Br 자체가 물에 대한 용해도가 높아 상기 추출 방법을 이용할 경우 수층과 유기층의 분리가 어려워 정제가 용이하지 않다. 또한, 재결정 방법의 경우 부산물이 과량 잔류하게 된다.
이에 고순도의 mPEG-Br을 얻기 위해서 칼럼 크로마토그래피 방식이 사용될 수 있다. 그러나 이러한 방법은 mPEG-Br을 분리하는데 많은 양의 용매를 필요로 하고, 여과 및 세척하는 추가적인 작업이 필요하다. 또한, 회수를 위해 잔류 용매의 휘발에 장시간이 소요된다는 문제가 있다.
따라서, 단시간 내 고순도의 mPEG-Br을 얻기 위한 정제 공정의 개발이 요구된다.
일본 특허공개 제2010-254978호 (2010.11.11), 고분자량 폴리옥시알킬렌 유도체의 정제방법
이에 본 발명자들은 간단한 처리를 통해 고순도의 정제가 가능한 방법을 모색한 결과, 염기성 무기계 흡착제로 처리한 결과, mPEG와 BiBB와의 에스테르화 반응 이후 미반응 물질의 반응에 의해 생성되는 산 및 염을 효과적으로 제거할 수 있음을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 고순도의 할로겐화 메톡시 폴리에틸렌글리콜 의 정제 방법을 제공하는 데 있다.
상기 목적을 달성하기 위해, 본 발명은 할로겐화 메톡시 폴리에틸렌글리콜을 염기성 무기계 흡착제로 처리하는 것을 특징으로 하는 할로겐화 메톡시 폴리에틸렌글리콜의 정제 방법을 제공한다:
이때 상기 염기성 무기계 흡착제는 알루미나, 실리카 및 실리카-알루미나로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 한다.
상기 방법으로 정제된 화학식 1의 할로겐화 메톡시 폴리에틸렌글리콜은 유기 할로겐산의 잔류량이 600ppm 이하이고, 3급아민-할로겐산염의 잔류량이 0.3 중량% 이하인 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 정제 방법은 염기성 무기계 흡착제를 일정 함량 사용함으로써 할로겐화 메톡시 폴리에틸렌글리콜 내 잔류하는 BiBB-산 및 TEA-HBr염과 같은 유기 할로겐산과 3급아민-할로겐산염을 효과적으로 제거하여 고순도의 mPEG-Br의 제조를 가능케 한다.
이러한 방법은 종래 고비용의 컬럼 크로마토그래피 공정 대비 비용 및 시간이 적게 들고, 재결정 또는 감압 증류와 같은 정제 공정 대비 고순도의 제품을 얻을 수 있다.
도 1은 본 발명에서 제시하는 할로겐화 메톡시 폴리에틸렌글리콜의 제조 방법 및 정제 방법을 보여주는 순서도이다.
이하 본 발명을 상세히 설명한다.
mPEG-Br로 대표되는 할로겐화 메톡시 폴리에틸렌글리콜은 중합 개시제로서 널리 사용되는 매크로 개시제(macro initiator, 또는 고분자 개시제)이다. 상기 할로겐화 메톡시 폴리에틸렌글리콜은 mPEG와 BiBB와의 에스테르화 반응에 의해 제조된다. 상기 에스테르화 반응 이후 할로겐화 메톡시 폴리에틸렌글리콜 이외에 반응액 내 미반응 물질과 부산물이 잔류하며, 상기 부산물에 의해 추가적인 부반응이 발생한다. 이에 정제를 위해 칼럼 크로마토그래피나 재결정과 같은 공정을 수행하나 고순도 제품을 얻기 위해선 장시간 동안 처리를 수행하여야 하며 고비용이 요구되는 문제가 있다.
본 발명에서는 하기 화학식 1로 표시되는 할로겐화 메톡시 폴리에틸렌글리콜을 제조한다.
[화학식 1]
Figure pat00002
(상기 화학식 1에서, X는 할로겐 원소이고, n은 5 내지 1000의 정수이다.)
