CN102584717A - 用于制备罗苏伐他汀的中间体及相关制备方法和用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及杂环化学技术领域，尤其涉及含1，3-二嗪环的杂环化学技术领域。具体为用于制备罗苏伐他汀的中间体及相关制备方法和用途。本发明提供了一种可用于制备罗苏伐他汀的中间体化合物，具有下列的式(A)结构：其中：X为卤素；R¹为氢或三甲基硅烷；R²为碘甲基，

或为具有下式结构的基团。

Description

用于制备罗苏伐他汀的中间体及相关制备方法和用途

技术领域

本发明涉及杂环化学技术领域，尤其涉及含1，3-二嗪环的杂环化学技术领域。

背景技术

罗苏伐他汀钙(Rosuvastatin Calcium)，化学名为：(+)-(3R，5S)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶-5-基]-3，5-二羟基-6-(E)-庚烯酸钙，其结构式如下：

该药物由日本盐野义(大阪Shionogi)公司研制开发，1998年4月转让给英国捷利康(Zeneca)公司，并且命名为罗苏伐他汀。1999年2月在美国完成了该药的Ⅰ期、Ⅱa期与Ⅱb期临床验证，并加速了Ⅲ期临床验证。2000年12月阿斯利康(AstraZeneca)将罗苏伐他汀的商品名定为可定(Crestor)从其已有的临床验证结果和与同类产品的比较两方面来看，罗苏伐他汀都不愧被称为“超级他汀”，其降脂效果非常好，是迄今为止的最强效的降脂药物。因此，自主研发新型他汀药物罗苏伐他汀，对填补找国新型药物的空白，促进我国人们身体健康水平，取得社会效益和经济效益，都有重大意义。

关于罗苏伐他汀的制备，目前已经开展了很多的研究工作。已有的合成路线中大多反应步骤长，操作繁琐，所用试剂价格昂贵，工艺化困难。现列举几个典型的口前国内外常见的代表性合成路线。

路线一：日本盐野义(Shionogi)公司在欧洲获得的授权专利EP521471中公开的合成路线如下：

其中DIBAL-H为二异丙基氢化铝，TPAP为过钌酸西内胺，TBS为叔丁基二甲基硅烷基，MDEB为二乙基甲氧基硼烷，DDQ为二氯二氰基苯醌。

此反应路线所用试剂DDQ(二氯二氰基苯醌)市售价格昂贵，NaH易燃易爆，HF(氢氟酸)腐蚀性强，危险性高。其中式(II′)和式(III)在还原成醇过程，这两步反应都需要在-70℃以下的低温反应条件，反应条件苛刻，反应路线长，工艺化时会遇到诸多的问题；且各步反应均需要过柱纯化，致使反应收率低，成本高。

路线二：Journal of Organic Chemistry(有机化学杂志)，1991，56，3744-3747中公布路线如下：

由式a制备式b过程中，需要使用价格昂贵的手性拆分剂(S-1-苯基乙胺)，此步反应是在-78℃的低温反应下进行，目标构型式b化合物需要从反应混合物中分离，致使反应收率降低。反应过程中需要使用危险的反应试剂N₂O₄。还需使用价格昂贵的钯碳催化剂，重金属钯会一直残留在最终产品中，降低产品质量，此反应路线步骤长，致使总收率降低，不利于工业化生产。

路线三：韩国Cls Laboratories申请的PCT专利WO2003087112中公布路线如下：

对羟基进行保护时使用的是叔丁基二甲基氯硅烷试剂，在后继反应中叔丁基二甲基硅烷基不易脱除，要使用强腐蚀性和危险性高的HF；且叔丁基二甲基氯硅烷试剂价格相对较高，后继反应步骤中要使用正丁基锂和-78℃的低温反应条件，危险性高，工艺化难度大。

