CN106588763A

CN106588763A - 一种利用改进的Julia烯烃化反应为核心步骤制备他汀类原料药中间体的方法

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Publication number: CN106588763A
Application number: CN201610881408.3A
Authority: CN
Inventors: 范为正; 唐春雷; 冯柏年; 江珊; 刘发明; 苏佳鹏
Original assignee: Jiangnan University
Current assignee: Jiangnan University
Priority date: 2016-10-09
Filing date: 2016-10-09
Publication date: 2017-04-26

Abstract

本发明涉及一种制备他汀类原料药中间体的方法，主要解决现有制备他汀类原料药手性中心构建成本高以及构建100％反式碳碳双键困难等问题。在本发明中，利用廉价易得的高光学纯手性环氧氯丙烷转化成改进的Julia烯烃化试剂后，通过烯烃化反应可以一步实现构建100％反式碳碳双键以及手性中心的引入，极大的降低的了合成的成本。

Description

一种利用改进的Julia烯烃化反应为核心步骤制备他汀类原料药中间体的方法

技术领域：

本发明涉及一种降胆固醇药物瑞舒伐他汀钙及匹伐他汀钙关键中间体的制备方法，主要解决了现有他汀类药物手性中心构建成本高及100％构建反式碳碳双键的问题。

技术背景：

临床试验结果表明，匹伐他汀钙具有显著降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)效应，作用与阿托伐他汀相似，而强于其他5种他汀类药物。匹他伐他汀钙的安全性和耐受性良好，该药与AstraZeneca公司的另一种超级他汀——罗苏伐他汀将成为未来几年内引领他汀类药物市场的2种主要药物，研制生产本品将带来显著的社会经济效益。

在特开平1-279866号公报，EP304063，US5011930中报道用2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉甲醛转化为α,β-不饱和羧酸酯，还原后氧化成醛，再与乙酰乙酸乙酯缩合后得到消旋体的匹伐他汀钙。制备有关该化合物的文献如下所述：

文献Tetrahedron Letter.1993,34,8267-8270报道的合成路线先合成侧链三甲基硅基丙炔醛与乙酰乙酸乙酯的双负离子缩合，还原得到消旋体。经拆分的方法得到光学纯的侧链，再与母环连接。存在对四个光学异构体进行手性拆分，操作繁琐，产品质量不易控制，且拆分后的不需要的构型造成较大的浪费，使总产率较低。

专利JP5310700报道的合成路线中，侧链的合成是用NaBH₄/Et₂BOMe还原7-苯基-3,5-二氧-6-(E)-庚烯酸甲酯，产物与2,2-二甲氧基缩丙酮反应保护双羟基，然后用臭氧分解得到醛的形式，再与2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基甲基磷酸二乙酯缩合后，脱保护得到目标产物。反应路线简捷，但一步选择性还原双羰基得到一对对映异构体，存在分离纯化难度大，收率较低的问题。

文献Bull.Chem.Soc.Jpn.,1995,68,350-363报道的合成路线中侧链的合成是原料(4s)-7,7-三甲基-3-(1-萘)双环[2.2.1]庚烷-2-外醇与乙酰乙酸甲酯进行酯交换得到的产物再与母环增长两个碳的酰基缩合，产物经两步还原得到两个手性中心。存在起始原料不易制备两步还原产生四个手性异构体，不易纯化。

专利WO2003064392报道的合成路线用3-叔丁基二苯基硅氧基戊二酸酐与(-)-苯乙胺反应制得手性试剂(3S,1’S)-3-[(叔丁基二苯基硅基)氧基]-5-[(1-苯基乙基)氨基]-5-氧戊酸，经碘甲烷酯化，通过笑气引入-NO，再催化还原，与甲基磷酸二甲酯缩合得到延长碳链的手性试剂，再与2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉甲醛缩合，酸性条件下脱除羟基保护基，立体选择性还原，得到单一对映体的匹伐他汀钙。存在起始手性原料价格昂贵，将导致成本较高。

