CN105920008A - 一种天麻素苷元衍生物的新用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种天麻素苷元衍生物的新用途，所述的天麻素苷元衍生物在制备预防和/或治疗阿尔茨海默病药物中的应用。所述的天麻素苷元衍生物如下式所示：本发明所示的天麻素苷元衍生物对阿尔茨海默病果蝇嗅觉学习记忆有明显的改善作用，该用途属于首次公开，具备突出的实质性特点。该物质可应用于制备防治阿尔茨海默病药物且显示良好的市场应用前景。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种天麻素苷元衍生物的新用途。
背景技术
阿尔茨海默氏病 (Alzheimer′ s disease，AD)是主要在老年人中流行的一种慢性神经变性疾病。多数情况下，AD 在 65 岁以上的老年人中发病，偶见中年发生的早发性AD。2006 年，AD 累及了全球2660万人患病。预计到2050年全球每85人中将有1名AD患者，全球受累人数超过1亿(10，588 万人，见 Brookmeyer，R ；Johnson，E ；Ziegler-Graham，K ；Arrighi，HM.2006prevalence estimate ：Forecasting the global burden ofAlzheimer′ s disease.Alzheimer′ s and Dementia.2007 ；3(3) ：186-91.)。
AD 是以脑细胞丢失为特征的一种进展性疾病，导致严重痴呆和死亡。虽然每个人AD 的病程均有不同，但 AD 患者有许多共同的症状。最早观察到的症状往往被误以为是与年龄有关的忧虑和紧张 ；早期阶段最常见的症状是学习、记忆和认知障碍 ；随着病情的进展，产生的症状包括思维混乱，易怒和攻击性，情绪波动，语言破裂，长期记忆丧失 ；晚期逐渐发生身体功能丧失，最终导致死亡。当怀疑患有 AD 时，通常是根据行为评估，认知测试，如果可能，经脑部扫描确认诊断 (Waldemar G，Dubois B，Emre M，et al.Recommendationsfor the diagnosis and management of Alzheimer′ s disease and other disordersassociated with dementia ：EFNS guideline.Eur J Neurol.2007 ；14(1) ：e1-26.)。AD患者个人的预后难以评估，据统计，AD 患者的平均预期寿命约为七年，只有不到百分之三的人活过十四年。
现阶段，较多研究已经证实，神经细胞以 β- 淀粉样蛋白(β-amyloid protein，Aβ)沉积为核心形成的老年斑 (SP)构成了AD的主要病理特征。脑脊液中 Aβ42 蛋白含量是AD 诊断的重要生物标志物，由于 Aβ42 蛋白在脑细胞上的沉积，可导致患者脑脊液 Aβ42蛋白含量显著降低，这一指标具有显著的特异性，且能够进行合理解释，所以可作为治疗老年痴呆症效果的指标。
天麻素对抗阿尔茨海默病成为近年药物研究开发的热点，在一篇文献中，昆明医科大学的研究人员构建 β- 淀粉样肽（1-40）（Aβ1-40）联合 D- 半乳糖（D-gal）致痴呆模型。探讨了天麻素抗氧化的分子机制。他们的结论是天麻素影响了痴呆模型大鼠皮质部分内源性巯醇抗氧化物（酶）如 GSH 和 GR 的含量，抑制了H2O2的产生,影响了P-p38的表达,对改善学习记忆能力,对抗大鼠神经系统的退行性变化有一定的作用（傅希玥李守民王婷婷李兴国孙俊陆地，天麻素对老年痴呆动物模型的抗氧化作用及其机制，解剖学报 2010年 41 卷 04 期 485-490 页）。另一篇用 Morris水迷宫实验检测天麻素对海马内 Aβ1-40注射 AD 模型大鼠学习记忆的改善作用，结果证明了天麻素对海马内 Aβ1-40 注射 AD 模型大鼠 DE1 学习记忆有改善作用（柳星汪萌芽，天麻素对海马内 Aβ_(1-40) 注射阿尔茨海默病模型大鼠学习记忆的改善作用。《中国临床药理学与治疗学》2012 年 04 期）。