CN102240264A

CN102240264A - 聚桂醇注射液作为治疗囊肿药物的应用

Info

Publication number: CN102240264A
Application number: CN 201110130089
Authority: CN
Inventors: 杨军营
Original assignee: SHAANXI TIANYU PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: SHAANXI TIANYU PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date: 2011-05-19
Filing date: 2011-05-19
Publication date: 2011-11-16

Abstract

本发明属于聚桂醇注射液药物应用技术领域，具体涉及一种聚桂醇注射液作为治疗囊肿药物的应用。常规的囊肿治疗方法主要有开刀手术切除和腹腔镜下切除等，切口长、流血多、创伤重、花费高，而且易复发。本发明所涉及的聚桂醇注射液作为治疗囊肿药物的应用，采用药物治疗代替手术治疗，在囊肿壁具有分泌功能的内皮细胞中注入1%的聚桂醇注射液后，产生无菌性炎症，使囊腔凝固、硬化、粘连、闭合，逐步吸收而消失。本发明使得囊肿患者无需入院治疗，且避免了手术切除不完全时造成的囊肿高复发率。

Description

聚桂醇注射液作为治疗囊肿药物的应用

技术领域

本发明属于聚桂醇注射液药物应用技术领域，具体涉及一种聚桂醇注射液作为治疗囊肿药物的应用。

背景技术

囊肿是一种良性疾病，常发病于人体皮下组织或内脏里，是发病于在体内某一脏器的囊状良性包块，其内容物的性质是液态的。常规的囊肿治疗方法主要有开刀手术切除和腹腔镜下切除等。开刀切除也就是对囊肿开窗引流治疗或剥离治疗，该方法切口长、流血多、创伤重、花费高，而且易复发，例如多囊肾，这种遗传病的病根在基因位置上，固无法用开刀解决问题，复发率高达60％以上。腹腔镜下切除，虽然切口较小，创伤也比开刀小得多，但仍需住院治疗。以上两种方法都为切除治疗，而囊壁细胞的共同特点是层状排列的柱状细胞，这种柱状细胞生长旺盛，分泌功能极强，开刀很难全部切除，切出不完全时就会必然导致囊肿复发。

发明内容

本发明的目的是提供一种利用药物治疗代替手术治疗、并具有较低复发率的聚桂醇注射液作为治疗囊肿药物的应用。

本发明具有以下优点：

本发明所涉及的聚桂醇注射液作为治疗囊肿药物的应用，采用药物治疗代替手术治疗，在囊肿壁具有分泌功能的内皮细胞中注入1%的聚桂醇注射液后，产生无菌性炎症，使囊腔凝固、硬化、粘连、闭合，逐步吸收而消失，患者无需入院，且避免了手术切除不完全时造成的囊肿高复发率。

具体实施方式

下面结合具体实施方式对本发明进行详细的说明。

本发明所述的聚桂醇注射液的配方为：

聚桂醇 1g

乙醇 5ml

注射用水加至100ml。

本发明所涉及的聚桂醇注射液的制备方法为：在配置容器中加入1g的聚桂醇，再加入5ml的乙醇，搅拌使聚桂醇完全溶解，再加入注射用水至100ml；搅拌混匀后取样测含量，pH合格后，按溶液总量的0.05～0.3%量加入针用活性炭，通蒸汽加热煮沸，再冷却至45～50℃时，将溶液经0.45um微孔滤膜过滤除炭，吸附时间在20～30分钟，再将滤液经0.22um微孔滤膜过滤至溶液澄明度无异物时，灌装到西林瓶或安瓿内，封口。

聚桂醇注射液的作用机理是：在囊肿壁具有分泌功能的内皮细胞内注入1%聚桂醇注射液，产生无菌性炎症，使囊腔凝固、硬化、粘连、闭合，逐步吸收而消失。

聚桂醇注射液的适应症为单纯性及出血性甲状腺囊肿、精液囊肿、舌根部粘液囊肿、腱鞘囊肿、肝、肾、胰腺、卵巢囊肿。

聚桂醇注射液作为治疗囊肿药物的使用方法如下：

1、体表皮下的囊肿治疗：皮肤常规消毒，5ml-10ml注射器，4-5号针头，穿刺囊腔内抽尽囊液，拔出注射器，留置针头，换已抽好聚桂醇注射液的注射器，注入适量药液。一般视囊肿情况决定注射量，一般为囊液量的1/5。注射毕用消毒棉球按住针孔，按压囊肿部位，使囊肿壁相互挤压接触，常规无菌敷料包扎。