发明内容：

本发明的目的是在于提供一种利用改进的Julia烯烃化反应为核心步骤制备他汀类原料药关键中间体的方法。主要解决现有制备他汀类原料药手性中心构建成本高以及构建100％反式碳碳双键困难等问题。在本发明中，利用廉价易得的高光学纯手性环氧氯丙烷转化成改进的Julia烯烃化试剂后，通过烯烃化反应可以一步实现构建100％反式碳碳双键以及手性中心的引入，极大的降低的了合成的成本。

技术方案为：高光学纯环氧氯丙烷经1-苯基-5-巯基四氮唑亲核开环得到化合物2。所用的碱为为氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、三乙胺或二异丙基乙基胺中的一种，优选三乙胺。所用的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、丙酮中的一种或任意两种混合溶剂，优选甲醇。

化合物2进行羟基保护主要通过保护试剂保护成硅醚、苄醚、烷氧基甲基醚或烷氧基取代甲基醚中的一种，优选保护成硅醚，保护试剂用二甲基叔丁基氯硅烷。

化合物3氧化成化合物4时，所用的氧化剂为过氧三氟乙酸、间氯过氧苯甲酸或四水合钼酸铵/30％双氧水体系中的一种，优选为四水合钼酸铵/30％双氧水体系。

改进的Julia烯烃化试剂4与醛酮缩合时，所用碱二异丙基氨基锂、(LDA)、双(三甲基硅基)氨基钠(NaHMDS)、双(三甲基硅基)氨基钾(KHMDS)、双(三甲基硅基)氨基锂(LiHMDS)、正丁基锂(n-BuLi)。优选双(三甲基硅基)氨基钠(NaHMDS)。所用的溶剂为四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚中的一种。反应温度为-78℃-0℃。

化合物5经氰基亲核取代制备化合物6时所使用的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或任意两种混合，优选为甲醇。

化合物6经Reformasky反应制备化合物7时所使用的金属试剂为Zn粉，催化剂为甲磺酸，溶剂为THF，反应温度为55-65℃。

化合物7羟基脱保护时所使用的试剂为氢氟酸、氢氟酸吡啶、四丁基氟化铵、四丁基溴化铵、四溴化碳，优选四丁基氟化铵。

化合物8经1,3-不对称诱导还原制备化合物9时，使用的配体为硼化合物，优选的硼试剂，例如：BEt₃、BMe₃、BEt₂OMe、B(OMe)₃和B(OEt)₃；所使用的还原剂为KBH₄或NaBH₄或它们的混合物。

化合物9在碱性条件下，断开叔丁酯基团，例如用在极性溶剂中的金属氢氧化物的溶液(如用在EtOH或CH₃CN中的氢氧化钠水溶液，形成钠盐)，接着中和，再转化成药物可接受的阳离子(例如，通过在含水条件下用水溶性钙盐(如CaCl₂)处理，将钠盐转化成钙盐)。

本发明的有益效果是：通过本发明的方法，可以有效解决了他汀类原药关键中间体合成的手性源问题以及100％反式碳碳双键构建的难题。

具体实施方式：

下面通过实施例进一步详细阐述本发明的制备方法。

1、(R)-1-氯-3-(1-苯基-5-巯基四唑)-2–丙醇的合成反应式：

操作步骤

1000mL的圆底烧瓶中加入1-苯基-5-巯基四氮唑(50g,280.6mmol)、甲醇(350mL)、环氧氯丙烷(23mL,294.6mmol)及三乙胺(59mL,420.8mmol)，室温下搅拌反应过夜。浓缩反应液，加入150mL乙酸乙酯，分别用水、0.1M盐酸、饱和NaHCO₃，饱和食盐水洗涤，分液，有机相用无水硫酸镁干燥、过滤、浓缩得到产品2(70.5g,96％)。