이때 상기 화학식 1의 할로겐화 메톡시 폴리에틸렌글리콜 제조를 위한 에스테르화 반응 이후 잔류하는 부산물을 확인하고 이로 인한 추가적인 부반응으로 생성되는 추가 부산물까지 제거하되, 단시간 저비용의 공정을 통해 고순도의 생성물을 얻을 수 있는 방법을 제시한다.
이에 할로겐화 메톡시 폴리에틸렌글리콜의 제조 방법 및 잔류 부산물 및 추가 부산물의 이해가 우선시되어야 한다.
도 1은 본 발명에서 제시하는 할로겐화 메톡시 폴리에틸렌글리콜(mPEG-X)의 제조 방법 및 정제 방법을 보여주는 순서도이다. 이하 각 방법에 따라 상세히 설명한다.
제조 방법
도 1을 참조하면, mPEG-X는 하기 반응식 1에 나타낸 바에 따라 3급 아민 존재 하에 화학식 2의 mPEG와 화학식 3의 할로겐 화합물의 에스테르화 반응을 거쳐 제조된다:
[반응식 1]
Figure pat00003
(상기 반응식 1에서, X는 할로겐 원소이고, n은 5 내지 1000의 정수이다.)
상기 반응식 1에서 제시한 mPEG는 하기와 같이 화학식 2로 표시되며, 이는 직접 제조하거나 시판되는 것을 구입하여 사용할 수 있으며, 본 발명에서 특별히 한정하지는 않는다.
[화학식 2]
Figure pat00004
상기 반응식 1에서 제시한 할로겐 화합물은 하기와 같이 화학식 3으로 표시되며, 이때 X는 F, Cl, Br, 또는 I이고, 가장 바람직하기로는 Br이다.
[화학식 3]
Figure pat00005
(상기 화학식 3에서, X는 할로겐 원소이다.)
대표적으로 X가 Br인 브로모이소부티릴 브로마이드 (Bromoisobutyryl bromide, BiBB)는 CAS No. 20769-85-1의 화합물로서 분자량이 229.90 g/mol인 카보닐계 화합물이다. 상기 BiBB는 알드리치사 등의 시약 제조업체에서 시판되는 것을 구입하여 사용이 가능하다.
상기 에스테르화 반응은 화학식 2의 mPEG 및 화학식 3의 할로겐 화합물이 화학양론적으로 1:1의 당량비로 반응하나, 반응 수율, 즉 mPEG의 mPEG-X로의 전환율을 100%로 얻기 위해 화학식 3의 할로겐 화합물을 과량으로 첨가한다.
이때 반응에 사용하는 3급 아민은 하기 화학식 4로 표시된다.
[화학식 4]
Figure pat00006
(상기 화학식 4에서, R1 내지 R3는 서로 같거나 다르며, C1 내지 C4의 알킬기이고, X는 할로겐 원소이다.)
바람직하기로, R1 내지 R3는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 또는 부틸기이고, 가장 바람직하기로 트리에틸아민(TEA)일 수 있다.
상기 TEA와 같은 3급 아민은 mPEG의 mPEG-X로의 빠른 전환을 수행하기 위해 첨가한다. 바람직하기로, 화학식 2의 mPEG: 화학식 5의 4급 아민은 1:1.5 내지 1:3.0, 바람직하기로 1:1.8 내지 1:2.5의 몰비로 사용한다.
상기 에스테르화 반응은 용매 내에서 수행하며, 0 내지 30℃의 저온 및 상온에서 수행하고, 바람직하기로 상온에서 1 내지 12시간 동안 수행한다.
본 반응에 사용하는 용매는 벤젠, 톨루엔, 자이렌, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 사염화탄소, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 및 이들의 혼합 용매로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상이 가능하고, 바람직하기로 메틸렌 클로라이드를 사용한다.
