PL176710B1 - Pochodne indolin-2-onu - Google Patents

Description

Dziedzina techniki

Wynalazek dotyczy pochodnej indolin-2-onu, wykazującej selektywny antagonizm wobec receptorów gastryny bez powodowania działań ubocznych przypisywanych antagonizmowi CCK-A i użytecznej do leczenia i zapobiegania chorobom narządów trawiennych, takich jak wrzody trawienne, nieżyt żołądka, przerzutowe zapalenie przełyku i zespół Zollingera-Ellisona oraz do leczenia nowotworów układu żołądkowo-j elito wego. Związki wykazują także selektywny antagonizm wobec receptorów CCK-B i są użyteczne do leczenia zaburzeń układu regulacji apetytu związanych z CCK, wzmacniania i przedłużania analgezji opiatowej lub nie opiatowej, indukowania znieczulenia lub analgezji oraz do leczenia i zapobiegania objawom zaburzeń psychicznych, w tym lęku i zaburzeń panicznych.

Stan techniki

Gastryna jest typowym hormonem żołądkowo-jelitowym, jak CCK, sekretyna, etc. Wiadomo jest, że gastryna przyspiesza wydzielanie kwasu żołądkowego i pepsyny i przyspiesza także wzrost komórek śluzowych żołądka, a zwłaszcza komórek wydzielających histaminę. Chociaż wydzielanie kwasu żołądkowego jest stymulowane przez histaminę, acetylocholinę i gastrynę, to gastryna jest najsilniejsza z tych wewnętrznych substancji. Do znanych obecnie leków do kontrolowania wydzielania kwasu żołądkowego należą antagoniści receptorów muskarynowych, jak pirenzepina, antagoniści receptora histaminy H2, jak cimetydyna i inhibitory Η* -K⁺ ATPazy, jak omeprazol. Podano jednakże, że leki te podczas przedłużonego podawania wywołują hipergastrynemię, spowodowaną przez silną aktywność hamowania sekrecji kwasu żołądkowego, a wysoki poziom gastryny indukuje wzrost zawartości histaminy w śluzówce żołądka. Doniesienia ujawniają także, że następstwem zaprzestania podawania tych leków jest wzrost sekrecji kwasu, zwanej odbitą, oraz wysoki współczynnik nawrotów.

Ostatnio nastąpił postęp w badaniach nad gastryną i wyjaśniono jej udział w różnych chorobach. W rezultacie zasugerowano, że selektywny antagonista receptorów gastryny byłby użyteczny do leczenia i zapobiegania chorobom wywoływanym przez zaburzenia funkcji fizjologicznych związanych z gastryną, to jest chorobom narządów trawiennych, zwłaszcza wrzodowi żołądka, nieżytowi żołądka, przerzutowemu zapaleniu przełyku i zespołowi Zollingera-Ellisona;

176 710 do zapobiegania nawrotom po leczeniu antagonistą receptora H2 lub inhibitorem H+-K+ ATPazy; lub do leczenia i zapobiegania nowotworom układu żołądkowo-jelitowego.

Ostatnio opisano kilku antagonistów receptora gastryny. Na przykład znane są pochodne aminokwasu (kwasu glutaminowego), takie jak proglumid i pochodne benzodiazepiny, takie jak L-365260 (publikacja japońskiego zgłoszenia patentowego 238069/88). Proglumid wykazuje bardzo słabą aktywność wiążącą do receptorów gastryny. Jakkolwiek L-365260 wykazuje silną aktywność wiążącą do receptorów gastryny, to jednak nie wywiera silnej aktywności hamującej sekrecję kwasu żołądkowego przy podaniu in vivo.

Z drugiej strony CCK jest szeroko rozpowszechniona w układzie żołądkowo-jelitowym i ośrodkowym układzie nerwowym. Wiadomo jest, że CCK wywiera swoje aktywności na obwodzie głównie poprzez receptory CCK-A, przyspieszając sekrecję trzustkową, ruchliwość żołądkowo-jelitową i skurcze woreczka żółciowego, hamując opróżnianie układu trawiennego i przyspieszając wzrost niektórych rodzajów komórek nowotworowych.Wiadomo jest także, że CCK uczestniczy w regulacji apetytu, analgezji opiatowej oraz objawach zaburzeń psychotycznych, w tym lęku i zaburzeń panicznych w ośrodkowym układzie nerwowym poprzez receptory CCK-B. Zgodnie z tym oczekuje się, że leki mające selektywne działanie antagonistyczne w stosunku do receptorów CCK-B będą użyteczne do leczenia związanych z CCK zaburzeń układu regulacji apetytu, wzmacniania i przedłużania analgezji opiatowej lub nieopiatowej, wywoływania znieczulenia lub analgezji oraz leczenia i zapobiegania objawom zaburzeń psychicznych, w tym lęku i zaburzeń panicznych.

Chociaż pochodne aminokwasu (kwasu glutaminowego), takie jak proglumid, opisuje się jako antagonistów receptora CCK-B, to ich aktywność wiążąca do receptorów CCK-B jest bardzo słaba.

Celem wynalazku jest dostarczanie związku, który selektywnie antagonizuje z receptorami gastryny bez powodowania działań ubocznych przypisywanych antagonizmowi receptorów CCK-A i hamuje sekrecję kwasu żołądkowego in vivo oraz jest użyteczny do leczenia i zapobiegania chorobom narządów trawiennych, takim jak wrzód żołądka, nieżyt żołądka, przerzutowe zapalenie przełyku i zespół Zollingera-Ellisona oraz do leczenia i zapobiegania nowotworom układu żołądkowo-jelitowego, i który także selektywnie antagonizuje receptory CCK-B bez powodowania działań ubocznych przypisywanych antagonizmowi receptora CCKA i jest użyteczny do leczenia związanych z CCK zaburzeń układu regulacji apetytu, wzmacniania i przedłużania analgezji opiatowej lub nieopiatowej, wywoływania znieczulenia lub analgezji oraz leczenia i zapobiegania objawom zaburzeń psychicznych, w tym lęku i zaburzeń panicznych.

Ujawnienie wynalazku

Przeprowadziliśmy rozległe badania w celu opracowania selektywnego antagonisty receptora gastryny i selektywnego antagonisty receptora CCK-B. W rezultacie stwierdziliśmy, że powyższy cel może być osiągnięty za pomocą związku przedstawionego wzorem (I):

O x-c-nhr₃

:^y-9-^r4 o o (I) w którym R] jest nieobecny albo oznacza atom chlorowca, niższą grupę alkilową, niższą grupę alkoksylową, grupę nitrową, grupę trifluorometylową;

R 2 oznacza atom wodoru, grupę alkilową ewentualnie podstawioną grupę alkoksylową, karboksylową, alkoksykarbonylową, formylową 1,3-dioksacyklopentylową, benzyloksylową,

2,6-dioksacykloheksylową, pirydylową, alkiloaminową, tioalkilową, hydroksyiminową, fenylokarbonylową; niższą grupę alkenylową, grupę benzylową, grupę fenylową;

176 710

R.3 oznacza grupę fenylową ewentualnie podstawioną niższą grupąalkilową, niższą grupą alkoksylową, niższą grupą alkoksykarbonylową, grupą nitrową, chlorowcem, grupą cyjanową, grupą trifhiorometylową; lub oznacza niższą grupę alkilową; grupę cykloheksylową;

R4 oznacza grupę aminową podstawioną atomem wodoru i niższą grupą alkilową, grupą alkoksylową, grupą fenylową, ewentualnie podstawioną niższą grupą alkilową, alkoksylową, alkoksykarbonylową, nitrylową, chlorowcem, grupą nitrową, trifluorometylową, alkoksykarbonyloalkilową, grupą aminową, hydroksylową, dialkiloaminową, alkiloaminową, trifluorometylokarbonyloaminową, karboksylową, karboksyloalkilową, lub R4 oznacza grupę alkoksylową, fenylową, hydroksylową, alkilową, alkiloaminową, alkoksykarbonyloalkiloaminową, alkoksyaminową, alkoksyalkiloaminową, fenyloalkiloaminową, chlorowcoalkoksylową, metylofenylową, lub R4 oznacza grupę metylopiperazynylową, piperydynylową, pirymidynyloamidową (1-trifluorometylokai±b>nylo)indolinoaminową, pirydynoaminową, ewentualnie podstawioną grupą alkilową, alkoksylową, metyloksylową; X oznacza grupę -CH2-, -NH- lub -O-; Y oznacza grupę -CH2, -NH-; n oznacza liczbę całkowitą od 0 do 4; lub jego soli, stanowiącego niniejszy wynalazek. Stwierdziliśmy także, że związek przedstawiony wzorem (II):

NHCONHRj „ O (Π)

R,

w którym Ri, R3 i n mają znaczenia zdefiniowane powyżej; a R9 oznacza grupę przedstawioną wzorem (III):

-ch₂ch

(ΠΙ) w którym każdy z R10 i R11 oznacza podstawione lub niepodstawione niższe grupy alkilowe, lub grupę przedstawioną wzorem (IV):

o_x

-ch₂ch' 'z o

(IV) w którym Z oznacza niepodstawioną niższą grupę alkilenową, i związek przedstawiony wzorem (V):

(R,)

N O Re (V) w którym Ri, R9 i n są takiej ak zdefiniowano powyżej, są użyteczne jako związki pośrednie do syntezy związku przedstawionego wzorem (I).

176 710

W niniejszym wynalazku określenie niższa grupa alkilowa oznacza grupę alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, mającym 1 do 6 atomów węgla, w tym grupę metylową, grupę etylową, grupę n-propylową, grupę izo-propylową, grypę n-butylową, grupę sek-butylową, grupę t-butylową, grupę pentylową i grupę heksylową. Określenie niższa grupa alkenylowa oznacza grupę alkenylową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, mającym 2 do 6 atomów węgla, w tym grupę winylową, grupę allilową, grupę butenylową, grupę pentenylową, i grupę heksenylową.

Określenie niższa grupa alkoksylowa oznacza grupę alkoksylową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, mającym 1 do 6 atomów węgla, w tym grupę metoksylową, etoksylową, n-propoksylową, izo-propoksylową, n-butoksylową, sek-butoksylową, t-butoksylową, pentoksylową i heksyloksylową.

Określenie grupa alkilenowa oznacza grupę alkilenową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, mającym 1 do 6 atomów węgla, w tym grupę metylenową, grupę etylenową, grupę propylenową, grupę butylenową, grupę pentylenową i grupę heksylenową.

Ri korzystnie oznacza niższą grupę alkilową lub n=0.

R2 korzystnie oznacza alkoksypodstawioną niższą grupę alkilową, korzystnie niższą grupę alkilową mającą dwie grupy alkoksylowe lub grupę -O-Z-O- (w której Z oznacza niepodstawioną niższą grupę alkilenową) na jednym z jej atomów węgla. Szczególnie korzystna jest grupa

2,2-dietoksyetylowa.

R3 jest korzystnie grupą fenylową podstawioną niższą grupą alkilową lub niższą grupą alkoksylową. Szczególnie preferowana jest grupa fenylowa, podstawiona grupą metylową lub grupą metoksylową.

R4 jest korzystnie grupą NR6R7, w której jeden z podstawników Ró i R7 jest atomem wodoru, zwłaszcza korzystnie jeden z podstawników Ró i R7 jest atomem wodoru, a drugi jest grupą fenylową, podstawioną niższą grupą alkilową, niższą grupą alkoksylową lub podstawioną albo niepodstawioną grupą aminową, w szczególności grupą fenylową podstawioną grupą metylową lub grupą Ν,Ν-dimetyloaminową; X korzystnie oznacza -NH-; Y korzystnie oznacza -CH2-.

Spośród optycznie czynnych związków o wzorze (I) lub ich soli, korzystne są związki (+).

Związki według wynalazku są związkami nowymi, które nie są opisane w literaturze i mogą być zsyntetyzowane na przykład w poniższy sposób.

176 710

Droga reakcji 1 (Ri)n

z>

N^O

Kwas

CH(OR,₂)₃ r₁₂oh

0)

Zasada

OR

OR (^RPn

N

N'

I

H

Ό

Kwas

CH(OR₁₂)₃ r₁₂oh

(3) (5) gdzie R1, R3 i n są takie jak zdefiniowano powyżej; R12 oznacza niższą grupę alkilową; R2' oznacza podstawioną lub niepodstawioną niższą grupę alkilową, podstawioną lub niepodstawioną niższą grupę alkenylową, podstawioną lub niepodstawioną niższą grupę alkinylową, podstawioną lub niepodstawioną grupę arylową, albo podstawioną lub niepodstawioną grupę heterocykliczną; a X oznacza atom chlorowca lub grupę trifluorometanosulfonyloksylową.

176 710

Droga reakcji 2 (©ΑΙΑ (6)

Kondensacja r₃nh₂

gdzie Ri, R2', R3, X i n są takie · jak zdefiniowano powyżej; a R13 oznacza niższą grupę alkilową.

176 710

Droga reakcji 3

O

CH₂=C(OR₁₃)OLi

r₃nh₂

R*Li

gdzie Ri, R2', R3, R13 i n są takie jak zdefiniowano powyżej; R' oznacza niższą grupę alkilową; a R14 oznacza podstawioną lub niepodstawioną niższą grupę alkilową, podstawioną lub niepodstawioną grupę cykloalkilową, podstawioną lub niepodstawioną grupę arylową, albo podstawioną lub niepodstawioną grupę heterocykliczną.

176 710

Droga reakcji 4:

h₂noh

Zasada

(^ι)η nhconhr₃

0^(1 r~CH₂CO₂R₁₃

Zasada (18)

Zasada h₂o (^)

BrCH₂CO₂R₁₃

NHCONHR,

-r^CH2co₂H_{RisRi6NH(Ri)n}. N O

R^ Amidowanie (18)

NHCONHR₃ -CH₂CONR_1sR₁₅

N'<D (19) gdzie Ri, R2', R3, R13 i n są takie jak zdefiniowano powyżej; a każdy z R15 i Rió, które mogąbyć takie same łub różne, oznacza atom wodoru, podstawioną lub niepodstawioną niższą grupę alkilową, podstawioną lub niepodstawioną grupę cykloalkilową, podstawioną lub niepodstawioną grupę arylową, albo podstawioną lub niepodstawioną grupę heterocykliczną, niższą grupę alkoksylową, albo podstawioną lub niepodstawioną grupę aminową; albo R15 i Rió wzięte razem tworzą grupę -(CHżjm- lub -(CFDiNRs (CH2)k-, gdzie każdy z symboli k, 1 i m oznacza liczbę całkowitą od 1 do 8; a Rs oznacza atom wodoru lub niższą grupę alkilową.

176 710

Droga reakcji 5 (Rf) n

Zasada / H₂NORa

n o

Η _χ Zasada R₂Br

NOR;

(R '²°>

(^Rt) nO τ¢1 X (3)

N O r;

NHCONHR.

NHCONHR(RJn-

N^O (23) (RJn-

I Ch₂CO₂R₁₃

Zasada

BrCH₂CO₂R₁₃ nA (24) r;

(^RJn-

Zasada

BrCH₂CONR₁₅R_l5 (25) nhconhr₃ —L._CH₂CONR_1SR_1S N Aq r;

Zasada

H₂O nhoonhr.

(RJ n-

(19) n₁₅R₁₅NH

Amidowanie nAo r;

ch₂co₂h gdzie Ri, R2', R3, R13, R15, Ri6 i n są takie jak zdefiniowano powyżej; a Ra korzystnie oznacza podstawioną lub niepodstawioną niższą grupę alkilową, zwłaszcza podstawioną lub niepodstawioną grupę metylową, najbardziej korzystnie grupę metylową lub grupę benzylową.

(18)

176 710

Droga reakcji 6

nhconhr₃ -CH₂CONR.-R-is

Z } o ΙΌ '0 0 0¾ ^2 (25) ch₂ch,

0¾

^Ria^Ris^NH

Środek redukujący nhconhr₃ -Lch₂conr₁₅r

N O ćh₂ch₂nr₁₃r₁₉

(29) gdzie Ri, R3, R15, R16 i n są takie jak zdefiniowano powyżej; R26 oznacza niższą grupę alkilową, R17 oznacza niższą grupę alkilową lub niższą grupę hydroksyalkilową, każdy z R18 i R19 oznacza niższą grupę alkilową lub wzięte razem tworzą grupę alkilenową, R20 oznacza niższą grupę alkilową lub niższą grupę merkaptoalkilową, każdy z R22 i R23 oznacza niższą grupę alkilową lub wzięte razem tworzą grupę alkilenową, a każdy z R24 i R25 oznacza niższą grupę alkilową lub wzięte razem tworzą grupę alkilenową.

176 710

Droga reakcji 7

NHCONHR₃

gdzie Ri, R₂', R3, Ris, Rić i n są takiejak zdefiniowano powyżej; R oznacza niższą grupę alkilową, pierwszorzędową grupę aminową, drugorzędową grupę aminową lub grupę alkoksylową, a R21* oznacza grupę optycznie czynną.

176 710

Droga reakcji 8 ^tRi)^jęi ^(32> 1

H

Zasada

R₂'Br

R₂’

NaCIO kh₂po₄

Cl

(34)

gdzie Ri, R2^Z i n są takie jak zdefiniowano powyżej.

Pochodna dimocznika (5) może być otrzymana przez reakcję podstawienia między ugrupowaniem acetalowym acetalowego związku pośredniego (4) a pochodną mocznika, jak pokazano w Drodze Reakcji 1. Związek pośredni (4) może być otrzymany poprzez dwie reakcje, to jest alkilowanie i tworzenie acetalu, z których każda może być pierwsza, jak pokazano w Drodze Reakcji 1.

Pochodna izatyny, która może być stosowana jako materiał wyjściowy w tym procesie jest związkiem znanym i jest dostępna w handlu lub może być łatwo zsyntetyzowana w typowy sposób. Różne pochodne mocznika są także dostępne w handlu lub mogą być łatwo zsyntetyzowane w typowy sposób (J. Heterocyclic Chem., vol. 19, str. 1453 (1982))

Otrzymywanie pochodnych dimocznika (5) może być korzystnie przeprowadzone w poniższy sposób. Pochodną izatyny (1) rozpuszcza się lub zawiesza w obojętnym rozpuszczalniku, takimjak suchy Ν,Ν-dimetyloformamid, suchy dimetylosulfotlenek lub suchy tetrahydrofuran i dodaje do niej wymaganą ilość zasady, takiej jak wodorek metalu lub alkoholan metalu,

176 710 korzystnie wodorek sodu lub t-butanolan potasu, w temperaturze w zakresie od chłodzenia lodem do temperatury pokojowej. Mieszaninę miesza się przez jakiś czas w temperaturze w zakresie od chłodzenia lodem do temperatury pokojowej, po czym dodaje się do niej halogenek w ilości równomolowej lub w niewielkim nadmiarze w stosunku do pochodnej izatyny (1), a następnie miesza przez 1 do 15 godzin w temperaturze pokojowej lub ogrzewając. Po zakończeniu reakcji rozpuszczalnik usuwa się przez odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodaje się wodę i ekstrahuje mieszaninę odpowiednim rozpuszczalnikiem, takim jak chloroform lub octan etylu, suszy się i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskany surowy produkt oczyszcza się odpowiednią metodą, otrzymując N-podstawioną izatynę (3).

Następnie N-podstawioną izatynę (3) i odpowiednią ilość odpowiedniego ortomrówczanu trialkilu rozpuszcza się lub zawiesza w odpowiednim alkoholu i dodaje do niej odpowiednią ilość katalizatora kwasowego, na przykład monowodzianu kwasu p-toluenosulfonowego, kwasu kamforosulfonowego lub kwasu siarkowego, po czym ogrzewa się przez 4 do 48 godzin mieszając. Mieszaninę reakcyjną zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, a do pozostałości dodaje się zasadę, na przykład nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu, po czym ekstrahuje odpowiednim rozpuszczalnikiem, takim jak choroform lub octan etylu. Ekstrakt suszy się i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskany surowy produkt oczyszcza się odpowiednią metodą, otrzymując pośredni acetal (4).

Alternatywnie pośredni acetal (4) może być otrzymany przy prowadzeniu wyżej wymienionych dwóch reakcji w odwrotnej kolejności, to jest poprzez pośredni związek (2), pokazany w Drodze Reakcji 1. Ten proces jest preferowany w przypadku gdy reakcja syntezy N-podstawionej izatyny (3) wymaga ogrzewania.

Nadmiar kwasu Lewisa w stosunku do pośredniego acetalu (4), korzystnie 2 do 3 moli na mol pośredniego acetalu (4), takiego jak bezwodny chlorek glinu, eterat etylowy trifluorku boru, tetrachlorek tytanu, tetrachlorek cyny, eterat etylowy bromku magnezu lub bromek cynku, korzystnie bezwodny chlorek glinu, rozpuszcza się w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak suchy tetrahydrofuran, dichlorometan, toluen lub suchy dioksan, korzystnie w suchym tetrahydrofuranie. Do roztworu dodaje się kolejno roztwór pośredniego acetalu (4) w suchym tetrahydrofuranie, itd., oraz w nadmiarze pochodną mocznika, korzystnie w ilości 2 mole na mol pośredniego acetalu (4) w temperaturze w zakresie od chłodzenia lodem do temperatury pokojowej, po czym ogrzewa przez 1 do 8 godzin mieszając. Po zakończeniu reakcji do mieszaniny reakcyjnej dodaje się odpowiedni rozpuszczalnik organiczny, taki jak octan etylu i przemywa mieszaninę wodą, suszy i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się odpowiednią metodą, otrzymując pochodną dimocznika (5).

Pochodna diamidowa (10) może być otrzymana przez di alkilowanie pozycji 3 dostępnego w handlu 2-oksoindolu (6), następnie alkilowanie w pozycji 1, i następnie konwersję estru do amidu w sposób zilustrowany w Drodze Reakcji 2.

Otrzymywanie pochodnej diamidowej (10) można korzystnie przeprowadzić następująco. 2-Oksoindol (6) rozpuszcza się w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak suchy dimetylosulfotlenek, suchy Ν,Ν-dimetyloformamid lub suchy tetrahydrofuran, korzystnie suchy dimetylosulfotlenek, i dodaje do niego roztwór równomolowej ilości zasady, takiej jak wodorek metalu lub alkoholan metalu, korzystnie wodorek sodu lub t-butanolan potasu w suchym dimetylosulfotlenku, w temperaturze w zakresie od chłodzenia lodem do temperatury pokojowej, po czym miesza w temperaturze w zakresie od chłodzenia lodem do temperatury pokojowej przez kilka minut. Następnie dodaje się odpowiedni ester kwasu bromooctowego w równomolowej ilości w stosunku do (6), po czym miesza w temperaturze pokojowej przez kilkadziesiąt minut. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje się następnie w tej samej temperaturze równomolową ilość tej samej zasady jak użyta powyżej i równomolową ilość tego samego kwasu bromooctowego, który użyto powyżej, następnie miesza się w temperaturze pokojowej przez kilkadziesiąt minut. Po zakończeniu reakcji do pozostałości dodaje się wodę i ekstrahuje mieszaninę odpowiednim rozpuszczalnikiem, takim jak eter dietylowy. Ekstrakt suszy się i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Ponieważ uzyskany surowy produkt zawiera pochodną 1-podstawioną, oczyszcza się go odpowiednią metodą, taką jak chromatografia kolumnowa na żelu krzemionkowym,

176 710 otrzymując zarówno 3,3-bis(alkoksykarbonylomćtylo)indolin-2-on (7) i l,3,3-tris(alkoksykarbonylometylo)indolin-2-on.