2、5-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-氯丙基)-1-苯基四氮唑的合成反应式：

操作步骤

1000mL的圆底烧瓶中加入1-氯-3-(1-苯基-5-硫基四唑)-2–丙醇(130g,480.2mmol)，CH₂Cl₂(500mL)，冰浴条件下，加入DMAP(5.8g,48mmol)，咪唑(65.3g,960.4mmol)，叔丁基二甲基氯硅烷(79.6g,528.2mmol)。室温下搅拌过夜。加入水200mL，CH₂Cl₂(2×100mL)萃取反应液，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，重结晶得到产品3(170.1g，92％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.58(s,5H),4.33-4.38(m,1H),3.56-3.71(m,4H),0.88(s,9H),0.11(s,3H),0.08(s,3H).¹³C NMR(400MHz,CDCl₃):δ154.1,133.6,130.2,129.8,123.8,70.1,47.4,37.7,25.7,18.01,-4.6,-4.7。

3、5-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-氯丙基)-1-苯基四氮唑砜的合成反应式：

500mL圆底烧瓶中加入5-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-氯丙基)-1-苯基四氮唑(50g,129.9mmol)，乙醇(100mL)，冰浴条件下，加入四水合钼酸铵(32.1g，26.0mmol)，30％过氧化氢水溶液(118mL,104mmol)，室温下搅拌反应4h，加入饱和亚硫酸钠50mL，乙酸乙酯(3×100mL)萃取反应液，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥、过滤、浓缩，柱层析纯化得到产品4(43.6g，80.5％)。¹HNMR(400MHz,CDCl₃):δ7.60-7.69(m,5H),4.64(t,J＝5.2Hz,1H),4.1(t,J＝5.2Hz,2H),3.65(dd,J₁＝4.4Hz,J₂＝1.2Hz,2H),0.85(s,9H),0.11(s,3H),0.05(s,3H).¹³C NMR(400MHz,CDCl₃):δ154.1,133.0,131.5,129.8,125.1,67.1,60.0,47.4,25.6,17.9。4、化合物5的合成反应式：

500mL的三口烧瓶中，加入5-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-氯丙基)-1-苯基四氮唑砜(8g,19mmol)，芳香醛(19mmol)，THF(100mL)冷却至-78℃，通过注射器加入NaHMDS(1.0M四氢呋喃溶液，2eq)。反应液在-78℃条件下搅拌30min，置于室温下反应1h。加入饱和NaHCO₃，乙酸乙酯(3×150mL)萃取反应液，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，柱层析得到产品5(5.4g，95％)。¹H NMR(400MHZ,CDCl₃):δ7.35(d,J＝11.2Hz,1H),7.56-7.62(m,1H),7.16-7.32(m,6H),6.64(dd,J₁＝21.6Hz,J₂＝2Hz,1H),5.72(dd,J₁＝21.6Hz,J₂＝8Hz,1H),4.27(q,J＝7.6Hz,1H),3.31(dd,J₁＝14.4Hz,J₂＝8.4Hz,1H),3.21(dd,J₁＝14.4Hz,J₂＝7.6Hz,1H),2.39-2.46(m,1H),1.33-1.37(m,2H),1.02(dd,J₁＝10.8Hz,J₂＝4Hz,2H),0.86(s,9H),0.05(s,3H),0.01(d,J＝8Hz,3H).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ162.3,160.5,146.8,144.4,137.1,133.3,131.7,128.9,127.4,126.1,125.5,115.5,115.4,73.4,48.5,29.7,25.7,18.2,16.2,10.3,10.2,0.03,-4.7,-4.8.

5、化合物6的合成反应式：

250mL三口烧瓶中，氮气气氛下，加入化合物5(30.0g，62.2mmol，1.0eq)、氰化钠(3.4g，68.5mmol，1.1eq)以及DMF(120mL)，加热至80℃，反应6.5h。直至TLC监测原料转化完全。减压蒸出DMF，加入水(100mL)。加入乙酸乙酯(3x 100mL)进行萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到油状物粗品26.3g，直接用于下一步反应。