본 에스테르화 반응을 거쳐 얻어진 mPEG-X는 용매 내 용해된 상태로 존재하는 mPEG-X 용액으로 얻어진다. 이 mPEG-X는 용액 내 존재하는 미반응 물질에 의해 추가적인 반응을 통해 화학식 1의 mPEG-X 이외에 부산물(by-product)이 발생한다.
구체적으로, 화학식 3의 할로겐 화합물이 하기 반응식 2와 같이 물과 반응하여 화학식 5로 표시되는 유기 할로겐산이 생성된다.
[반응식 2]
Figure pat00007
(상기 반응식 2에서, X는 할로겐 원소이다.)
유기 할로겐산은 하기 화학식 5로 표시되며, 이 화합물은 mPEG-X를 개시제로 사용할 경우 라디칼 활성을 저하시키는 바 이의 제거가 필요한 물질이다.
[화학식 5]
Figure pat00008
(상기 화학식 5에서, X는 할로겐 원소이다.)
또한, 촉매로 사용하는 화학식 4의 3급 아민이 상기 반응식 2에서 생성된 할로겐산(HX)과 반응하여 하기 반응식 3과 같이 화학식 6으로 표시되는 아민-할로겐산염을 생성한다.
[반응식 3]
Figure pat00009
(상기 반응식 3에서, R1 내지 R3는 서로 같거나 다르며, C1 내지 C4의 알킬기이고, X는 할로겐 원소이다.)
아민-할로겐산염은 하기 화학식 6으로 표시되며, 이 화합물 또한 mPEG-X를 개시제로 사용할 경우 라디칼 활성을 저하시키는 바 이의 제거가 필요한 물질이다.
[화학식 6]
Figure pat00010
(상기 화학식 6에서, R1 내지 R3는 서로 같거나 다르며, C1 내지 C4의 알킬기이고, X는 할로겐 원소이다.)
바람직하기로, R1 내지 R3는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 또는 부틸기이고, 가장 바람직하기로 에틸기이다.
상기 반응식 2 및 반응식 3에서 생성되는 추가 부산물인 유기 할로겐산(화학식 5)과 아민-할로겐산염(화학식 6)은 최종 생성물 내에서 이를 제거하지 않을 경우 mPEG-X를 개시제로 사용시 라디칼 개시 활성을 저하시키는 요인이 되어 이를 제거하기 위한 정제 공정이 반드시 필요하다.
대표적으로, 본 발명의 일 구현예에 따라 mPEG에 BiBB를 반응물질로 사용하고, 3차 아민으로 TEA를 사용하여 mPEG-Br을 제조할 경우 하기 반응식 4에 나타낸 바와 같은 부산물의 추가 반응이 일어나 최종 생성물 내 BiBB-산 및 TEA-HBr염이 잔류한다:
[반응식 4]
Figure pat00011
이하에서는 상기 BiBB-산 및 TEA-HBr염으로 대표되는 유기 할로겐산과 아민-할로겐산염을 효과적으로 제거하는 방법을 제시한다.
정제 방법
도 1을 참조하면, 본 단계에서는 상기 에스테르화 반응 후 얻어진 mPEG-X의 정제 방법을 설명한다.
먼저, 에스테르화 반응 이후 얻어진 mPEG-X 용액에 염기성 무기계 흡착제를 첨가하여 교반한다.
흡착이란 분자라 물리적 혹은 화학적 결합력에 의하여 고체 표면에 붙는 현상이다. 이렇게 흡착의 대상이 되는 물질을 피흡착제라고 하며, 흡착될 수 있는 표면을 제공하는 물질을 흡착제라고 한다. 피흡착제는 흡착제의 입자 표면에 형성된 유체 경막으로 이동한 후 분자 확산에 의해 상기 흡착제 입자의 기공 입구에 도달한다. 피흡착제는 내부 입자 이동이나 분자 확산에 의해 흡착제의 입자 속을 통과하여 피흡착점에 이르며, 흡착제의 내부 표면에 고정된다. 이러한 일련의 과정은 피흡착제와 흡착제의 종류에 따라 다르게 일어나며, 그 속도가 빠르게 또는 느리게 일어날 수 있다.