3,3-Bis(alkoksykarbonylometylo)indolin-2-on (7) rozpuszcza się lub zawiesza w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak suchy Ν,Ν-dimetyloformamid, suchy dimetylosulfotlenek lub suchy tetrahydrofuran i dodaje do niego wymaganą ilość zasady, takiej jak wodorek metalu lub alkoholan metalu, korzystnie wodorek sodu lub t-butanolan potasu, w temperaturze w zakresie od chłodzenia lodem do temperatury pokojowej, po czym miesza się przez kilka minut w temperaturze w zakresie od chłodzenia lodem do temperatury pokojowej. Dodaje się równomolową ilość lub niewielki nadmiar w stosunku do (7) odpowiedniego halogenku, po czym miesza przez 1 do 15 godzin w temperaturze pokojowej lub ogrzewając. Po zakończeniu reakcji rozpuszczalnik usuwa się przez odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodaje się wodę i ekstrahuje mieszaninę odpowiednim rozpuszczalnikiem, takim jak chloroform lub octan etylu, suszy i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskany surowy produkt może być albo oczyszczony właściwą metodą z uzyskaniem 1-podstawionego, 3,3-bis(alkoksykarbonylometylo)-indolin-2-onu (8) lub użyty w następnej reakcji bez dodatkowego oczyszczania.

1-Podstawiony 3,3-bis(alkoksykarbonylometylo)-indolin-2-on (8) rozpuszcza się w rozpuszczalniku mieszającym się jednorodnie z wodą, takim jak etanol lub metanol, i dodaje się w temperaturze pokojowej wodny roztwór niewielkiego nadmiaru zasady, takiej jak wodorotlenek potasu, wodorotlenek sodu lub węglan potasu, po czym miesza przez 1 do 24 godzin w temperaturze pokojowej lub ogrzewając. Po zakończeniu reakcji mieszaninę reakcyjną zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość po zatężeniu rozpuszcza się w wodzie i przemywa odpowiednim rozpuszczalnikiem organicznym, takim jak chloroform. Warstwę wodną zakwasza się kwasem, na przykład 2N kwasem chlorowodorowym, a następnie ekstrahuje odpowiednim rozpuszczalnikiem organicznym, takim jak octan etylu, otrzymując 1-podstawiony 3,3-bis(hydroksykarbonylometylo)indolin-2-on (9). Otrzymany surowy produkt może być użyty w następnej reakcji bez oczyszczania albo po oczyszczeniu odpowiednią metodą.

1-Podstawiony 3,3-bis(hydroksykarbonylometylo)indolin-2-on (9) przekształca się w typowy sposób w związek amidowy, otrzymując związek diamidowy (10). Na przykład 1-podstawiony 3,3-bis(hydroksykarbonylometylo)indolin-2-on (9) rozpuszcza się w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak suchy Ν,Ν-dimetyloformamid lub dichlorometan, i dodaje do niego 2 do 4 moli na mol (9) dicykloheksylokarbodiimidu lub chlorowodorku l-etylo-3-(3-dimetyloaminopropylo)karbodiłmidu jako czynnika sprzęgającego. Następnie korzystnie dodaje się w temperaturze pokojowej 0 do 4 moli 1-hydroksybenzotriazolu lub 4-dimetyloaminopirydyny jako czynnika aktywującego i 2 do 4 moli aminy na mol (9). Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej przez 6 do 24 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej, takiej jak otrzymano albo po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, dodaje się rozcieńczony kwas chlorowodorowy. Produkt ekstrahuje się odpowiednim rozpuszczalnikiem organicznym, a warstwę organiczną przemywa się odpowiednią zasadą, taką jak nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu, suszy i zatęża. Pozostałość po zatężeniu oczyszcza się odpowiednią metodą, otrzymując związek diamidowy (10).

Jak pokazano w Drodze Reakcji 3, monokarbaminian (13) może być otrzymany za pomocą reakcji aldolowej N-podstawionej pochodnej izatyny (3) jako materiału wyjściowego, konwersję produktu reakcji do związku amidowego i reakcję uzyskanego alkoholu trzeciorzędowego (12) z odpowiednim izocyjanianem przy użyciu katalizatora.

Otrzymywanie pochodnej monokarbaminianu (13) może być korzystnie prowadzone w sposób następujący. Przygotowuje się enolan litowy estru octowego przez zmieszanie soli litowej aminy drugorzędowej, takiej jak diizopropyloamid litowy lub heksametylodisilazyd litowy, z estrem octowym w stosunku równomolowym, w rozpuszczalniku nie wpływającym szkodliwie na reakcję, takim jak suchy tetrahydrofuran, suchy eter dietylowy lub suchy dioksan, korzystnie w suchym tetrahydrofuranie, mieszając w atmosferze azotu w niskiej temperaturze przez kilka minut. Do uzyskanego roztworu reakcyjnego dodaje się 0,5 mola N-podstawionej izatyny (3) na mol enolanu litowego w niskiej temperaturze, po czym miesza w niskiej temperaturze przez kilkadziesiąt minut i wylewa mieszaninę reakcyjną do wody w celu przerwania reakcji. Produkt reakcji ekstrahuje się odpowiednim rozpuszczalnikiem organicznym, a ekstrakt suszy się i

176 710 zatęża, otrzymując pośredni ester (11). Ten surowy produkt (11) może być użyty w następnej reakcji bez oczyszczania albo po oczyszczeniu odpowiednią metodą.

Aminę rozpuszcza się w rozpuszczalniku nie wywierającym niepożądanego wpływu na reakcję, takim jak: suchy tetrahydrofuran, suchy eter dietylowy lub suchy dioksan, korzystnie suchy tetrahydrofuran, i dodaje do roztworu w atmosferze azotu w niskiej temperaturze równomolową ilość alkilolitu, korzystnie n-butylolitu, po czym miesza w niskiej temperaturze przez kilka minut. Do uzyskanego roztworu dodaje się 0,5 mola pośredniego estru (11) na mol aminy i miesza się mieszaninę w niskiej temperaturze przez kilkadziesiąt minut. Wylewa się mieszaninę reakcyjną do wody w celu przerwania reakcji, a produkt reakcji ekstrahuje się odpowiednim rozpuszczalnikiem organicznym. Ekstrakt suszy się i zatęża, a pozostałość po zatężeniu oczyszcza się odpowiednią metodą, otrzymując pośredni amid (12).

Pośredni amid (12) i nadmiar związku izocyjanianowego rozpuszcza się w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak suchy tetrahydrofuran, dichlorometan, acetonitryl lub toluen, korzystnie w suchym tetrahydrofuranie, i dodaje do roztworu małą ilość w odniesieniu do (12) kwasu lub zasady, takiej jak tetraalkoksylan tytanu, eterat etylowy trifluorku boru, dioctan dibutylocyny lub diizopropyloetyloamina, korzystnie dioctan dibutylocyny, po czym miesza przez 10 do 24 godzin w temperaturze pokojowej lub ogrzewając. Mieszanine reakcyjną przemywa się wodą, ekstrahuje odpowiednim rozpuszczalnikiem, suszy i zatęża. Pozostałość po zatężeniu oczyszcza się odpowiednią metodą, otrzymując związek monokarbaminianowy (13).

Związek monomocznikowy (19) może być otrzymany jednym ze sposobów przedstawionych na Drogach Reakcji 4 i 5.

Niektóre z ureidowych związków pośrednich (15) przedstawionych w Drodze Reakcji 4 są związkami znanymi i mogą być zsyntetyzowane wychodząc z pochodnej izatyny (1) zgodnie ze sposobem opisanym w patentach (publikacje zgłoszeń japońskich nr 6710/92 i 6711/92). Ester octowy wiąże się z tak otrzymanym ureidowym związkiem pośrednim (15), a uzyskany ester hydrolizuje się, otrzymując kwas karboksylowy (17). Pozycję 1 w (17) selektywnie alkiluje się, otrzymując związek (18), który następnie przekształca się do związku monomocznikowego (19) przez amidowanie. Alkilowanie i późniejsze amidowanie kwasu karboksylowego (17) mogą być przeprowadzone w jednym etapie.

Ureidowy związek pośredni (23) w Drodze Reakcji 5 może być zsyntetyzowany wychodząc z N-podstawionej izatyny (3) sposobem opisanym w patentach (publikacje zgłoszeń japońskich nr 6710/92 i 6711/92). Alternatywnie może on być otrzymany przez przekształcenie pochodnej izatyny (1) do alkilooksymu lub aralkilooksymu (20), na przykład metylooksymu lub benzylooksymu, alkilowanie pozycji 1, uwodornienie oksymu, a następnie przeprowadzenie produktu w mocznik. N-Podstawiona izatyna (3) może być także zsyntetyzowana przez alkilowanie pozycji 1 wyjściowego indolu (32) z uzyskaniem 1-podstawionego indolu (33), następnie utlenianie pierścienia indolowego na przykład podchlorynem sodu z uzyskaniem (34), który następnie hydrolizuje się jak przedstawiono na Drodze Reakcji 8. Gdy w pozycji 1 ma być wprowadzona objętościowa grupa, takajak drugorzędowa grupa alkilowa, grupa 2,2-dialkoksyetylowa lub grupa 2,2-dialkiloetylowa, to preferowana jest droga reakcyjna poprzez alkilooksym lub aralldloksym (20) lub droga poprzez utlenienie 1-podstawionego indolu (33). Ester octowy wiąże się z tak otrzymanym ureidowym związkiem pośrednim (23), a uzyskany ester hydrolizuje się, otrzymując kwas karboksylowy (18), który następnie przekształca się w związek monomocznikowy (19) przez amidowanie.

Alternatywnie, pochodną acetamidu można bezpośrednio dodać do (23), otrzymując (19). Większość z pochodnych bromoacetamidowych (25), które mogą być użyte w tej reakcji, są to związki znane i mogą być łatwo zsyntetyzowane przez zmieszanie bromku bromoacetylu i aminy w obecności zasady.

Otrzymywanie związku monomocznikowego (19) przez Drogę Reakcji 4 korzystnie można prowadzić w sposób następujący. Pochodną izatyny (1) rozpuszcza się w obojętnym rozpuszczalniku, takimjak etanol lub metanol, i dodaje równomolową ilość lub nadmiar molowy w stosunku do (1), chlorowodorku hydroksyloaminy lub siarczanu hydroksyloaminy, oraz taką samą ilość zasady, takiej jak wodny roztwór octanu sodu, po czym miesza przez 1 do 10 godzin

176 710 w temperaturze pokojowej lub chłodząc lodem. Mieszaninę reakcyjną zatęża się, a pozostałość oczyszcza odpowiednią metodą, otrzymując pochodną oksymu (14). Pochodną oksymu (14) miesza się w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak etanol, metanol lub kwas octowy, w obecności odpowiedniego katalizatora, takiego jak pallad na węglu, rod na węglu, tlenek platyny lub nikiel Raneya, w atmosferze 1 do 6 atm wodoru w temperaturze pokojowej. Po usunięciu katalizatora przez filtrację przesącz zatęża się, otrzymując pośrednią aminę. Ponieważ związek ten jest podatny na utlenianie powietrzem, korzystnie poddaje się go następnej reakcji bez dodatkowego oczyszczania. Nieoczyszczony produkt rozpuszcza się w obojętnym rozpuszczalniku, takimjak dichlorometan, chloroform, Ν,Ν-dimetyloformamid lub acetonitryl, i dodaje się równomolową ilość lub niewielki nadmiar izocyjanianu w stosunku do aminy w temperaturze w zakresie od chłodzenia lodem do temperatury pokojowej, po czym miesza w temperaturze w zakresie od chłodzenia lodem do temperatury pokojowej przez 1 do 10 godzin. Produkt reakcji oczyszcza się odpowiednią metodą, otrzymując ureidowy związek pośredni (15).

Ureidowy związek pośredni (15) rozpuszcza się w obojętnym rozpuszczalniku, takimjak suchy Ν,Ν-dimetyloformamid, suchy dimetylosulfotlenek lub suchy tetrahydrofuran, korzystnie w suchym dimetylosulfotlenku, i dodaje się w temperaturze w zakresie od chłodzenia lodem do temperatury pokojowej roztwór równomolowej ilości w odniesieniu do ureidowego związku pośredniego (15) zasady, takiej jak wodorek metalu lub alkoholan metalu, korzystnie wodorek sodu lub t-butanolan potasu, w suchym dimetylosulfotlenku, po czym miesza w temperaturze w zakresie od chłodzenia lodem do temperatury pokojowej przez 10 do 30 minut. Następnie dodaje się ester bromooctowy w ilości równomolowej w stosunku do ureidowego związku pośredniego (15) i miesza mieszaninę w temperaturze pokojowej przez kilkadziesiąt minut. Po zakończeniu reakcji do mieszaniny reakcyjnej dodaje się wodę i ekstrahuje mieszaninę odpowiednim rozpuszczalnikiem, takimjak eter dietylowy. Ekstrakt suszy się i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszcza się odpowiednią metodą, otrzymując związek estrowy (16).

Związek estrowy (16) miesza się w rozpuszczalniku mieszającym się jednorodnie z wodą, takimjak etanol lub metanol, razem z wodnym roztworem umiarkowanego nadmiaru zasady, takiej jak wodorotlenek potasu, wodorotlenek sodu lub węglan potasu, w temperaturze pokojowej przez 1 do 24 godzin. Po zakończeniu reakcji mieszaninę reakcyjną zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszcza się w wodzie i przemywa odpowiednim rozpuszczalnikiem organicznym, takim jak chloroform. Warstwę wodną zakwasza się 2N kwasem chlorowodorowym i następnie ekstrahuje odpowiednim rozpuszczalnikiem organicznym, takim jak octan etylu, otrzymując kwas karboksylowy (17). Uzyskany surowy produkt może być użyty w następnej reakcji taki jaki jest lub po oczyszczeniu odpowiednią metodą.

Kwas karboksylowy (17) rozpuszcza się w rozpuszczalniku nie wywierającym niepożądanego wpływu na reakcję, takim jak suchy dimetylosulfotlenek lub suchy tetrahydrofuran, korzystnie w suchym dimetylosulfotlenku, i dodaje się w temperaturze pokojowej roztwór 2 moli na mol kwasu karboksylowego (17) zasady, takiej jak wodorek metalu lub alkoholan metalu, korzystnie wodorek sodu lub t-butanolan potasu, w suchym dimetylosulfotlenku, po czym miesza w temperaturze pokojowej przez 10 do 30 minut. Dodaje się halogenek w ilości równomolowej w stosunku do kwasu karboksylowego (17), po czym miesza w temperaturze pokojowej przez kilkadziesiąt minut. Po zakończeniu reakcji do mieszaniny reakcyjnej dodaje się wodę i ekstrahuje mieszaninę odpowiednim rozpuszczalnikiem, takim jak eter dietylowy. Ekstrakt suszy się i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując związek 1-alkilowy (18). Uzyskany surowy produkt może być użyty w następnej reakcji taki jaki jest albo po oczyszczeniu odpowiednią metodą.

Związek 1-alkilowy (18) rozpuszcza się w obojętnym rozpuszczalniku, takimjak suchy Ν,Ν-dimetyloformamid lub dichlorometan, i dodaje się do roztworu 1 do 4 moli na mol związku 1-alkilowego (18) czynnika kondensującego, takiego jak dicykloheksylokarbodiimid lub chlorowodorek 1 -etylo-3-(3-dimetyloaminopropylo)karbodiimidu. Do roztworu dodaje się następnie w temperaturze pokojowej kolejno 0 do 4 moli 1-hydroksybenzotriazolu lub 4-dimetyloaminopirydyny jako czynnika aktywującego i 1 do 4 moli aminy na mol związku 1 -alkilowego (18). Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej przez 1 do 24 godzin.

176 710

Alternatywnie związek 1-alkilowy (18) rozpuszcza się w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak chloroform lub dichlorometan, i dodaje w temperaturze 0°C do temperatury pokojowej równomolową ilość lub niewielki nadmiar w stosunku do związku 1-alkilowego (18) zasady takiej jak 4-dimetyloaminopirydyna, trietyloamina, pirydyna lub ich mieszaniny, oraz równomolową ilość czynnika chlorowcującego, korzystnie chlorku tionylu. Mieszaninę miesza się przez 30 minut do 2 godzin, po czym dodaje do niej równomolową ilość lub niewielki nadmiar w stosunku do związku 1-alkilowego (18) zasady, takiej jak 4-dimetyloaminopirydyna, trietyloamina, pirydyna lub ich mieszaniny, oraz równomolową ilość lub niewielki nadmiar aminy, a następnie miesza w temperaturze pokojowej lub chłodząc lodem przez 30 minut do 4 godzin.

Do mieszaniny reakcyjnej takiej jak otrzymano albo po jej zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem dodaje się rozcieńczony kwas chlorowodorowy i ekstrahuje mieszaninę odpowiednim rozpuszczalnikiem organicznym. Warstwę organiczną przemywa się odpowiednią zasadą, takąjak nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu, suszy i zatęża. Pozostałość oczyszcza się odpowiednią metodą, otrzymując związek monomocznikowy (19).

Związek monomocznikowy (19) można także otrzymać z kwasu karboksylowego (17) bez wydzielania (18). Kwas karboksylowy (17) rozpuszcza się w rozpuszczalniku nie wywierającym niepożądanego wpływu na reakcję, takim jak suchy Ν,Ν-dimetyloformamid, suchy dimetylosulfotlenek łub suchy tetrahydrofuran, korzystnie w suchym dimetylosulfotlenku. Do roztworu w temperaturze pokojowej dodaje się roztwór 2 moli na mol kwasu karboksylowego (17) zasady, takiej jak wodorek metalu lub alkoholan metalu, korzystnie wodorek sodu lub t-butanolan potasu w suchym dimetylosulfotlenku, po czym miesza się w temperaturze pokojowej przez 10 do 30 minut. Do mieszaniny następnie dodaje się halogenek w ilości równomolowej w stosunku do kwasu karboksylowego (17), po czym miesza w temperaturze pokojowej przez kilkadziesiąt minut. Po zakończeniu reakcji, do mieszaniny reakcyjnej dodaje się 1 do 3 moli na mol kwasu karboksylowego (17) czynnika kondensującego, takiego jak dicykloheksylokarbodiimid lub chlorowodorek l-etylo-3-(3-dimetyloaminopropylo)karbodiimidu. Do roztworu dodaje się następnie korzystnie 0 do 3 moli 1-hydroksybenzotriazolu lub 4-dimetyloaminopirydyny jako czynnika aktywującego na mol związku 1 -alkilowego (18) i następnie 1 do 3 moli aminy na mol związku 1-alkilowego (18), po czym miesza się w temperaturze pokojowej przez 6 do 24 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje się wodę i ekstrahuje mieszaninę odpowiednim rozpuszczalnikiem, takim jak eter dietylowy. Ekstrakt suszy się i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem oraz oczyszcza odpowiednią metodą, otrzymując związek monomocznikowy (19).

Otrzymywanie związku monomocznikowego (19) poprzez Drogę Reakcji 5 można, korzystnie, przeprowadzić w sposób następujący. Po pierwsze, otrzymuje się pośredni związek ureidowy (23) z alkilowanąpozycją 1 wychodząc z N-podstawionej izatyny (3), którą syntetyzuje się sposobem przedstawionym w Drodze Reakcji 8, lub przez alkilowanie pochodnej izatyny (1), w ten sam sposób jak przy otrzymywaniu ureidowego związku pośredniego (15) w Drodze Reakcji 4.

Alternatywnie ureidowy związek pośredni (23) można otrzymać w sposób następujący. Pochodną izatyny (1) rozpuszcza się lub zawiesza w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak etanol lub metanol i dodaje do roztworu lub zawiesiny równomolową ilość lub nadmiar molowy w stosunku do (1) O-alkilohydroksyloaminy lub O-aralkilohydroksyloaminy, takiej jak chlorowodorek O-metylo lub benzylohydroksyloaminy, oraz wodny roztwór nadmiaru zasady, takiej jak octan sodu i miesza mieszaninę w temperaturze pokojowej przez 1 do 10 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatęża się i oczyszcza odpowiednią metodą, otrzymując pochodną alkilooksymu (na przykład metylooksymu) lub aralkilooksymu (na przykład benzylooksymu) (20).Następnie równomolową ilość lub niewielki nadmiar w stosunku do (20) zasady, takiej jak wodorek sodu lub t-butanolan potasu, rozpuszcza się lub zawiesza w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak suchy Ν,Ν-dimetyloformamid, suchy dimetylosulfotlenek lub suchy tetrahydrofuran. Do roztworu lub zawiesiny dodaje się w temperaturze pokojowej lub chłodząc lodem pochodną alkilooksymu lub aralkilooksymu (20). Miesza się w tej samej temperaturze przez 30 minut do 1 godziny, po czym dodaje się równomolową ilość lub niewielki nadmiar halogenku w stosunku do (20), a następnie miesza się w temperaturze pokojowej lub ogrzewając przez 1 do 15 godzin.

176 710

Po zakończeniu reakcji odparowuje się rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodaje wodę i ekstrahuje mieszaninę odpowiednim rozpuszczalnikiem. Ekstrakt suszy się i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskany surowy produkt oczyszcza się odpowiednią metodą, otrzymując N-podstawiony związek (21), który uwodarnia się i poddaje reakcji z izocyjanianem w taki sam sposób jak przy otrzymywaniu ureidowego związku pośredniego (15), przedstawionym na Drodze Reakcji 4, otrzymując w ten sposób ureidowy związek pośredni (23), z alkilowaną pozycją 1.

Tak otrzymany ureidowy związek pośredni (23) poddaje się reakcji addycji do estru octowego i reakcji hydrolizy estru, jak pokazano na Drodze Reakcji 5, w ten sam sposób jak przy otrzymywaniu kwasu karboksylowego (17), przedstawionym na Drodze Reakcji 4, otrzymując związek pośredni (18) wspólny dla obu dróg reakcji, który przekształca się w związek monomocznikowy (19) w ten sam sposób jak dla Drogi Reakcji 4.

Alternatywnie, związek monomocznikowy (18) może być otrzymany z ureidowego związku pośredniego (23) w jednym etapie w sposób opisany poniżej. Ureidowy związek pośredni (23) rozpuszcza się w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak suchy N,N-dimetyloformamid, suchy dimetylosulfotlenek lub suchy tetrahydrofuran, korzystnie w suchym dimetylosulfotlenku. Do roztworu dodaje się roztwór równomolowej ilości w stosunku do ureidowego związku pośredniego (23), zasady, takiej jak wodorek metalu lub alkoholan metalu, korzystnie wodorek sodu lub t-butanolan potasu, po czym miesza się w temperaturze w zakresie od chłodzenia lodem do temperatury pokojowej przez 10 do 30 minut. Do roztworu następnie dodaje się równomolową ilość lub niewielki nadmiar w stosunku do ureidowego związku pośredniego (23) pochodnej bromoacetamidu (25), po czym miesza w temperaturze pokojowej przez kilkadziesiąt minut. Po zakończeniu reakcji do mieszaniny reakcyjnej dodaje się wodę i ekstrahuje mieszaninę odpowiednim rozpuszczalnikiem, takim jak eter dietylowy. Ekstrakt suszy się i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się odpowiednią metodą, otrzymując związek monomocznikowy (19).

