CN109942760B - 一种3,4-二氢硫代二茂铁嘧啶-2-酮聚合物及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种含有3,4‑二氢硫代二茂铁嘧啶‑2‑酮结构的共聚物及其制备方法与应用。所述共聚物的结构式如式I所示。它的制备方法包括如下步骤：(1)在无水有机溶剂中，将3,4‑二氢硫代二茂铁嘧啶‑2‑酮类单体和聚二乙醇甲基丙烯酸酯混合反应，得到组分A；(2)在惰性气氛中，将自由基引发剂与所述组分A混合，反应得到组分B，然后从所述组分B分离，即得。药效试验证明，本发明聚合物在小鼠急性肝损伤实验中体现出良好的治疗效果。
Description
技术领域
本发明属于高分子生物材料领域，具体涉及一种含有3,4-二氢硫代二茂铁嘧啶-2-酮结构的共聚物的制备方法与应用。
背景技术
肝脏是人体最重要的实质性器官之一，它具有强大的代谢和防御功能。当各种外源化学物质或者自身代谢产生的废弃物蓄积到肝脏时，可能会引起肝损伤、肝炎、肝纤维化甚至肝细胞坏死等疾病。这些化学性物质包括四氯化碳(CCl4)、酒精、对乙酰氨基酚类感冒药等。其中，CCl4是一种可以被肝脏迅速吸收的毒性物质，它在肝脏内会诱发自由基形成，从而导致链式过氧化反应，同时还会引起细胞内环境紊乱，激活大量炎症因子，进一步产生氧自由基，加重肝损伤。因此，CCl4致肝损伤模型是目前应用最广泛的急性肝损伤模型，重复性好且技术简单。目前的治疗药物主要集中于利用抗自由基损伤、保护肝细胞膜、促进肝细胞代谢、促进肝细胞修复和再生、促进胆红素及胆汁酸代谢的药物进行治疗。
发明内容
本发明的目的是提供一种含有3,4-二氢硫代二茂铁嘧啶-2-酮结构的共聚物及其制备方法。本发明的制备方法以3,4-二氢硫代二茂铁嘧啶-2-酮类单体和聚二乙醇甲基丙烯酸酯(PEGMA)在自由基引发剂引发下进行自由基聚合，得到水溶性良好的3,4-二氢硫代二茂铁嘧啶-2-酮共聚物，该聚合物在实验中体现出良好的急性肝损伤治疗效果。
本发明所提供的共聚物的结构式如式I所示：
所述式I中，m:n＝1:1～5，m为含3,4-二氢硫代二茂铁嘧啶-2-酮结构的单体的聚合度，设计值20≤m≤50，n为PEGMA(甲基丙烯酸聚乙二醇酯)的聚合度，设计值20≤n≤50；x为市售乙酰乙酸基甲基丙烯酸酯类化合物中碳原子数(x为1～5之间的整数)，y为市售PEGMA单体中乙二醇的重复单元数(具体可为：4-5；9-10；19-20或31-33)。
本发明还提供了上述共聚物的制备方法，包括如下步骤：
(1)在无水有机溶剂中，将3,4-二氢硫代二茂铁嘧啶-2-酮类单体、聚二乙醇甲基丙烯酸酯和自由基引发剂混合反应，得到组分A；
(2)排除组分A体系中的空气，然后加热聚合得组分B，从所述组分B中分离聚合物，即得到所述共聚物。
上述的制备方法中，所述3,4-二氢硫代二茂铁嘧啶-2-酮类单体和所述聚二乙醇甲基丙烯酸酯的摩尔比可为1:0.5～10，具体可为1:1、1:0.5～1、1:1～10或1:0.5～5；
所述步骤(1)中反应的时间可为10～20min；
所述自由基引发剂与所述3,4-二氢硫代二茂铁嘧啶-2-酮类单体的摩尔比可为0.01～1:1，具体可为0.04:1、0.01～0.04:1、0.04～1:1或0.01～0.5:1。
所述无水有机溶剂选自二氧六环、四氢呋喃、N,N-二甲基苯甲酰和乙腈中的至少一种；
所述聚二乙醇甲基丙烯酸酯，简称PEGMA，平均分子量为300～2500；来源于市售产品；