此外，也有一些文献采用体外模型对AD进行研究，例如，在 Aβ25-35 诱导的 AD 细胞模型（主要是大脑皮层和海马区）中加入Gastrodin 能降低 LDH 的释放，提高细胞的存活率，Gastrodin 显示出对 AD 的潜在的防治效果（Liu ZH,Hu HT et.al,Protective effectsof gastrodin on the cellular model of Alzheimer's disease induced by Aβ25-35.2005,Sichuan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban.2005Jul;36(4):537-40）。通过 viaERK1/2-Nrf2 通路，对大鼠海马神经元培养细胞amyloid-β 肽诱导的神经毒性有抵抗作用（Zhao X,Zou Y et.al,Gastrodin protect primary cultured rat hippocampalneurons against amyloid-β peptide-induced neurotoxicity via ERK1/2-Nrf2pathway.2012,Brain Res.2012Oct30;1482:13-21）; 经MAPK 通路，对 LPS 刺激的小胶质细胞释放的前炎症因子，COX-2 和 NO 的合成有抑制效果，对神经退行性疾病表现出潜在的抗炎效果（Dai JN,Zong Y et.al.Gastrodin inhibits expression of inducibleNO synthase,cyclooxygenase-2and proinflammatory cytokines in cultured LPS-stimulated microglia via MAPK pathways.PLoS One.2011;6(7):）等。然而，天麻素苷元及其衍生物却鲜有对抗阿尔茨海默病方面的报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种天麻素苷元衍生物的新用途。
本发明的目的是这样实现的，所述的天麻素苷元衍生物在制备预防和/或治疗阿尔茨海默病药物中的应用。
本发明所述的天麻素苷元衍生物可以有效降低β- 淀粉样蛋白沉积，提高患者脑脊液 Aβ42 蛋白含量，所述的天麻素苷元衍生物对基于Aβ42蛋白致病AD果蝇嗅觉学习记忆有明显的改善作用，可见，天麻素苷元衍生物能够有效改善由β- 淀粉样蛋白沉积引起的阿尔茨海默病症状。
附图说明
图1为给药描述示意图；
图2为实验组与对照组的行为指数平均值示意图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的说明，但不以任何方式对本发明加以限制，基于本发明教导所作的任何变换或替换，均属于本发明的保护范围。
本发明所述的天麻素苷元衍生物的新用途为所述的天麻素苷元衍生物在制备预防和/或治疗阿尔茨海默病药物中的应用。
所述的天麻素苷元衍生物如下式所示：
其中，R1为具有生物活性的化合物残基；R2为H或具有生物活性的化合物残基。
R1为或。
R2为H、或。
本发明所述的天麻素苷元衍生物的新用途中的天麻素苷元衍生物的制剂为所述的天麻素苷元衍生物中加入药学上可接受的辅料制备得到的口服制剂或注射制剂。
所述的注射制剂的注射方式为肌肉注射。
所述的口服制剂为片剂、口服液、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、膏剂、滴丸剂、糖浆剂、散剂、冲剂或酊剂。
所述的注射剂为粉针剂或注射液。
本发明提供了一种天麻素苷元衍生物在制备防治阿尔茨海默病药物的用途。该用途是本发明所示的天麻素苷元衍生物用于制备防治阿尔茨海默病药物的应用。本发明通过试验研究了天麻素苷元衍生物对改善基于Aβ42蛋白致病AD果蝇嗅觉学习记忆的的影响，其中，接受KPC-3000149、KPC-3000153、KPC-3000155、KPC-3000175治疗的实验动物在致病AD果蝇嗅觉学习记忆模型中的行为指数分别达到48.6、45.8、53.2、46.8，与阳性药美金刚对照组相当，实验结果表明本发明所示天麻素苷元衍生物具有改善阿尔茨海默病症状的作用；本发明通过人体实验研究了如本发明所示的天麻素苷元衍生物对人体脑脊液的 Aβ42蛋白含量的影响，其中，接受KPC-3000149、KPC-3000153、KPC-3000155、KPC-3000175治疗的患者脑脊液的 Aβ42 蛋白含量分别升高了302.10 pg/ml、306.50 pg/ml、280.90 pg/ml、313.60 pg/ml、，实验结果表明如本发明所示的天麻素苷元衍生物可以提高患者脑脊液 Aβ42 蛋白含量。由此可见，本发明所示的天麻素苷元衍生物可以有效降低β- 淀粉样蛋白沉积，提高患者脑脊液 Aβ42 蛋白含量，也即说明阻抗了 AD 的发展速度；同时，本发明所示的天麻素苷元衍生物对基于Aβ42蛋白致病AD果蝇嗅觉学习记忆有明显的改善作用，因此，本发明所示的天麻素苷元衍生物对阿尔茨海默病具有较好的治疗作用，为临床治疗阿尔茨海默病提供了新的选择。