2、CT或彩超导引下穿刺硬化治疗体内脏器囊肿：选择合适体位，CT或彩超检查，明确囊肿位置及囊腔大小，常规皮肤消毒铺巾局麻，选择最佳进针途径，进针至囊腔中心，拔出针芯，接连接管，根据囊肿大小用30-50ml注射器抽液至净，囊肿抽吸囊内液做蛋白定性测定，呈蛋白阳性者才做硬化剂注射治疗。抽尽囊液后，视囊肿大小及抽出囊液体积，按囊液体积1/10-1/4的比例注入聚桂醇注射液并留置囊内，总量不超过50ml，确保药液在囊内均匀分布，术毕拔出PTC针，嘱咐多翻身，使硬化剂充分与整个囊壁接触。

肝脏及胰腺囊肿患者采用仰卧位，肾囊肿患者多采用俯卧位和侧卧位；进针行径选择最短距离，肝囊肿应避免刺破胸膜，肾囊肿应避免仰卧位前方穿刺，胰腺囊肿需避开下腔静脉、肠系膜上动脉等大血管以及胃肠道、特别要避免刺穿结肠。

以下为聚桂醇注射液作为治疗囊肿药物的动物实验：

实验一:药理实验

1、聚桂醇注射液使静脉曲张纤维化及止血的实验观察：

（1）材料和方法：

实验动物：杂种犬，体重10～12Kg，33只。

实验药物：聚桂醇注射液

实验方法：试验前禁食24小时，麻醉杂种犬，在犬的静脉两端用止血带扎紧，用生理盐水将血液洗出后，注入聚桂醇注射液1～2ml，停滞30秒。随后，注入10%的福尔马林固定30分钟后，以聚桂醇注射液注射部位为中心5mm幅度作组织切片染色。

观察结果：聚桂醇注射液注射部位立即出现明显水肿；3日后可见粘膜下层炎细胞浸润，7日后水肿消失；粘膜下层炎细胞浸润程度减轻，广泛呈明显血管炎及血栓，并出现成纤维细胞，也可见部分纤维化；14日后与7日后相比，炎细胞浸润减轻，粘膜下层纤维化，动脉机化，可压迫曲张静脉，达到止血的目的。结果见下表1。

表1 注射聚桂醇注射液后组织系改变图

Figure 201110130089X100002DEST_PATH_IMAGE002

（2）结论：由以上实验可知，聚桂醇注射液可以使静脉曲张纤维化并且对静脉的急性出血具有良好的止血效果，对持续止血和再出血的止血效果较好，因此可认为：聚桂醇注射液为优良的硬化剂。

2、血栓形成作用的观察实验：

（1）材料和方法：

实验动物：杂种犬，体重10～12Kg，33只。

实验材料：人血

实验药物：聚桂醇注射液

实验方法：试验前禁食24小时，麻醉下将犬的皮静脉两端约5cm用止血带扎紧，用生理盐水将血液洗出，注入聚桂醇注射液5ml后，停滞30秒。用生理盐水洗净后，恢复血流，经时对静脉进行组织学检查。另外，用人血液稀释本品，改变浓度及静脉内停滞时间后恢复血流，观察一周后完全闭塞性血栓的形成频率。

观察结果：注入本品30秒后，仅与本品接触部分的静脉内皮细胞消失，5分钟后电镜观察到纤维蛋白及血小板的沉着。2小时后，与纤维蛋白一同红细胞出现蓄积，6小时后占血管一半以上的管壁形成血栓，24小时后，完全闭塞血管的血栓形成，进而4周后，血栓出现器质化，静脉直径缩小约为注入前1/2。

实验结论：由以上实验可知，聚桂醇注射液可以促进血栓的形成，使黏膜下层出现组织肥厚等器质性改变。可见，聚桂醇注射液是一种有效的硬化药物。

实验二：急性毒性实验观察

为临床用药安全，以健康小白鼠为实验动物，进行了该药的毒性观察，兹将其实验方法及结果报告如下：

（1）实验目的：本实验进行聚桂醇注射液注射给药半数致死量（LD₅₀）的测定，以观察其急性毒性反应及死亡情况。

实验动物：昆明种健康小白鼠，体重18～22g，雌雄各半。

实验方法和结果：先按常规方法作预实验，找出0%及100%致死量的估量值，以便决定正式实验的组量及计量。正式试验时，选用体重20±2g的健康小白鼠50只，雌雄各半，随机分为5组，一次尾静脉注射不同浓度的聚桂醇注射液0.2ml/kg，给药后观察七天，按Bliss法计算LD₅₀，结果如下表2。