Otrzymywanie N-podstawionej izatyny (3) zgodnie z Drogą Reakcji 8 korzystnie można prowadzić w sposób następujący. Indol (32) rozpuszcza się w rozpuszczalniku nie wywierającym niepożądanego wpływu na reakcję, takim jak suchy N,N-dimetyloformamid lub suchy tetrahydrofuran, korzystnie w suchym dimetylosulfotlenku i dodaje w temperaturze pokojowej roztwór równomolowej ilości lub nadmiaru w odniesieniu do indolu (32) zasady, takiej jak wodorek sodu lub t-butanolan potasu, po czym miesza się w temperaturze pokojowej przez 10 do 60 minut. Następnie dodaje się równomolową ilość lub niewielki nadmiar molowy w stosunku do indolu (32) halogenku, po czym miesza w temperaturze pokojowej lub ogrzewając przez kilkadziesiąt minut do 10 godzin. Po zakończeniu reakcji do mieszaniny reakcyjnej dodaje się wodę i ekstrahuje mieszaninę odpowiednim rozpuszczalnikiem, takim jak eter dietylowy. Ekstrakt suszy się i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się odpowiednią metodą, otrzymując 1-podstawiony indol (33). Uzyskany surowy produkt może być użyty w następnej reakcji lub może być oczyszczony odpowiednią metodą.

Następnie 2-podstawiony indol (33) i jako źródło protonów nadmiar diwodorofosforanu potasu lub diwodorofosforanu sodu zawiesza się w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak octan etylu i dodaje w temperaturze pokojowej lub chłodząc lodem wodny roztwór nadmiaru podchlorynu sodu, po czym miesza w tej temperaturze przez 5 do 30 minut. Po zakończeniu reakcji mieszaninę reakcyjną przemywa się kolejno wodą i zasadą, suszy i zatęża, otrzymując związek dichloro (34). Uzyskany surowy produkt może być użyty w następnej reakcji lub może być oczyszczony odpowiednią metodą. Związek dichloro (34) rozpuszcza się w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak dimetylosulfotlenek i wkrapla nadmiar zasady odpowiedniej do hydrolizy, na przykład wodny roztwór wodorotlenku sodu, po czym miesza przez 10 minut do 1 godziny. Do mieszaniny p<^ow<^oli dodaje się kwas, na przykład stężony kwas chlorowodorowy, w nadmiarze w stosunku do poprzednio dodanej zasady, po czym miesza w temperaturze pokojowej przez kilka godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje się octan etylu i przemywa mieszaninę kolejno wodą i zasadą. Warstwę organiczną suszy się i zatęża, otrzymując N-pod22

176 710 stawioną izatynę (3). Uzyskany surowy produkt może być użyty jako związek pośredni w Drodze Reakcji 5 bez oczyszczania lub po oczyszczeniu odpowiednią metodą.

Spośród związków monomocznikowych (19) związki zawierające grupę acetalową lub grupę aminową w podstawniku w pozycji 1 mogą być otrzymane sposobami przedstawionymi w Drogach Reakcji 4 i 5. Ponadto związek monomocznikowy (19), zawierający acetal w podstawniku w pozycji 1, to jest związek monomocznikowy (28), może być otrzymany przez wymianę grupy acetalowej z innym związkiem acetalowym lub przez hydrolizę innego związku acetalowego z utworzeniem związku aldehydowego (27), który następnie przekształca się w związek acetalowy (28). Związek monomocznikowy (19), zawierający grupę aminową w podstawniku w pozycji 1, to jest związek monomocznikowy (29), może być otrzymany przez reakcję reduklywnego aminowania związku aldehydowego (27).

Otrzymywanie związku monomocznikowego (28), zawierającego grupę acetalową w podstawniku w pozycji 1 można korzystnie prowadzić w następujący sposób. Związek acetalowy (26), otrzymany sposobem przedstawionym w Drodze Reakcji 4 lub 5, rozpuszcza się w alkoholu w celu wymiany acetalowej i miesza ogrzewając przez 6 godzin do 2 dni w obecności odpowiedniego kwasu, takiego jak kwas p-toluenosulfonowy, kwas siarkowy lub kwas kamforosulfonowy jako katalizatora. Mieszaninę reakcyjną zatęża się i dodaje do niej odpowiednią zasadę, na przykład wodny roztwór wodorowęglanu sodu, po czym ekstrahuje odpowiednim rozpuszczalnikiem organicznym. Ekstrakt suszy się i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się odpowiednią metodą, otrzymując (28).

Alternatywnie (26) rozpuszcza się lub zawiesza w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak aceton, alkohol, woda lub ich mieszanina i dodaje odpowiednią ilość kwasu, takiego jak kwas p-toluenosulfonowy, kwas siarkowy lub kwas kamforosulfonowy, po czym miesza w temperaturze pokojowej lub ogrzewając przez 1 do 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatęża się i dodaje do niej odpowiednią zasadę, na przykład nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu, po czym ekstrahuje odpowiednim rozpuszczalnikiem organicznym, ekstrakt suszy się i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując związek aldehydowy (27). Ten surowy produkt może być użyty w następnej reakcji bez oczyszczania lub po oczyszczeniu odpowiednią metodą. Związek aldehydowy (27) i odpowiedni alkohol lub diol w nadmiarze w stosunku do związku aldehydowego (27) rozpuszcza się lub zawiesza w obojętnym rozpuszczalniku, korzystnie toluenie lub benzenie i miesza ogrzewając w obecności odpowiedniego katalizatora kwasowego, takiego jak kwas p-toluenosulfonowy, kwas siarkowy lub kwas kamforosulfonowy przez 6 do 48 godzin, usuwając azeotropowo wytworzoną wodę razem z rozpuszczalnikiem. Mieszaninę reakcyjną przemywa się odpowiedną zasadą, taką jak wodny roztwór wodorowęglanu sodu, suszy i zatęża. Pozostałość oczyszcza się odpowiednią metodą, otrzymując związek acetalowy (28).

Otrzymywanie związku monomocznikowego (28) zawierającego grupę aminową w podstawniku w pozycji 1 może być korzystnie przeprowadzone w następujący sposób. Związek aldehydowy (27) i równoważną ilość lub nadmiar aminy lub jej wodnego roztworu rozpuszcza się w rozpuszczalniku obojętnym, takim jak metanol. Po zobojętnieniu roztworu odpowiednim kwasem, takim jak kwas octowy, kwas trifluorooctowy lub kwas chlorowodorowy, do roztworu dodaje się rónoważną ilość lub nadmiar w stosunku do (27) czynnika uwodarniającego, takiego jak cyjanoborowodorek sodu, po czym miesza w temperaturze pokojowej przez 4 do 48 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatęża się, dodaje wodę i ekstrahuje odpowiednim rozpuszczalnikiem organicznym. Ekstrakt suszy się i zatęża, a pozostałość oczyszcza odpowiednią metodą, otrzymując związek aminowy (29).

Otrzymywanie związku monomocznikowego (30), zawierającego grupę tioacetalową w podstawniku w pozycji 1 może być korzystnie przeprowadzone w następujący sposób. Związek acetalowy (26) otrzymany sposobem przedstawionym w Drodze Reakcji 4 lub 5 rozpuszcza się w rozpuszczalniku obojętnym, takim jak suchy tetrahydrofuran, acetonitryl lub dichlorometan, korzystnie w dichlorometanie. Do roztworu w temperaturze pokojowej lub w temperaturze niskiej dodaje się merkaptan w ilości 2 moli na mol (26) lub w nadmiarze wobec (26) oraz 2 równoważniki w stosunku do acetalu (26) odpowiedniego kwasu Lewisa, takiego jak eterat etylowy trifluorku boru, po czym miesza się w temperaturze pokojowej przez 10 minut do 2

176 710 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatęża się i dodaje do niej odpowiednia zasadę, taką jak IN wodorotlenek sodu, i ekstrahuje mieszaninę odpowiednim rozpuszczalnikiem organicznym. Ekstrakt suszy się i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszcza odpowiednią metodą, otrzymując (30).

Oba enancjomery związku monomocznikowego (19) można otrzymać przez stereospecyficzne związanie optycznie czynnego estru octowego z racemicznym ureidowym związkiem pośrednim (23), otrzymując (31), który rekrystalizuje się, otrzymując pojedynczy diastereoizomer, i hydrolizuje diastereoizomer oraz przekształca uzyskany kwas karboksylowy w amid w sposób przedstawiony w Drodze Reakcji 7. Pojedynczy diastereoizomer (31) może być również otrzymany przez otrzymanie najpierw diastereoizomerycznej mieszaniny (31) poprzez nieselektywną addycję optycznie czynnego estru octowego do racemicznego związku pośredniego (23) lub estryfikację racemicznego pośredniego kwasu karboksylowego (18), a następnie rozdział mieszaniny przez rekrystalizację z odpowiedniego rozpuszczalnika.

Otrzymanie obu enancjomerów związku monomocznikowego (19) przez Drogę Reakcji 7 można korzystnie przeprowadzić w sposób następujący. Ureidowy związek pośredni (23) rozpuszcza się w rozpuszczalniku nie wywierającym niepożądanego wpływu na reakcję, korzystnie w suchym tetrahydrofuranie lub suchym dioksanie, w atmosferze azotu, i dodaje w niskiej temperaturze równoważną ilość w odniesieniu do (23), czynnika litowego, takiegojak alkilolit, amid litowy lub alkoholan litowy, po czym miesza w niskiej temperaturze przez 1 do 30 minut. Ponadto dodaje się w niskiej temperaturze równoważnik w stosunku do (23) optycznie czynnego estru bromooctowego, korzystnie bromooctanu L- lub D-mentylu, po czym miesza w temperaturze -10°C do temperatury pokojowej przez 4 do 24 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje się wodę i ekstrahuje mieszaninę odpowiednim rozpuszczalnikiem organicznym. Ekstrakt suszy się i zatęża, a pozostałość rekrystalizuje 1 do 5 razy z odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak eter etylowy, eter izopropylowy, heksan, alkohol, woda lub ich mieszanina, otrzymując pojedynczy diastereoizomer (31). Czystość optyczną (31) można analizować za pomocą wysokosprawnej chromatografii cieczowej, magnetycznego rezonansujądrowego wysokiej rozdzielczości i podobnych metod. Następnie pojedynczy diastereoizomer (31) hydrolizuje się w ten sam sposób jak przy otrzymywaniu kwasu karboksylowego (17) w Drodze Reakcji 4, otrzymując optycznie czynny związek pośredni (18), wspólny dla obu dróg reakcji, który następnie przeprowadza się w optycznie czynny związek monomocznikowy (19) w ten sam sposób jak w Drodze Reakcji 4.

Wynalazek zostanie obecnie zilustrowany bardziej szczegółowo za pomocą przykładów. Przykłady te nie powinny być jednak interpretowane jako ograniczające wynalazek.

Przykład referencyjny 1. 3,3-Dimetoksyindolin-2-on

W 500 ml metanolu rozpuszczono 14,7 g izatyny i 10,6 g ortomrówczanu trietylu i dodano 100 mg kwasu p-toluenosulfonowego. Mieszaninę ogrzewano do wrzenia przez 7 godzin, po czym zatężono. Po pozostałości dodano chloroform i przemyto mieszaninę nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono. Uzyskany surowy produkt oczyszczono przez chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym (eluent: chloroform/octan etylu = 10/1), otrzymując 14,7 g (76%) związku tytułowego w postaci oleju.

Rf = 0,38 (chloroform/metanol = 20/1)

IR (CC1₄): 1735, 1629, 1475 cm’¹

NMR (CDCb) δ: 8,16 (br, IH), 7,42-7,26 (m, 2H), 7,07 (ddd, J = 1,0, 7,3, 7,8Hz, IH),

6,88 (d, J=7,8Hz, IH), 3,58 (s, 6H) MS (m/e): 193 (M⁺), 165, 162, 120, 92

Przykład referencyjny 2. 3,3-Dietoksyindolin-2-on

W 500 ml etanolu rozpuszczono 14,7 g izatyny i 10,6 g ortomrówczanu trimetylu i dodano 100 mg kwasu kamforosulfonowego. Mieszaninę ogrzewano do wrzenia przez 12 godzin, po czym zatężono. Do pozostałości dodano chloroform i przemyto mieszaninę nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono. Uzyskany surowy produkt oczyszczono przez chromatografię kolumnową na

176 710 żelu krzemionkowym (chloroform/octan etylu = 10/1), otrzymując 20,4 g (92%) związku tytułowego w postaci oleju.

Rf = 0,50 (chloroform/metanol = 20/1)

NMR (CDCb) δ: 8,40 (br, 1H), 7,46-6,81 (m, 4H), 4,09-3,53 (m, 4H), 1,26 (t, J = 7Hz,

6H).

Przykład referencyjny 3. N-Benzyloizatyna

Do zawiesiny 16,0 g wodorku sodu (60%) w 100 ml Ν,Ν-dimetyloformamidu wkroplono w 0°C w strumieniu azotu roztwór 44 g izatyny w 200 ml Ν,Ν-dimetyloformamidu. Mieszano mieszaninę w tej temperaturze przez 30 minut, po czym dodano do niej roztwór 61,5 g bromku benzylu w 100 ml Ν,Ν-dimetyloformamidu. Całą mieszaninę mieszano przez 1 godzinę, po czym zatężono. Do pozostałości dodano chloroform i przemyto mieszaninę nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono. Uzyskany surowy produkt przemyto heksanem i rekrystalizowano z etanolu, otrzymując 47,3 g (67%) związku tytułowego w postaci czerwonych igieł.

Rf = 0,22 (n-heksan/octan etylu = 5/1)

NMR (CDCb) δ: 7,59-8,27 (m, 7H), 7,11-7,04 (m, 1H), 6,75 (d, J=7,8Hz, 1H), 5,93 (s, 2H).

Przykład referencyjny 4. 1 -Benzylo-3,3-dimetoksyindolin-2-on

Związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób jak w przykładzie referencyjnym 1, poza tym, że jako związek wyjściowy użyto N-benzyloizatynę.

Rf = 0,33 (n-heksan/octan etylu = 5/1)

NMR (CDCb) δ: 7,41 (d, J=6,8Hz, 1H), 7,28-7,19 (m, 6H), 7,04 (t, J=7,8Hz, 1H) 6,70 (d, J=7,8Hz, 1H), 4,86 (s, 2H), 3,60 (s, 6H)

MS (m/e): 283 (M⁺), 252, 210, 192, 132, 91

Przykład referencyjny 5. 3,3 -Dimetoksy-5-nitroindolin-2-on

Związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób jak w przykładzie referencyjnym 1, poza tym, że jako związek wyjściowy użyto 5-nitroizatynę.

Rf = 0,32 (chloroform/metanol = 20/1)

NMR (CDCb) δ: 8,32 (s, 1H), 7,36-7,26 (m, 2H), 7,01 (d, J=9,2Hz, 1H), 3,62 (s, 6H)

MS (m/e): 283 (Mfy 210, 180, 165

Przykład referencyjny 6. 3,3 -Dimetoksy-1 -fenyloindolin-2-on

Związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób jak w przykładzie referencyjnym 1, poza tym, że jako związek wyjściowy użyto N-fenyloizatynę.

Rf = 0,38 (n-heksan/octan etylu = 5/1)

NMR (CDCb) δ: 7,60-6,72 (m, 9H), 3,64 (s, 6H)

MS (m/e): 269 (M⁺), 241, 208, 195,180, 166

Przykład referencyjny 7. l-Allilo-3,3-dimetoksyindolin-2-on

Do zawiesiny 1,2 g wodorku sodu (60%) w 40 ml Ν,Ν-dimetyloformamidu wkroplono w 0°C w strumieniu azotu roztwór 3,86 g 3,3-dimetoksyindolin-2-onu w 30 ml Ν,Ν-dimetyloformamidu. Mieszano mieszaninę w tej temperaturze przez 30 minut, po czym dodano do niej 2,60 ml bromku allilu. Uzyskaną mieszaninę mieszano przez 1 godzinę, po czym zatężono. Do pozostałości dodano chloroform i przemyto mieszaninę wodnym roztworem chlorku sodu. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono. Uzyskany surowy produkt oczyszczono przez chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym (chloroform/heksan = 1/1), otrzymując 4,19 g (90%) związku tytułowego.

Rf = 0,85 (chloroform/metanol = 20/1)

NMR (CDCb) δ :7,52-6,71 (m, 4H), 6,20-5,55 (m, 1H), 5,41-5,00 (m, 2H), 4,30 (d, J=5Hz, 2H), 3,57 (s, 6H).

Przykład referencyjny 8. 3,3-Dimetoksy- l-(2,2-dimetoksyetylo)indolin-2-on

Do zawiesiny 8,56 g wodorku sodu (60%) w 100 ml Ν,Ν-dimetyloformamidu wkroplono w 0°C w strumieniu azotu roztwór 34,3 g 3,3-dimetoksyindolin-2-onu w 400 ml Ν,Ν-dimetyloformamidu. Mieszano mieszaninę w tej temperaturze przez 30 minut, po czym dodano do niej

36,2 g acetalu dimetylowego bromoacetaldehydu. Uzyskaną mieszaninę mieszano przez 1 dzień

176 710 w 80°C, po czym zatężono. Do pozostałości dodaho octan etylu i przemyto mieszaninę wodnym roztworem chlorku sodu. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono. Uzyskany surowy produkt rekrystalizowano z mieszaniny alkohol izopropylowy/heksan, otrzymując 25,1 g (50%) związku tytułowego.

Rf = 0,43 (n-heksan/octan etylu = 2/1)

NMR (CDCfe) δ: 7,51-6,90 (m, 4H), 4,59 (t, J=5,5Hz, 1H), 3,77 (d, J=5,5Hz, 2H), 3,55 (s, 6H) 3,40 (s, 6H)

Przykład referencyjny 9. l-(2,2-Dietoksyetylo)-3,3-dimetoksyindolin-2-on Związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób jak w przykładzie referencyjnym 8, poza tym, żejako reagent użyto acetal dietylowy bromoacetaldehydu.

Rf = 0,71 (chloroform/metanol = 20/1)

NMR (CDCfe) δ: 7,48-6,70 (m, 4H), 4,66 (t, J=5Hz, 1H), 3,78-3,28 (m, 6H), 3,52 (s, 6H),

1,12 (t, J=7Hz, 6H)

MS (m/e): 309 (M⁺), 232, 178, 132, 103.

Przykład referencyjny 10. 3,3-Dietoksy-l-(2,2-dietoksyetylo)indolin-2-on

Związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób jak w przykładzie referencyjnym 8, poza tym, żejako materiał wyjściowy użyto 3,3-dietoksyindolin-2-on, ajako reagent acetal dietylowy bromoacetaldehydu.

NMR (CDCfe) δ: 7,39-7,26 (m, 2H), 7,09-7,01 (m, 2H), 4,71 (t, J=5,4Hz, 1H), 3,95-3,67 (m, 8H), 3,57-3,43 (m, 2H), 1,22 (t, J=7,4Hz, 6H), 1,12 (t, J=7,4Hz, 6H).

Przykład referencyjny 11. 3,3-Di-n-propoksy-l-(2,2-di-n-propoksyetylo)indolin-2-on Do roztworu 7,18 g 3,3-dimetoksy-l-(2,2-dimetoksyetylo)indolin-2-onu w 200 ml n-propanolu dodano 0,1 g kwasu kamforosulfonowego i mieszaninę ogrzewano do wrzenia przez 4 dni. Mieszaninę reakcyjną zatężono, do pozostałości dodano dichlorometan i przemyto mieszaninę nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu. W arstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono. Uzyskany surowy produkt oczyszczono przez chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym (heksan/octan etylu = 10/1), otrzymując 9,35 g (93%) związku tytułowego w postaci bezbarwnego oleju.

NMR (CDCfe) δ: 7,45-6,85 (m, 4H), 4,67 (t, J=5Hz, 1H), 3,85-3,18 (m, 10H), 1,82-1,16 (m, 8H), 1,10-0,67 (m, 12H)

MS (m/e): 393 (M⁺), 334, 232, 162, 131, 89

Przykład 1. l-Benzylo-3,3-bis(N'-(4-metylofenylo)ureido)indolin-2-on Do roztworu 0,80 g bezwodnego chlorku glinu w 20 ml suchego tetrahydrofuranu dodano w 0°C w atmosferze azotu kolejno roztwór 0,57 g l-benzylo-3,3-dimetoksyindolin-2-onu w 10 ml suchego tetrahydrofuranu i 0,60 g p-tolilomocznika i ogrzewano mieszaninę do wrzenia przez 2 godziny. Do mieszaniny reakcyjnej dodano octan etylu i przemyto mieszaninę dwa razy wodnym roztworem chlorku sodu. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono. Pozostałość oczyszczono przez chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym (eluent: chloroform/octan etylu = 4/1), otrzymując 0,24 g (23%) l-benzylo-3,3-bis(N'(4-metylofenylo)ureido)indolin-2-onu w postaci białego proszku.

Rf = 0,49 (chloroform/metanol = 20/1)

NMR (DMSO-de) δ: 8,71 (s, 2H), 7,82 (d, J=7,8Hz, 1H), 7,44-7,13 (m, 17H), 6,76 (d, J=7,8Hz, 1H), 4,96 (s, 2H), 2,21 (s, 6H).

FAB MS: 520 (M+H)⁺, 370, 263, 237, 147, 107

Przykład 2. 3,3-Bis(N'-(4-metylofenylo)ureido)-5-nitroindolin-2-on Związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób jak w przykładzie 1, poza tym, że l-benzylo-3,3-dimetoksyindolin-2-on stosowany w przykładzie 1 jako materiał wyjściowy zastąpiono 3,3-dimetoksy-5-nitroindolin-2-onem.

NMR (DMSO-de) δ: 11,32, (br, 1H), 8,69 (s, 2H), 8,64 (d, J=2,4Hz, 1H), 8,18 (dd, J=2,4, 8,8Hz, 1H), 7,38 (s, 2H), 7,29-6,99 (m, 9H), 2,21 (s, 6H)

176 710

Przykłady 3 do 7

Poniższe związki otrzymano w taki sam sposób jak w przykładzie 1, zastępując 1-benzylo-3,3-dimetoksyindolin-2-on stosowany w przykładzie 1 jako materiał wyjściowy 3,3-dimetoksyindolin-2-onem mającym różne podstawniki w pozycji 1.

Przykład 3. l-Allilo-3,3-bis(N'-(4-metylofenylo)ureido)indolin-2-on

NMR (DMSO-de) δ: 8,70 (s, 2H), 7,83 (d, J=6,8Hz, 1H), 7,27-6,89 (m, 13H), 5,90-5,81 (m, 1H), 5,38 (d, J=16,lHz, 1H), 5,20 (d, J=8,8Hz, 1H), 4,37 (br, 2H), 2,21 (s, 6H).