鉴于罗苏伐他汀良好的药物前景，因此需要开发一种原料廉价易得，反应试剂安全性高，成本低，易于工业化的工艺路线。

发明内容

本发明的目的是克服上述现有技术中所用试剂毒害大，对设备腐蚀严重，分离纯化困难，反应步骤长，不易工业化等缺点，提供一种新的用于制备罗苏伐他汀的中间体化合物及相关的制备方法。

为了实现上述目的，本发明采用的技术方案为：提供了一种具有下式结构的化合物：

其中：

X为卤素；

R¹为氢或三甲基硅烷；

R²为碘甲基，或为具有下式结构式的基团：

所述卤素优选为Cl或Br。

其中所述式A化合物可用于制备罗苏伐他汀。

其中所述化合物优选为具有下列式4，式3或式2结构的化合物：

其中所述的式4化合物可用于制备下列式5的化合物，包括如下步骤：

所述的式4化合物与氰化物作用，生成所述的式5化合物，

所述氰化物优选为碱金属或过渡态金属的氰酸盐；更优选为氰化钠，氰化钾，氰化铜，氰化亚铜。

所述式4化合物与所述氰化盐的摩尔用量比优选为1∶(0.7～1.0)。

所述反应所用溶剂优选为极性质子性溶剂；更优选为醇类，具体可以为甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇或正丁醇等。所述溶剂用量为所述式4的10～50倍，优选为20～30倍。

所述反应的反应温度为30～70℃，优选为40～55℃。反应时间为6～24小时，优选为8～12小时。

其中所述的式4化合物由下述方法制备得到：

所述的式3化合物与下列的式K化合物在碱作用下，得到所述的式4化合物，

所述碱优选为有机金属碱或碱金属碱，所述有机金属碱优选为二异丙胺基锂，甲醇钠，乙醇钠，氨基钠；所述碱金属碱优选为氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化铯，碳酸钠，碳酸钾或碳酸铯。

所述式K化合物与所述式3化合物的摩尔用量比优选为1∶(1～1.5)。

所述式K化合物与所述碱的摩尔用量比优选为1∶(1.2～4.5)。

所述反应所用溶剂优选为醚类，酰胺类，或其任意混合物。其中醚类优选为四氢呋喃，甲基四氢呋喃：酰胺类优选为N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二乙基乙酰胺。所用溶剂用量为式K化合物的20～100倍，优选40～60倍。

所述反应的反应温度为45～85℃，优选为50～65℃；反应时间为4～28小时，优选为6～12小时。

其中上述的式K化合物可参考英国阿斯利康在中国获得授权的专利CN 100349877，中山奕安泰医药科技有限公司公开号为CN 101376647的专利申请和江西化工，23(2)，192-194；2006中的方法制备得到，具体用化学路线表述如下：

其中所述式3化合物由下述方法制备得到：

所述的式2化合物在三苯基膦作用下得到所述的式3化合物，

所述的式2化合物与所述的三苯基膦摩尔用量比优选为1∶(0.05～0.2)。

所述反应所用溶剂优选为芳烃类，所述芳烃类优选为苯，甲苯，氯苯，溴苯。所用溶剂用量为式2化合物的20～100倍，优选40～60倍。

所述反应的反应温度为65～90℃，优选为70～85℃，反应时间为8～30小时，优选为12～18小时。

其中所述式2化合物由下述方法制备得到：

下述的式1化合物在碘和六甲基二硅烷存在下进行反应得到所述的式2化合物，

所述的式1化合物与所述的碘摩尔用量比优选为1∶(0.5～1.2)，更优选为(0.6～1.0)。

所述的式1化合物与所述的六甲基二硅烷的摩尔用量比优选为1∶(0.45～1.5)，更优选为1∶(0.55～1.0)。

所述反应所以溶剂优选为卤代烷类或芳烃类。所述卤代烷类优选为二氯甲烷，氯仿或1，1-二氯乙烷；所述芳烃类优选为苯，甲苯，氯苯或溴苯，所用溶剂用量为式1化合物的10～60倍，优选20～40倍。