本发明所示的天麻素苷元衍生物在制备防治阿尔茨海默病药物的用途中所用试剂、原料药或辅料均可由市场购得。
下面以具体实施案例对本发明作进一步说明：
实施例1 所示天麻素苷元衍生物改善基于Aβ42蛋白致病AD果蝇嗅觉学习记忆的研究
表1 实施例1涉及化合物
实验材料及方法：
果蝇品系:
w1118(isoCJ1) 作为实验的对照组背景果蝇，为方便起见在报告中用“2U”代表。致病性 Aβ42蛋白 (UAS- Aβ42; referred as H29.3)通过杂交在全脑表达的启动子Gal4line, elav-GAL4c155 (P35)与携带Aβ42的UAS品系获得。因此，行为实验疾病果蝇通过以下所示杂交获得：
对照组（健康）果蝇：
疾病组果蝇：
果蝇饲养:
所有测试果蝇的亲本均在恒温24℃, 恒湿42% RH(Relative humidity)的蝇房饲养和繁殖。果蝇羽化后的第一天将对照组果蝇及疾病组果蝇和待喂药组果蝇通过二氧化碳麻醉之后，挑选正确性状的果蝇在含有食物的玻璃管中。在给药阶段，所有测试果蝇在28度恒温和42%恒湿的保温箱内饲养，以保证果蝇吃药的效率。每日果蝇喂药4小时，从挑出果蝇的第二天一直喂药到第8天。
给药描述:
见图1，所喂药物在挑蝇第二天配制并与配制当天给果蝇喂药。化合物为干粉状，用100%DMSO根据分子量在室温条件下将其溶解，得到浓度为10mM的母液，并避光保存在4度冰箱。在配制工作液时，用含有4%的蔗糖将10mM母液稀释至100 μM 。另外，对照组果蝇喂含有1%DMSO的糖水。对于每个行为指数(Performance Index)，需要有5管果蝇组，每管中含有约100只果蝇。
巴普洛夫嗅觉学习测试简述：
实验在恒温25℃、恒湿70%，避光的行为房中进行，方法可见参考文献(Tully et al,1985; Tully et al, 1994)。
1) 在训练阶段，将大约100只左右的果蝇装入安置有铜网交叉电极的训练管，先后通入OCT和MCH两种气味各60 s，中间间隔45 s的新鲜空气。在通入第一种气味(CS+) 的同时给予果蝇60 V 的脉冲电击刺激(US，脉冲时长1.5 s，间隔3.5 s)。通入第二种气味(CS-) 时不给予电击。如此完成一个训练周期。
2) 在瞬时记忆(学习) 能力测试中，完成一个训练周期的果蝇被立即转移到T-Maze的选择点，同时从相对的两个方向通入CS+和CS-。经过2 min的选择后两侧的果蝇被分别收集，麻醉或处死后进行计数。行为指数(Performance index，PI) 的计算公式如下：
−−分别使用OCT和MCH作为CS+进行训练和测试，得到的五个PI的平均值作为一次实验的PI使用。PI=0表示测试中果蝇对于两种气味的选择为50:50，即没有形成记忆；PI=100表示测试中果蝇全部逃避伴随电击的气味，即完美记忆。对照果蝇需为相同遗传背景和年龄。
数据分析:
数据分析和图形展示通过使用excel2007完成。
结果:
见图2，横轴代表不同的基因型和喂药组，而纵轴代表行为指数的高低，即短时记忆的高低。不同的代码代表的意义如下所述：
"2U*H29.3" 代表基因型对照组（健康果蝇组）
“P35*H29.3” 代表疾病对照组（不喂药组）
“PC” 代表阳性药物组，即喂给疾病果蝇美金刚100 μM，作为阳性对照，我们认为美金刚应能稳定挽救疾病果蝇短时记忆缺陷的问题。
由此可见，本发明所示天麻素苷元衍生物具有改善阿尔茨海默病症状的作用。
实施例2 本发明所示天麻素苷元衍生物对脑脊液的 Aβ42 蛋白含量的影响
实验安排 ：
