CN103031351B - 一种活性炭废渣中回收 r(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的方法 - Google Patents

一种活性炭废渣中回收 r(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的方法 Download PDF

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本发明提出了一种活性炭废渣中回收R(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的方法，包括：将4-氯-3-羟基丁酸乙酯在卤醇脱卤酶催化下与氰化钠和硫酸作用得到R(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯；加入活性炭于R(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯溶液中，进行脱色和助滤,以去除卤醇脱卤酶；经板框压滤机压滤R(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯溶液，去除活性炭和卤醇脱卤酶获得第一滤液；将第一滤液转至萃取釜，用乙酸乙酯萃取所述第一滤液，形成废母液；利用废母液通过板框压滤机清洗活性炭，形成第二滤液；利用乙酸乙酯萃取第二滤液。采用本发明可以提高R(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的产率。

Description

一种活性炭废渣中回收 R(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的方法
技术领域
本发明涉及医药与化工领域，尤其涉及一种药物中间体的制备方法。
背景技术
他汀类药物是一类新型降血脂药物。它们能通过对人体羟甲戊二酰辅酶(HMG-CoA)还原酶的抑制作用，减少细胞内游离胆固醇生成，最终降低血清中总胆固醇和低密度胆固醇水平。阿伐他汀钙是他汀类药物的一个新品，是目前市场上最具市场前景的调节血脂的药物，具有起效快，降脂作用强，作用时间长等优点。(R)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯是合成他汀类药物的重要中间体。
R(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的制备方法：用4-氯-3-羟基丁酸乙酯在卤醇脱卤酶催化下与氰化钠和硫酸作用得到R(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯。4-氯-3-羟基丁酸乙酯的制备方法：方法1，以s-环氧氯丙烷为起始原料，先与硫酸和氰化钠反应得到4-氯-3-羟基丁腈；再用4-氯-3-羟基丁腈与盐酸乙醇发生反应生成4-氯-3-羟基丁酸乙酯；方法2，4-氯乙酰乙酸乙酯在羰酰还原酶催化下，不对称还原制备(S)-4-氯-3羟基丁酸乙酯。
在生产过程中，氰化反应完毕后，需要加入活性炭、经板框压滤机压滤去除活性炭和卤醇脱卤酶，将滤液转至萃取釜，用乙酸乙酯萃取。这一步产生的活性炭废渣，含有5-10%的产品R(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯，很有必要进行回收。
有鉴于此，如何设计一种活性炭废渣中回收R(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的方法，以提高产品收率，降低生产成本，是业内人士亟需解决的问题。
发明内容
针对现有技术中，活性炭中含有较多R(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯，造成浪费这一缺陷，本发明提供了一种活性炭废渣中回收R(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的方法。
根据本发明，提供了一种活性炭废渣中回收R(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的方法，其中，包括：
a.将4-氯-3-羟基丁酸乙酯在卤醇脱卤酶催化下与氰化钠和硫酸作用得到R(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯；
b.加入活性炭于所述R(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯溶液中，进行脱色和助滤,以去除卤醇脱卤酶；
c.经板框压滤机压滤所述R(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯溶液，去除活性炭和卤醇脱卤酶获得第一滤液；
d.将所述第一滤液转至萃取釜，用乙酸乙酯萃取所述第一滤液，形成废母液；
e.利用所述废母液通过所述板框压滤机清洗所述活性炭，形成第二滤液；以及
f.利用所述乙酸乙酯萃取所述第二滤液。
优选地，所述步骤a中，反应液的PH值为7.0-7.5,反应温度是40-50℃。
优选地，所述步骤a中，所述4-氯-3-羟基丁酸乙酯与所述氰化钠的摩尔比为1:1.5-2.5。
优选地，所述步骤a中，所述4-氯-3-羟基丁酸乙酯与所述卤醇脱卤酶的质量百分比为1:5-15%。
优选地，所述步骤a中，所述卤醇脱卤酶为HheA、HheB或HheC。
优选地，所述步骤b中，脱色温度20-30℃，脱色时间0.5-1h。
优选地，所述步骤b中，降温到30℃，加入活性炭，搅拌30-60min，真空抽气60-120min。
优选地，所述步骤b中，所述活性炭的重量为经过所述步骤a反应后剩余的所述4-氯-3-羟基丁酸乙酯重量的5-15%。
优选地，所述步骤d中，用乙酸乙酯重复萃取所述第一滤液3-4次。
本发明的优点是：将氰化反应过滤后的废母液，按照原来流程经板框压滤机清洗活性炭废渣，将滤液压至萃取釜，再用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯萃取液直接套用到下一批。因此，节约了原料消耗，减少了废水排放，从活性炭废渣中回收到了R(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯，提高了产品收率，降低了生产成本，具有明显的经济效益和环境效益。