所述反应的反应温度为-20～35℃，优选为-10～25℃，反应时间为1～10小时，优选为2～8小时。

通过上述方法制备得到的式5化合物用于合成罗苏伐他汀可以参考韩国申请的PCT专利2010098583中的合成方法，具体公布的合成路线如下：

本发明给出的制备罗苏伐他汀的中间体及相关制备方法和用途，具有以下优势：①反应原料为R-环氧卤丙烷，价格低廉，可以直接引入手性中心，可以省去拆分步骤。②以三甲基硅为保护基团，很容易脱除，避免使用危险性和腐蚀性高的氟化氢。③本发明避免了使用大量的毒害试剂，同时也避免了在侧链的合成过程中使用超低温度，另外，本发明反应步骤短，各步反应收率高，致使总收率提高，达到了工业化水平。因此，本发明在制备罗苏伐他汀方面，具有很高的工业应用和经济价值。

具体实施方式

为了更好的理解本发明的内容，下面结合具体实施例来做进一步的说明，但具体的实施方式并不是对本发明的内容所做的限制。

实施例1：式2-1化合物的制备

于一500ml三口瓶，配备温度计，氮气氛和恒压滴液漏斗，加入碘(66g，260mmol)，100ml二氯甲烷，室温下搅拌，滴加六甲基二硅烷(40g，280mmol)，滴加完毕后，维持15～30℃搅拌30分钟，升温至45～70℃反应2～4小时至体系变成无色澄清，冷却至-20～0℃，滴加R-环氧氯丙烷(36g，400mmol)的二氯甲烷溶液，滴加完毕后于此温度下搅拌3～10小时，蒸干溶剂，即得110g微黄色液体式2-1所示化合物，收率98％。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)：δ＝0.190(S，9H)，δ＝3.26-3.298(dd，1H，J＝4.8，10.4Hz)，δ＝3.322-3.362(dd，1H，J＝4.8，10.4Hz)，δ＝3.518-3.601(m，2H)，δ＝3.753-3.806(m，1H)。

MS(EI+)：292[M+].

实施例2：式2-2化合物的制备

于一500ml三口瓶，配备温度计，氮气氛和恒压滴液漏斗，加入碘(66g，260mmol)，100ml二氯甲烷，室温下搅拌，滴加六甲基二硅烷(40g，280mmol)，滴加完毕后，维持15～30℃搅拌30分钟，升温至45～70℃反应2～4小时至体系变成无色澄清，冷却至-20～0℃，滴加R-环氧溴丙烷(54g，394mmol)的二氯甲烷溶液，滴加完毕后于此温度下搅拌2.5～12小时，蒸干溶剂，即得127g微黄色液体式2-2所示化合物，收率96％。

MS(EI+)：338[M+]，336[M+].

实施例3：式3-1化合物的制备

于一500ml单口瓶配备搅拌子，加入式2-1化合物(110g，400mmol)，三苯基膦(20g，75mmol)，升温至70～90℃搅拌10～15小时，冷却，加入50～200ml甲苯，过滤，滤液脱溶可重新使用，滤饼用20～50ml甲苯洗涤，烘干，即得28g微黄色固体式3-1所示化合物，收率90％。

¹HNMR(400MHz，DMSO)：δ＝0.289(S，9H)，δ＝3.766-3.841(m，2H)，δ＝3.847-3.941(m，1H)，δ＝4.172-4.220(m，1H)，δ＝4.260-4.355(m，1H)。

MS(EI+)：554[M+].

实施例4：式3-2化合物的制备

于一500ml单口瓶配备搅拌子，加入式2-2化合物(100g，296mmol)，三苯基膦(16g，60mmol)，升温至70～90℃搅拌10～15小时，冷却，加入50～200ml甲苯，过滤，滤液脱溶可重新使用，滤饼用20～50ml甲苯洗涤，烘干，即得30g微黄色固体式3-2所示化合物，收率85％。

MS(EI+)：560[M+]，598[M+].