72—78 岁的 AD 患者 50 名，男女各 25名，可明显察觉的 AD 发病时间约为 2 年，( 早期 AD)，分为五组，即实验组（KPC-3000149、KPC-3000153、KPC-3000155、KPC-3000175）和对照组，每组 10 名，男女各 5 名。分别给予天麻素苷元衍生物治疗和保守治疗，其中实验组采用口服片剂，每次 100 毫克，每天一次，对照组为传统治疗，以普通的促进脑循环、改善脑细胞营养为主。治疗期为三个月。治疗前后分别检测两组患者的脑脊液的 Aβ42 蛋白含量，并计算五组患者的平均值，其数据如表 2。
表 2 实验组与对照组的脑脊液 Aβ42 蛋白含量平均值：( 单位 ：pg/ml）
实验安排 ：
从表 2 可看出，实验组显著提高了患者脑脊液 Aβ42 蛋白含量，( 虽然未达到正常人的值 )，说明当前的 Aβ42 蛋白在脑细胞上的沉积减少了，也即说明阻抗了 AD 的发展速度。
实施例3 本发明所示天麻素苷元衍生物片剂的制备
取本发明所示天麻素苷元衍生物与常规辅料混合，按照常规方法制备获得本发明所示天麻素苷元衍生物片剂。
实施例4 本发明所示天麻素苷元衍生物口服液的制备
取本发明所示天麻素苷元衍生物与常规辅料混合，按照常规方法制备获得本发明所示天麻素苷元衍生物口服液。
实施例5 本发明所示天麻素苷元衍生物丸剂的制备
取本发明所示天麻素苷元衍生物与常规辅料混合，按照常规方法制备获得本发明所示天麻素苷元衍生物丸剂。
实施例6 本发明所示天麻素苷元衍生物胶囊剂的制备
取本发明所示天麻素苷元衍生物与常规辅料混合，按照常规方法制备获得本发明所示天麻素苷元衍生物胶囊剂。
实施例7 本发明所示天麻素苷元衍生物颗粒剂的制备
取本发明所示天麻素苷元衍生物与常规辅料混合，按照常规方法制备获得本发明所示天麻素苷元衍生物颗粒剂。
实施例8 本发明所示天麻素苷元衍生物膏剂的制备
取本发明所示天麻素苷元衍生物与常规辅料混合，按照常规方法制备获得本发明所示天麻素苷元衍生物膏剂。
实施例9 本发明所示天麻素苷元衍生物滴丸剂的制备
取本发明所示天麻素苷元衍生物与常规辅料混合，按照常规方法制备获得本发明所示天麻素苷元衍生物滴丸剂。
实施例10 本发明所示天麻素苷元衍生物糖浆剂的制备
取本发明所示天麻素苷元衍生物与常规辅料混合，按照常规方法制备获得本发明所示天麻素苷元衍生物糖浆剂。
实施例11 本发明所示天麻素苷元衍生物散剂的制备
取本发明所示天麻素苷元衍生物与常规辅料混合，按照常规方法制备获得本发明所示天麻素苷元衍生物散剂。
实施例12 本发明所示天麻素苷元衍生物冲剂的制备
取本发明所示天麻素苷元衍生物与常规辅料混合，按照常规方法制备获得本发明所示天麻素苷元衍生物冲剂。
实施例13 本发明所示天麻素苷元衍生物酊剂的制备
取本发明所示天麻素苷元衍生物与常规辅料混合，按照常规方法制备获得本发明所示天麻素苷元衍生物酊剂。
实施例14 本发明所示天麻素苷元衍生物粉针剂的制备
取本发明所示天麻素苷元衍生物与常规辅料混合，按照常规方法制备获得本发明所示天麻素苷元衍生物粉针剂。
实施例15 本发明所示天麻素苷元衍生物注射液的制备
取本发明所示天麻素苷元衍生物与常规辅料混合，按照常规方法制备获得本发明所示天麻素苷元衍生物注射液。
Claims (7)
1.天麻素苷元衍生物的新用途，其特征在于所述的天麻素苷元衍生物在制备预防和/或治疗阿尔茨海默病药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的天麻素苷元衍生物的新用途，其特征在于所述的天麻素苷元衍生物如下式所示：
其中，R1为具有生物活性的化合物残基；R2为H或具有生物活性的化合物残基。
3.根据权利要求2所述的天麻素苷元衍生物的新用途，其特征在于R1为或。
4.根据权利要求2所述的天麻素苷元衍生物的新用途，其特征在于R2为H、或。
5.一种权利要求1~4任一所述的天麻素苷元衍生物的新用途中的天麻素苷元衍生物的制剂，其特征在于所述的天麻素苷元衍生物中加入药学上可接受的辅料制备得到的口服制剂或注射制剂。
6.根据权利要求5所述的天麻素苷元衍生物的新用途中的天麻素苷元衍生物的制剂，其特征在于所述的口服制剂为片剂、口服液、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、膏剂、滴丸剂、糖浆剂、散剂、冲剂或酊剂。
7.根据权利要求5所述的天麻素苷元衍生物的新用途中的天麻素苷元衍生物的制剂，其特征在于所述的注射剂为粉针剂或注射液。
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