CN102174039B - 高光学纯匹伐他汀钙关键中间体的制备方法 - Google Patents

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Abstract

一种降血脂药物技术领域的高光学纯匹伐他汀钙关键中间体的制备方法，通过将(4R，6S)-6-羟甲基-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯II与化合物III、三苯基膦及偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)或偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)在溶剂进行Mitsunobu反应得到化合物IV，经过氧化反应得到砜化合物V，最后与化合物VI在碱性环境下反应得到高光学纯匹伐他汀钙关键中间体。本发明解决现有匹伐他汀钙中间体的光学纯度不够高、E式立体选择性不高、分离纯化难度大及收率较低的技术问题。

Description

高光学纯匹伐他汀钙关键中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及的是一种降血脂药物技术领域的中间体及其制备，具体是一种高光学纯匹伐他汀钙关键中间体的制备方法。
背景技术
匹伐他汀钙的公开功能为降血脂药物(HMG-CoA还原酶抑制剂)，匹伐他汀钙是日本日产化学工业株式会社研制开发，并由日产化学工业株式会社、兴和株式会社和三共株式会社，2003年7月在日本获准上市用于高胆固醇血症的治疗，商品名“LIVALOR”，制剂规格为1mg和2mg的薄膜包衣片。
经过对现有技术的检索发现，Beck等在Synthesis(合成)1995年1014-1018页中报道了利用手性催化剂对4-苄氧基乙酰乙酸乙酯进行不对称催化氢化，所得的(S)-4-苄氧基3-羟基丁酸乙酯经克莱森缩合反应得到(S)-6-苄氧基-5-羟基-丁酰乙酸叔丁酯，再经1，3-不对称诱导还原获得(3R，5S)-6-苄氧基-3，5-二羟基己酸叔丁酯，再通过对手性二醇保护、脱除苄氧基便可以得到匹伐他汀钙的手性侧链。该路线的不足之处，即利用手性催化剂不对称催化氢化不可能得到100％ee的产物，再加上1，3-不对称诱导这步新产生的手性中心也不会是绝对单一构型的，最终导致匹伐他汀钙的手性侧链只有96％ee及＞98％de，光学纯度不够高。
进一步检索发现，国际专利文献号WO2007/125547A2报道了一种主侧链链接的方法，即将他汀母核醇溴代之后与2-巯基苯并咪唑反应，再氧化成砜之后，对苯并咪唑上的NH进行甲基化，进一步与氧化后的(4R，6S)-6-羟甲基-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯通过茱莉亚烯烃化反应得到具有E式立体选择性的中间体，并具有高的收率和光学纯度。但是该路线缺点步骤比较繁琐，而且在甲基化反应中利用了毒性较大的硫酸二甲酯。
美国专利文献号US6875867 B2报道了另一种主侧链链接的方法，即利用(4R，6S)-6-羟甲基-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯与三氟甲磺酸酐反应，再与1-苯基-5巯基四氮唑作用形成硫醚，进一步氧化成砜，砜与他汀母核醛通过茱莉亚烯烃化反应得到具有E式立体选择性的中间体，并具有高的收率和光学纯度。但是该路线中的缺点是利用了价格比较贵的三氟甲磺酸酐，而且还使用了1-苯基-5巯基四氮唑，原子经济性不高。
发明内容
本发明针对现有技术存在的上述不足，提供一种高光学纯匹伐他汀钙关键中间体的制备方法，解决现有匹伐他汀钙中间体的光学纯度不够高、E式立体选择性不高、分离纯化难度大及收率较低的技术问题。
本发明是通过以下技术方案实现的，本发明通过将(4R，6S)-6-羟甲基-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯II与化合物III、三苯基膦及偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)或偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)在溶剂进行Mitsunobu反应得到化合物IV，经过氧化反应得到砜化合物V，最后与化合物VI在碱性环境下反应得到高光学纯匹伐他汀钙关键中间体。
所述的溶剂为醚类溶剂、卤代烃类溶剂或烃类溶剂，如四氢呋喃、二氧六环、乙醚、丙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、苯、甲苯、二甲苯、正己烷、环己烷或石油醚，优选乙醚、四氢呋喃或甲苯。
所述的Mitsunobu反应如以下反应式所示：
Figure BDA0000049709240000021
其中：化合物II的用量为化合物III的1.8-2.5倍，反应温度为-15～30℃。
所述的化合物II的用量优选为化合物III的2.2倍，反应温度优选0～10℃。
所述的氧化反应是指经过氧化剂在醇类溶剂中氧化得到砜化合物V，其反应式为：
Figure BDA0000049709240000022
所述的醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙醇或正丁醇，优选为乙醇或异丙醇。
所述的氧化剂为间氯过氧苯甲酸或四水合钼酸铵/30％双氧水体系，优选四水合钼酸铵/30％双氧水体系。
所述的在碱性环境下反应是指：在醚醚类溶剂中，在碱的作用下进行反应，其反应式如下所示：
Figure BDA0000049709240000031
其中：化合物V的用量为化合物VI的0.8-1.5倍，反应温度为-85～60℃。
所述的化合物V的用量优选为化合物VI的1.1倍，反应温度优选为-60～20℃。
所述的醚醚类溶剂为四氢呋喃、二氧六环、乙醚、丙醚、异丙醚或甲基叔丁基，优选乙醚或四氢呋喃。
所述的碱为二异丙基胺锂(LDA)、双(三甲基硅基)氨基钠(NaHMDS)、双(三甲基硅基)氨基钾(KHMDS)、双(三甲基硅基)氨基锂(LiHMDS)、正丁基锂(n-BuLi)、仲丁基锂(s-BuLi)或氢化钠(NaH)，优选双(三甲基硅基)氨基钠(NaHMDS)、双(三甲基硅基)氨基钾(KHMDS)或氢化钠(NaH)。
本发明涉及上述方法制备得到的高光学纯匹伐他汀钙关键中间体的结构式为：
Figure BDA0000049709240000032
本发明的有益效果是：通过本发明的方法，可以在比较温和的反应条件下，以比较低的成本制得高光学纯度的、高E式立体选择性的匹伐他汀钙关键中间体。
具体实施方式
下面对本发明的实施例作详细说明，本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
化合物IV的制备，反应式：
Figure BDA0000049709240000041
操作步骤