6、化合物7的合成反应式：

500mL三口烧瓶中，加入活化的锌粉(4.37g，66.8mmol，1.2eq)、THF(150mL)以及甲磺酸(267mg，2.8mmol，0.05eq)，加热至微回流，开始滴加溴乙酸叔丁酯(11.9g，61.2mmol，1.1eq)的THF(25mL)溶液，滴加完毕后，保温反应2h。开始滴加化合物6(26.3g)的THF(50mL)溶液，滴加完毕后，继续保温反应4.5h。TLC检测原料完全转化后，加入氯化铵水溶液(200mL)。加入乙酸乙酯(3x 100mL)进行萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到油状物粗品28.5g，直接用于下一步反应。

7、化合物8的合成反应式：

250mL圆底烧瓶中，加入化合物7(25.0g，42.4mmol，1.0eq)及THF(50mL)，冰浴条件下加入四正丁基氟化铵(42.4mmol,1.0eq)至反应液中，搅拌反应10min，置于室温下反应1h后，向反应液中加入25mL饱和碳酸氢钠，洗涤反应液一次。然后向水相中加入30mL乙酸乙酯萃取溶解在水相中的产物，收集有机相后，无水硫酸钠干燥、浓缩、柱层析得到产品8(16.9g,83.8％)。

8、化合物9的合成反应式：

250mL三口烧瓶，抽烤三次，氮气气氛下加入化合物8(25.3mmol,1eq)、THF(120mL)、MeOH(20mL)，冷却至-40℃，滴加50％Et₂BOMe/THF(10.1g,506mmol,2eq)，滴毕，-78℃反应3h，-40℃下加入NaBH₄(1.5g,40.5mmol,1.6eq)，-40℃反应2h，-78℃下滴加AcOH(20mL)/THF(20mL)，滴毕，温度升至0～10℃。旋除THF，加入MeOH(50mL×2)共沸，加入H₂O(80mL)、DCM(80mL)，分液，水层DCM(50mL×2)萃取，合并有机层，饱和NaCl洗涤，无水Na₂SO₄干燥，旋干，得产品9(10.2g,84.4％)。¹H NMR(CDCl₃,400MHz)δ:1.03(dd,J＝2.4Hz,8.4Hz,2H),1.25～1.34(m,4H),1.47(s,9H),2.34～2.36(m,2H),2.38～2.44(m,1H),3.45(d,J＝2Hz,1H),3.80(d,J＝2Hz,1H),4.05～4.11(m,1H),4.36～4.41(m,1H),5.8(dd,J＝6Hz,16.2Hz,1H),6.63(dd,J＝5.2Hz,16.2Hz,1H),7.11～7.22(m,4H),7.27～7.35(m,2H),7.56～7.60(m,1H),7.95(d,J＝8Hz,1H).9.(+)-双{(3R,5S,6E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]-3,5-二羟基-6-庚烯酸}单钙盐的制备反应式：

操作步骤

100mL单口烧瓶中加入化合物9(3.9g)、MeOH(20mL)、5％NaOH(9mL)，室温下搅拌4h，旋除MeOH，加入H₂O(20mL)，冷却至5℃滴加5％CaCl₂(2mL)，滴毕，搅拌30min，将析出的白色的固体过滤，得到产品3.0g，收率：88.4％。¹H NMR(DMSO,400MHz)δ:1.01(dd,J＝4Hz,8.2Hz,2H),1.05～1.11(m,1H),1.14～1.23(m,1H),1.36～1.43(m,1H),1.94(dd,J＝8.4Hz,15.2Hz,1H),2.08(dd,J＝4Hz,15.2Hz,1H),2.46～2.48(m,1H),3.61～3.67(m,1H),4.10～4.14(m,1H),4.93(bs,1H),5.57(dd,J＝6Hz,16Hz,1H),5.78(bs,1H),6.48(d,J＝16Hz,1H),7.23～7.36(m,6H),7.57～7.61(m,1H),7.83(d,J＝8.4Hz,1H).