所述自由基引发剂包括偶氮类引发剂和/或过氧化物引发剂；所述偶氮类引发剂选自偶氮二异丁腈(简称AIBN)、偶氮二异庚腈(简称ABVN)，所述过氧化物引发剂选自过氧化二苯甲酰(简称BPO)。
所述步骤(2)中反应的温度可为60～100℃，具体可为80℃，通过油浴方式进行，反应的时间可为6～20h，具体可为14h；
通惰性气体鼓泡或进行三次液氮冷冻-抽真空-解冻循环操作排除所述组分A中的空气；所述惰性气氛为氮气或氩气；
所述惰性气体的鼓泡时间为10～30min，流速可为10～100mL/min，具体可为15mL/min。
上述的制备方法中，所述3,4-二氢硫代二茂铁嘧啶-2-酮类单体具体结构如式II所示：
本发明中，所述3,4-二氢硫代二茂铁嘧啶-2-酮类单体的制备方法按照如下步骤制备：在无水有机溶剂中，将二茂铁甲醛、乙酰乙酸基甲基丙烯酸酯类化合物、硫脲与卤化镁和有机酸混合得到组分a，加热反应得到组分b，然后从所述组分b分离产物，即得到3,4-二氢硫代二茂铁嘧啶-2-酮类功能单体；
本发明中，所述3,4-二氢硫代二茂铁嘧啶-2-酮类单体的制备方法中，所述二茂铁甲醛、所述乙酰乙酸基甲基丙烯酸酯类化合物和所述硫脲的摩尔比可为1：1：1.5～3.0；
本发明中，所述3,4-二氢硫代二茂铁嘧啶-2-酮类单体的制备方法中，所述卤化镁与所述二茂铁甲醛的摩尔比可为0.1～1:1；
所述有机酸与所述卤化镁的摩尔比可为1:1.0～5.0；
得到所述组分b反应的温度可为50～100℃，具体可为100℃或60～100℃，反应时间可为4～10h，具体可为4h、4～5h或4～8h。
分离得到所述3,4-二氢硫代二茂铁嘧啶-2-酮类功能单体的操作如下：将所述组分b倒入冷水中，依次进行超声洗涤、离心、过滤，然后收集滤渣，将所述滤渣用低极性有机溶剂清洗至少1次，最后冷冻干燥。
本发明中，所述3,4-二氢硫代二茂铁嘧啶-2-酮类单体的制备方法中，所述超声洗涤的时间可为20～40min；
所述滤渣清洗的次数可为2～3次，具体可为2次。
上述的制备方法中，所述步骤(2)中分离得到所述3,4-二氢硫代二茂铁嘧啶-2-酮类功能单体的操作如下：
将所述组分b滴加到快速搅拌的低极性有机溶剂中，过滤，收集滤渣，用所述无水有机溶剂清洗所述滤渣，然后冷冻干燥，即得。
上述的制备方法中，所述低极性有机溶剂选自乙醚、石油醚和正己烷中的至少一种；
所述快速搅拌的速度为500～1000r/min；
所述冷冻干燥的温度为-20～-50℃，真空度为0.1～30Pa。
本发明还提供了式I所示含有3,4-二氢硫代二茂铁嘧啶-2-酮结构的共聚物的应用。
所述应用为式I所示共聚物在制备预防和/或治疗急性肝损伤药物中的应用。
以上述式I所示共聚物为活性成分制成的预防和/或治疗急性肝损伤的药物也属于本发明的保护范围。通过上述过程制备得到的药液和药粉，直接或者加入辅料，可制成任何药学上可接受的剂型，例如合剂、口服液、糖浆剂、颗粒剂、胶囊剂、片剂、散剂、丸剂、滴丸剂等。上述各种剂型的药物均可以按照药学领域的常规方法制备。
本发明进一步提供了一种应用于小鼠急性肝损伤治疗的测试方法，包括如下步骤：
1)将所述3,4-二氢硫代二茂铁嘧啶-2-酮共聚物溶于生理盐水，得到其生理盐水溶液；
2)将四氯化碳溶于食用玉米油中，得到其玉米油溶液；
3)通过腹腔注射将四氯化碳的玉米油溶液注入小鼠体内；
4)将聚合物的生理盐水溶液或生理盐水采用尾静脉或腹腔注射的方式注入小鼠体内；
5)禁食不禁水的方式继续喂养24小时后处死小鼠，取血液、肝脏分别进行两项转氨酶测试、生化指标测试和病理切片观察。