Przykład 4. 3,3-Bis(N'-(4-metylofenylo)ureido)-l-fenyloindolin-2-on.

Rf = 0,37 (CHCb/AcOEt = 5/1)

NMR (DMSO-de) δ: 8,74 (s, 2H), 7,91 (d, J=6,3Hz, 1H), 7,65-7,01 (m, 17H), 6,68 (d, J=7,8Hz, 1H), 2,21 (s, 6H)

Przykład 5. l-(2,2-Dimetoksyetylo)-3,3-bis(N'-(4-metylofenylo)ureido)indolin2-on

NMR (DMSO-dó) δ: 8,72 (s, 2H), 7,84 (d, J=7,3Hz, 1H), 7,26-6,98 (m, 13H), 4, 63 (t, J=4,9Hz, 1H), 3,81 (d, J=4,9Hz, 2H), 3,36 (s, 6H), 2,20 (s, 6H)

Przykład 6. 3,3-Bis(N'-(4-metylofenylo)ureido)-l-(2,2-di-n-propoksyetylo)indolin-2-on

R_f = 0,29 (CDCb/MeOH = 20/1)

NMR (CDCb) δ: 7,82 (br, 2H), 7,63 (d, J=7,3Hz, 1H), 7,26 (t, J=4,4Hz, 1H), 7,11 (d, J=8,3Hz, 4H), 7,03-6,91 (m, 2H), 6,89 (d, J=8,3Hz, 4H), 6,68 (br, 2H), 4,76 (t, J=5,4Hz, 1H), 3,85 (d, J=5,4Hz, 2H), 3,69-3,42 (m, 4H), 2,20 (s, 6H), 1,52 (q, J=7,3Hz, 4H), 0,82 (t, J=7,3Hz, 6H)

Przykład 7. (RS)-l-(2-Etoksy-2-metoksyetylo)-3,3-bis(N'-(4-metylofenylo)ureido)indolin-2-on

NMR (CDCb) δ: 7,79 (br, 2H), 7,76 (d, J=8,2Hz, 1H), 7,26-6,82 (m, 13H), 4,77 (t, J=5,6Hz, 1H), 3,87-3,53 (m, 4H), 3,41 (s, 3H), 2,16 (s, 6H), 1,13 (t, J=7,lHz, 3H)

Przykład 8. 3,3-Bis(N'-(4-metylofenylo)ureido)indolin-2-on

Do roztworu 12,0 g bezwodnego chlorku glinu w 150 ml suchego tetrahydrofuranu dodano w 0°C w atmosferze azotu kolejno roztwór 5,79 g 3,3-dimetyloacetalu izatyny w 150 ml suchego tetrahydrofuranu i 9,0 g p-tolilomocznika i ogrzewano mieszaninę do wrzenia przez 40 minut. Do mieszaniny reakcyjnej dodano octan etylu i przemyto mieszaninę dwa razy wodnym roztworem chlorku sodu. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono. Do pozostałości dodano 150 ml eteru etylowego i usunięto substancje nierozpuszczalne przez filtrację. Przesącz zatężono i rekrystalizowano z acetonu, otrzymując 4,61 g (36%) związku tytułowego w postaci białego proszku.

Rf = 0,38 (chloroform/octan etylu = 1/2)

NMR (DMSO-de) δ: 10,57 (s, 1H), 8,68 (s, 2H), 7,77 (d, J=7,8Hz, 1H), 7, 21-7,14 (m, 7H), 7,02-6,79 (m, 6H), 2,21 (s, 6H)

FAB MS: 430 (M+H)⁺, 280, 147

IR(KBr): 3350, 1730, 1675, 1652, 1607, 1548, 1515, 1314, 1242 cm'¹

Przykład 9. 3,3-Bis(N'-fenyloureido)indolin-2-on

Związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób jak w przykładzie 8, wychodząc z fenylomocznika zamiast p-tolilomocznika stosowanego w przykładzie 8. Wydajność: 28%

Rf = 0,31 (chloroform/octan etylu = 1/2)

NMR (DMSO-de) δ: 10,61 (s, 1H), 8,80 (s, 2H), 7,78 (d, J=7,8Hz, 1H), 7,33-7,16 (m, 11H), 6,94-6,79 (m, 4H)

Przykład 10. l-(2,2-Dietoksyetylo)-3,3-bis(N'-(4-metylofenylo)ureido)indolin-2-on

Do roztworu 4,00 g bezwodnego chlorku glinu w 30 ml suchego tetrahydrofuranu dodano w 0°C w atmosferze azotu kolejno roztwór 3,37 g 3,3-dietyloacetylu N-(2,2-dietoksyetylo)izatyny w 30 ml suchego tetrahydrofuranu i 3,01 g p-tolilomocznika i ogrzewano mieszaninę do wrzenia przez 2 godziny. Do mieszaniny reakcyjnej dodano octan etylu i przemyto mieszaninę dwa razy wodnym roztworem chlorku sodu. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym

176 710 siarczanem sodu i zatężono. Pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym (chloroform/metanol = 50/1) i rekrystalizowano z eteru etylowego, otrzymując 0,744 g (14%) związku tytułowego w postaci białego proszku.

Rf = 0,44 (chloroform/metanol = 20/1)

NMR (CDCb) δ: 7,79 (br, 2H), 7,76 (d, J=8,2Hz, 1H), 7,26-6,82 (m, 13H), 4,77 (t, J=4,9Hz, 1H), 3,82-3,57 (m, 6H), 2,16 (s, 6H), 1,13 (t, J=7,lHz, 6H)

Przykłady 11 do 21.

Poniższe związki otrzymano w taki sam sposób jak w przykładzie 10, zastępując p-tolilomocznik stosowany w przykładzie 10 różnymi arylomocznikami.

Przykład 11. l-(2,2-Dietoksyetylo)-3,3-bis(N'-(4-metoksyfenylo)ureido)indolin2-on

R_f = 0,33 (CHCb/MeOH) = 20/1

NMR (CDCb) δ: 7,73 (br, 2H), 7,70 (d, J=7,3Hz, 1H), 7,28 (t, J=7,8Hz, 1H), 7,12 (d J=9,2Hz, 4H), 7,08-6,96 (m, 2H), 6,67 (br, 2H), 6,64 (d, J=9,2Hz, 4H), 4,77 (t, J=4,8Hz, 1H) 3,86 (d, J=4,8Hz, 2H), 3,81-3,49 (m, 4H), 3,68 (s, 6H), 1,12 (t, J=7,3Hz, 6H)

Przykład 12. l-(2,2-Dietoksyetylo)-3,3-bis(N'-(4-metoksykarbonylofenylo)ureido)indolin-2-on

R_f = 0,15 (CHCb/MeOH) = 20/1

NMR (CDCb) δ: 8,17 (s, 2H), 7,83 (d, J=7,8Hz, 1H), 7,63 (d, J=8,3Hz, 4H), 7,33-7,17 (m, 7H), 7,10-6,97 (m, 2H), 4,84(t, J=4,9Hz, 1H), 3,81 (s, 6H), 3,85-3,60 (m, 6H), 1,16 (t, J=6,8Hz, 6H)

Przykład 13. 3,3-Bis(N'-(4-cyjanofenylo)ureido)-l-(2,2-dietoksyetylo)indolin-2-on

Rf = 0,16 (CHCb/MeOH) = 20/1

NMR (DMSO-dć) δ: 9,30 (s, 2H), 7,84 (d, J=7,4Hz, 1H), 7,67-7,46 (m, 10H), 7,29 (t, J=7,4Hz, 1H), 7,12 (d, J=7,8Hz, 1H), 7,01 (t, J=7,8Hz, 1H), 4,73 (t, J=5,4Hz, 1H), 3,80 (d, J=5,4Hz, 2H), 3,73-3,49 (m, 4H), 1,08 (t, J=7,4Hz, 6H)

Przykład 14. l-(2,2-Dietoksyetylo)-3,3-bis(N'-(4-fluorofenylo)ureido)indolin2-on

Rf = 0,22 (CHCb/MeOH) = 20/1

NMR (CDCb) δ: 7,88 (s, 2H), 7,79 (d, J=6,8Hz, 1H), 7,31 (t, J=6,8Hz, 1H), 7,17-6,97 (m, 8H), 6,75 (t, J=8,8Hz, 4H), 4,79 (t, J=5,3Hz, 1H), 3,85 (d, J=5,3Hz, 2H), 3,79-3,56 (m, 4H), 1,13 (t, J=7,8Hz, 6H).

Przykład 15. l-(2,2-Dietoksyetylo)-3,3-bis(N'-(3-fluorofenylo)ureido)indolin-2-on

Rf = 0,27 (CHCb/MeOH) = 20/1

NMR (CDCb) δ: 8,01 (s, 2H), 7,82 (d, J=7,3Hz, 1H), 7,35-6-90 (m, 1 OH), 6,82 (d, J=7,3Hz, 1H), 6,57 (t, J=7,3Hz, 2H),4,82 (t, J=4,8Hz, 1H), 3,88 (d, J=4,8Hz, 2H), 3,83-3,60 (m, 4H), 1,15 (t, J=6,8Hz, 6H)

Przykład 16. l-(2,2-Dietoksyetylo)-3,3-bis(N'-(4-nitrofenylo)ureido)indolin2-on

R_f = 0,21 (CHCb/MeOH) = 20/1

NMR (CDCb-DMSO-dć) δ: 9,24 (s, 2H), 8,07 (d, J=9,5Hz, 4H), 7,95 (d, J=6,3Hz, 1H), 7,50 (d, J=9,5Hz, 4H), 7,45 (s, 2H), 7,30 (t, J=7,8Hz, 1H), 7,12-7,02 (m, 2H), 4,82 (t, J=5,4Hz, 1H), 3,91 (d, J=5,4Hz, 2H), 3,81-3,65 (m, 4H), 1,17 (t, J=6,8Hz, 6H)

Przykład 17. l-(2,2-Dietoksyetylo)-3,3-bis(N^/-(4-trifluorometylofenylo)ureido)indolin-2-on

R_f = 0,29 (CHCb/MeOH) = 20/1

NMR (CDCb) δ: 8,03 (br, 2H), 7,86 (d, J=7,8Hz, 1H), 7,46-6,95 (m, 13H), 4,84 (t, J=5,4Hz, 1H), 3,90-3,61 (m, 6H), 1,27-1,12 (m, 6H).

Przykład 18. l-(2,2-Dietoksyetylo)-3,3-bis(N'-(4-fluorofenylo)ureido)indolin2-on

Rf = 0,35 (n-heksan/octan etylu) = 2/1

176 710

NMR (CDCls) δ: 7,89-7,82 (m, 3H), 7,71 (s, 2H), 7,28 (t, J=6,1Hz, 1H), 7,18 (br, 2H),

7.10- 6,98 (m, 2H) 6,89-6,78 (m, 6H), 4,82 (t, J=5,3Hz, 1H), 3,91 (d, J=5,3Hz, 2H), 3,82-3,71 (m, 2H), 3,67-3,58 (m, 2H), 1,13 (t, J=6,9Hz, 6H)

Przykład 19. 3,3-Bis(N'-(2-cyjanofenylo)ureido)-1-(2,2-dietoksyetylo)indolin-2-on.

Rf = 0,25 (n-heksan/octan etylu = 2/1)

NMR (CDCl3-DMSO-d₆) δ: 8,79 (s, 2H), 8,30 (s, 2H), 8,17 (d, J=8,3Hz, 2H), 7,98 (d, J=5,6Hz, 1H), 7,49-7,38 (m, 4H), 7,29 (dt, J=1,3, 6,3Hz, 1H), 7,09-6,95 (m, 4H), 4,79 (t, J=5,3Hz, 1H), 3,89 (d, J=5,3Hz, 2H), 3,79-3,73, (m, 2H), 3,63-3,53 (m, 2H), 1,17 (t, J=6,9Hz, 6 H).

Przykład 20. 3,3-Bis(N'-(4-bromofenylo)ureido)-1-(2,2-dietoksyetylo)indol lin-2-on

Rf = 0,48 (CHCl3/MeOH) = 20/1)

NMR (CDCb-DMSO-de,) δ: 8,65 (s, 2H), 7,84 (d, J=7,3Hz, 1H), 7,30-7,25 (m, 10H),

7.10- 6,96 (m, 3H), 4,79 (t, J=5,3Hz, 1H), 3,88 (d, J=5,3Hz, 2H), 3,81-3,48 (m, 4H), 1,17-1,12 (m, 6H)

Przykład 21. 3,3-Bis(N'-(3-bromofenylo)ureido)-1-(2,2-dietoksyetylo)indolin-2-on

Rf = 0,48 (CHCl3/MeOH) = 20/1)

NMR (CDCla) δ: 7,99 (br, 2H), 7,82 (d, J=7,6Hz, 1H), 7,57 (s, 2H), 7,33-7,24 (m, 3H), 7,09-6,93 (m, 6H) 6,96-6,80 (m, 2H), 4,86 (t, J=5,0Hz, 1H), 3,88 (d, J=5,0Hz, 2H), 3,84-3,62 (m,4H), 1,19-1,12 (m, 6H)

Przykład referencyjny 12. 3,3-Bis(etoksykarbonylometylo)indolin-2-on

Do roztworu 1,33 g oksindolu w 20 ml suchego dimetylosulfotlenku dodano w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu 10 ml roztworu t-butanolanu potasu w suchym dimetylosulfotlenku, po czym mieszano przez 10 minut. Do uzyskanej mieszaniny wkroplono 1,11 ml bromooctanu etylu, następnie mieszano w tej samej temperaturze przez 20 minut. Do mieszaniny dodano następnie 10 ml 1M roztworu t-butanolanu potasu w suchym dimetylosulfotlenku, po czym mieszano przez 10 minut. Do mieszaniny wkroplono 1,11 ml bromooctanu etylu. Uzyskaną mieszaninę mieszano w tej samej temperaturze przez 20 minut. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wodny roztwór chlorku sodu i ekstrahowano eterem etylowym. Warstwę eterową wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i zatężono. Pozostałość oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (heksan/octan etylu = 2/1), otrzymując 0,79 g (26%) związku tytułowego.

Rf = 0,22 (heksan/octan etylu = 2/1)

NMR (CDCl₃) δ: 7,87 (s, 1H), 7,30-7,18 (m, 2H), 7,04-6,86 (m, 2H), 4,03-3,91 (m, 4H), 3,03 (d, J= 16,1 Hz, 2H), 2,88 (d, J= 16,1 Hz, 2H), 1,07 (t, J=7,3Hz, 6H)

MS (m/e): 305 (M+), 232, 186, 174, 146, 130

Przykład referencyjny 13. 3,3-Bis(1,1-dimetyloetoksykarbonylometylo)indolin-2-on

Związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób jak w przykładzie referencyjnym 12, wychodząc w bromooctanu t-butylu zamiast bromooctanu etylu, stosowanego w przykładzie referencyjnym 12.

Rf = 0,29 (heksan/octan etylu = 2/1)

NMR (CDCl3) δ: 9,03 (br, 1H), 7,42-6,80 (m, 4H), 2,83 (s, 4H), 1,19 (s, 18H).

MS (m/e): 361 (M+), 249, 204, 191, 145

Przykład referencyjny 14. 3,3-Bis(hydroksykarbonylometylo)indolin-2-on

Do roztworu 0,73 g 3,3-bis(etoksykarbonylometylo)indolin-2-onu w 40 ml etanolu dodano roztwór 1,25 g wodorotlenku potasu (85%) w 5 ml wody w temperaturze pokojowej i mieszaninę mieszano w tej temperaturze przez 15 godzin, po czym zatężono. Pozostałość po zatężeniu rozpuszczono w wodzie, przemyto chloroformem, ustawiono pH na 2 za pomocą 10% kwasu chlorowodorowego i zatężono. Do pozostałości dodano octan etylu, a substancje nierozpuszczalne usunięto przez filtrację. Przesącz zatężono i oczyszczono za pomocą chromatografii na kolumnie LH-20 (eluent: metanol). Wydajność: 86%.

176 710

Rf = 0,27 (chloroform/metanol = 1/1)

NMR (DMSO-de) δ: 12,14 (br, 2H), 10,35 (s, 1H), 7,27 (d, J=7,2Hz, 1H), 7,17-7,09 (m, 1H), 6,92-6,76 (m, 2H), 2,88 (d, J=16,0Hz, 2H), 2,64 (d, J=16,0Hz, 2H)

Przykład 22. 3,3-Bis(4-metylofeny©)karbanKoilometylo)indoliri-2-on

Do roztworu 0,25 g 3,3-bis(hydroksykarl^cor^dlom^t;^do)-indolin-2-onu i 1,24 g dicykloheksylokarbodiimidu w 30 ml N,N-dimetyloformamidu dodano w temperaturze pokojowej kolejno 0,92 g 1-hydroksybenzotriazolu i 0,64 g p-toluidyny. Uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 12 godzin i zatężono. Do pozostałości dodano octan etylu i przemyto mieszaninę kolejno rozcieńczonym kwasem chlorowodorowym i nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono. Surowy produkt naniesiono na kolumnę do chromatografii z żelem krzemionkowym (chloroform metanol = 50/1), a następnie rekrystallzowano z benzenu, otrzymując 0,54 g (63%) związku tytułowego w postaci białego proszku.

NMR (DMSO-de) δ: 10,32 (s, 1H), 9,77 (s, 2H), 7,33-6,81 (m, 12H), 3,09 (d, J=14,9Hz, 2H), 2,72 (d, 14,9Hz, 2H), 2,21 (s, 6H)

MS (m/e): 427 (M+), 321 293, 172, 159, 107

Przykład 23. l-Benzylo-3,3-bis (4-metylofenylo)karbamoilometyloimdoim-2-on

Do zawiesiny 0,05 g wodorku sodu (60%) w 5 ml N^-dimetyloformamidu wkroplono w 0°C w atmosferze azotu roztwór 0,36 g 3,33bis(1,1-dimetyloetoksy)karbonylometylo)iedolin2-onu w 5 ml N,N-dimetyloiormamidu. Mieszano w tej temperaturze przez 30 minut, po czym dodano 0,12 ml bromku benzylu. Całą mieszaninę mieszano przez 1 godzinę, po czym zatężono. Do pozostałości dodano chloroform i przemyto wodnym roztworem chlorku sodu. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono, otrzymując l3benzylo33,3bis-( 1,1 -dimetyloftoksy)karboeylomftylo)indolie-2-on.

Rf = 0,66 (heksan/octan etylu = 2/1)

NMR (CDCb) δ: 7,35-6,50 (m, 9H), 4,89 (s, 2H), 3,04-2,78 (m, 4H), 1,17 (s, 18H)

Otrzymany powyżej 1 -benzylo^^-bis© 1,1 -dimetyloetoksy)karbonylometylo)iedolie-2on rozpuszczono w 15 ml etanolu i do roztworu dodano roztwór 0,66 g wodorotlenku potasu (85%) w 2 ml wody w temperaturze pokojowej. Uzyskaną mieszaninę ogrzewano do wrzenia przez 5 godzin, po czym zatężono. Pozostałość rozpuszczono w wodzie, przemyto chloroformem i ustawiono pH na 2 za pomocą 10% kwasu chlorowodorowego. Uzyskany produkt ekstrahowano octanem etylu, wysuszono warstwę organiczną nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono. Pozostałość rozpuszczono w 10 ml chloroformu i dodano do roztworu kolejno 0,62 g dicykloheksylokarbodiimidu, 0,46 g 1-hydroksybenzotriazolu i 0,32 g p-toluidyny, a następnie mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 godzin. Uzyskany osad odsączono, a przesącz przemyto kolejno rozcieńczonym kwasem chlorowodorowym i nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono. Surowy produkt oczyszczono przez chromatografię na żelu krzemionkowym (heksan/octan etylu = 1/1), otrzymując 0,29 g (57%) związku tytułowego w postaci białego proszku.

Rf = 0,26 (heksan/octan etylu = 1/1)

NMR (CDCb) δ: 9,83 (s, 2H), 7,46-6,61 (m, 17H), 4,92 (s, 2H), 3,20 (d, J=15,1Hz, 2H), 2,83 (d, 15,1Hz, 2H), 2,21 (s, 6H)

MS (m/e): 517 (M+), 411, 383, 369, 262, 107, 91

Przykłady 24 do 26.

Poniższe związki otrzymano w ten sam sposób jak w przykładzie 23, zastępując bromek benzylu użyty w przykładzie 23 różnymi halogenkami alkilowymi.

Przykład 24. 1-Mftylo33,3-bis(4-mftylofenylo)karbamoilomftylo)iedolie32-oe

Rf = 0,16 (heksan-octan etylu =1/1)

NMR (DMSO-dó) δ: 9,77 (s, 2H), 7,31-6,88 (m, 12H), 3,16 (s, 3H), 3,11 (d, J=15,1Hz, 2H), 2,74 (d, 15,1 Hz, 2H), 2,21 (s, 6H)

MS (m/e): 441 (M+), 335, 307, 186, 107

176 710

Przykład 25. 3,3-Bis (4-metykfeny©))karbamoilometylo)-1-(fenylokarbonylometylo)indolin-2-on

Rf = 0,41 (n-heksan/octan etylu = 1/1)

NMR (DMSO-d6) δ: 9,91 (s, 2H), 8,14 (d, J=7,3Hz, 2H), 7,73-6,86 (m, 15H), 5,35 (s, 2H), 3,30 (d, J=16,1Hz, 2H), 2,78 (d, 16,1Hz, 2H), 2,22 (s, 6H)

MS (m/e): 545 (M+), 439, 411, 333, 290, 107

Przykład 26. 3,3-Bis (4-metylkfenylo)karbamoiikmetylo)-1-(2-pirydylometylo)indolin-2-on

NMR (DMSO-Ć6) δ: 9,83 (s, 2H), 8,55 (d, J=4,9Hz, 1H), 7,66-7,50 (m, 2H), 7,38-7,01 (m, 11H), 6,89 (t, J=7,3Hz, 1H), 6,68 (d, J=7,8Hz, 1H), 4,98 (s, 2H), 3,20 (d, J=15,1Hz, 2H), 2,84 (d, 15,1Hz, 2H), 2,21 (s, 6H)

MS (m/e): 518 (M+), 412, 384, 237, 107, 92

Przykład referencyjny 15. (RS)-1-Benzylo-3(etoksykarbonylometylo)-3-hydroksyindolin-2-on

Do roztworu 2,4 ml 1,1,1,3,3,3-heksametylodisilazanu w 10 ml suchego tetrahydrofuranu wkroplono w -78°C w atmosferze azotu 6,4 ml 1,59M roztworu heksanowego n-butylolitu, po czym mieszano w tej temperaturze przez 10 minut. Do mieszaniny dodano powoli 0,976 ml octanu etylu, po czym mieszano w -78°C przez 30 minut. Do mieszaniny dodano następnie roztwór 2,00 g 1-benzyloizatyny w 10 ml suchego tetrahydrofuranu, po czym mieszano w tej temperaturze przez 1 godzinę. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę i ekstrahowano produkt octanem etylu. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, otrzymując 2,23 g (81%) związku tytułowego.

