CN102295579A - 一种(r)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的合成工艺 - Google Patents
一种(r)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的合成工艺 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开一种(R)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的合成工艺。以四氢呋喃为溶剂,加入摩尔比为1:0.5~0.55:0.0005~0.005的环氧丁酸乙酯、水与salen催化剂,于0-20℃反应12-24小时,反应完毕后加入L-抗坏血酸,反应1-2小时,过滤,四氢呋喃溶液浓缩至干,得到(S)-环氧丁酸乙酯与(R)-乙基-3,4-二羟基丁酸乙酯的混合物;减压蒸馏分离(S)-环氧丁酸乙酯。摩尔比为1:1~1.05的(S)-环氧丁酸乙酯与质量百分数为5-25%的氰化钠溶液直接反应5-10小时,加入乙酸乙酯萃取,取乙酸乙酯层,减压浓缩乙酸乙酯,得到(R)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯。本发明采用水解动力学拆分技术,采用非手性原料直接合成手性化合物,原料简单易得,反应条件温和,成本低;在氰化反应时直接以水为溶剂,方便后处理,可以用于工业化大生产。
Description
技术领域
本发明涉及化合物的合成工艺,尤其涉及一种(R)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的合成工艺。
背景技术
(R)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯是HMG-CoA还原酶抑制剂的重要中间体,如以它为原料合成的阿托伐他汀2008年销售额高达78亿元。因此,如何降低合成成本和研究制备(R)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的新方法一直是国内外关注的热点。在已报道的方法中,主要有生物法和化学法。在生物法中专利(CN201010213724;CN201010108617; CN200910183017;CN200910106659;CN200610155720)将4-氯乙酰乙酸乙酯生物转化成(S)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯,然后氰化得到(R)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯;以外消旋环氧丁酸乙酯为原料,利用氰水解酶生产(R)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯(Org.Process Res.Dev.2006,10,661;US 7608445;CN 101260415 A; 在化学合成法中洪华斌等(中国医药工业杂志,2009,40(7)486)以手性环氧氯丙烷为原料经氰化开环和氰基醇解,然后氰化合成(R)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯。Wang等(Tetrahedron:Asymmetry, 1999, 10, 1895)从手性3-羟基-γ-丁内酯开始,经过开环、酯化和氰化制备得(R)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯;吕世翔等(有机化学,2009(29)12:1997)以廉价、易得的 L-(-)-苹果酸为起始原料,经酯化、还原、溴代和氰化四步反应得到目标化合物(R)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯。专利(IN 2006MU00055)通过氧化葡萄糖酸-δ-内酯,然后用氢氧化物处理氧化物得到一种金属盐,然后用酸处理这些盐,最后氰化得到目标化合物。Kumar等(Tetrahedron: Asymmetry, 200516(16), 2717-2721)通过氧化b-(1,4)的二糖或低聚糖得到(S)-3,4-二羟基丁酸,然后在碱性条件下环合得到(S)-3-羟基-g-丁内酯,最后转化为目的产物;专利WO 2000046186以(S)-3,4-环氧丁酸的盐为原料,得到目的化合物;这些方法都是以手性化合物为原料,价格昂贵,不容易实现工业化生产。
专利(WO 9804543 ;JP 10231278 ;JP 2000212151;WO 2000046186 ;JP 2001335554;JP 2002220367;JP 2002220368;JP 2002220369)报导了氰化的方法,这些专利在氰化时都采用了非质子性极性溶剂,这些溶剂的使用不利用反应的后处理,溶剂的回收也较为困难,造成了环境污染。