表2 结果

Figure 201110130089X100002DEST_PATH_IMAGE004

显著性指数：G=0.218828 X₅₀=2.133056 S_X=0.022295

G较小已省略。

异质性检查：X²=2.227081 X²(0.05)=7.815 Sb=2.277468

无异质性。

回归方程式：Y(Probit)=-15.35443+9.542384×Log(D)

r=0.9420303

LD₅₀=135.8mg/kg

LD₅₀的平均可信限=±19.4 mg/kg

95%的可信限区间=117.8～156.6 mg/kg

（2）结论：给药后立即发生动物躺倒，呼吸困难，表现为频率加快、张口或腹式呼吸，有时出现间断性抽搐，死亡多发生在给药后5分钟内，死亡动物进行尸检，肉眼观察未见内脏器官器质性改变。未死亡的动物在给药后10分钟左右上述中毒症状逐渐消失，恢复后动物的活动、食欲、大小便、被毛等未见异常发现，未见鼻、眼、口腔的异常分泌物，给药一天后小鼠尾巴变紫、发黑、肿胀，4～5天时尾巴的下半部分开始干枯、脱落。故临床使用时应掌握用药量，对有急性严重心脏病，如心内膜炎、心肌炎、心力衰竭和高血压和发热、急性肺部疾病包括呼吸困难时，如支气管哮喘的患者宜慎用或禁用。

以下为聚桂醇注射液作为治疗囊肿药物的临床病例：

一、资料：

武汉市医疗救治中心对32例患者36个肝肾囊肿，其中18例肝囊肿，14例18个肾囊肿，经超声引导抽净囊液后，注入适量新型硬化剂1%聚桂醇注射液，并留置囊内，观察治疗过程中发生的不良反应，病人耐受程度，6个月跟踪统计有效率；并与采用传统无水乙醇硬化剂治疗的肝肾囊肿统计数据进行对比。结果 32例36个囊肿均一次穿刺成功，按1/10～1/4的比例注入新型硬化剂并保留囊内，患者耐受性良好，无刺激性疼痛和醉酒症状，治疗后一周内，9例患者诉侧腹轻微胀痛，间断低热2天，未经特殊处理自行消失，未见严重不良反应。一个月复查囊肿均有不同程度缩小，3个月复查，11个囊肿消失，25个囊肿缩小1/2以上；6个月复查33例全部消失，3个囊肿缩小2/3C以上，有效率100%。长期的疗效仍在跟踪中。采用传统无水乙醇作为硬化剂注射治疗肝肾囊肿20例，其中12例肝囊肿，8例肾囊肿，抽净囊液后，按1/4～1/3比例注入无水乙醇，注射时均有短暂刺激性剧痛，2例疼痛剧烈需紧急镇痛剂才缓解，18例出现面红、心跳加快、口干、恶心呕吐等醉酒症状。3个月复查全部缩小1/2以上，6个月复查15例完全消失，5例缩小2/3以上。

1、病例选择：从2010年1月～2010年5月武汉市医疗救治中心超声介入科选择单纯性肝肾囊肿患者，采用谈话形式，患者自愿选择新型硬化剂或无水乙醇作为硬化剂治疗。32例患者36个单纯性肝肾囊肿注入适量新型硬化剂聚桂醇注射液进行介入治疗，其中18例肝囊肿，14例18个肾囊肿，4例患者患有双肾囊肿，年龄24-76岁，平均62.4岁，囊肿直径4.0cm-6.0cm；20例患者采用传统无水乙醇硬化剂治疗，其中12肝囊肿，8例肾囊肿，年龄30-75岁，平均55.8岁，囊肿直径3.8-8.9cm。

（1）仪器、器材和药品：

使用百胜DU8彩色超声诊断仪，3.5MHz探头。GE公司LOGIQ-3EXPRO彩色超声诊断仪，3.5MHz探头。选用日本八光18GPTC穿刺针。新型硬化剂为聚桂醇注射液；医用无水乙醇为医院常规用药。

（2）方法：

选择合适体位，彩超检查，明确囊肿位置及囊腔大小，常规皮肤消毒铺孔巾局麻，选择最佳进针途径，进针至囊腔中心，拔出针蕊，接连接管，根据囊肿大小用30-50ml注射器抽液至净，肾囊肿抽吸囊内液做蛋白定性测定，呈蛋白阳性者才做硬化剂注射治疗。新型硬化剂组：抽尽囊液后，视囊肿大小及抽出囊液体积，按囊液体积1/10～1/4的比例注入新型硬化剂并留置囊内，总量不超过50ml，确保药液在囊内均匀分布，术毕拔出PTC针，嘱咐多翻身，使硬化剂充分与整个囊壁接触；无水乙醇组: 囊液抽完后，注入2%利多卡因5ml，再注入囊液量的1/3～1/4无水乙醇保留3-5分钟后抽出，同法进行2-3次。术毕拔出PTC针。术后观察2h，复查超声无出血征象及临床无明显不适即可离院回家。治疗过程中观察患者的反应，记录患者主诉。