实施例5：式4-1化合物的制备

于一500ml三口瓶，配备温度计，氮气氛和搅拌子，加入式3-1化合物(20g，36mmol)，80～300ml四氢呋喃，低温冷却至-20～-10℃，滴加二异丙胺基锂(2.0M，18ml)，滴加完毕后维持此温度搅拌30分钟，后加入醛(10g，30mmol)的四氢呋喃溶液，升温至45～85℃，回流6～20小时，过滤，滤液脱溶，过柱分离得12.4g式4-1所示化合物，收率97％。

¹HNMR(400MHz，DMSO)：＝1.178-1.258(m，6H)，δ＝3.328(s，3H)，δ＝3.465-3.479(m，3H)，δ＝3.558(s，3H)，δ＝6.287-6.553(m，1H)，δ＝6.620-6.640(m，1H)，δ＝6.690(d，1H，J＝16Hz)，δ＝7.267-7.346(m，2H)，δ＝7.644-7.709(m，2H)。

MS(EI+)：427[M+].

实施例6：式4-2化合物的制备

于一500ml三口瓶，配备温度计，氮气氛和搅拌子，加入式3-2化合物(22g，36mmol)，80～300ml四氢呋喃，低温冷却至-20～-10℃，滴加二异内胺基锂(2.0M，18ml)，滴加完毕后维持此温度搅拌30分钟，后加入醛(10g，30mmol)的四氢呋喃溶液，升温至70～90℃，回流6～20小时，过滤，滤液脱溶，过柱分离得12g式4-2所示化合物，收率85％。

MS(EI+)：473[M+]，471[M+].

实施例7：式5化合物的制备

于一250ml三口瓶，配备温度计，氮气氛和搅拌子，加入化合物4(17g，40mmol)，20～100ml无水甲醇，低温冷却至0℃，滴加5.0g30％氰化钠，滴加完毕后升温至50～70℃搅拌10～20小时，TLC检测反应结束后，脱溶，加入水和甲基叔丁基醚，分离有机相，盐水洗涤，硫酸镁干燥，脱溶，得到16.5g 式5所示化合物，收率86％。

综上所述，本发明涉及罗苏伐他汀的中间体及相关制备方法和用途，上述中间体化合物为具有式A结构的化合物，其中优选为具有式2，式3和式4结构式的化合物，同时本发明还提供了优选的式2，式3和式4化合物的制备方法。

需要说明的是在本发明中提及的所有文献在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，以上所述的是本发明的具体实施例及所运用的技术原理，在阅读了本发明的上述内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改而不背离本发明的精神与范围，这些等价形式同样落在本发明的范围内。

Claims (8)

1.一种具有如下结构的化合物：

其中：

X为卤素；

R¹为氢或三甲基硅烷；

R²为碘甲基，

或为具有下式结构的基团：

2.根据权利要求1所述的化合物，其中X为Cl或Br。

3.根据权利要求1或2所述化合物的用途，可用于制备罗苏伐他汀。

4.根据权利要求1或2所述的化合物，为具有下式结构的化合物：

其中X的定义与权利要求1或2定义相同。

5.权利要求4所述的化合物，其特征在于，其中所述式(4)在氰化物作用下可用于制备得到下列的式(5)化合物，

6.权利要求4所述的化合物，其特征在于，其中所述式(4)化合物由所述的式(3)化合物与下列的式(K)化合物在碱作用下制备得到，

7.根据权利要求4所述的化合物，其特征在于，其中所述的式(3)化合物由所述的式(2)化合物在三苯基膦作用下制备得到。

8.根据权利要求4所述的化合物，其特征在于，其中所述的式(2)化合物由式(1)化合物在碘和六甲基二硅烷存在下制备得到，

其中X的定义与权利要求1或2的定义相同。