动力学拆分是实现对映体拆分的一种方法,它指的是:在手性试剂的存在下,一对对映体和手性试剂作用,生成非对映异构体,由于生成此非对映异构体的活化能不同,反应速度就不同。利用不足量的手性试剂与外消旋体作用,反应速度快的对映体优先完成反应,而剩下反应速度慢的对映体,从而达到拆分的目的。salen 金属络合催化的动力学拆分技术在工业上已经得到了广泛的应用。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的不足,提供一种(R)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的合成工艺。
(R)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的合成工艺的步骤如下:
1)以四氢呋喃为溶剂,加入摩尔比为1:0.5~0.55:0.0005~0.005的环氧丁酸乙酯、水与salen催化剂,于0-20℃反应12-24小时,反应完毕后加入L-抗坏血酸,L-抗坏血酸与salen催化剂的摩尔比为1~3:1,反应1-2小时,过滤,四氢呋喃溶液浓缩至干,得到(S)-环氧丁酸乙酯与(R)-乙基-3,4-二羟基丁酸乙酯的混合物;减压蒸馏分离(S)-环氧丁酸乙酯;
2)摩尔比为1:1~1.05的(S)-环氧丁酸乙酯与质量百分数浓度为5-25%的氰化钠溶液直接反应5-10小时,加入乙酸乙酯萃取,取乙酸乙酯层,减压浓缩乙酸乙酯得到(R)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯。
所述的salen催化剂为(S,S)-N,N’-二(3,5-二叔丁基亚水杨基)-1,2-环己二胺合钴·SnCl2、(S,S)-N,N’-二(3,5-二叔丁基亚水杨基)-1,2-环己二胺合钴·SnCl4、(S,S)-N,N’-二(3,5-二叔丁基亚水杨基)-1,2-环己二胺合钴·FeCl3或(S,S)-N,N’-二(3,5-二叔丁基亚水杨基)-1,2-环己二胺合钴·ZnCl2。
本发明采用水解动力学拆分技术,采用非手性原料直接合成手性化合物,原料简单易得,反应条件温和,成本低;在氰化反应时直接以水为溶剂,方便后处理,可以用于工业化大生产。
具体实施方式
Salen催化剂催化水解动力学拆分环氧丁酸乙酯得到(S)-环氧丁酸乙酯,氰化钠开环得到(R)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯。
合成路线如下:
1)以四氢呋喃为溶剂,加入摩尔比为1:0.5~0.55:0.0005~0.005的环氧丁酸乙酯、水与salen催化剂,于0-20℃反应12-24小时,反应完毕后加入L-抗坏血酸,L-抗坏血酸与salen催化剂的摩尔比为1~3:1,反应1-2小时,过滤,四氢呋喃溶液浓缩至干,得到(S)-环氧丁酸乙酯与(R)-乙基-3,4-二羟基丁酸乙酯的混合物;减压蒸馏分离(S)-环氧丁酸乙酯;
2)摩尔比为1:1~1.05的(S)-环氧丁酸乙酯与质量百分数浓度为5-25%的氰化钠溶液直接反应5-10小时,加入乙酸乙酯萃取,取乙酸乙酯层,减压浓缩乙酸乙酯得到(R)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯。
所述的salen催化剂为(S,S)-N,N’-二(3,5-二叔丁基亚水杨基)-1,2-环己二胺合钴·SnCl2、(S,S)-N,N’-二(3,5-二叔丁基亚水杨基)-1,2-环己二胺合钴·SnCl4、(S,S)-N,N’-二(3,5-二叔丁基亚水杨基)-1,2-环己二胺合钴·FeCl3或(S,S)-N,N’-二(3,5-二叔丁基亚水杨基)-1,2-环己二胺合钴·ZnCl2。
实施例1
1)在1L的三口烧瓶中,加入130.0 g的环氧丁酸乙酯,然后加入500ml的四氢呋喃,冷却到0℃,然后加入 0.4g 的(S,S)-N,N’-二(3,5-二叔丁基亚水杨基)-1,2-环己二胺合钴·SnCl2,搅拌溶解,在0℃滴加9.0g的水,反应12小时,加入0.088g的L-抗坏血酸,反应1小时,过滤,浓缩滤液,得到(S)-环氧丁酸乙酯与(R)-乙基-3,4-二羟基丁酸乙酯的混合物129.5g,控制釜温小于80℃,减压蒸馏得到无色液体(S)-环氧丁酸乙酯53.0g,气相色谱测定其ee值为99.8%;
2)在1L的三口烧瓶中,加入53.0g (S)-环氧丁酸乙酯,冷却到温度0℃,滴加5%氰化钠溶液400ml, 0℃反应5小时,加入400ml乙酸乙酯萃取一次,水相中再加入400ml乙酸乙酯萃取一次,合并乙酸乙酯,浓缩乙酸乙酯得到(R)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯59.7g,纯度99.6%。PTA-5毛细管色谱柱(30m×25mm×1.0μm),柱温160℃,汽化室温度200℃,检测器温度200℃,1H-NMR(CDCl3) (ppm): 4.30~4.34(m,1H, CH), 4.20(q, J=6.8Hz, 2H, CH2), 3.45~3.50(m, 2H, CH2), 3.42(s, 1H, OH), 2.63(s, 2H, CH2),1.29(t, J=6.8Hz, 3H, CH3)。