（3）术后随访：

观察患者一周内反应，1、3、6个月复查B超，测量囊肿大小并与治疗前比较。

2、结果：

所有囊肿均一次穿刺成功，聚桂醇组治疗过程中患者无明显不适症状，治疗后一周内随访，9例患者诉侧腹轻微胀痛，间断低热2天，未经特殊处理自行消失，未见严重不良反应，1个月复查囊肿均有不同程度缩小，3个月复查，11个囊肿消失，25个囊肿缩小1/2以上， 6个月复查33个囊肿全部消失，3个囊肿缩小2/3以上，治疗有效率100%；无水乙醇组注射时均有短暂刺激性疼痛，2例疼痛剧烈需紧急镇痛剂才缓解，18例出现面红、心跳加快、口干、恶心呕吐等醉酒症状。治疗后一周内随访，多数患者侧腹胀痛明显，间断发热，4例患者出现一过性血尿，未经特殊处理自行消失，1个月复查囊肿均略有缩小，3个月复查13例缩小1/2以上，7例基本消失，6个月复查15例完全消失，5例缩小2/3以上。

3、讨论与结论：

单纯性肝肾囊肿是临床常见病，传统治疗是手术或腹腔镜去顶术，对于需要治疗的囊肿超声引导下经皮囊肿穿刺硬化治疗已成现代医学首选方法，其微创、简便、价廉的优势已获公认，各种引导方式和治疗方法的改进，与众多报道一致，囊肿硬化治疗获得了满意疗效。硬化治疗的原理是使囊肿内壁上具有分泌功能的上皮细胞蛋白变性，细胞失去分泌功能，粘连在一起，继而纤维化使囊内壁闭合达到治疗的目的。比较四环素、鱼甘油酸钠，高渗葡萄糖液、无水乙醇几种硬化剂，效果较好的仍属无水乙醇，无水乙醇治疗的关键是保证足够高的浓度，常规抽液，囊内总会残留部分囊液，使无水乙醇浓度降低，影响疗效。因此，无水乙醇在囊肿硬化治疗时需要多次冲洗，保证高于90%的浓度，部分病例需多次硬化治疗才能愈，加之若不使用局部麻醉剂，患者疼痛难忍，治疗过程中常见的醉酒样反应，发热和肝肾潜在的损害，以及可药用无水乙醇制剂来源困难等问题，无论是医生还是患者治疗过程中都心存顾忌。在长期临床实践中一直期待有更好的硬化剂问世。聚桂醇注射液是一种新型硬化剂，国外文献报道硬化治疗肾囊肿的不良反应小于无水乙醇，医生开始关注这种新型硬化剂，并经过病人同意使用聚桂醇治疗肝肾囊肿。临床研究发现聚桂醇注射液硬化治疗穿刺注射时无刺激性，不产生剧烈疼痛，无醉酒样反应，并且可以留置体内，不需要多次冲洗，操作简单，六个月跟踪的治疗效果好。分析认为，聚桂醇是由十二醇经乙氧基化生产的，化学名称为聚氧乙烯月桂醇醚，与乙醇相比具有局部麻醉功效，同时又保留乙醇的硬化作用，同为醇类产品，由于化学结构的改变，使聚桂醇注射液的硬化作用稍微比无水乙醇温和，并具有清洁剂的功效，可以留置体内，清洁囊壁，融合性更好，可持续发挥硬化效果，从而使疗效更好，不良反应更少，局麻特性使患者的耐受性更好。

经过临床实践对比研究，显示两组病例疗效无差异性，1%聚桂醇注射液可作为囊肿治疗的硬化剂，获得与无水乙醇一致的效果，不良反应更少，医患双方更易于接受，长期的复发率仍在跟踪中，有望在肝肾囊肿的硬化治疗中成为无水乙醇的替代物。但相对无水乙醇硬化剂，其成本更高，对较大囊肿，所需硬化剂用量较大，会增加治疗费用，所以在临床应用时应考虑患者的承受度。

Claims

1.一种聚桂醇注射液作为治疗囊肿药物的应用。

2.根据权利要求1所述的聚桂醇注射液作为治疗囊肿药物的应用，其特征在于：

所述的囊肿为单纯性及出血性甲状腺囊肿、精液囊肿、舌根部粘液囊肿、腱鞘囊肿、肝、肾、胰腺、卵巢囊肿。