25mL Schlenck反应管中，氮气气氛下，加入化合物II(1.87g，7.2mmol)、化合物III(1.00g，3.6mmol)、三苯基膦(2.26g，8.6mmol)及四氢呋喃(10mL)，冷却至0-5℃，滴加偶氮二甲酸二异丙酯(1.74g，8.6mmol)，滴加完毕自然升至室温下反应12h。蒸除四氢呋喃，加入20mL乙酸乙酯和15mL水，搅拌、静置分液，水层乙酸乙酯(10mLx3)萃取。合并有机层，饱和碳酸氢钠溶液10mL洗涤两次，无水硫酸镁干燥，过滤，蒸除溶剂，粗产品经柱层析得到化合物IV(2.50g，91％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：1.26(～qua，2H)，1.35(s，6H)，1.44(s，6H)，1.45(s，18H)，1.79(dt，Jt＝2.8Hz，Jd＝12.8Hz，2H)，2.34(dd，J＝6Hz，15.2Hz，2H)，2.45(dd，J＝6.8Hz，15.2Hz，2H)，3.44(dd，J＝7.66Hz，13.2Hz，2H)，3.72(dd，J＝4Hz，13.2Hz，2H)，4.28～3.4.33(m，4H)，7.89(s，4H).13C NMR(CDCl3，100MHz)δ：169.9，154.6，134.6，125.0，99.3，80.8，67.5，65.8，42.4，38.9，35.1，29.7，28.0，19.7.
化合物IV的制备，反应式：
Figure BDA0000049709240000042
操作步骤
25mL Schlenck反应管中，氮气气氛下，加入化合物II(1.87g，7.2mmol)、化合物III(1.00g，3.6mmol)、三苯基膦(2.83g，10.8mmol)及四氢呋喃(12mL)，冷却至0-5℃，滴加偶氮二甲酸二乙酯(1.87g，10.8mmol)，滴加完毕自然升至室温下反应12h。蒸除四氢呋喃，加入20mL乙酸乙酯和15mL水，搅拌、静置分液，水层乙酸乙酯(10mLx3)萃取。合并有机层，饱和碳酸氢钠溶液10mL洗涤两次，无水MgSO4干燥，过滤，蒸除溶剂，粗产品经柱层析得到化合物IV(2.43g，89％)。
化合物V的制备，反应式：
操作步骤
50mL三口烧瓶中加入化合物IV(2.50g，3.3mmol)，溶于20mL乙醇中，冷却至0-5℃，滴加四水合钼酸铵(0.81g，0.7mmol)的30％双氧水(3.72g，32.8mmol)溶液。滴加时保持温度在0-5℃，滴加完毕，在0-5℃反应2h后，自然升至室温反应20h。TLC检测原料已经转化完。加入20mL水，蒸除乙醇，水层乙酸乙酯(15mLx3)萃取，合并有机层，饱和碳酸氢钠溶液10mL洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，蒸除溶剂，粗产品经乙醇和水重结晶得到化合物IV(2.58g，95％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：1.12(s，6H)，1.32(～qua，2H)，1.36(s，6H)，1.43(s，18H)，1.69(dt，Jt＝2.4Hz，Jd＝12.4Hz，2H)，2.30(dd，J＝6Hz，15.6Hz，2H)，2.42(dd，J＝6.8Hz，15.2Hz，2H)，3.55～3.68(m，4H)，4.23～4.30(m，2H)，4.55～4.61(m，2H)，7.94(s，4H).13CNMR(CDCl3，100MHz)δ：169.5，154.3，135.1，127.2，99.4，80.9，65.5，64.3，61.2，42.1，34.5，29.4，28.0，19.2.[α]D 25：-30.1(c，1.0，MeOH).
化合物(I)的制备，反应式：
操作步骤
100mL三口烧瓶，氮气气氛下加入化合物V(500mg，0.61mmol)和化合物VI(388mg，1.33mmol)，溶于四氢呋喃(40mL)。将上述溶液冷却至-60℃，滴加双(三甲基硅基)氨基钠(3.6mL，1.81mmol，0.5M)，滴毕-60℃反应1h自然升至室温反应8h。TLC检测显示已无原料化合物V。加入1mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，加入15mL水，搅拌10min，静置分层，水层乙酸乙酯(30mLx2)萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，粗产品经柱层析(石油醚/乙酸乙酯-20/1洗脱)得到化合物(I)(531mg，85％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：1.04(dd，J＝3.3Hz，8.1Hz，2H)，1.25～1.31(m，2H)，1.37(s，3H)，1.35～1.40(m，2H)，1.46(s，12H)，2.35(dd，J＝6.4Hz，15.6Hz，1H)，2.43(m，1H)，2.54(dd，J＝6.7Hz，15.6Hz，1H)，4.25～4.32(m，1H)，4.33～4.38(m，1H)，5.57(dd，J＝6.1Hz，16.3Hz，1H)，6.55(dd，J＝1.2Hz，16.3Hz，1H)，7.15～7.37(m，6H)，7.58(dd，J＝1.6Hz，6.6Hz，1H)，7.95(d，J＝8.4Hz，1H).
化合物(I)的制备，反应式：
Figure BDA0000049709240000061
操作步骤
100mL三口烧瓶，氮气气氛下加入化合物V(500mg，0.61mmol)和化合物VI(388mg，1.33mmol)，溶于四氢呋喃(40mL)。将上述溶液冷却至-60℃，滴加双(三甲基硅基)氨基钾(3.63mL，3.63mmol，1M)，滴毕-60℃反应1h自然升至室温反应8h。TLC检测显示已无原料化合物V。加入1mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，加入15mL水，搅拌10min，静置分层，水层乙酸乙酯(30mL x 2)萃取，合并有机相，无水MgSO4干燥，蒸除溶剂，粗产品经柱层析(石油醚/乙酸乙酯-20/1洗脱)得到化合物(I)(582mg，93％)。
化合物(I)的制备，反应式：
Figure BDA0000049709240000062
操作步骤
100mL三口烧瓶，氮气气氛下加入化合物V(500mg，0.61mmol)和化合物VI(388mg，1.33mmol)，溶于四氢呋喃(40mL)。将上述溶液冷却至0-5℃，加入60％氢化钠(726mg，1.81mmol)，滴毕0-5℃反应1h自然升至室温反应8h。加入1mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，加入15mL水，搅拌10min，静置分层，水层乙酸乙酯(30mLx2)萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，粗产品经柱层析(石油醚/乙酸乙酯-20/1洗脱)得到化合物(I)(181mg，28.9％)。