흡착제는 내부 및 표면에 기공이 다수 형성된 다공성의 재질이다. 이러한 흡착제는 표면에 이온 또는 극성기를 포함하고 있으며, 이러한 이온 및 극성기의 종류에 따라 흡착하는 물질이 달라진다. 일례로, 알루미나의 경우 표면이 Al-OH가 존재하며, 이 이온은 루이스 산 및 쌍극자로서 작용하여 다른 물질을 선택적으로 흡착한다.
본 발명에서 사용하는 흡착제는 염기성 무기계 흡착제로서, 알루미나, 실리카 및 실리카-알루미나로 이루어진 군에서 선택된 1종이 가능하고, 바람직하기로는 알루미나일 수 있다. 이때 상기 염기성은 무기계 흡착제를 물에 분산시킨 후 얻어진 서스펜젼의 pH를 측정하여 얻어진 수치로, pH가 8.0 이상, 바람직하기로 9.0 이상, 더욱 바람직하기로 9.2 이상을 나타내는 것을 의미한다.
상기 염기성 무기계 흡착제는 구형의 입자로 비드 또는 폼 형태이며, 입자 내 존재하는 기공에 의해 유기 할로겐산(예, BiBB-acid) 및 아민-할로겐산염(예, TEA-HBr salt)을 흡착한다.
흡착능은 염기성 무기계 흡착제의 물리적 성질, 즉, 기공도, 벌크 밀도, 비표면적, 입자 크기 등의 파라미터에 영향을 받는다. 즉, 비표면적이 클수록 흡착능이 증가한다. 그러나 높은 비표면적은 다공성이 큼을 의미하며, 이는 흡착제 자체의 강도 저하를 야기할 수 있다.
또한, 염기성 무기계 흡착제의 사용과 함께 유기 할로겐산 및 아민-할로겐산염과 같은 부산물을 ppm 수준으로의 제거하기 위해서 염기성 무기계 흡착제의 사용량을 조절한다.
통상 흡착제는 과량 사용하면 할수록 잔류 물질의 제거 효율이 높으나 이후 여과 공정의 효율성과 함께 경제적인 면을 고려하여 그 함량을 한정한다.
바람직하기로, 본 발명에서는 에스테르화 반응을 통해 얻어진 mPEG-X 함량 100 중량부에 대해 염기성 무기계 흡착제를 30 내지 500 중량부로 사용할 경우 유기 할로겐산 600ppm 이하, 아민-할로겐산염의 함량 0.3 중량% 이하로 낮출 수 있다. 바람직하기로, mPEG-X 함량 100 중량부에 대해 염기성 무기계 흡착제를 140 내지 300 중량부로 사용할 경우 유기 할로겐산 100ppm 이하, 아민-할로겐산염의 함량을 완전히 제거(ND, not detect)할 수 있다. 가장 바람직하기로, mPEG-X 함량 100 중량부에 대해 염기성 무기계 흡착제를 150 내지 250 중량부로 사용할 경우 유기 할로겐산 및 아민-할로겐산염 모두 완전히 제거할 수 있다.
상기 염기성 무기계 흡착제는 사용 전에 건조 과정을 미리 수행할 수 있으며, 이때 건조는 30 내지 100℃에서 1 내지 24시간 동안 수행하는 것이 바람직하고, 50 내지 90℃에서 2시간 내지 12시간 동안 수행하는 것이 더욱 바람직하다.
다음으로, 상기 단계에서 얻어진 mPEG-X 용액과 염기성 무기계 흡착제와의 혼합액을 여과하여 mPEG-X 용액을 회수한다.
상기 혼합액은 반응 용매에 용해된 용액 상태의 mPEG-X와 염기성 무기계 흡착제가 혼합된 것으로, 여과를 통해 mPEG-X 용액과 염기성 무기계 흡착제를 분리한다.