NMR (CDCb) δ: 7,45-6,55 (m, 9H), 4,84 (s, 2H), 4,12 (q, J=6,9Hz, 2H), 2,97 (s, 2H), 1,40 (br, 1H), 1,13 (t, J=6,9Hz, 3H)

Przykład referencyjny 16. (RS)-1-Benzylo-3-hydroksy-3-((4-metylkfenyio)aminokarbonylometylo)indolin-2-on

Do roztworu 0,254 g p-toluidyny w 10 ml suchego tetrahydrofuranu wkroplono w -78°C w atmosferze azotu 1,3 ml 1,59M roztworu heksanowego n-butylolitu, po czym mieszano w tej temperaturze przez 10 minut. Do mieszaniny dodano w -78°C roztwór 0,299 g 1-benzylo-3(etoksykarbonylometylo)-3-hydroksyindolin-2-onu w 5 ml suchego tetrahydrofuranu, po czym mieszanom w tej temperaturze przez 30 minut. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę i ekstrahowano produkt chloroformem. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono. Pozostałość oczyszczono przez chromatografię na kolumnie z żelem krzemionkowym (heksan/octan etylu = 5/1), otrzymując 0,161 g (44%) związku tytułowego.

NMR (CDCls) δ: 8,38 (s, 1H), 7,47-6,92 (m, 12H), 6,67 (d, J=8,6Hz, 1H), 5,38 (s, 1H),

4,88 (d, J= 16,0Hz, 1H), 4,74 (d, J=16,0Hz, 1H), 3,06 (d, J=14,9Hz, 1H), 2,69 (d, J=14,9Hz, 1H), 2,29 (s, 3H)

Przykład 27. (RS)-1-Benzylc^-3-^((4^-^me^lylf^{e^ny'k:))aminok^a^rbonylometylo)-3-((4metylofenylo)aminokarbonylooksa)indolin-2-on

Do roztworu 0,155 g 1-benzylk-3-łlydroksy-3-((4-metylofenyio)aminokarbknylometylo)indolin-2-onu i 0,097 ml izocyjanianu p-tolilu w 10 ml suchego tetrahydrofuranu w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu dodano 10 mg dioctanu dibutylocyny, po czym mieszano w tej temperaturze przez 18 godzin. Do mieszaniny dodano wodę i ekstrahowano produkt dichlorometanem. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono. Pozostałość oczyszczono przez chromatografię na kolumnie z żelem krzemionkowym (heksan/octan etylu = 3/1), otrzymując 0,178 g (89%) związku tytułowego.

NMR (CDCb) δ: 9,42-9,12 (br, 1H), 7,60-6,88 (m, 17H), 6,68 (d, J=7,8Hz, 1H), 5,04 (d, J=14,8Hz, 1H), 4,94 (d, J=14,8Hz, 1H), 3,14 (d, J=15,2Hz, 1H), 2,99 (d, J=15,2Hz, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,21 (s, 3H).

Przykład referencyjny 17. 1-Benzylo-3-(hydrkksyimink)indklin-2-on

Do zawiesiny 7,11 g N-benzyloizatyny w 75 ml etanolu dodano roztwór 3,84 g chlorowodorku hydroksyloaminy i 3,84 g octanu sodu w 500 ml wody. Mieszaninę mieszano w tempera176 710 turze pokojowej przez 1 godzinę, po czym zatężoho. Pozostałość przemyto wodą i rekrystalizowano w etanolu, otrzymując 6,11 g (81%) związku tytułowego w postaci żółtych kryształów.

Rf = 0,33 (chloroform/metanol = 20/1)

NMR (DMSO-de) δ: 13,51 (br, 1H), 8,00 (d, J=7,3Hz, 1H), 7,39-7,26 (m, 6H), 7,10-6,96 (m, 2H), 4,94 (s, 2H)

MS (m/e): 252 (M⁺), 235, 207, 91

Przykład referencyjny 18. (RS)-3-(N'-(4-Metylofenylo)ureido)indolin-2-on.

Do zawiesiny 73,6 g izatyny w 1,2 1 etanolu dodano roztwór 64,1 g chlorowodorku hydroksyloaminy i 64,1 g octanu sodu w 500 ml wody. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut, po czym zatężono. Pozostałość przemyto wodą i rekrystalizowano w etanolu, otrzymując 51,8 g (64%) 3-(hydroksyimino)indolin-2-onu w postaci żółtych kryształów.

Rf = 0,41 (chloroform/metanol = 10/1)

NMR (CDCl₃/DMSO-d₆) δ: 12,52 (s, 1H), 7,39-6,81 (m, 4H)

MS (m/e): 162 (M⁺), 145, 117

Zawiesinę 4,86 g 3-(hydroksyimino)indolin-2-onu i 100 mg 5% Rh/C w 300 ml etanolu mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze wodoru przez 1 dzień. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez Celit, a przesącz zatężono. Pozostałość rozpuszczono w 300 ml dichlorometanu i dodano w temperaturze 0°C 4,16 ml izocyjanianu p-tolilu. Mieszaninę mieszano w tej temperaturze przez 2 godziny, po czym utworzył się osad. Osad odsączono i przemyto etanolem, otrzymując 7,59 g (90%) związku tytułowego.

NMR (DMSO-de) δ: 10,30 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 7, 27-6,77 (m, 9H), 4,95 (d, J=7,3Hz, 1H), 2,21 (s, 3H).

MS (m/e): 281 (M⁺), 174, 148, 132, 107

Przykład referencyjny 19. (RS)-3-((4-Metylobenzylo)karbonyloamino)indolin-2-on

Roztwór 4,86 g 3-(hydroksyimino)indolin-2-onu i 100 mg 5% Rh/C w 300 ml etanolu mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze wodoru przez 1 dzień. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez Celit, a przesącz zatężono. Pozostałość rozpuszczono w 50 ml Ν,Ν-dimetyloformamidu i dodano kolejno 5,15 g dicykloheksylokarbodiimidu, 3,83 g 1-hydroksybenzotriazolu i 3,75 g kwasu p-tolilooctowego. Mieszaninę mieszano w tej temperaturze przez 12 godzin, po czym utworzył się osad. Osad odsączono, a przesącz zatężono. Pozostałość rozcieńczono octanem etylu i przemyto kolejno rozcieńczonym kwasem chlorowodorowym i nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono. Pozostałość oczyszczono przez chromatografię na żelu krzemionkowym (chloroform/metanol = 40/1), otrzymując 1,01 g (18%) związku tytułowego.

Rf = 0,32 (chloroform/metanol = 20/1)

NMR (DMSO-de) δ: 10,39 (s, 1H), 8,80 (d, J=8,3Hz, 1H), 7,21-7,02 (m, 6H), 6,91 (dd, J=l,0,6,3Hz, 1H), 6,79 (d, J=6,3Hz, 1H), 5,08 (d, J=8,3Hz, 1H), 3,44 (s, 2H), 2,27 (s, 3H).

MS (m/e): 280 (M⁺), 262, 148, 132, 105

Przykład referencyjny 20. (RS)-l-Benzylo-3-(metylokarbonyloamino)indolin-2-on

Zawiesinę 2,52 g l-benzylo-3-(hydroksyimino)indolin-2-onu i 100 mg 5% Rh/C w 200 ml metanolu mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze wodoru przez 1 dzień. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez Celit, a przesącz zatężono. Pozostałość rozpuszczono w 200 ml dichlorometanu i dodano kolejno w tej temperaturze 2,79 ml trietyloaminy i 0,85 ml chlorku acetylu. Mieszaninę mieszano w tej temperaturze przez 1 godzinę, po czym przemyto kolejno rozcieńczonym kwasem chlorowodorowym i nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono. Pozostałość rekrystalizowano z mieszaniny chloroform-heksan, otrzymując 1,28 g (45%) związku tytułowego.

Rf = 0,30 (chloroform/metanol = 20/1)

NMR (DMSO-de) δ: 8,79 (d, J=7,8Hz, 1H), 7,41-7,13 (m, 7H), 6,98 (dd, J=6,8Hz, 7,8Hz, 1H), 6,76 (d, J=7,3Hz, 1H), 5,22 (d, J=7,8Hz, 1H), 4,97 (d, J=15,8Hz, 1H), 4,81 (d, J=15,8Hz, 1H), 1,92 (s, 3H).

176 710

Przykład referencyjny 21. 1-(2/2-Dietoksyetylo)izatyna

Roztwór 31,8 g izatyny w 300 ml suchego dimetylosulfotlenku wkroplono w 10°C w strumieniu azotu do zawiesiny 25,4 g t-butanolanu potasu w 200 ml suchego dimetylosulfotlenku. Mieszano w tej temperaturze przez 30 minut, po czym dodano 39 ml acetylu dietylowego bromoacetaldehydu i mieszano w 70°C przez 6 godzin. Mieszaninę reakcyjną wylano do rozcieńczonego kwasu chlorowodorowego i ekstrahowano eterem etylowym. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono. Pozostałość oczyszczono przez chromatografię na kolumnie z żelem krzemionkowym (chloroform/octan etylu 20/1), otrzymując 31,4 g (55%) związku tytułowego w postaci czerwonego proszku.

Rf = 0,83 (chloroform/metanol = 20/1)

NMR (CDCfe) 5:7,75-6,95 (m,4H),4,71 (t, J=5Hz, 1H), 3,89-3,40 (m,6H), 1,16 (t, J=7Hz,

6H).

Przykład 28. (RS)-1-(2,2-Dietoksyetylo)-3-(N'-(4-metylofenylo)ureido)indolin2-on

Do zawiesiny 11,1 g 1-(2,2-dietoksyetylo)izatyny w 100 ml etanolu dodano roztwór 5,38 g chlorowodorku hydroksyloaminy i 5,38 g octanu sodu w 40 ml wody. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, po czym zatężono. Pozostałość rozcieńczono chloroformem i przemyto wodnym roztworem chlorku sodu. Warstwę chloroformową wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono, a pozostałość rekrystalizowano z octanu etylu, otrzymując 7,10 g (61%) 1-(2,2-dietoksyetylo)-3-hydroksyimino)indolin-2-onu w postaci żółtych kryształów.

Rf = 0,32 (chloroform/metanol = 20/1)

NMR (CDCls/DMSO-de) 5: 12,85 (s, 1H), 8,09 (d, J=7,8Hz, 1H), 7,39-7,31 (m, 1H), 7,08-7,01 (m, 2H), 4,70 (t, J=5,4Hz, 1H), 3,84 (d, J=5,4Hz, 2H), 3,82-3,43 (m, 4H), 1,14 (t, J=6,8Hz, 6H)

Zawiesinę 30,0 g 1-(2,2-dietoksyetylo)-3-(hydroksyimino)indolin-2-onu i 200 mg 5% Rh/C w 1,5 l etanolu mieszano w atmosferze wodoru w temperaturze pokojowej przez 2 dni. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez·Celit, a przesącz zatężono. Pozostałość rozpuszczono w 600 ml dichlorometanu i dodano w temperaturze 0°C roztwór 15,0 ml izocyjanianu p-tolilu w 200 ml dichlorometanu. Mieszaninę mieszano w tej temperaturze przez 1 godzinę, po czym zatężono. Uzyskany surowy produkt przemyto eterem etylowym, otrzymując 30,8 g (72%) związku tytułowego w postaci białego proszku.

NMR (DMSO-d6) δ: 8,63 (s, 1H), 7,33-7,17 (m, 4H), 7,12-6,87 (m, 5H), 5,05 (d, J=7,4Hz, 1H), 4,77-4,63 (m, 1H), 3,84 (dd, J=5,7, 14,6Hz, 1H), 3,77-3,40 (m, 5H), 2,22 (s, 3H), 1,08 (t, J=7,4Hz, 3H), 1,06 (t, J=7,4Hz, 3H).

Przykłady 29 do 32.

Poniższe związki otrzymano w taki sam sposób jak w przykładzie 28, zastępując 1-(2,2dietoksyetylo)izatynę, użytą jako materiał wyjściowy w przykładzie 28 różnymi pochodnymi izatyny.

Przykład 29. (RS) -1-Benzylo-3-(N^/-(4-metylofenyk))ureido)iiKlolin-2-on

NMR (DMSO-d6) 5: 8,70 (s, 1H), 7,39-7,00 (m, 13H), 6,78 (d, J=7,3Hz, 1H), 5,13 (d, J=7,3Hz, 1H), 4,90 (s, 2H), 2,21 (s, 3H)

MS (m/e): 371 (M+), 238, 147, 107, 91

Przykład 30. (RS) -3-(N'-(4-Metylofenylk)ureido)-1-fenylkindklin-2-on

NMR (DMSO-d6) δ: 8,76 (s, 1H), 7,61-6,99 (m, 13H), 6,71 (d, J=7,3Hz, 1H), 5,20 (d, J=7,3Hz, 1H), 2,22 (s, 3H)

MS (m/e): 357 (M+), 250, 223, 194, 180, 106

Przykład 31. (R1)-1 -(2,2-Dietoksyktylo)-5-mktylo-3-(N'-(4-mktylofenylo)ureido)indolin-2-on

NMR (DMSO-ck) δ: 8,62 (s, 1H), 7,25 (d, J=8,3Hz, 2H), 7,06-6,86 (m, 6H), 5,03 (d, J=7,8Hz, 1H), 4,71-4,66 (m, 1H), 3,81 (dd, J=5,4Hz, 14,2Hz, 1H), 3,72-3,29 (m, 5H), 2,27 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 1,07 (t, J=6,8Hz, 3H), 1,06 (t, J=6,8Hz, 3H).

MS (m/e): 411 (M+), 365, 232, 103

176 710

Przykład 32. (RS)-5-Bromo-1-(2,2-dietoksyetylo)-3-(N'-(4-metylofenylo)ureido)indolin-2-on

NMR (DMSO-de) δ: 8,74 (s, 1H), 7,48-7,15 (m, 4H), 7,10-6,88 (m, 4H), 5,03 (d, J=7,4Hz, 1H), 4,72-4,60 (m, 1H), 3,90-3,37 (m, 6H), 2,21 (s, 3H), 1,07 (t, J=6,4Hz, 6H)

Przykłady 33 do 41.

Poniższe związki otrzymano w taki sam sposób jak w przykładzie 28, zastępując izocyjanian p-tolilu użyty jako reagent w przykładzie 28 różnymi izocyjanianami.

Przykład 33. (RS)-3-(N'-(4-chlorofenylo)ureido)-1-(2,2-dietoksyetylo)indolin-2-on

NMR (DMSO-de) δ: 8,97 (s, 1H), 7,40 (d, J=9,4Hz, 2H), 7,29-6,96 (m, 7H), 5,06 (d, J=7,3Hz, 1H), 4,72-4,67 (m, 1H), 3,84 (dd, J=5,4,14,1Hz, 1H), 3,70-3,41 (m, 5H), 1,13-1,03 (m, 6H)

MS (m/e): 419, 417 (M+), 374, 371, 153, 103

Przykład 34. (RS)-1-(2,2-Dietoksyetylo)-3-(N'-(4-metoksyfenylo)ureido)indolin2-on

NMR (CDCls) δ: 7,37 (d, J=7,3Hz, 1H), 7,26-7,01 (m, 6H), 6,76 (d, J=8,8Hz, 2H), 5,80 (d, J=7,8Hz, 1H), 5,19 (d, J=7,8Hz, 1H), 4,70-4,65 (m, 1H), 3,91 (dd, J=5,4, 14,6Hz, 1H), 3,74-3,43 (m, 5H), 3,70 (s, 3H), 1,65-1,12 (m, 6H)

MS (m/e): 413 (M+), 367, 218, 103

Przykład 35. (RS)-3-(N'-Cykloheksyloureido)-1-(2,2-dietoksyetylo)indolin-2-on

NMR (CDCb) δ: 7,39 (d, J=7,8Hz, 1H), 7,27 (dd, J=7,3, 7,8Hz, 1H), 7,08-7,01 (m, 2H), 5,18-5,05 (m, 3H), 4,71 -4,65 (m, 1H), 3,92 (dd, J=5,4,14,1Hz, 1H), 3,80-3,42 (m, 6H), 2,02-1,88 (m, 2H), 1,78-1,51 (m, 4H), 1,48-1,02 (m, 10H)

MS (m/e): 389 (M+), 343, 218, 103

Przykład 36. (RS)-3-(N'-(2-Chlorofenylo)ureido)-1-(2,2-dietoksyetylo)indolin-2-on

NMR (CDCh/DMSO-de) δ: 8,25 (dd, J=1,5, 6,8Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,66 (d, J=7,3Hz, 1H), 7,41-7,00 (m, 6H), 6,91 (dt, J=1,5, 7,8Hz, 1H), 5,23 (d, J=7,3Hz, 1H), 4,75-4,69 (m, 1H), 3,95 (dd, J=5,4, 14,1Hz, 1H), 3,82-3,42 (m, 5H), 1,16 (t, J=7,3Hz, 3H), 1,15 (t, J=6,8Hz, 3H)

MS (m/e): 419,417 (M+), 373, 371, 103

Przykład 37. (RS)-1-(2,2-Dietoksyetylo) 3-(N'-(4-fluorofenylo)ureido)indolin-2-on

NMR (DMSO-d6) δ: 8,81 (s, 1H), 7,42-6,95 (m, 9H), 5,07 (d, J=7,8Hz, 1H), 4,70 (dd, J=3,4Hz, 5,4Hz, 1H), 3,85 (dd, J=5,4,14,1Hz, 1H), 3,74-3,34 (m, 5H), 1,074 (t, J=6,8Hz, 3H), 1,067 (t, J=6,8Hz, 3H).

MS (m/e): 401 (M+), 355, 218, 202, 146, 103, 75

Przykład 38. (RS)-1-(2,2-Dietoksyetylo) 3-(N'-fenyloureido)indolin-2-on

NMR (DMSO-de) δ: 8,78 (s, 1H), 7,39-6,86 (m, 10H), 5,07 (d, J=7,3Hz, 1H), 4,70 (dd, J=4,9Hz, 5,4Hz, 1H), 3,84 (dd, J=5,4Hz, 14,1Hz, 1H), 3,70-3,41 (m, 5H), 1,07 (t, J=6,8Hz, 3H), 1,06 (t, J=6,8Hz, 3H).

MS (m/e): 383 (M+), 337, 202, 174, 119, 103, 75

Przykład 39. (RS)-1-(2,2-Dietoksyetylo) 3-(N'-(3-metoksyfenylo)ureido)indolin2-on

NMR (CDCb) δ: 7,65 (s, 1H), 7,40-7,00 (m, 6H), 6,79 (d, J=9,3Hz, 1H), 6,53 (dd, J=2,4Hz, 8,3Hz, 1H), 6,07 (d, J=7,8Hz, 1H), 5,17 (d, J=7,3Hz, 1H), 4,69 -(dd, J=5,4Hz, 5,9Hz, 1H), 3,92 (dd, J=5,4Hz, 14,1 Hz, 1H), 3,79-3,45 (m, 5H), 3,70 (s, 3H), 1,14 (t, J=7,3Hz, 3H), 1,13 (t, J=7,3Hz, 3H)

MS (m/e): 413 (M+), 367, 218, 202, 174, 103, 75

Przykład 40. (RS)-1-(2,2-Dietoksyetylo)-3-(N'-etyloureido)indoiin-2-on

NMR (CDCb) δ: 7, 40-7,01 (m, 4H), 5,26-5,16 (m, 3H), 4,68 (dd, J=5,4Hz, 5,4Hz, 1H),

3,91 (dd, J=5,4Hz, 14,6Hz, 1H), 3,77-3,65 (m, 3H), 3,56-3,45 (m, 2H), 3,30-3,17 (m, 2H),1,15 (t, J=7,3Hz, 3H), 1,14 (t, J=6,8Hz, 3H), 1,13 (t, J=7,3Hz, 3H)

MS (m/e): 335 (M+), 289, 218, 189, 146, 131, 117, 103, 75

176 710

Przykład 41. (RS)-3-(N'-(4-etoksykarbonylofenylo)ureido)-1-(2,2-dietoksyetylo)indolin-2-on

NMR (CDCls) δ: 8,07 (s, 1H), 7,77 (d, J=8,8Hz, 2H), 7,41-7,06 (m, 6H), 6,36 (br, 1H),

5,15 (d, J=6,8Hz, 1H), 4,73 (dd, J=4,9Hz, 1H), 4,31 (q, J=7,3Hz, 2H), 3,99 (dd, J=4,9,14,1Hz,

1H), 3,86-3,48 (m, 5H), 1,36 (t, J=7,3Hz, 3H), 1,15 (t, J=6,8Hz, 3H), 1,14 (t, J=6,8Hz, 3H)

Przykład referencyjny 22. 3-(Benzyloksyimino)-7-metyloindolin-2-on

Do zawiesiny 4,91 g 7-metyloizatyny w 100 ml etanolu dodano w temperaturze pokojowej roztwór 5,59 g chlorowodorku O-benzylohydroksyloaminy i 3,29 g octanu sodu w 40 ml wody. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny i zatężono. Pozostałość rozcieńczono chloroformem i przemyto wodą. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono. Surowy produkt rekrystalizowano z benzenu, otrzymując 5,40 g (68%) związku tytułowego.

Rf = 0,46 (chloroform/metanol = 10/1)

NMR (DMSO-de) δ: 10,81 (s, 1H), 7,69 (d, J=7,8Hz, 1H), 7,43-7,34 (m, 5H), 7,20 (d, J=7,8Hz, 1H), 6,93 (t, J=7,8Hz, 1H), 5,45 (s, 2H), 2,19 (s, 3H)

MS (m/e): 266 (M⁺), 249. 131,91

Przykład referencyjny 23. (RS)-7-Metylo-3-(N'-(4-metylofenylo)ureido)indolin-2-on

Zawiesinę 1,30 g 3-(benzyloksyimino)-7-metyloindolin-2-onu i 50 mg 5% Pd/C w 500 ml metanolu mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze wodoru przez 2 dni. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez Celit, a przesącz zatężono. Pozostałość rozpuszczono w 20 ml dichlorometanu i dodano w temperaturze 0°C 0,67 g izocyjanianu p-tolilu. Mieszaninę mieszano w tej temperaturze przez 2 godziny, po czym zatężono. Pozostałość przemyto eterem etylowym, otrzymując 1,00 g (69%) związku tytułowego.

Rf = 0,51 (heksan/octan etylu = 2/1)

NMR (DMSO-dó) δ: 10,36 (s, 1H),8,6O (s, 1H), 7,31-6,79 (m, 8H),4,96 (d,J=7,8Hz, 1H),

2,21 (s, 3H), 2,20 (s, 3H)

MS (m/e): 295 (M⁺), 188, 162, 107

Przykład 42. (RS)-l-(2,2-Dietoksyetylo)-3-(N'-(3-metylofenylo)ureido)indołin2-on

Do zawiesiny 5,0 g izatyny w 200 ml etanolu dodano w temperaturze pokojowej roztwór 9,75 g chlorowodorku O-benzylohydroksyloaminy i 4,18 g octanu sodu w 50 ml wody. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny i zatężono. Pozostałość rozcieńczono octanem etylu i przemyto wodą. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono. Surowy produkt rekrystalizowano z etanolu, otrzymując 6,06 g (71%) 3-(benzyloksyimino)indolin-2-onu w postaci żółtych kryształów.