上述的测试方法中，所述3,4-二氢硫代二茂铁嘧啶-2-酮共聚物生理盐水溶液的浓度可为≤20mg/mL，具体可为10mg/mL、10～20mg/mL、1～10mg/mL或5～15mg/mL；
上述的测试方法中，所述小鼠为Balb/c小鼠，年龄为5-7周，体重18-21g；
上述的测试方法中，步骤2)中所述的四氯化碳玉米油溶液，浓度可为≤10％(体积比)，具体可为0.2-0.5％，1.0-2.0％，5.0％，10.0％；
上述的测试方法中，步骤3)中所述的四氯化碳玉米油溶液腹腔注射，体积可为≤100μL，具体可为50μL；
上述的测试方法中，步骤4)中所述的聚合物的生理盐水溶液或生理盐水尾静脉/腹腔注射，体积可为≤600μL，具体可为200μL,400μL,600μL。
本发明具有以下优点：
本发明的方法分别以3,4-二氢硫代二茂铁嘧啶-2-酮类单体和聚二乙醇甲基丙烯酸酯(PEGMA)在自由基引发剂引发下进行自由基聚合，得到水溶性良好的3,4-二氢硫代二茂铁嘧啶-2-酮类共聚物。该聚合物制备简单，在小鼠急性肝损伤实验中体现出良好的治疗效果。
附图说明
图1为本发明3,4-二氢硫代二茂铁嘧啶-2-酮单体的合成路线图；
图2为本发明3,4-二氢硫代二茂铁嘧啶-2-酮共聚物的合成路线图；
图3为本发明所合成的3,4-二氢硫代二茂铁嘧啶-2-酮单体的氢核磁谱图(1H-NMR)；
图4为本发明实施例1中所合成的3,4-二氢硫代二茂铁嘧啶-2-酮共聚物的氢核磁谱图(1H-NMR)；
图5为本发明实施例1中所合成的3,4-二氢硫代二茂铁嘧啶-2-酮共聚物的凝胶渗透色谱(GPC)；
图6为实施例2中四组小鼠肝脏组织匀浆生化指标(丙二醛含量和超氧化物歧化酶活力)测试结果；
图7为实施例2中健康组(a)、染毒组(b)、治疗组(c)、小鼠肝脏组织切片；
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明的方法进行说明，但本发明并不局限于此，凡在本发明的精神和原则之内所做的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
下述实施例中的定量试验，均设置三次重复实验，结果取平均值。
下述实施例中所使用的氮气均为质量浓度≥99.999％的高纯气体；其它所使用的化学试剂如无特殊说明，均通过常规商业途径获得。
下述实施例中所采用的3,4-二氢硫代二茂铁嘧啶-2-酮类单体按照下述方法制备得到：1)10mL反应瓶中加入2.14g二茂铁甲醛、2.14g乙酰乙酸甲基丙烯酸乙二醇酯(AEMA)和1.14g硫脲、0.02g无水氯化镁和5mL醋酸作为溶剂，置于100℃油浴中反应。
2)将步骤1)中反应4h的混合液倒入去离子水中沉淀、过滤得到滤渣，以去离子水和乙醚/石油醚(1:4)混合溶剂分别超声洗涤两次，过滤得到黑色固体，-50℃冷冻干燥24h，得到4.32g黑色粉末状3,4-二氢硫代二茂铁嘧啶-2-酮类单体，进行1H-NMR表征，其结构如式III所示。
由图3可知，所得3,4-二氢硫代二茂铁嘧啶-2-酮化合物在核磁谱图上与其结构特征峰一一对应，说明产物十分纯净，无其它杂质。
实施例1、3,4-二氢硫代二茂铁嘧啶-2-酮单体与PEGMA共聚反应合成3,4-二氢硫代二茂铁嘧啶-2-酮共聚物：