본 여과 공정은 특별히 한정하지 않으며, 공지의 여과 장치를 이용하여 수행할 수 있다. 필요한 경우, 대기압보다 높게 또는 적게 압력차를 조절하여 여과 시간을 단축시킬 수 있으며, 일례로 중력 여과기(gravity filter), 진공 여과기(vacuum filter), 가압 여과기(pressure filter), 압착 여과기(compression filter), 원심 여과기(centrifugal filter)가 있다.
염기성 무기계 흡착제의 처리와 관련된 공정은 1회 이상 수행할 수 있다. 상기 공정은 처리하고자 하는 mPEG-X 용액과 염기성 무기계 흡착제의 함량에 따라 조절이 가능하며, 흡착 효율을 높여 고순도의 물질을 얻고자 하거나 염기성 무기계 흡착제를 적게 사용하고자 할 경우 반복 처리 공정을 수행할 수 있다. 상기 반복 처리는 여러 번 수행할 수 있으나 처리량, 처리 효율과 함께 처리 설비 및 처리 시간을 고려하여 5회 이하로 수행한다.
본 발명의 실험예에 따르면 동일 함량의 염기성 무기계 흡착제를 사용하여 처리할 경우 2회 이상 반복 수행할 경우 유기 할로겐산과 아민-할로겐산염의 잔류량이 크게 저하됨을 확인할 수 있었다.
다음으로, 상기에서 회수된 mPEG-X 용액을 비용매에 투입하여 mPEG-X를 침전시켜 상분리를 한다.
회수된 mPEG-X 용액은 염기성 무기계 흡착제에 의해 정제된 것으로, 고순도의 mPEG-X가 용매에 용해된 상태로 존재한다. 이때 상기 용매와 비용매의 관계에 있는 용매를 첨가하여 mPEG-X를 응고 또는 침전시킨다. 얻어진 침전물은 mPEG-X로서, 후속의 처리를 통해 쉽게 mPEG-X만을 회수할 수 있다.
비용매의 선택은 mPEG-X 용액, 즉 최초 사용된 반응 용매에 따라 적절히 선택할 수 있다. 상기 반응 용매와 비용매와의 친화력이 크면 상분리 속도가 빨라지고, 반대로 작으면 그 속도가 느려진다. 즉, 친화력이 클수록 상분리 현상이 빠르게 일어난다.
사용 가능한 비용매로는 디메틸케톤, 메틸에틸케톤, 디에틸케톤, 디프로필케톤, 디부틸케톤, 시클로헥산온 등의 케톤류, 디에틸에테르, 디프로필에테르, 디부틸에테르, 테트라히드로푸란 등의 에테르류, 에틸아세테이트, 이소프로필알코올, 메탄올, 등의 극성 용매가 가능하며, 바람직하기로 용매로 톨루엔을 사용할 경우 비용매로는 디에틸에테르를 사용한다.
다음으로, 상기 단계에서 침전된 응고물 여과한 다음 건조하여 고순도의 mPEG-X를 얻는다.
본 여과 단계는 상기 제시한 여과 공정이 사용될 수 있다.
또한, 건조는 상기 비용매를 충분히 제거할 수 있는 온도 및 시간으로 수행한다. 바람직하기로 건조는 30 내지 100℃에서 1 내지 24시간 동안 수행하는 것이 바람직하고, 50 내지 90℃에서 2시간 내지 12시간 동안 수행하는 것이 더욱 바람직하다.
상기 단계를 거쳐 제조된 mPEG-X는 유기 할로겐산(예, BiBB-산)의 잔류량이 600ppm 이하, 바람직하기로 100ppm 이하, 더욱 바람직하기로 ND 이고, 아민-할로겐산염(예, TEA-HBr)의 잔류량은 0.3 중량% 이하, 바람직하기로 0.2 중량% 이하, 더욱 바람직하기로는 ND이다.
또한, 상기 제조 방법은 mPEG-X 제조 후 흡착제 첨가, 여과, 침전 처리, 여과 등의 공정을 거쳐 수행하여 단시간 내 mPEG-X의 정제를 수행할 수 있다.