Rf = 0,49 (dichlorometan/metanol = 100/3)

NMR (CDCb) δ: 9,70-9,40 (br, 1H), 7,85 (d, J=7,4Hz, 1H), 7,50-6,70 (m, 3H), 7,34 (s, 5H), 5,46 (s, 2H)

Do zawiesiny 0,35 g wodorku sodu (60%) w 20 ml Ν,Ν-dimetyloformamidu wkroplono w 0°C w strumieniu azotu roztwór 2,00 g 3-(benzyloksyimino)indolin-2-onu w 20 ml N,N-dimetyloformamidu. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, dodano 1,40 ml acetalu dietylowego bromoacetaldehydu i mieszano mieszaninę przez 12 godzin w 70°C. Mieszaninę reakcyjną zatężono i pozostałość rozcieńczono octanem etylu i przemyto wodnym roztworem chlorku sodu. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono. Uzyskany surowy produkt oczyszczono przez chromatografię na kolumnie z żelem krzemionkowym (chloroform/metanol = 100/1), otrzymując 2,20 g (76%) 3-(benzyloksyimino)l-(2,2-dietoksyetylo)indolin-2-on.

Rf = 0,27 (dichlorometan/metanol = 100/1)

NMR (CDCls) δ: 8,00-7,80 (m, 1H), 7,60-6,80 (m, 3H), 7,38 (s, 3H), 5,51 (s, 2H), 4,71 (t, J=5,4Hz, 1H), 4,00-3,20 (m, 6H), 1,14 (t, J=7,2Hz, 6H)

Zawiesinę 2,20 g 3-(benzyloksyimino)-l-(2,2-dietoksyetylo)indolin-2-onu i 100 mg 5% Pd/C w 50 ml metanolu mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze wodoru przez 2 dni. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez Celit, a przesącz zatężono. Pozostałość rozpuszczono

176 710 w 20 ml dichlorometanu i dodano w temperaturze 0°C 0,89 ml izocyjanianu m-tolilu. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, po czym zatężono. Pozostałość rekrystalizowano z eteru etylowego, otrzymując 1,13 g (47%) związku tytułowego.

Rf = 0,14 (heksan/octan etylu = 2/1)

NMR (CDCls) δ: 8,69 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,29-6,94 (m, 7H), (d, J=6,8Hz, 1H), 5,05 (d, J=7,8Hz, 1H), 4,70 (dd, J=4,4, 5,4Hz, 1H), 3,81 (dd, J=5,4, 14,1Hz, 1H), 3,70-3,29 (m, 5H),

2,22 (s, 3H), 1,074 (t, J=6,8Hz, 3H), 1,067 (t, J=6,8Hz, 3H).

Przykład 43. (RS)-1-(2,2-Dietoksyetylo)-5-fluoro-3-(N'-(4-metylofenylo)-ureido)indolin-2-on

Związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób jak w przykładzie 42, stosując 5-fluoroizatynę jako materiał wyjściowy zamiast izatyny, użytej w przykładzie 42.

NMR (CDCla) δ: 7,20-6,82 (m, 8H), 6,10 (d, J=6,9Hz, 1H), 5,09 (d, J=6,9Hz, 1H),

4.71- 4,66 (m, 1H), 4,02-3,64 (m, 6H), 2,25 (s, 3H), 1,17-1,09 (m, 6H)

Przykład 44. (RS)-1-(2,2-Dietoksyetylo)-5-metoksy-3-(N'-(4-metylofenylo)ureido)indolin-2-on

Związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób jak w przykładzie 42, stosując 5-metoksyizatynę jako materiał wyjściowy, zamiast izatyny użytej w przykładzie 42.

NMR (CDCb) δ: 7,46 (br, 1H), 7,17 (d, J=8,2Hz, 2H), 7,11-6,93 (m, 4H), 6,78 (dd, J=2,6Hz, 8,2Hz, 1H), 5,97 (d, J=6,9Hz, 1H), 5,14 (d, J=6,9Hz, 1H), 4,69-4,64 (m, 1H), 3,90 (dd, J=5,3, 14,2Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,74-3,64 (m, 3H), 3,54-3,42 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,16-1,10 (m, 6H)

Przykłady 45 do 52.

Poniższe związki otrzymano w taki sam sposób jak w przykładzie 42, ale zastępując izocyjanian p-tolilu, użyty jako reagent w przykładzie 42, różnymi związkami izocyjanianowymi.

Przykład 45. (RS)-1-(2,2-Dietoksyetylo)-3-(N'-(2-metylofenylo)ureido)indolin2-on

NMR (DMSO-de) δ: 7,91 (s, 1H), 7,74 (d, J=7,8Hz, 1H), 7,37-6,84 (m, 8H), 5,12 (d, J=7,3Hz, 1H),4,70 (dd, J=5,4,5,4Hz, 1H), 3,84 (dd, J=5,4, 14,6Hz, 1H), 3,70-3,26 (m, 5H),2,20 (s, 3H), 1,07 (t, J=7,3Hz, 3H), 1,06 (t, J=7,3Hz, 3H).

Przykład 46. (RS)-3-(N'-(3-Chlorofenylo)ureido-1-(2,2-dietoksyetylo)indolin-2on

NMR (DMSO-d6) δ: 9,03 (s, 1H), 7,63, (s, 1H), 7,30-6,89 (m, 8H), 5,06 (d, J=7,8Hz, 1H), 4,70 (dd, J=3,4, 5,4Hz, 1H), 3,86 (dd, J=5,4, 14,6Hz, 1H), 3,71-3,30 (m, 5H), 1,09 (t, J=7,3Hz, 3H), 1,08 (t, J=7,3Hz, 3H)

Przykład 47. (RS)-1-(2,2-Dietoksyetylo)-3-(N'-(2-metoksyfenylo)ureido)indolin2-on

NMR (DMSO-d6) δ: 8,14 (s, 1H), 8,00 (d, J=7,8Hz, 1H), 7,67 (d, J=7,8Hz, 1H), 7,30-6,76 (m, 7H), 5,12 (d, J=7,8Hz, 1H), 4,70 (dd, J=4,9, 5,4Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,88-3,29 (m, 6H), 1,08 (t, J=6,8Hz, 3H), 1,07 (t, J=6,8Hz, 3H)

Przykład 48. (Rs)-1-(2,2-Dietoksyetylo)-3-(N'-(4-nitrofenylo)ureido)indolin-2on

NMR (DMSO-d6) δ: 9,61 (s, 1H), 8,11 (d, J=9,3Hz, 2H), 7,61 (d, J=9,3Hz, 2H), 7,34-6,97 (m, 5H), 5,01 (d, J=7,3Hz, 1H), 4,70 (dd, J=2,9, 5,4Hz, 1H), 3,86 (dd, J=5,4, 14,1Hz, 1H),

3.71- 3,42 (m, 5H), 1,08 (t, J=7,3Hz, 6H)

Przykład 49. (RS)-3-(N'-(4-Cy'jano''enylo)ureido-1-(2,2-diet.oksyetylo)mdolin-2on

NMR (DMSO-d6) δ: 9,36 (s, 1H), 7,70 -7,53 (m, 5H), 7,30-7,21 (m, 2H), 7,09-6,96 (m, 2H), 5,09 (d, 7,3Hz, 1H), 4,70 (dd, J=3,4, 5,4Hz, 1H), 3,86 (dd, J=5,4, 14,1Hz, 1H), 3,71-3,41 (m, 5H), 1,08 (t, J=7,3Hz, 3H), 1,07 (t, J=7,3Hz, 3H).

176 710

Przykład 50. (RS)-1-(2,2-Dietoksyetylo)-3-(N'--(34niluoiOmetylofenylo)ureido)indolin-2-on

NMR (CDCb) δ: 8,04 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,39-7,03 (m, 7H), 6,62 (d, J=6,8Hz, 1H), 5,06 (d, J=6,8Hz, 1H), 4,73 (dd, J=4,9,4,9Hz, 1H), 3,98-3,46 (m, 6H), 1,14 (t, J=6,8Hz, 3H), 1,13 (t, J=6,8Hz, 3H)

Przykład 51. (RS)-1-(2,2-Dietoksyetylo)-3-(N'-(3-fluorofenylo)ureido)indolin-2-on

NMR (DMSO-c6) δ: 9,05 (s, 1H), 7,42-6,96 (m, 8H), 6,68 (dt, J=2,4, 8,3Hz, 1H), 5,07 (d, J=7,8Hz, 1H), 4,70 (dd, J=4,9, 5,4Hz, 1H), 3,85 (dd, J=5,4, 14,1Hz, 1H), 3,70-3,30 (m, 5H), 1,08 (t, J=7,3.Hz, 3H), 1,06 (t, J=7,3Hz, 3H)

Przykład 52. (RS)- 1-(2,2-Dietoksyetylo)-3-(N'-(4-trinuoroiTie.tylofe.nylc))ureido)indolin-2-on

Rf = 0,28 (n-heksan/octan etylu = 1/1)

NMR (DMSO-dć) δ: 9,26 (s, 1H), 7,61-6,97 (m, 9H), 5,09 (d, J=7,8Hz, 1H), 4,70 (dd, J=4,9, 5,4Hz, 1H), 3,86 (dd, J=5,4, 14,1Hz, 1H), 3,74-3,42 (m, 5H), 1,07 (t, 7,3Hz, 6H)

Przykład 53. (RS)-1,3-Bis(etoksykarbonylometylo)-3-(N^,-(4-me-y-cfenylo)ureido)indolin-2-on (53a) i (RS)-3-(e-cksykarbonylcmetylo)-3-(N'-(4me-ylofenylo)uteidc)indclin-2-on (5 3b)

Do roztworu 2,81 g (RS)-3-(N^/-(4-metylofenylc)ureidc)indolin-2-onu w 80 ml suchego dime-y-csu-fotlenku dodano w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu 10 ml 1M ioz-woiu t-bu-anc-anu potasu w suchym dimety-osulic^tlenku. Mieszano przez 1 godzinę, po czym wkroplono 1,11 ml bromooctanu etylu i mieszano w tej samej temperaturze przez 1 godzinę. Na mieszaninę reakcyjną podziałano wodnym roztworem chlorku sodu i ekstrahowano eterem etylowym. Warstwę eterową wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono. - Pozostałość oczyszczono przez chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym (chloroform/metanol = 40/1), otrzymując 0,68 g (15%)(RS)-1,3-bis(etoksykarbonylometylo)-3-(N'-(4-me-ylcfeny o)ureido)indclin-2-on.

Rf = 0,57 (chloroform/metanol = 20/1)

NMR (DMSO-d6) δ: 8,97 (s, 1H), 7,24 -6,94 (m, 9H), 4,59 (d, J=16,1Hz, 1H), 4,51 (d, J=16,1Hz, 1H), 4,17-4,00 (m, 4H), 2,89 (d, 15,1Hz, 1H), 2,53 (d, J=15,1Hz, 1H), 2,18 (s, 3H),

1,22 (t, J=6,8Hz, 3H), 1,11 (t, J=7,3Hz, 3H)

MS (m/e): 453 (M+), 408, 346, 320, 233, 107 i 1,64 g (45%) (RS)-3-(etoksykarbonylometylo)-3-(N'-(4-metylofenylo)ureido) ndolin-2onu.

Rf = 0,22 (chloroform/metanol = 20/1)

NMR (DMSO-d6) δ: 10,39 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 7,24-6,77 (m, 9H), 3,99 (q, J=6,8Hz, 2H), 2,84 (d, J=14,6Hz, 1H), 2,63 (d, J=14,6Hz, 1H), 2,18 (s, 3H), 1,06 (t, J=6,8Hz, 3H)

MS (m/e): 367 (M+), 321, 206 133, 107

Przykład 54. (RS)-3-(N'-(4-me-yIofenylo)ureido)-1,3-bis(fenylokarbonylcme-ylo)indclin- 2-on (54a) i (RS)-3-(N'-(4-me-ylofeny-c)uteidc)-3(fenylckatbonylometylc) indolin-2-on (54b)

Dwa związki tytułowe otrzymano w taki sam sposób jak w przykładzie 53, zastępując bromccc-an etylu, użyty w przykładzie 53,2-bromoacetofencnem.

(RS)-3-(N^,-(4-me-ylofenylc)ureido)-1,3-bis(fenylokarbcnylcmetylc)-indolm-2-cn Rf = 0,73 (chloroform/metanol = 20/1)

NMR (DMSO-d6) δ: 9,01 (s, 1H), 8,14 (d, J=6,8Hz, 2H), 7,85 (d, J=6,8Hz, 2H), 7,67-6,88 (m, 15H), 5,37 (s, 2H), 3,63 (d, J=15,1Hz, 1H), 3,42 (d, J=15,1Hz, 1H), 2,19 (s, 3H)

MS (m/e): 517 (M+), 410, 367,262, 150, 105 (RS)-3-(N'-(4-metylcfenylc)ureido)-3-(fenylckarbonylome-ylc)indolin-2-on (54b):

Rf = 0,33 (chloroform/metanol = 20/1)

NMR (DMSO-d6) δ: 10,41 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 7,88 (d, J=7,3Hz, 2H), 7,65-7,44 (m, 3H), 7,30-6,77 (m, 9H), 3,68 (d, J=16,5Hz, 1H), 3,44 (d, J=16,5Hz, 1H), 2,19 (s, 3H)

MS (m/e): 399 (M+), 381, 338, 266, 249, 107

176 710

Przykład 55. (RS)-3-(Hydroksykarbonylometylo)-3-(N'-(4-metylofenylo)ureido)indolin-2-on

Do roztworu 0,35 g (RS)-3-(etoksykarbonylometylo)-3-(N'-(4-metylofenylo)ureido)indolin-2-onu w 10 ml etanolu dodano w temperaturze pokojowej roztwór 300 mg wodorotlenku potasu (85%) w 2 ml wody i mieszano przez 4 godziny, po czym zatężono. Pozostałość rozcieńczono wodą i przemyto chloroformem. pH warstwy wodnej ustawiono na 3 za pomocą 2N kwasu chlorowodorowego i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono. Uzyskany surowy produkt rekrystalizowano z alkoholu izopropylowego, otrzymując 0,088 g (27%) związku tytułowego.

Rf = 0,16 (chloroform/metanol = 2/1)

NMR (DMSO-dć) δ: 12,70 (br, IH), 10,36 (s, IH), 8,88 (s, IH), 7,26-6,75 (m, 9H), 2,77 (d, J=16,lHz, IH), 2,49 (d, J=16,lHz, IH), 2,18 (s, 3H)

MS (m/e): 339 (M⁺), 321, 160, 133, 107

Przykład 56. (RS)-l,3-Bis(hydroksykarbonylometylo)-3-(N'-(4-metylofenylo)ureido)indolin-2-on

Związek tytułowy otrzymano (wydajność: 75%) w sposób opisany w przykładzie 55, zastępując (RS)-3-(etoksykarbonylometylo)-3-N'-(4-metylofenylo)ureido)indolin-2-on, użyty w przykładzie 55 (RS)-l,3-bis(etoksykarbonylometylo)-3-N'-(4-metylofenylo)ureido)indolin2-onem.

Rf = 0,17 (chloroform/metanol = 1/1)

NMR (DMSO-dć) δ: 12,71 (br, IH), 9,07 (s, IH), 7,31-6,93 (m, 9H), 4,42 (d, J=17,5Hz, IH), 4,37 (d, J=17,5Hz, IH), 2,82 (d, J=14,9Hz, IH), 2,37 (d, J=14,9Hz, IH), 2,18 (s, 3H)

MS (m/e): 379 (M⁺-18), 335, 133, 107

Przykład 57. (RS)-3-(4-metylofenylo)aminokarbonylometylo-3-(N’-(4-metylofenylo)ureido)indolin-2-on

Do roztworu 0,150 g (RS)-3-(hydroksykarbonylometylo)-3-(N'-(4-metylofenylo)ureido) indolin-2-onu i 0,103 g dicykloheksylokarbodiimidu w 10 ml Ν,Ν-dimetyloformamidu dodano kolejno 0,074 g 1-hydroksybenzotriazolu i 0,052 g p-toluidyny. Uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin, po czym zatężono. Pozostałość rozcieńczono octanem etylu i przemyto kolejno rozcieńczonym kwasem chlorowodorowym i nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono. Surowy produkt oczyszczono przez chromatografię na kolumnie z żelem krzemionkowym (chloroform/metanol = 20/1), otrzymując 0,083 g (44%) związku tytułowego w postaci białego proszku.

Rf = 0,11 (chloroform/metanol = 20/1)

NMR (DMSO-dć) δ: 10,37 (s, lH),9,89(s, IH), 9,15 (s, lH),8,29(s, IH), 7,51-6,80 (m, 12H), 2,75 (d, J=14,lHz, IH), 2,50 (d, J=14,lHz, IH), 2,25 (s, 3H), 2,18 (s, 3H)

MS (m/e): 428 (M+), 410, 321, 295, 147, 133, 107

Przykłady 58 do 59. Poniższe związki otrzymano w taki sam sposób jak w przykładzie 57, wychodząc z różnych amin zamiast z p-toluidyny użytej w przykładzie 57.

Przykład 58. (RS)-3-(N'-(4-Metylofenylo)ureido)-3-(N-(N'-metylopiperazynylo)karbonylometylo)indolin-2-on.

NMR (CDCb) δ: 9,12 (br, IH), 7,50 (s, IH), 7,38-7,15 (m, 2H), 7,15-6,70 (m, 7H), 3,60 (br, 2H), 3,30-2,95 (m, 2H), 2,98 (d, J=14,5Hz, IH), 2,75 (d, J=14,5Hz, IH), 2,57-1,80 (br, IH), 2,22 (s, 3H)

Przykład 59. (RS)-3-(N'-(4-Metylofenylo)ureido)-3-((N-metylopiperydylo)karbonylometylo)indolin-2-on.

NMR (DMSO-dć) δ: 10,31 (s, IH), 9,11 (s, IH), 7,45 (s, IH), 7,40-7,05 (m, 4H), 7,05-6,74 (m, 7H), 3,48 (br, 2H), 3,27-3,00 (br, 2H),2,71 (d,J=15,lHz, 1H),2,64 (d,J=15,lHz, 1H),2,18 (s, 3H), 1,70-1,12 (br, 6H)

176 710

Przykład referencyjny 24. (RS)333(Etoksykarbonylometylo)-33d(4-metylobeezylo)karboeyloamino)iedolin-2-on.

Do roztworu 0,72 g (RS)33-((4-mftylobenzylo)karbonyloammo)iedolie-2-onu w 20 ml suchego dimftylosulfotleeku dodano w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu 3 ml 1M roztworu t-butanolanu potasu w suchym dimetylosulfotlenku, po czym mieszano przez 30 minut. Do mieszaniny wkroplono 0,37 ml bromooctanu etylu, po czym mieszano w tej samej temperaturze przez 30 minut. Mieszaninę reakcyjną potraktowano wodnym roztworem chlorku sodu i ekstrahowano eterem etylowym. Warstwę eterową wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i zatężono. Pozostałość oczyszczono przez chromatografię na kolumnie z żelem krzemionkowym (chloroform/metanol = 40/1), otrzymując 0,30 g (32%) związku tytułowego.

Rf = 0,36 (chloroform/metanol = 20/1)

NMR (DMSO-dó) δ: 10,35 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 7,16-7,05 (m, 6HH 6,88-6,77 (m, 2H),

3,82 (q, J=6,8Hz, 2H), 3,40 (d, J=12,7Hz, 1H), 3,32 (d, J=12,7Hz, 1H), 2,95 (d, J=14,6D (1H 2,74 (d, J= 14,6Hz, 1H), 2,25 (s, 3H), 0,96 (t, J=6,8Hz, 3H)

MS (m/e): 366 (M+), 322, 233, 218, 146, 132, 105

Przykład referencyjny 25. (RS)-l3Bfnzylo-3-ftoksykarbonylomftyl--3-(mftylokarboeyloamino)iedolie-23on.

Do roztworu 0,84 g (RS)-l3beezylo-3-(mftylokarbonyloamino)indolie-2-oeu w 15 ml suchego dimetylosulfotlenku dodano w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu 3 ml 1M roztworu t-butanolanu potasu w suchym dimetylosulfotlenku, po czym mieszano przez 10 minut. Do roztworu wkroplono 1,11 ml bromooctanu etylu, po czym mieszano w tej samej temperaturze przez 30 minut. Mieszaninę reakcyjną wylano do wodnego roztworu chlorku magnezu i ekstrahowano eterem etylowym. Warstwę eterową wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono. Pozostałość oczyszczono przez chromatografię na kolumnie z żelem krzemionkowym (chloroform/octan etylu = 3/1), otrzymując 0,83 g (76%) związku tytułowego w postaci bezbarwnego oleju.

Rf = 0,21 (chloroform/octan etylu = 5/1)

NMR (CDCb) δ: 7,58 (s, 1H), 7,43-7,11 (m, 7H), 6,96 (t, J=7,3Hz, 1H), 6,66 (d, J=7,8Hz, 1H), 5,02 (d, J= 16,1 Hz, 1H), 4,92 (d, J=16,1Hz, 1H), 4,21 (q, J=7,3Hz, 2H), 2,99 (d, J=15,1Hz, 1H), 2,50 (d, J=15,1Hz, 1H), 2,02 (s, 3H), 1,25 (t, J=7,3Hz, 3H)

MS (m/e): 366 (M+), 307, 278, 238, 91

Przykład 60. (RS)333((43Mftylobfez.ylo)karbonyloamieo)-3-((4-mftylo0enyk))amieokarb0nylomeίyl(1)iedolie-2-oe.

Do roztworu 0,29 g (RS)-3-(etoksykarbonylometylo)-3-((4-metylobenzylo)karbonyloamino)iedolin-2-onu w 10 ml etanolu dodano w temperaturze pokojowej 2 ml wodnego roztworu 0,16 g wodorotlenku potasu (85%) i mieszano przez 4 godziny, po czym zatężono. Pozostałość rozcieńczono wodą i przemyto chloroformem. Ustawiono pH warstwy wodnej na 2 przez dodanie 2N kwasu chlorowodorowego i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono, otrzymując (RS)33-(hydroksykarbonylomftylo)-3-((4-metylobenzylo)karboeyloamino)iedolin32-oe.

Rf = 0,24 (chloroform/metanol = 2/1)

NMR(CDCb) δ: 12,32 (br, 1H), 10,32 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 7,19-7,05 (m, 6H), 6,88-6,71 (m, 2H), 3,40 (d, J=15,1Hz, 1H), 3,28 (d, J=15,1Hz, 1H), 2,89 (d, J=15,1Hz, 1H), 2,62 (d, J=15,1Hz, 1H), 2,23 (s, 3H)

MS (m/e): 388 (M+), 294, 205, 146, 132, 105

Otrzymany powyżej (RS)-3-(hydroksykarbonyk-metylo)-3-((43mftylobeezylo)karboeyloamieo)indolin-2-on rozpuszczono w 20 ml N^-dimetyloformamidu i dodano kolejno 0,248 g dicykloheksylokarbodiimidu, 0,184 g 1-hydroksybeezotriazolu i 0,128 p-toluidyny. Uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 12 godzin, po czym zatężono. Pozostałość rozcieńczono octanem etylu, przemyto kolejno rozcieńczonym kwasem chlorowodorowym i nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono. Uzyskany surowy produkt oczyszczono przez chroma176 710 tografię na kolumnie z żelem krzemionkowym (chloroform/metanol = 40/1), otrzymując 0,273 g (81%) związku tytułowego w postaci białego proszku.