实施例2
1)在1L的三口烧瓶中,加入130.0 g的环氧丁酸乙酯,然后加入500ml的四氢呋喃,冷却到20℃,然后加入 4.32g 的(S,S)-N,N’-二(3,5-二叔丁基亚水杨基)-1,2-环己二胺合钴·SnCl4,搅拌溶解,在0℃滴加9.9g的水,反应24小时,加入0.264g的L-抗坏血酸,反应2小时,过滤,浓缩滤液,得到(S)-环氧丁酸乙酯与(R)-乙基-3,4-二羟基丁酸乙酯的混合物129.5g,控制釜温小于80℃,减压蒸馏得到无色液体(S)-环氧丁酸乙酯58.5g,气相色谱测定其ee值为99.9%;
2)在1L的三口烧瓶中,加入58.5g (S)-环氧丁酸乙酯,冷却到温度-5℃,滴加25%氰化钠溶液93ml, -5℃反应5小时,加入200ml乙酸乙酯萃取一次,水相中再加入200ml乙酸乙酯萃取一次,合并乙酸乙酯,浓缩乙酸乙酯得到(R)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯62.1g,纯度99.5%。
实施例3
1)在1L的三口烧瓶中,加入130.0 g的环氧丁酸乙酯,然后加入500ml的四氢呋喃,冷却到0℃,然后加入 3.8g 的(S,S)-N,N’-二(3,5-二叔丁基亚水杨基)-1,2-环己二胺合钴·FeCl3,搅拌溶解,在0℃滴加9.0g的水,反应12小时,加入0.088g的L-抗坏血酸,反应1小时,过滤,浓缩滤液,得到(S)-环氧丁酸乙酯与(R)-乙基-3,4-二羟基丁酸乙酯的混合物120.5g,控制釜温小于80℃,减压蒸馏得到无色液体(S)-环氧丁酸乙酯46.8.0g,气相色谱测定其ee值为99.8%;
2)在1L的三口烧瓶中,加入46.8g (S)-环氧丁酸乙酯,冷却到温度0℃,滴加5%氰化钠溶液370ml, 0℃反应5小时,加入400ml乙酸乙酯萃取一次,水相中再加入400ml乙酸乙酯萃取一次,合并乙酸乙酯,浓缩乙酸乙酯得到(R)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯60.0g,纯度99.8%。
实施例4
1)在1L的三口烧瓶中,加入130.0 g的环氧丁酸乙酯,然后加入500ml的四氢呋喃,冷却到10℃,然后加入 3.7g 的(S,S)-N,N’-二(3,5-二叔丁基亚水杨基)-1,2-环己二胺合钴·ZnCl2,搅拌溶解,在0℃滴加9.0g的水,反应15小时,加入0.1g的L-抗坏血酸,反应2小时,过滤,浓缩滤液,得到(S)-环氧丁酸乙酯与(R)-乙基-3,4-二羟基丁酸乙酯的混合物130.0g,控制釜温小于80℃,减压蒸馏得到无色液体(S)-环氧丁酸乙酯50.0g,气相色谱测定其ee值为99.5%;
2)在1L的三口烧瓶中,加入50.0g (S)-环氧丁酸乙酯,冷却到温度-5℃,滴加10%氰化钠溶液200ml, -5℃反应10小时,加入400ml乙酸乙酯萃取一次,水相中再加入400ml乙酸乙酯萃取一次,合并乙酸乙酯,浓缩乙酸乙酯得到(R)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯47.8g,纯度99.6%。
Claims (2)
1.一种(R)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的合成工艺,其特征在于它的步骤如下:
1)以四氢呋喃为溶剂,加入摩尔比为1:0.5~0.55:0.0005~0.005的环氧丁酸乙酯、水与salen催化剂,于0-20℃反应12-24小时,反应完毕后加入L-抗坏血酸,L-抗坏血酸与salen催化剂的摩尔比为1~3:1,反应1-2小时,过滤,四氢呋喃溶液浓缩至干,得到(S)-环氧丁酸乙酯与(R)-乙基-3,4-二羟基丁酸乙酯的混合物;减压蒸馏分离(S)-环氧丁酸乙酯;
2)摩尔比为1:1~1.05的(S)-环氧丁酸乙酯与质量百分数浓度为5-25%的氰化钠溶液直接反应5-10小时,加入乙酸乙酯萃取,取乙酸乙酯层,减压浓缩乙酸乙酯得到(R)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯。
2.据权利要求1所述的一种(R)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯,其特征在于所述的salen催化剂为(S,S)-N,N’-二(3,5-二叔丁基亚水杨基)-1,2-环己二胺合钴·SnCl2、(S,S)-N,N’-二(3,5-二叔丁基亚水杨基)-1,2-环己二胺合钴·SnCl4、(S,S)-N,N’-二(3,5-二叔丁基亚水杨基)-1,2-环己二胺合钴·FeCl3或(S,S)-N,N’-二(3,5-二叔丁基亚水杨基)-1,2-环己二胺合钴·ZnCl2。
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