이러한 mPEG-X는 매크로 개시제로서 바람직하게 사용할 수 있으며, 상기 유기 할로겐산과 아민-할로겐산염이 거의 또는 전혀 존재하지 않음에 따라 매크로 개시제로 사용시 높은 활성을 유지할 수 있다.
또한, 본 발명에서 제시하는 방법은 기존 칼럼 크로마토그래피나 재결정에 의한 정제 공정 대비 단시간으로 처리가 가능하다. 일례로, 동일 순도를 갖는 1kg의 할로겐화 메톡시 폴리에틸렌글리콜(mPEG-X)을 생산하기 위해서 본 발명에 따른 공정의 경우 1시간 이내, 바람직하기로 30분 이내로 수행이 가능하나, 칼럼 크로마토그래피는 최소 12시간 이상, 재결정 공정의 경우 14시간 이상의 정제 공정을 수행해야 한다.
즉, 본 발명에서 제시하는 방법은 단시간 내 수행이 가능하며, 고순도의 물질 확보가 용이할 뿐만 아니라 손쉬운 방법이라 할 수 있다.
이하에서는 본 발명의 바람직한 실시예 및 첨부하는 도면을 참조하여 본 발명을 상세히 설명한다. 하지만, 본 발명은 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니며, 본 발명의 기술 사상 범위 내에서 여러 가지 변형 또는 수정할 수 있음은 이 분야의 통상의 기술을 가진 자에게는 명백한 것이다.
[실시예]
실시예 1
(1) mPEG- BiBB 제조
반응기에 300 mL의 메틸렌 클로라이드를 넣고, 여기에 mPEG (Mw: 5,000)과 트리에틸아민을 천천히 적하한 다음, 2-브로모이소부티릴 브로마이드를 시린지를 이용하여 첨가하였다. 반응기 내 온도를 25℃로 조절한 다음, 교반하여 반응을 수행하였다. 이때 상기 mPEG: BiBB:TEA는 1.0:1.7:2.0의 몰비로 반응시켰다. 반응 정도는 매 시간마다 반응물을 채취하여 1H-NMR 분석을 수행한 후 mPEG가 100% 전환되는 시점에 종료하였다.
얻어진 반응액 50g에 염기성 알루미나(시그마알드리치사 Catalog No:199443) 300g을 첨가하여 교반한 다음, 여과하여 여액을 회수하였다. 상기 여액에 디에틸에테르를 투입하여 슬러리를 생성시켰다. 상기 슬러리를 여과 후 필터케이크를 회수한 다음, 감압 하에 건조하여 mPEG-Br을 제조하였다.
실시예 2
알루미나를 70g으로 사용하고, 정제 공정을 1회 수행한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일하게 수행하여 mPEG-Br을 제조한 후 분석을 수행하였다.
실시예 3
알루미나를 70g으로 사용하고, 정제 공정을 1회 수행한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일하게 수행하여 mPEG-Br을 제조한 후 분석을 수행하였다.
실시예 4
알루미나를 15g으로 사용하고, 정제 공정을 1회 수행한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일하게 수행하여 mPEG-Br을 제조한 후 분석을 수행하였다.
실시예 5
알루미나를 70g으로 사용하고, 정제 공정을 2회 수행한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일하게 수행하여 mPEG-Br을 제조한 후 분석을 수행하였다.
실시예 6
알루미나를 30g으로 사용하고, 정제 공정을 3회 수행한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일하게 수행하여 mPEG-Br을 제조한 후 분석을 수행하였다.
비교예 1
실시예 1과 동일한 방법으로 mPEG-Br을 제조한 후 칼럼 크로마토그래피를 이용하여 정제한 후 분석을 수행하였다.
이때 칼럼 크로마토그래피에 사용된 흡착제는 알루미나(pH: 7.0)이었고, 전개 용매로 THF를 사용하여 12시간 동안 수행하였다.