Claims (5)

1.一种高光学纯匹伐他汀钙关键中间体的制备方法，其特征在于，通过将(4R,6S)-6-羟甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯，即化合物(II)与化合物（III）、三苯基膦及偶氮二甲酸二异丙酯或偶氮二甲酸二乙酯在醚类溶剂、卤代烃类溶剂或烃类溶剂中进行Mitsunobu反应得到化合物（IV），经过氧化反应得到砜化合物（V），最后与化合物（VI）在碱性环境下反应得到高光学纯匹伐他汀钙关键中间体；
所述的Mitsunobu反应如以下反应式所示：
Figure FDA0000363844190000011
其中：化合物（II）的用量为化合物（III）的1.8-2.5倍，反应温度为-15～30℃；
所述的氧化反应是指经过氧化剂在醇类溶剂中氧化得到砜化合物（V），其反应式为：
Figure FDA0000363844190000012
所述的在碱性环境下反应是指：在醚类溶剂中，在碱的作用下进行反应，其反应式如下所示：
其中：化合物（V）的用量为化合物（VI）的0.8-1.5倍，反应温度为-85～60℃。
2.根据权利要求1所述的高光学纯匹伐他汀钙关键中间体的制备方法，其特征是，所述的醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙醇或正丁醇。
3.根据权利要求1所述的高光学纯匹伐他汀钙关键中间体的制备方法，其特征是，所述的氧化剂为间氯过氧苯甲酸或四水合钼酸铵/30%双氧水体系。
4.根据权利要求1所述的高光学纯匹伐他汀钙关键中间体的制备方法，其特征是，所述的醚类溶剂为四氢呋喃、二氧六环、乙醚、丙醚、异丙醚或甲基叔丁基醚。
5.根据权利要求1所述的高光学纯匹伐他汀钙关键中间体的制备方法，其特征是，所述的碱为二异丙基胺锂、双(三甲基硅基)氨基钠、双(三甲基硅基)氨基钾、双(三甲基硅基)氨基锂、正丁基锂、仲丁基锂或氢化钠。
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