Rf = 0,28 (chloroform/metanol = 20/1)

NMR (DMSO-de) δ: 10,36 (s, 1H), 9,81 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 7,31 (d, J=8,3Hz, 2H), 7,14-7,04 (m, 8H), 6,85-6,73 (m, 2H), 3,45 (d, J=15,2Hz, 1H), 3,35 (d, J=15,2Hz, 1H), 2,86 (d, J=14,lHz, 1H), 2,58 (d, J=14,lHz, 1H), 2,26 (s, 3H), 2,23 (s, 3H)

MS (m/e): 427 (M⁺), 322, 293, 279, 172, 149, 107

Przykład 61. (RS)-l-Benzylo-3-metylokarbonyloamino-3-((4-metylofenylo)aminokarbonylometylo)indolin-2-on.

Związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób jak w przykładzie 60, wychodząc z (RS)-l-benzylo-3-etoksykarbonylometylo-3-metylokarbonyloamino)indolin-2-onu zamiast z (RS)3-(etoksykarbonylometylo)-3-((4-metylobenzylo)karbonyloamino)indolin-2-onu użytego w przykładzie 60.

Rf = 0,43 (chloroform/metanol = 10/1)

NMR (CDCfe) δ: 8,23 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,42-7,12 (m, 11H), 6,95 (t, J=7,3Hz, 1H),

6,67 (d, J=7,8Hz, 1H), 4,95 (s, 2H), 3,04 (d, J=14,lHz, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,25 (d, J=14,lHz, 1H), 1,96 (s, 3H)

MS (m/e): 427 (M⁺), 293, 262, 237, 107, 91

Przykład 62. (RS)-l-Benzylo-3-((4-metylofenylo)aminokarbonylometylo)-3-(N(4-metylofenylo)ureido)indolin-2-on.

Do roztworu 0,404 g (RS)-3-(hydroksykarbonylometylo)-3-(N'-(4-metylofenylo)ureido)indolin-2-onu w 20 ml suchego dimetylosulfotlenku dodano w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu 2,5 ml IM roztworu wodorku sodu w suchym dimetylosulfotlenku. Mieszano przez 15 minut, po czym dodano 0,19 mł bromku benzylu i mieszano w tej samej temperaturze przez 30 minut. Mieszaninę reakcyjną wylano do wodnego roztworu chlorku sodu i ekstrahowano eterem etylowym. Warstwę eterową wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i zatężono, otrzymując (RS)-l-benzylo-3-(hydroksykarbonylometylo)-3-(N'-(4-metylofenylo)ureido)indolin-2-on.

Rf = 0,41 (chloroform/metanol = 2/1) (RS)-l-Benzylo-3-(hydroksykarbonylometylo)-3-(N'-(4-metylofenylo)ureido) indolin-2-on rozpuszczono w 15 ml suchego Ν,Ν-dimetyloformamidu i dodano kolejno 0,080 g 1-hydroksybenzotriazolu, 0,1 ml diizopropyloetyloaminy, 0,111 g chlorowodorku l-etylo-3-(3dimetyloaminopropylo)karbodiimidu, i 0,065 p-toluidyny. Uzyskaną mieszaninę mieszano przez 6 godzin, po czym zatężono. Pozostałość rozcieńczono octanem etylu, przemyto kolejno rozcieńczonym kwasem chlorowodorowym i nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono. Surowy produkt oczyszczono przez chromatografię na kolumnie z żelem krzemionkowym (chloroform/octan etylu = 4/1), otrzymując 0,350 g (57%) związku tytułowego w postaci białego proszku.

NMR (DMSO-cfe) δ: 9,93 (s, 1H), 9,16 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,53-6,70 (m, 17H), 4,94 (s, 2H), 2,90 (d, J=14,8Hz, 1H), 2,57 (d, J=14,8Hz, 1H), 2,26 (s, 3H), 2,19 (s, 3H)

Przykłady 63 do 70.

Poniższe związki otrzymano w taki sam sposób jak w przykładzie 62, wychodząc z różnych halogenków alkilowych zamiast bromku benzylu, użytego w przykładzie 62.

Przykład 63. (RS)-3-((4-Metylofenylo)aminokarbonylometylo)-3-(N'-(4-metylofenylo)ureido)-l-(fenylokarbonylometylo)indolin-2-on.

NMR (DMSO-de) δ: 10,18 (s, 1H), 9,28 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,85-6,80 (m, 17H), 5,57 (d, J=8,6Hz, 1H), 5,36 (d, J=8,6Hz, 1H), 2,90 (d, J=15,4Hz, 1H), 2,65 (d, J=15,4Hz, 1H), 2,82 (s, 3H), 2,20 (s, 3H)

Przykład 64. (RS)-l-(Etoksykarbonylometylo)-3-((4-metylofenylo)aminokarbonylometylo)-3-(N'-(4-metylofenylo)ureido)indolin-2-on.

NMR (DMSO-cfe) δ: 10,08 (s, 1H), 9,24 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,46 (d, J=7,2Hz, 2H), 7,40-6,88 (m, 10H), 4,78-4,46 (m, 2H), 4,16 (q, J=7,2Hz, 2H), 2,90 (d, J=14,8Hz, 1H), 2,57 (d, J=14,8Hz, 1H), 2,26 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,26 (t, J=7,2Hz, 3H)

176 710

Przykład 65. (RS)-3-((4-Metylofenylo)aminokarbonylometylo)-3-(N'-(4-metylofenylo)ureido)-1 -(2-pirydylometylo)indolin-2-on.

NMR (DMSO-de) δ: 9,96 (s, 1H), 9,21 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,80-6,70 (m, 16H), 5,00 (s, 1H), 2,86 (d, J=14,3Hz, 1H), 2,59 (d, J=14,3Hz, 1H), 2,50 (s, 3H), 2,25 (s, 3H)

Przykład 66. (RS)-3-((4-Metylofenylo)aminokarbonylometylo)-3-(N'-(4-metyłofenylo)ureido)-1 -(2-fenyloetylo)indobn-2-on.

NMR (DMSO-de) δ: 9,90 (s, 1H), 9,13 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,45-6,85 (m, 17H), 4,98-4,77 (br, 2H), 2,99-2,80 (br, 2H), 2,81 (d, J=14,2Hz, 1H), 2,48 (d, J=14,2Hz, 1H), 2,26 (s, 3H), 2,17 (s, 3H)

Przykład 67. (RS)-l-Metylo-3-((4-metylofenylo)aminokarbonylometylo)-3-(N'(4-metylofenylo)ureido)indolin-2-on.

NMR (DMSO-de) δ: 9,88 (s, 1H), 9,12 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,39 (d, J=8,2Hz, 2H), 7,31-6,95 (m, 10H), 3,17 (d, J=14,6Hz, 1H), 2,52 (d, J=14,6Hz, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,18 (s, 3H)

Przykład 68. (RS)-3-((4-Metylofenylo)aminokarbonylometylo)-3-(N'-(4-metylofenylo)ureido)-1 -(4-pirydylometylo)indolin-2-on.

NMR (DMSO-de) δ: 9,92 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 8,51 (d, J=6,0Hz, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,50 (d, J=5,8Hz, 2H), 7,40 (d, J=9,8Hz, 2H), 7,28-6,86 (m, 9H), 6,75 (d, J=7,2Hz, 1H), 5,03 (d, J=16,6Hz, 1H), 4,93 (d, J=16,6Hz, 1H), 2,90 (d, J=14,6Hz, 1H), 2,63 (d, J=14,6Hz, 1H), 2,26 (s, 3H), 2,20 (s, 3H)

Przykład 69. (RS)-l-(Metoksymetylo)-3-((4-metylofenylo)aminokarbonylometylo)-3-(N'-(4-metylofenylo)ureido)indolin-2-on.

NMR (DMSO-de) δ: 9,90 (s, 1H), 9,14 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,39 (d, J=7,8Hz, 2H), 7,45-6,86 (m, 10H), 5,11 (s, 2H), 3,34 (s, 3H), 2,84 (d, J=14,0Hz, 1H), 2,56 (d, J=14,0Hz, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,17 (s, 3H)

P r z y k ł a d 70. (RS)-3-((4-Metylofenylo)aminokarbonylometylo)-3-(N'-(4-metylofenylo)ureido)-1 -(2,2-di-n-propy loetylo)indolin-2-on

NMR (CDCb) δ: 8,62 (s, 1H), 7,40-6,78 (m, 14H), 3,71 (dd, J=7,4Hz, 1H), 3,52 (dd, J=6,9Hz, 13,7Hz, 1H), 2,97 (d, J=14,3Hz, 1H), 2,62 (d, J=14,3Hz, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 1,93 (br, 1H), 1,50-1,10 (br, 8H), 0,98-0,70 (br, 6H)

Przykład 71. (RS)-l-(2,2-Dietoksyetylo)-3-(4-metylofenylo)aminokarbonylometylo)-3-(N'-(4-metylofenylo)ureido)indolin-2-on.

Do roztworu 0,397 g (RS)-l-(2,2-dietoksyetylo)-3-(N'-(4-metylofenylo)ureido)indolin-2onu w 4 ml suchego dimetylosulfotlenku dodano w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu 1 ml IM roztworu t-butanolanu potasu w suchym dimetylosulfotlenku, po czym mieszano przez 30 minut. Do mieszaniny wkroplono roztwór 0,228 g N-p-tolilo-2-bromoacetamidu w 2 ml suchego dimetylosulfotlenku, po czym mieszano w tej samej temperaturze przez 30 minut. Mieszaninę reakcyjną wylano do wodnego roztworu chlorku sodu i ekstrahowano eterem etylowym. Warstwę eterową wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i zatężono. Pozostałość oczyszczono przez chromatografię na kolumnie z żelem krzemionkowym (heksan/octan etylu = 2/1), otrzymując 0,35 g (65%) związku tytułowego.

Rf = 0,21 (heksan/octan etylu = 2/1)

NMR (CDCb) δ: 8,33 (s, 1H), 7,33-6,91 (m, 14H), 4,77 (dd, J=4,4,5,6Hz, 1H), 4,03 (dd, J=5,6,14,1Hz, 1H), 3,82-3,48 (m, 5H), 2,97 (d, J=14,6Hz, 1H), 2,57 (d, J=14,6Hz, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 1,16 (t, J=6,8Hz, 3H), 1,11 (t, J=6,8Hz, 3H)

MS (m/e): 544 (M⁺), 498, 437, 365, 103, 75

Przykład 72. (RS)-7-Metylo-3-((4-metylofenylo)aminokarbonylometylo)-3-(N(4-metylofenylo)ureido)indolin-2-on.

Związek tytułowy otrzymano (wydajność: 30%) w taki sam sposób jak w przykładzie 71, wychodząc z 7-metylo-3-(N'-(4-metylofenylo)ureido)indolin-2-onu zamiast (RS)-l-(2,2-dietoksyetylo)-3-(N'-(4-metylofenylo)ureido)indolin-2-onu użytego w przykładzie 71.

Rf = 0,21 (chloroform/metanol = 20/1)

NMR (CDCb) δ: 9,10 (br, 1H), 8,61 (br, 1H), 7,42 (br, 1H), 7,26-6,73 (m, 12H), 3,06 (d, J=14,5Hz, 1H), 2,56 (d, J=14,5Hz, 1H), 2,24 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,03 (s, 3H)

176 710

MS (m/e): 442 (M⁺), 424, 381, 335, 161, 107

Przykład 73. (RS)-3-((4-Metylofenylo)aminokarbonylometylo)-3-(N'-(4-metylofenylo)ureido)-1 -fenyloindolin-2-on.

Związek tytułowy otrzymano (wydajność: 57%) w taki sam sposób jak w przykładzie 71, wychodząc z (3-(N'-(4-metylofenylo)ureido)-l-fenyloindolin-2-onu zamiast (RS)-l-(2,2dietoksyetylo)-3-(N'-(4-metylofenylo)ureido)indolin-2-onu użytego w przykładzie 71.

Rf = 0,40 (chloroform/metanol = 20/1)

NMR (DMSO-dó) δ: 9,97 (s, lH),9,12(s, 1H), 7,63-6,95 (m, 17H),6,71 (d, J=7,8Hz, 1H), 2,95 (d, J=14,lHz, 1H), 2,75 (d, J=14,lHz, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,19 (s, 3H)

MS (m/e): 504 (M⁺), 397, 365, 224, 132, 107

Przykłady 74 do 77.

Poniższe związki otrzymano w taki sam sposób jak w przykładzie 71, wychodząc z (RS)-l-(2,2-dietoksyetylo)-3-(N'-(4-metylofenylo)ureido)indolin-2-onu użytego w przykładzie 71, mającego różne podstawniki w pozycji 5.

Przykład 74. (RS)-l-(2,2-Dietoksyetylo)-5-metylo-3-((4-metylofenylo)aminokarbonylometylo)-3-(N'-(4-metylofenyloureido)indolin-2-on.

NMR (CDCls) δ: 8,25 (s, 1H), 7,32 (d, J=8,3Hz, 2H), 7,11-6,93 (m, 10H), 6,84 (s, 1H), 4,78 (dd, J=4,4,5,9Hz, 1H), 3,99 (dd, J=5,9,14,6Hz, 1H), 3,81-3,54 (m, 5H), 2,94 (d, J=14,6Hz, 1H), 2,54 (d, J=14,6Hz, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,17 (t, J=6,8Hz, 3H), 1,12 (t, J=6,8Hz, 3H)

MS (m/e): 558 (M⁺), 512, 451,406, 379, 306, 103

Przykład 75. (RS)-l-(2,2-Dietoksyetylo)-5-fluoro-3-((4-metylofenylo)aminokarbonylometylo)-3-(N'-(4-metylofenyloureido)indolin-2-on.

NMR (CDCls) δ: 8,61 (s, 1H), 7,35-6,86 (m, 3H), 4,72 (dd, J=4,5, 5,4Hz, 1H), 3,96 (dd, J=5,4, 14,6Hz, 1H), 3,74-3,44 (m, 5H), 2,95 (d, J=14,6Hz, 1H), 2,65 (d, J=14,6Hz, 1H), 2,27 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 1,12 (t, J=6,8Hz, 3H), 1,09 (t, J=6,8Hz, 3H)

Przykład 76. (RS)-l-(2,2-Dietoksyetylo)-5-metoksy-3-((4-metylofenylo)aminokarbonylometylo)-3-(N^/-(4-metylofenyloureido)indolin-2-on.

Rf = 0,20 (n-heksan/octan etylu) = 2/1

NMR (CDCls) δ: 8,35 (s, 1H), 7,34-6,75 (m, 13H), 4,76 (dd, J=4,3, 6,1Hz, 1H), 3,99 (dd, J=6,l, 14,5Hz, 1H), 3,79-3,48 (m, 5H), 3,67 (s, 3H), 2,97 (d, J=14,8Hz, 1H), 2,61 (d, J=14,8Hz, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 1,16 (t, J=6,9Hz, 3H), 1,12 (t, J=6,9Hz, 3H)

Przykład ΊΊ. (RS)-5-Bromo-l-(2,2-dietoksyetylo)-3-((4-metylofenylo)aminokarbonylometylo)-3-(N^/-(4-metylofenyloureido)indolin-2-on.

NMR (CDCls) δ: 8,23 (s, 1H), 7,45-6,85 (m, 13H), 4,73 (dd, J=3,9,5,9Hz, 1H), 3,98 (dd, J=5,9,14,8Hz, 1H), 3,83-3,40 (m, 5H), 2,94 (d, J=14,6Hz, 1H), 2,56 (d, J=14,6Hz, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 1,15 (t, J=6,8Hz, 3H), 1,11 (t, J=7,0Hz, 3H)

Przykłady 78 do 95.

Poniższe związki otrzymano w taki sam sposób jak w przykładzie 71, wychodząc z (RS)-l-(2,2-dietoksyetylo)-3-(N'-(4-metylofenylo)ureido)indolin-2-onu użytego w przykładzie 71, mającego ugrupowanie (4-metylofenylo)ureidowe zastąpione różnymi podstawionymi ureidami.

Przykład 78. (RS)-3-(N'-(4-Chlorofenylo)ureido)-l-(2,2-dietoksyetylo)-3-((4metylofenylo)aminokarbonylometylo)indolin-2-on.

Rf = 0,33 (n-heksan/octan etylu) = 1/1

NMR (CDCls) δ: 8,34 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,31-7,24 (m, 4H), 7,12-6,97 (m, 9H), 4,78 (dd, J=4,4,5,8Hz, 1H), 4,03 (dd, J=5,8,14,6Hz, 1H), 3,84-3,48 (m, 5H), 3,03 (d, J=14,6Hz, 1H),

2,65 (d, J=14,6Hz, 1H), 2,28 (s, 3H), 1,19-1,07 (m, 6H)

Przykład 79. (RS)-l-(2,2-Dietoksyetylo)-3-(N'-(4-metoksyfenylo)ureido)-3-((4metylofenylo)aminokarbonylometylo)indolin-2-on.

Rf = 0,23 (n-heksan/octan etylu) = 1/1

176 710

NMR (CDCl3) δ: 8,33 (s, 1H), 7,33-6,95 (m, 12H), 6,67 (d, J=8,8Hz, 2H), 4,76 (dd, J=4,5, 5,9Hz, 1H), 4,04 (dd, J=5,9, 14,1Hz, 1H), 3,79-3,48 (m, 5H), 3,70 (s, 3H), 2,95 (d, J=14,6Hz, 1H), 2,56 (d, J=14,6Hz, 1H), 2,29 (s, 3H), 1,15 (t, J=6,9Hz, 3H), 1,10 (t, J=6,8Hz, 3H).

MS (m/e): 560 (M+), 514, 365, 217, 103

Przykład 80. (RS)-1-(2,2-Dietoksyetylo)-3-(4'bmetyoofenyooanninokairbonylometylo)-3-(N'-c^y^klc^he^k^s^j^^c^i^i^e^ido):^ndolin-2-c^n.

Rf = 0,25 (n-heksan/octan etylu) = 2/1

NMR (CDCi₃) δ: 8,14 (s, 1H), 7,38-6,93 (m, 9H), 6,80 (s, 1H), 4,80-4,75 (m, 1H), 4,12 (dd, J=5,8, 14,6Hz, 1H), 3,78-3,34 (m, 6H), 2,94 (d, J=14,6Hz, 1H), 2,45 (d, J=14,6Hz, 1H), 2,31 (s, 3H), 1,95-1,48 (m, 6H), 1,38-0,92 (m, 10H)

MS (m/e): 536 (M+), 490, 462, 391, 103

Przykład 81. (RS)-1-(2,2-Dietoksyetylo)-3-((4-metylofeny)o)aminokarbonyiometylo)-3-(N'-(3-metylofenylo)ureido)indoiin-2-on.

NMR (CDCl₃) δ: 8,39 (s, 1H), 7,34-6,97 (m, 13H), 6,75 (d, J=6,8Hz, 1H), 4,79 (dd, J=4,4, 5,9Hz, 1H), 4,01 (dd, J=5,9Hz, 14,4Hz, 1H), 3,84-3,46 (m, 5H), 2,98 (d, J=14,6Hz, 1H), 2,59 (d, J=14,6Hz, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 1,16 (t, J=6,8Hz, 3H), 1,11 (t, J=6,8Hz, 3H)

MS (m/e): 544 (M+), 498, 470, 437, 365, 292, 157, 103, 75

Przykład 82. (RS)-1-(2,2-Dietoksyety.lo)-3-(N'-(4-fluoiOfenylo)ureido)-3-((4metylofenylo)ammokarbonylometyio)indolin-2-on.

NMR (DMSO-c6) δ: 9,27 (s, 1H),7,62(s, 1H), 7,40-6,86 (m, 13H),4,71 (dd, J=4,6,5,6Hz, 1H), 3,86 (dd, J=5,6,14,2Hz, 1H), 3,70-3,35 (m, 5H), 2,84 (d, J=15,2Hz, 1H), 2,50 (d, J=15,2Hz, 1H), 2,24 (s, 3H), 1,11 (t, J=6,4Hz, 3H), 1,07 (t, J=6,4Hz, 3H)

MS (m/e): 548 (M+), 502, 365, 292, 103, 75

Przykład 83. (RS)-3-(N'-(2-ChioIofenylo)ureido)-1-(2,2-dietoksyetylo)-3-((4metyiofenyio)ammokaIbonyiometylo)indoiin-2-on.

NMR (DMSO-d6) δ: 9,85 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,83 (d, J=7,3Hz, 1H), 7,38-6,88 (m, 11H), 4,70 (dd, J=4,9Hz, 5,4Hz, 1H), 3,84 (dd, J=5,4Hz, 13,7Hz, 1H), 3,70-3,37 (m, 5H), 2,97 (d, J=14,6Hz, 1H), 2,61 (d, J=14,6Hz, 1H), 2,23 (s, 3H), 1,07 (t, J=7,3Hz, 6H)

MS (m/e): 564 (M+), 490, 365, 292, 173, 103, 75

Przykład 84. (RS)-1-(2,2-Dietoksyetyio)-3-((4-metyiofenylo)aminokarbcc nyiometyio)-3-(N'-fenyloureido)indoim-2-on.

NMR (CDCb) δ: 8,58 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,31-6,84 (m, 14H), 4,77 (dd, J=3,9, 5,9Hz, 1H), 4,00 (dd, J=5,9Hz, 14,1Hz, 1H), 3,82-3,46 (m, 5H), 2,99 (d, J=14,6Hz, 1H), 2,67 (d, J=14,6Hz, 1H), 2,27 (s, 3H), 1,13 (t, J=7,3Hz, 3H), 1,10 (t, J=7,3Hz, 3H)

MS (m/e): 530 (M+), 365, 292, 217, 158, 103, 75

Przykład 85. (RS)-1-(2,2-Dietoksyetylo)-3-(N'-(3-metoksyf'enyio)ureido)-3-((4metylofenyio)aminokarbonyiometyio)indoiin-2-on.

NMR (CDCb) δ: 8,24 (s, 1H), 7,35-6,91 (m, 12H), 6,73 (d, J=7,3Hz, 1H), 6,50 (dd, J=2,4, 7,8Hz, 1H), 4,79 (dd, J=3,9, 6,3Hz, 1H), 3,98 (dd, J=6,3Hz, 14,1Hz, 1H), 3,86-3,52 (m, 5H),

3,67 (s, 3H), 2,98 (d, J=14,6Hz, 1H), 2,54 (d, J=14,6Hz, 1H), 2,30 (s, 3H), 1,18 (t, J=6,8Hz, 3H), 1,10 (t, J=6,8Hz, 3H)

MS (m/e): 560 (M+), 365, 350, 292, 217, 149, 103, 75

Przykład 86. (RS)-1-(2,2-Dietoksyety'io)-3^(N^/-ety'iouIeido)-3-((4-mety'lofeny^,lo)aminokarb(^i^;y]^omet^lo)indolin-2-on.