비교예 2
실시예 1과 동일한 방법으로 mPEG-Br을 제조한 후 재결정 공정을 통해 정제한 후 분석을 수행하였다.
재결정 공정은 제조된 mPEG-Br을 THF에 용해시킨 후 디에틸 에테르에 투입하여 슬러리를 제조하고, 이를 여과하여 얻어진 필터케이크를 감압 하에 45℃에서 12시간 동안 건조하여 mPEG-Br을 제조하였다.
비교예 3
흡착제로 산성 알루미나(시그마알드리치사 Catalog No:199966)를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일하게 수행하여 mPEG-Br을 제조한 후 분석을 수행하였다.
비교예 4
흡착제로 중성 알루미나(시그마알드리치사 Catalog No:199974)를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일하게 수행하여 mPEG-Br을 제조한 후 분석을 수행하였다.
비교예 5
흡착제로 활성탄을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일하게 수행하여 mPEG-Br을 제조한 후 분석을 수행하였다.
비교예 6
흡착제로 제올라이트(몰레큘라시브)를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일하게 수행하여 mPEG-Br을 제조한 후 분석을 수행하였다.
실험예 1
상기 실시예 및 비교예에서 제조된 mPEG-Br을 내 잔류하는 BiBB-산 및 TEA-HBr염의 잔류량을 측정하였고, 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
이때 BiBB-산은 가스크로마토그래피(Shimadzu, 2010plus)를 이용하여 측정하였고, TEA-HBr 염은 1H-NMRBruker,500MHz)을 이용하여 측정하였다. 이때 ND는 not detect를 의미한다.
mPEG-Br: 흡착제사용량 (g) 처리 방법
(소요시간)		 처리횟수 BiBB- 산 잔류량(ppm) TEA-HBr 염 잔류량(wt%) 비고
실시예 1 50:300 10분 1 ND ND -
실시예 2 50:70 10분 1 96 ND -
실시예 3 50:30 10분 1 24 0.2 -
실시에 4 50:15 10분 1 546 0.3 -
실시에 5 50:70 10분 2 28 ND -
실시예 6 50:30 10분 3 24 ND -
비교예 1 50:300 12시간 - ND ND 칼럼 크로마토그래피
비교예 2 50 10시간 - 450 0.1 재결정
비교예 3 50:100 10분 1 1240 0.8 산성 알루미나
비교예 4 50:100 10분 1 2451 0.7 중성 알루미나
비교예 5 50:100 10분 1 3412 0.9 활성탄
비교예 6 50:100 10분 1 1245 0.9 제올라이트
상기 표 1을 보면, 본 발명에 따라 염기성의 알루미나를 사용할 경우, 비교예 1의 칼럼 크로마토그래피나 비교예 2의 재결정 대비 단시간 내 BiBB-산 및 TEA-HBr염을 효과적으로 제거할 수 있음을 알 수 있다.
또한, 알루미나의 함량이 많을수록 상기 부산물들을 효과적으로 제거할 수 있었으며, 처리 횟수를 증가할수록 높은 제거율을 나타내었다.
본 발명에 의한 공정에 따라 고순도의 할로겐화 메톡시 폴리에틸렌글리콜의 생산이 가능하다.

Claims (11)

  1. 메톡시 폴리에틸렌글리콜(mPEG)과 할로겐 화합물의 에스테르화 반응에 의해 하기 화학식 1의 할로겐화 메톡시 폴리에틸렌글리콜을 제조하는 방법에 있어서,
    상기 할로겐화 메톡시 폴리에틸렌글리콜을 염기성 무기계 흡착제로 정제하는 것을 특징으로 하는 할로겐화 메톡시 폴리에틸렌글리콜의 정제 방법:
    [화학식 1]
    Figure pat00012

    (상기 화학식 1에서, X는 할로겐 원소이고, n은 5 내지 1000의 정수이다.)