具体实施方式
下面对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
向氰化釜加入氰化钠和自来水后，在25℃下慢慢滴加稀硫酸，调节反应体系的pH至7，通入蒸汽进行升温，使温度达到40℃，然后加入4-氯-3-羟基丁酸乙酯和卤醇脱卤酶HheA，卤醇脱卤酶HheA与4-氯-3-羟基丁酸乙酯的质量百分比为1：5%，并且4-氯-3-羟基丁酸乙酯与氰化钠的摩尔比为1:1.5，反应过程中用氰化钠调节反应体系的pH为7.3，反应30小时，至4-氯-3-羟基丁酸乙酯剩余原来重量的5%，终止反应。反应到终点后，降温到20℃，加入活性炭进行脱色和助滤,以去除卤醇脱卤酶HheA，活性炭的重量是剩余4-氯-3-羟基丁酸乙酯重量的5%，脱色时间为1h，其中，为了脱色得更快更均匀，可以边脱色边搅拌，搅拌时间为60min，并且在脱色的同时进行真空抽气60min，经板框压滤机压滤上述脱色后的混合液，去除活性炭和卤醇脱卤酶HheA，并获得第一滤液，接下来，将第一滤液转至萃取釜，用乙酸乙酯重复萃取第一滤液3次，得到废母液。再将废母液通过板框压滤机清洗活性炭，形成第二滤液，因为活性炭中含有R(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯，因此第二滤液中含有R(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯。最后，利用乙酸乙酯对第二滤液进行萃取，从而可以回收活性炭中含有的R(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯，提高R(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的生产率。并且，乙酸乙酯可以套用到下一批次中使用，减少了废液的排出，降低了环境污染。
实施例2
向氰化釜加入氰化钠和自来水后，在25℃下慢慢滴加稀硫酸，调节反应体系的pH至8，通入蒸汽进行升温，使温度达到50℃，然后加入4-氯-3-羟基丁酸乙酯和卤醇脱卤酶HheB，卤醇脱卤酶HheB与4-氯-3-羟基丁酸乙酯的质量百分比为1：10%，并且4-氯-3-羟基丁酸乙酯与氰化钠的摩尔比为1:2.5，反应过程中用氰化钠调节反应体系的pH为7.5，反应40小时，至4-氯-3-羟基丁酸乙酯剩余原来重量的5%，终止反应。反应到终点后，降温到25℃，加入活性炭进行脱色和助滤,以去除卤醇脱卤酶HheB，活性炭的重量是剩余4-氯-3-羟基丁酸乙酯重量的5%，脱色时间为30min，其中，为了脱色得更快更均匀，可以边脱色边搅拌，搅拌时间为30min，并且在脱色的同时进行真空抽气30min，再然后经板框压滤机压滤上述脱色后的混合液，去除活性炭和卤醇脱卤酶HheB，并获得第一滤液，接下来，将第一滤液转至萃取釜，用乙酸乙酯重复萃取第一滤液4次，得到废母液。再将废母液通过板框压滤机清洗活性炭，形成第二滤液，因为活性炭中含有R(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯，因此第二滤液中含有R(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯。最后，利用乙酸乙酯对第二滤液进行萃取，从而可以回收活性炭中含有的R(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯，提高R(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的生产率。并且，乙酸乙酯可以套用到下一批次中使用，减少了废液的排出，降低了环境污染。
实施例3
向氰化釜加入氰化钠和自来水后，在25℃下慢慢滴加稀硫酸，调节反应体系的pH至7.5，通入蒸汽进行升温，使温度达到40℃，然后加入4-氯-3-羟基丁酸乙酯和卤醇脱卤酶HheC，卤醇脱卤酶HheC与4-氯-3-羟基丁酸乙酯的质量百分比为1：15%，并且4-氯-3-羟基丁酸乙酯与氰化钠的摩尔比为1:2，反应过程中用氰化钠调节反应体系的pH为7，反应35小时，至4-氯-3-羟基丁酸乙酯剩余原来重量的5%，终止反应。反应到终点后，降温到30℃，加入活性炭进行脱色和助滤,以去除卤醇脱卤酶HheC，活性炭的重量是剩余4-氯-3-羟基丁酸乙酯重量的5%，脱色时间为45min，其中，为了脱色得更快更均匀，可以边脱色边搅拌，搅拌时间为30min，并且在脱色的同时进行真空抽气45min，再然后经板框压滤机压滤上述脱色后的混合液，去除活性炭和卤醇脱卤酶HheC，并获得第一滤液，接下来，将第一滤液转至萃取釜，用乙酸乙酯重复萃取第一滤液4次，得到废母液。再将废母液通过板框压滤机清洗活性炭，形成第二滤液，因为活性炭中含有R(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯，因此第二滤液中含有R(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯。最后，利用乙酸乙酯对第二滤液进行萃取，从而可以回收活性炭中含有的R(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯，提高R(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的生产率。并且，乙酸乙酯可以套用到下一批次中使用，减少了废液的排出，降低了环境污染。
本发明的优点是：将氰化反应过滤后的废母液，按照原来流程经板框压滤机清洗活性炭废渣，将滤液压至萃取釜，再用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯萃取液直接套用到下一批。因此，节约了原料消耗，减少了废水排放，从活性炭废渣中回收到了R(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯，提高了产品收率，降低了生产成本，具有明显的经济效益和环境效益。
以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等同物界定。