Claims

1.一种利用改进的Julia烯烃化反应为核心步骤制备他汀类原料药中间体的方法，该方法包括以下特征步骤：

高光学纯环氧氯丙烷经1-苯基-5-巯基四氮唑亲核开环得到化合物2，化合物2中的羟基经硅醚保护得到化合物3，化合物3经氧化得到改进的Julia烯烃化试剂4，化合4与醛发生烯烃化反应得到了化合物5，化合物5经氰基亲核取代得到化合物6，化合物6经Reformasky反应得到化合物7，化合物7脱除羟基保护后经1,3-不对称诱导还原得到化合物9，化合物9经水解后成钙盐便可以得到他汀类原料药。

制备方法的化学反应简式如下：

2.根据权利要求1所述的一种利用改进的Julia烯烃化反应为核心步骤制备他汀类原料药中间体的方法，其特征是：高光学纯环氧氯丙烷经1-苯基-5-巯基四氮唑亲核开环得到化合物2时，所用的碱为为氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、三乙胺或二异丙基乙基胺中的一种，所用的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、丙酮中的一种或任意两种混合溶剂。

3.根据权利要求1所述的一种利用改进的Julia烯烃化反应为核心步骤制备他汀类原料药中间体的方法，其特征是：羟基保护主要通过保护试剂保护成硅醚、苄醚、烷氧基甲基醚或烷氧基取代甲基醚中的一种。

4.根据权利要求1所述的一种利用改进的Julia烯烃化反应为核心步骤制备他汀类原料药中间体的方法，其特征是：将化合物IV氧化成V时，所用的氧化剂为过氧三氟乙酸、间氯过氧苯甲酸或四水合钼酸铵/30％双氧水体系中的一种。

5.根据权利要求1所述的一种利用改进的Julia烯烃化反应为核心步骤制备他汀类原料药中间体的方法，其特征是：改进的Julia烯烃化试剂与醛酮缩合时，所用碱二异丙基氨基锂、(LDA)、双(三甲基硅基)氨基钠(NaHMDS)、双(三甲基硅基)氨基钾(KHMDS)、双(三甲基硅基)氨基锂(LiHMDS)、正丁基锂(n-BuLi)。优选双(三甲基硅基)氨基钠(NaHMDS)。所用的溶剂为四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚中的一种。反应温度为-78℃-0℃。

6.根据权利要求1所述的一种利用改进的Julia烯烃化反应为核心步骤制备他汀类原料药中间体的方法，其特征是：化合物5经氰基亲核取代制备化合物6时所使用的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或任意两种混合。

7.根据权利要求1所述的一种利用改进的Julia烯烃化反应为核心步骤制备他汀类原料药中间体的方法，其特征是：化合物6经Reformasky反应制备化合物7时所使用的金属试剂为Zn粉，催化剂为甲磺酸，溶剂为THF，反应温度为55-65℃。

8.根据权利要求1所述的一种利用改进的Julia烯烃化反应为核心步骤制备他汀类原料药中间体的方法，其特征是：羟基脱保护时所使用的试剂为氢氟酸、氢氟酸吡啶、四丁基氟化铵、四丁基溴化铵、四溴化碳。优选四丁基氟化铵。

9.根据权利要求1所述的一种利用改进的Julia烯烃化反应为核心步骤制备他汀类原料药中间体的方法，其特征是：化合物8经1,3-不对称诱导还原制备化合物9时，使用的配体为硼化合物，优选的硼试剂，例如，BEt₃，BMe₃，BEt₂OMe，B(OMe)₃，和B(OEt)₃；所使用的还原剂为KBH₄或NaBH₄或它们的混合物。

10.根据权利要求1所述的一种利用改进的Julia烯烃化反应为核心步骤制备他汀类原料药中间体的方法，其特征是：化合物9在碱性条件下，断开叔丁酯基团，例如用在极性溶剂中的金属氢氧化物的溶液(如用在EtOH或CH₃CN中的氢氧化钠水溶液，形成钠盐)，接着中和，再转化成药物可接受的阳离子(例如，通过在含水条件下用水溶性钙盐(如CaCl₂)处理，将钠盐转化成钙盐)。