在10mL反应瓶中加入0.47g(1mmol)的3,4-二氢硫代二茂铁嘧啶-2-酮单体、0.95g(1mmol)PEGMA(平均分子量为950g mol-1，平均聚合度在19-20之间)、10.0mg(0.04mmol)偶氮二异庚腈(ABVN)和2.0mL N,N-二甲基甲酰胺(DMF)作为溶剂，加入磁子，搅拌均匀。反应瓶通氮气(流速为20mL/min)，鼓泡15min或进行三次液氮冷冻-抽真空-解冻循环操作，除出体系中的空气。将反应瓶放于80℃的恒温油浴中，反应12h后逐滴加入到快速搅拌(转速为800r/min)的乙醚中沉淀，过滤，收集滤渣，加入乙醚洗涤三次后得聚合物，-50℃冷冻干燥24h后得到1.15g共聚物(即3,4-二氢硫代二茂铁嘧啶-2-酮共聚物)，结构式如式IV所示，进行1H-NMR和GPC表征。
由图4可知，共聚物的氢核磁谱中包含了3,4-二氢二茂铁硫代嘧啶-2-酮化合物和PEGMA两种单体的特征峰：化学位移为10.41、9.44、4.36-3.90、4.92ppm处的峰分别归属3,4-二氢硫代二茂铁嘧啶-2-酮化合物中硫代嘧啶酮环中两个N-H、二茂铁环、硫代嘧啶酮与二茂铁环相连H的峰；化学位移在3.45-3.80和3.30ppm处的峰分别归属于PEGMA中醚键和端甲基，证明了发生了共聚反应。
由图5可知，合成得到的聚合物分子量分布呈典型的正态分布，GPC测试结果为：数均分子量Mn＝6.19×104g mol-1，重均分子量Mw＝8.79×104g mol-1，分子量分布系数为1.42。
实施例2、3,4-二氢硫代二茂铁嘧啶-2-酮共聚物作为急性肝损伤治疗药物的实验将3,4-二氢硫代二茂铁嘧啶-2-酮共聚物溶于生理盐水中，配成20mg/mL的聚合物溶液；将四氯化碳溶于食用玉米油中，配成0.5％(体积比)的溶液。取共计二十四只小鼠(Balb/c小鼠，年龄为5-7周，体重18-21g，雌雄不限)，分为四组(每组6只)：1)健康组：不注射任何样品；2)染毒组：腹腔注射50μL四氯化碳的玉米油溶液；3)治疗组：腹腔注射50μL四氯化碳的玉米油溶液，随后尾静脉注射600μL聚合物溶液；4)对照组：腹腔注射50μL四氯化碳的玉米油溶液，随后尾静脉注射600μL生理盐水。禁食不禁水继续喂养24h，随后处死小鼠，取肝脏左叶做病理切片进行观察，右叶做组织匀浆进行生化指标测试，取血液进行肝功能(谷丙转氨酶和谷草转氨酶)测试。
由图6可知，注射四氯化碳的玉米油溶液后，染毒组小鼠肝脏组织匀浆中的丙二醛(MDA)含量相比健康组小鼠大幅度升高，超氧化物歧化酶(SOD)活力明显下降，而治疗组小鼠丙二醛(MDA)含量相比模型组明显下降，超氧化物歧化酶(SOD)活力有所上升，体现出较好的治疗效果，而对照组小鼠肝脏组织匀浆两项指标则与模型组无明显差异，进一步证明是聚合物产生的治疗作用。
表1
由表1可知，染毒组小鼠血液样本谷丙转氨酶和谷草转氨酶相比健康组小鼠有显著升高，而治疗组小鼠血液样本两项转氨酶均有明显下落，对照组则与模型组无明显差异，同样体现出很好的治疗效果。
由图7可知，健康组小鼠肝脏细胞结构完整，边界清晰可见；而染毒组小鼠肝组织切片显示出肝损伤，组织中出现大量空泡和炎症细胞，肝细胞结构几乎不可见；治疗组有明显好转，而对照组则无明显变化，证明聚合物对急性肝损伤起到明显的治疗作用。
Claims (10)
1.结构式如式I所示的聚合物：
所述式I中，m:n＝1:1～5，m为含3,4-二氢硫代二茂铁嘧啶-2-酮结构的单体的聚合度，20≤m≤50，n为PEGMA的聚合度，20≤n≤50；x为乙酰乙酸基甲基丙烯酸酯类化合物中碳原子数，x为1～5间的整数；y为PEGMA单体中乙二醇的重复单元数；
所述PEGMA为聚乙二醇 甲基丙烯酸酯。
2.权利要求1所述聚合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)在无水有机溶剂中，将3,4-二氢硫代二茂铁嘧啶-2-酮类单体、聚乙二醇甲基丙烯酸酯和自由基引发剂混合反应，得到组分A；