Claims (9)

1.一种活性炭废渣中回收R(—)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的方法，其特征在于，包括：
a.将4-氯-3-羟基丁酸乙酯在卤醇脱卤酶催化下与氰化钠和硫酸作用得到R(—)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯；
b.加入活性炭于所述R(—)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯溶液中，进行脱色和助滤，以去除卤醇脱卤酶；
c.经板框压滤机压滤所述R(—)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯溶液，去除活性炭和卤醇脱卤酶获得第一滤液；
d.将所述第一滤液转至萃取釜，用乙酸乙酯萃取所述第一滤液，形成废母液；
e.利用所述废母液通过所述板框压滤机清洗所述活性炭，形成第二滤液；以及
f.利用所述乙酸乙酯萃取所述第二滤液。
2.如权利要求1所述的活性炭废渣中回收R(—)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的方法，其特征在于，所述步骤a中，反应液的pH值为7.0-7.5，反应温度是40-50℃。
3.如权利要求1所述的活性炭废渣中回收R(—)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的方法，其特征在于，所述步骤a中，所述4-氯-3-羟基丁酸乙酯与所述氰化钠的摩尔比为1:1.5-2.5。
4.如权利要求1所述的活性炭废渣中回收R(—)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的方法，其特征在于，所述步骤a中，所述4-氯-3-羟基丁酸乙酯与所述卤醇脱卤酶的质量百分比为1:5-15％。
5.如权利要求1所述的活性炭废渣中回收R(—)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的方法，其特征在于，所述步骤a中，所述卤醇脱卤酶为HheA、HheB或HheC。
6.如权利要求1所述的活性炭废渣中回收R(—)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的方法，其特征在于，所述步骤b中，脱色温度20-30℃，脱色时间0.5-1h。
7.如权利要求1所述的活性炭废渣中回收R(—)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的方法，其特征在于，所述步骤b中，加入活性炭，搅拌30-60min，真空抽气60-120min。
8.如权利要求1所述的活性炭废渣中回收R(—)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的方法，其特征在于，所述步骤b中，所述活性炭的重量为经过所述步骤a反应后剩余的所述4-氯-3-羟基丁酸乙酯重量的5-15％。
9.如权利要求1所述的活性炭废渣中回收R(—)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的方法，其特征在于，所述步骤d中，用乙酸乙酯重复萃取所述第一滤液3-4次。
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