  2. 제1항에 있어서,
    상기 할로겐 화합물은 하기 화학식 3으로 표시되는 것을 특징으로 하는 할로겐화 메톡시 폴리에틸렌글리콜의 정제 방법.
    [화학식 3]
    Figure pat00013

    (상기 화학식 3에서, X는 할로겐 원소이다.)
  3. 제1항에 있어서,
    상기 정제된 할로겐화 메톡시 폴리에틸렌글리콜은 하기 화학식 5로 표시되는 할로겐산의 잔류량이 600ppm 이하이고,
    하기 화학식 6으로 표시되는 아민-할로겐산염의 잔류량이 0.3 중량% 이하인 것을 특징으로 하는 할로겐화 메톡시 폴리에틸렌글리콜의 정제 방법:
    [화학식 5]
    Figure pat00014

    [화학식 6]
    Figure pat00015

    (상기 화학식 5 및 6에서, R1 내지 R3는 서로 같거나 다르며, C1 내지 C4의 알킬기이고, X는 할로겐 원소이다.)
  4. 제1항에 있어서,
    상기 염기성 무기계 흡착제는 알루미나, 실리카 및 실리카-알루미나로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 할로겐화 메톡시 폴리에틸렌글리콜의 정제 방법.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 정제는 할로겐화 메톡시 폴리에틸렌 글리콜 100 중량부에 대해 염기성 무기계 흡착제를 30 내지 500 중량부로 사용하는 것을 특징으로 하는 할로겐화 메톡시 폴리에틸렌글리콜의 정제 방법.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 정제는 1회 이상 반복 수행하는 것을 특징으로 하는 할로겐화 메톡시 폴리에틸렌글리콜의 정제 방법.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 정제는 할로겐화 메톡시 폴리에틸렌글리콜 100 중량부에 대해 염기성 무기계 흡착제를 150 내지 250 중량부를 첨가하여 1회 수행하는 것을 특징으로 하는 할로겐화 메톡시 폴리에틸렌글리콜의 정제 방법.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 정제는 할로겐화 메톡시 폴리에틸렌글리콜 100 중량부에 대해 염기성 무기계 흡착제를 30 중량부 이상 150 중량부 미만으로 첨가하여 2 내지 5회 수행하는 것을 특징으로 하는 할로겐화 메톡시 폴리에틸렌글리콜의 정제 방법.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 정제를 통해 얻어진 할로겐화 메톡시 폴리에틸렌글리콜은 상기 화학식 5로 표시되는 할로겐산의 잔류량은 200ppm 이하이고,
    상기 화학식 6으로 표시되는 아민-할로겐산염의 잔류량은 ND(Not detect)로 측정되는 것을 특징으로 하는 할로겐화 메톡시 폴리에틸렌글리콜의 정제 방법.
  10. 제1항에 있어서,
    상기 정제 방법은
    i) 반응 후 얻어진 할로겐화 메톡시 폴리에틸렌글리콜 용액에 염기성 무기계 흡착제를 첨가하는 단계;
    ii) 첨가 후 교반 및 여과하여 여액(filtrate)인 할로겐화 메톡시 폴리에틸렌글리콜 용액을 얻는 단계;
    iii) 상기 할로겐화 메톡시 폴리에틸렌글리콜 용액을 비용매에 투입하여 할로겐화 메톡시 폴리에틸렌글리콜을 침전시키고, 침전된 할로겐화 메톡시 폴리에틸렌글리콜을 여과 후 건조하는 단계;를 포함하여 수행하는 것을 특징으로 하는 할로겐화 메톡시 폴리에틸렌글리콜의 정제 방법.
  11. 제10항에 있어서,
    상기 비용매는 메틸케톤, 메틸에틸케톤, 디에틸케톤, 디프로필케톤, 디부틸케톤, 시클로헥산온, 디에틸에테르, 디프로필에테르, 디부틸에테르, 테트라히드로푸란, 에틸아세테이트, 이소프로필알코올 및 메탄올로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 할로겐화 메톡시 폴리에틸렌글리콜의 정제 방법.
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