(2)排除组分A体系中的空气，然后反应得组分B，从所述组分B分离聚合物，即得到所述共聚物。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中，所述3,4-二氢硫代二茂铁嘧啶-2-酮类单体和所述聚乙二醇甲基丙烯酸酯的摩尔比为1:0.5～10；所述3,4-二氢硫代二茂铁嘧啶-2-酮类单体为式II所示单体；
所述式II中，x为1～5之间的整数；
所述步骤(1)中反应的时间为10～20min；
所述自由基引发剂与所述3,4-二氢硫代嘧啶-2-酮类化合物的摩尔比为0.01～1:1；
所述无水有机溶剂选自二氧六环、四氢呋喃、N,N-二甲基苯甲酰和乙腈中的至少一种；
所述聚乙二醇甲基丙烯酸酯，简称PEGMA，平均分子量为300～2500；
所述自由基引发剂包括偶氮类引发剂和/或过氧化物引发剂；所述偶氮类引发剂选自偶氮二异丁腈或偶氮二异庚腈，所述过氧化物引发剂选自过氧化二苯甲酰。
4.根据权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中，所述反应的反应温度为50～100℃下，反应时间为6～20h；
通惰性气体鼓泡或进行三次液氮冷冻-抽真空-解冻循环操作排除所述组分A中的空气；
所述惰性气体的鼓泡时间为15～30min，流速为10～100mL/min。
5.根据权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中分离得到所述聚合物的操作如下：
将所述组分B滴加到快速搅拌的低极性有机溶剂中，过滤，收集滤渣，用所述无水有机溶剂清洗所述滤渣，然后冷冻干燥，即得；
所述低极性有机溶剂为乙醚、石油醚和正己烷中的至少一种；
所述快速搅拌的速度为500～1000r/min；
所述冷冻干燥的温度为-20～-50℃，真空度为0.1～30Pa。
6.结构式如式II所示的3,4-二氢硫代二茂铁嘧啶-2-酮类单体：
所述式II中，x为1～5之间的整数。
7.权利要求6所述的式II所示的3,4-二氢硫代二茂铁嘧啶-2-酮类单体的制备方法，包括下述步骤：在无水有机溶剂中，将二茂铁甲醛、乙酰乙酸基甲基丙烯酸酯类化合物、硫脲与卤化镁和有机酸混合得到组分a，加热反应得到组分b，然后从所述组分b分离产物，即得。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：所述二茂铁甲醛、所述乙酰乙酸基甲基丙烯酸酯类化合物和所述硫脲的摩尔比为1：1：1.5～3.0；
所述卤化镁与所述二茂铁甲醛的摩尔比为0.1～1:1；
所述有机酸与所述卤化镁的摩尔比为1:1.0～5.0；
得到所述组分b反应的温度为50～100℃，反应时间为4～10h；
分离得到所述3,4-二氢硫代二茂铁嘧啶-2-酮类功能单体的操作如下：将所述组分b倒入冷水中，依次进行超声洗涤、离心、过滤，然后收集滤渣，将所述滤渣用低极性有机溶剂清洗至少1次，最后冷冻干燥；
所述超声洗涤的时间为20～40min；所述滤渣清洗的次数为2～3次。
9.权利要求1所述的聚合物在制备预防和/或治疗急性肝损伤药物中的应用。
10.一种预防和/或治疗急性肝损伤的药物，其活性成分为权利要求1所述聚合物。
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| GR01 | Patent grant | ||
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