NMR (CDCb) δ: 7,97 (s, 1H), 7,37-6,88 (m, 9H), 4,79 (dd, J=3,9, 6,3Hz, 1H), 4,57 (br, 1H), 4,09 (dd, J=6,3Hz, 14,6Hz, 1H), 3,74-3,52 (m, 5H), 3,11-3,05 (m, 2H), 2,94 (d, J=14,6Hz, 1H), 2,44 (d, J=14,6Hz, 1H), 2,32 (s, 3H), 1,18 (t, J=7,3Hz, 3H), 1,14 (t, J=6,8Hz, 3H), 1,02 (t, J=7,3Hz, 3H)

MS (m/e): 482 (M+), 416,408, 292, 216, 103, 75

Przykład 87. (RS)-3-(N'-(4-Etoksykarbonylofenylo)ureido)-1-(2,2-dietoksyetylo)-3-((4-metylofenylo)aminokarbonylometylo)indolin-2-on.

NMR (CDCb) δ: 8,16 (br, 1H),7,79 (d,J=8,8Hz, 2H), 7,49-6,97 (m, 12H), 4,81 (dd, J=4,9, 6,3Hz, 1H), 4,30 (q, J=7,3Hz, 2H), 4,02 (dd, J=6,3Hz, 15,1Hz, 1H), 3,89-3,57 (m, 5H), 3,02 (d,

176 710

J=14,6Hz, IH), 2,57 (d, J=14,6Hz, IH), 2,30 (s, 3H), 1,34 (t, J=7,3Hz, 3H), 1,19 (t, J=6,8Hz,

3H), 1,12 (t, J=7,3Hz, 3H)

MS (m/e): 602 (M⁺), 365, 146, 120, 103, 75

Przykład 88. (RS)-l-(2,2-Dietoksyetylo)-3-((4-metylofenylo)aminokarbonylometylo)-3-(N'-(2-metylofenyloureido)indolin-2-on.

NMR (DMSO-de) δ: 9,86 (s, IH), 8,28 (s, IH), 7,80 (s, IH), 7,52 (d, J=8,3Hz, IH), 7,39-6,79 (m, 1 IH), 4,71 (dd, J=4,9,5,4Hz, IH), 3,85 (dd, J=5,4Hz, 14,1Hz, IH), 3,70-3,37 (m, 5H), 2,93 (d, J=14,6Hz, IH), 2,55 (d, J=14,6Hz, IH), 2,25 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 1,10 (t, J=6,8Hz, 3H), 1,07 (t, J=6,8Hz, 3H)

Przykład 89. (RS)-3-(N'-(3-Chlorofenylo)ureido)-l-(2,2-dietoksyetylo)-3-((4metylofenylo)aminokarbonylometylo)indolin-2-on.

NMR (DMSO-dć) δ: 9,97 (s, IH), 9,49 (s, IH), 7,76 (s, IH), 7,54 (s, IH), 7,41 (d, J=8,3Hz, IH), 7,24-6,89 (m, 9H), 4,75 (dd, J=4,3,5,9Hz, IH), 3,86 (dd, J=5,9Hz, 14,2Hz, IH), 3,76-3,51 (m, 5H), 2,84 (d, J=15,2Hz, IH), 2,09 (d, J=15,2Hz, IH), 2,26 (s, 3H), 1,14 (t, J=6,8Hz, 3H), 1,08 (t, J=6,8Hz, 3H)

Przykład 90. (RS)-l-(2,2-Dietoksyetylo)-3-(N'-(2-metoksyfenyloureido)-3-((4metylofenylo)aminokarbonylometylo)indolin-2-on.

NMR (DMSO-dć) δ: 9,80 (s, IH), 8,44 (s, IH), 7,95 (s, IH), 7,79 (d, J=8,3Hz, IH), 7,35-6,71 (m, 11H), 4,70 (dd, J=5,0, 5,0Hz, IH), 3,92-3,42 (m, 6H), 3,84 (s, 3H), 2,94 (d, J=14,4Hz, IH), 2,60 (d, J=14,4Hz, IH), 2,23 (s, 3H), 1,08 (t, J=7,3Hz, 6H)

MS (m/e): 560 (M+), 514, 392, 365, 173, 158, 130, 103, 75

Przykład 91. (RS)-l-(2,2-Dietoksyetylo)-3-((4-metylofenylo)aminokarbonylometylo)-3-(N'-(4-nitrofenylo)ureido)indolin-2-on.

NMR (DMSO-dć) δ: 10,03 (d, J=10,2Hz, 2H), 8,04 (t, J=9,3Hz, 3H), 7,53-6,89 (m, 10H), 4,74 (dd, J=5,3, 5,9Hz, IH), 3,89 (dd, J=5,9Hz, 14,2Hz, IH), 3,72-3,50 (m, 5H), 2,86 (d, J=15,lHz, IH), 2,51 (d, J=15,lHz, IH), 2,26 (s, 3H), 1,13 (t, J=6,8Hz, 3H), 1,09 (t, J=7,3Hz, 3H)

Przykład 92. (RS)-l-(N'-(4-Cyjanofenylo)ureido-l-(2,2-dietoksyetylo)-3-((4metylofenylo)aminokarbonylometylo)indolin-2-on.

NMR (CDCL₃) δ: 8,05 (s, IH), 7,89 (s, IH), 7,57 (s, IH), 7,37-6,98 (m, 12H), 4,82 (dd, J=3,9, 6,3Hz, IH), 4,07 (dd, J=6,3Hz, 15,2Hz, IH), 3,87-3,54 (m, 5H), 3,09 (d, J=14,6Hz, IH), 2,58 (d, J=14,6Hz, IH), 2,30 (s, 3H), 1,20 (t, J=7,3Hz, 3H), 1,14 (t, J=7,3Hz, 3H)

Przykład 93. (RS)-l-(2,2-Dietoksyetylo)-3-(N'-(3-trifluorometylofenylo)ureido)3-((4-metylofenylo)aminokarbonylometylo)indolin-2-on.

NMR (CDCb) δ: 8,32 (s, IH), 7,62 (d, J=4,4Hz, 2H), 7,43 (s, IH), 7,34-6,97 (m, 11H), 4,81 (dd, J=3,9,5,9Hz, IH), 3,96-3,57 (m, 6H), 3,07 (d, J=14,6Hz, IH), 2,62 (d, J=14,6Hz, IH), 2,29 (s, 3H), 1,19 (t, J=6,8Hz, 3H), 1,09 (t, J=7,3Hz, 3H)

Przykład 94. (RS)-l-(2,2-Dietoksyetylo)-3-(N'-(3-fluorofenylo)ureido)-3-((4metylofenylo)aminokarbonylometylo)indolin-2-on.

NMR (CDCb) δ: 8,46 (s, IH), 7,68 (s, IH), 7,35-6,93 (m, 11H), 6,79 (d, J=7,8Hz, IH), 6,55 (rozszcz. t, J=8,8Hz, IH), 4,79 (dd, J=3,9, 5,9Hz, IH), 3,98 (dd, J=5,9, 14,4Hz, IH), 3,88-3,49 (m, 5H), 3,04 (d, J= 14,6Hz, 1H), 2,66(d, J= 14,6Hz, IH), 2,28 (s, 3H), 1,16 (t, J=7,3Hz, 3H), 1,11 (t,J=7,3Hz, 3H)

Przykład 95. (RS)-l-(2,2-Dietoksyetylo)-3-(N'-(4-trifluorometylofenylo)ureido)3-((4-metylofenylo)aminokarbonylometylo)indolin-2-on.

Rf = 0,43 (n-heksan/octan etylu = 1/1)

NMR (DMSO-dć) δ: 9,99 (s, IH), 9,71 (s, IH), 7,84 (s, IH), 7,48-6,89 (m, 12H), 4,74 (dd, J=3,2, 5,8Hz, IH), 3,88 (dd, J=5,8, 13,6Hz, IH), 3,72-3,51 (m, 5H), 2,86 (d, J=13,7Hz, IH), 2,51 (d, J=13,7Hz, IH), 2,26 (s, 3H), 1,13 (t, J=7,3Hz, 3H), 1,09 (t, J=7,3Hz, 3H)

Przykład 96. (RS)-3-((4-Metylofenylo)aminokarbonylometylo)-3-(N'-(4-metylofenylo)ureido)-l-(2,2-dipropoksyetylo)indolin-2-on.

Do roztworu 0,411 g (RS)-1-(2,2-dietoksyetylo)-3-((4-metylofenylo)aminokarbony lornety lo)3-(N'-(4-metylofenylo)ureido)indolin-2-onu w 50 ml n-propanolu dodano 10 mg kwasu p-toluenosulfonowego i ogrzewano mieszaninę do wrzenia przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną

176 710 zatężono, a pozostałość oczyszczono przez chromatografię na kolumnie z żelem krzemionkowym (heksan/octan etylu = 3/1), otrzymując 0,394 g (91%) związku tytułowego.

Rf = 0,64 (heksan/octan etylu - 1/1)

NMR (CDCb) δ: 8,55 (s, 1H), 7,35-6,80 (m, 14H), 4,74 (dd, J=4,4Hz, 5,4Hz, 1H), 3,99 (dd, J=5,4Hz, 14,6Hz, 1H), 3,75 (dd, J=4,4Hz, 14,6Hz, 1H), 3,68-3,32 (m, 4H), 2,95 (d, J=14,6Hz, 1H), 2,62 (d, J=14,6Hz, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 1,62-1,38 (m, 4H), 0,91-0,70 (m, 6H)

Przykład 97. (RS)-l-(Formylometylo)-3-((4-metylofenylo)aminokarbonylometylo)-3-(N'-(4-metylofenylo)ureido)indolin-2-on.

Do roztworu 4,32 g (RS)-l-(2,2-dietoksyetylo)-3-((4-metylofenylo)aminokarbonylometylo)-3-(N'-(4-metylofenylo)ureido)indolin-2-onu w 50 ml acetonu dodano 5 ml 2N kwasu chlorowodorowego i mieszano mieszaninę w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną wylano do wody, tak otrzymany osad odsączono i przemyto eterem etylowym, otrzymując 2,94 g (79%) związku tytułowego.

NMR (DMSO-de) δ: 10,03 (s, 1H), 9,66 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,43 (d, J=8,2Hz, 2H), 7,28-6,81 (m, 11H), 4,76 (d, J=18,0Hz, 1H), 4,58 (d, J=18,0Hz, 1H), 2,87 (d, J=14,8Hz, 1H), 2,58 (d, J=14,6Hz), 2,26 9s, 3H), 2,18 (s, 3H)

Przykład 98. (RS)-3-((4-Metylofenylo)aminokarbonylometylo)-3-(N^/-(4-metylofenylo)ureido)-l-((2,5-dioksacyklopentylo)metylo)indolin-2-on.

Do roztworu 0,294 g (RS)-l-(formylometylo)-3-((4-metylofenylo)aminokarbonylometylo)-3-(N'-(4-metylofenylo)ureido)indolin-2-onu w 50 ml toluenu dodano 0,5 ml glikolu etylenowego i 10 ml kwasu p-toluenosulfonowego. Ogrzewano mieszaninę do wrzenia przez 6 godzin, usuwając azeotropowo powstającą wodę razem z toluenem. Mieszaninę reakcyjną przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono. Pozostałość oczyszczono przez chromatografię na kolumnie z żelem krzemionkowym (heksan/octan etylu = 2/1), otrzymując 0,220 g (68%) związku tytułowego.

NMR (DMSO-dć) δ: 9,94 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,41 (d, J=8,2Hz, 2H), 7,27-7,01 (m, 7H), 6,99-6,85 (m, 3H), 5,15-5,03 (m, 1H), 4,05-3,63 (m, 6H), 2,83 (d, J=14,3Hz, 1H), 2,47 (d, J=14,3Hz), 2,25 (s, 3H), 2,17 (s, 3H)

Przykłady 99 do 101.

Poniższe związki otrzymano w taki sam sposób jak w przykładzie 98, zastępując glikol etylenowy użyty w przykładzie 98 różnymi alkoholami.

Przykład 99. (RS)-l-(2,2-Dibenzyloksyetylo)-3-((4-metylofenylo)aminokarbonylometylo)-3-(N'-(4-metylofenylo)ureido)indolin-2-on.

NMR (DMSO-dć) δ: 9,90 (s, 1H), 9,11 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,45-6,85 (m, 22H), 5,03 (dd, J=5,l,6,8Hz, 1H), 4,71 (d,J=ll,7Hz, 2H),4,61 (d,J=ll,7Hz, 2H), 4,10-3,83 (m,2H),2,84 (d, J=14,8Hz, 1H), 2,51 (d, J=14,8Hz), 2,25 (s, 3H), 2,17 (s, 3H)

Przykład 100. (RS)-l-(2,2-Dimetoksyetylo)-3-((4-metylofenylo)aminokarbonylometylo)-3-(N'-(4-metylofenylo)ureido)indolin-2-on.

NMR (DMSO-dć) δ: 9,96 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,41 (d, J=8,2Hz, 2H),

7,30-7,00 (m, 7H), 7,00-6,80 (m, 3H), 4,63 (dd, J=4,3, 5,9Hz, 1H), 3,91 (d, J=5,9, 14,3Hz, 1H), 3,69 (dd, J=4,3, 14,3Hz, 1H), 3,36 (s, 3H), 3,34 (s, 3H), 2,86 (d, J=14,3Hz, 1H)

Przykład 101. (RS)-3-((4-Metylofenylo)aminokarbonylometylo)-3-(N'-(4-metylofenylo)ureido)-1 -(2,6-dioksa-3,5-dimetylocykloheksylo)metylo)-indolin-2-on.

NMR (CDCb) δ: 8,46 (s, 1H), 7,33-6,80 (m, 14H), 4,83 (dd, J=4,9Hz, 4,9Hz, 1H), 4,12 (dd, J=4,9Hz, 14,3Hz, 1H), 3,78 (dd, J=4,9Hz, 14,3Hz, 1H), 3,62 (br, 2H), 2,99 (d, J=14,6Hz, 1H), 2,68 (d, J=14,6Hz, 1H), 2,26 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 1,50-0,95 (m, 8H)

Przykład 102. (RS)-l-(2-Metyloamino)etylo)-3-((4-metylofenylo)aminokarbonylometylo)-3-(N'-(4-metylofenylo)ureido)indolin-2-on.

Do roztworu 0,439 g (RS)-l-(formylometylo)-3-((4-metylofenylo)aminokarbonylometylo)-3-(N'-(4-metylofenylo)ureido)indolin-2-onu w 15 ml metanolu dodano w tem176 710 peraturze pokojowej 1 ml 40% wodnego roztworu metyloaminy. Po ustawieniu pH na 7 za pomocą kwasu trifluorooctowego dodano 0,30 g cyjanoborowodorku sodu. Mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 dzień, po czym zatężono. Pozostałość rozcieńczono octanem etylu i przemyto wodnym roztworem chlorku sodu. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem i zatężono. Surowy produkt oczyszczono przez chromatografię na kolumnie z żelem krzemionkowym (heksan/octan etylu = 1/1), otrzymując 0,39 g (90%) związku tytułowego.

NMR (CDCb, dla chlorowodorku) δ: 9,10-8,75 (br, 1H), 7,95-7,50 (br, 2H), 7,30-6,65 (m, 12H), 4,15-3,70 (br, 2H), 3,10-2,38 (br, 2H), 2,24 (brs, 3H), 2,16 (brs, 3H)

Przykład 103. (RS)-3-((4-Metylofenylo)aminokarbonylometylo)-3-(N'-(4-metylofenylo)ureido)-1-(2-(1 -pipery dylo)etylo)indol in-2-on.

Związek tytułowy otrzymano (wydajność: 63%) w taki sam sposób jak w przykładzie 102, zastępując metyloaminę użytą w przykładzie 102 piperydyną.

NMR (CDCb) δ: 9,10 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,40-6,70 (m, 12H), 4,10 (br, 2H, 1H), 3,10 (br, 8H), 2,23 (br, 3H), 2,20 (br, 3H)

Przykład 104. (RS)-l-(2-Dimetyloaminoetylo)-3-((4-metylofenylo)aminokarbonylometylo)-3-(N'-(4-metylofenylo)ureido)indolin-2-on.

Związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób jak w przykładzie 102, zastępując metyloaminę użytą w przykładzie 102 dimetyloaminą.

NMR(DMSO-dó) δ: 9,92 (s, 1H), 9,13 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,40 (d, J=8,4Hz, 2H),

7.30- 6,86 (m, 10H), 3,99-3,58 (m, 2H), 3,60-3,10 (m, 1H), 2,82 (d, J=14,6Hz, 1H), 2,70-2,35 (m, 2H), 2,28 (s, 6H), 2,25 (s, 3H), 2,18 (s, 3H)

Przykład 105. (RS)-3-((4-Metylofenylo)aminokarbonylometylo)-3-(N'-(4-metylofenylo)ureido)-l-(2,2-bis(metylotio)etylo)indolin-2-on.

Poprzez roztwór 0,538 g (RS)-l-(2,2-dietoksyetylo)-3-((4-metylofenylo)aminokarbonylometylo)-3-(N'-(4-metylofenylo)ureido)indolin-2-onu w 30 ml dichlorometanu przepuszczano w -10°C nadmiar metylomerkaptanu, po czym dodano 0,30 ml eteratu etylowego trifluorku boru, a następnie mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono dichlorometanem i przemyto kolejno IN roztworem wodnym wodorotlenku sodu i wodą. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono. Pozostałość przemyto mieszaniną heksan/octan etylu = 1/1, otrzymując 0,495 g (91%) związku tytułowego.

Rf = 0,48 (heksan/octan etylu = 1/1)

NMR(DMSO-dć) δ: 10,02 (s, 1H), 9,19 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,52-6,86 (m, 12H),

4.30- 3,94 (m, 2H), 3,85 (dd, J=6,4, 14,2Hz, 1H), 2,86 (d, J=14,2Hz, 1H), 2,54 (d, J=14,2Hz, 1H), 2,25 (s, 6H), 2,20 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,13 (s, 3H)

Przykład 106. (RS)-l-(2,2-Bis(etylotio)etylo)-3-((4-metylofenylo)aminokarbonylometylo)-3-(N'-(4-metylofenylo)ureido)indolin-2-on.

Do roztworu 0,512 g (RS)-l-(2,2-dietoksyetylo)-3-((4-metylofenylo)aminokarbonylometyło)-3-(N'-(4-metylofenylo)ureido)indolin-2-onu w 30 ml dichlorometanu dodano 0,8 ml etylomerkaptanu i 0,30 ml eteratu etylowego trifluorku boru, a następnie mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną przemyto kolejno IN roztworem wodnym wodorotlenku sodu, a warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono. Pozostałość przemyto mieszaniną heksan/octan etylu = 1/1, otrzymując 0,542 g (100%) związku tytułowego.

Rf = 0,62 (n-heksan/octan etylu = 1/1)

NMR(DMSO-de) δ: 10,00 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,43 (d, J=8,2Hz, 2H),

7.30- 6,78 (m, 10H), 4,38-4,26 (m, 1H), 4,14-3,79 (m, 2H), 2,86 (d, J=14,8Hz, 1H), 2,75 (q, J=7,3Hz, 2H), 2,69 (q, J=7,3Hz, 2H), 2,38 (d, J=14,8Hz, 1H), 2,26 (s, 6H), 2,17 (s, 3H), 1,23 (t, J=7,3Hz, 3H), 1,17 (t, J=7,3Hz, 3H)

Przykład 107. (RS)-3-(Etoksykarbonylometylo)-l-(2,2-dietoksyetylo)-3-(N'-(4metylofenylo)ureido)indolin-2-on.

Do roztworu 7,50 g (RS)-l-(2,2-dietoksyetylo)-3-(N'-(4-metylofenylo)ureido)indolin-2onu w 100 ml suchego dimetylosulfotlenku dodano w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu 20 ml 1M roztworu t-butanolanu potasu w suchym dimetylosulfotlenku, po czym mieszano

176 710 przez 30 minut. Do mieszaniny wkroplono roztwór 2,30 ml bromooctanu etylu w 20 ml suchego dimetylosulfotlenku, po czym mieszano w tej samej temperaturze przez 30 minut. Dodano wodny roztwór chlorku sodu i ekstrahowano eterem etylowym. Warstwę eterową wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono. Pozostałość oczyszczono przez chromatografię na kolumnie z żelem krzemionkowym (heksan/octan etylu = 3/1), otrzymując 8,21 g (90%) związku tytułowego.

NMR (CDCfe) δ: 7,34-7,24 (m, 2H), 7,19-6,95 (m, 7H), 6,76 (s, 1H), 4,76 (dd, J=4,6, 5,9Hz, 1H), 4,16-3,95 (m, 3H), 3,89-3,50 (m, 5H), 2,93 (d, J=15,4Hz, 1H), 2,59 (d, J=15,4Hz, 1H), 2,26 (s, 3H), 1,23-1,10 (m, 9H)

Przykład 108. (RS)-1-(2,2-Dietoksyetylo)-3-(hydroksykarbonylometylo)-3-(N'-(4metylofenylo)ureidk)indklin-2-on.

Do roztworu 8,21 g (RS)-3-(etkksykarbonylometylo)-1-(2,2-dietoksyetylk)-3-((4-metylkfenylo)ureidk)indklin-2-knu w 100 ml metanolu dodano w temperaturze pokojowej 30 ml wodnego roztworu 2,0 g wodorotlenku potasu (85%) i mieszano przez 6 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono, a pozostałość rozcieńczono wodą i przemyto chloroformem. Ustawiono pH warstwy wodnej na 2 przez dodanie 2N kwasu chlorowodorowego i ekstrahowano chloroformem. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono, otrzymując 6,63 g (86 %) związku tytułowego.

NMR (CDCfe) δ: 7,74 (s, 1H), 7,35-6,70 (m, 10H), 4,73 (dd, J=4,4, 5,9Hz, 1H), 4,01 (dd, J=5,9, 14,6Hz, 1H), 3,86-3,38 (m, 5H), 2,90 (d, J=15,9Hz, 1H), 2,65 (d, J=15,9Hz, 1H), 2,18 (s, 3H), 1,13 (t, J=6,8 Hz, 3H), 1,08 (t, J=6,8 Hz, 3H)

Przykład 109. (RS)-1-(2,2-Dietoksyetylo)-3-((N-metylo)((Nffenylo)amino)karbknylometylo)-3-(N'-(4-metylofenylo)ureίdo)indolin-2-on.

0,360 g (RS)-1-(2,2-dietkksyetykk)-3-(hydroksyk.arbonylometyl^θ)-3-(N^/-(4-mftylofenylo)ureidk)indklin-2-onu rozpuszczono w 50 ml dichlorometanu i do roztworu dodano kolejno 0,180 g d-dimetyloaminopirydyny, 0,180 g chlorowodorku 1-etylo-3-(3-dimetyloaminopropylo^arbodumidu i 0,095 ml N-metyloaniliny. Mieszaninę mieszano 8 godzin, po czym zatężono. Pozostałość rozcieńczono octanem etylu, przemyto kolejno rozcieńczonym kwasem chlorowodorowym i nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono. Surowy produkt oczyszczono przez chromatografię na kolumnie z żelem krzemionkowym (heksan/octan etylu = 2/1), otrzymując 0,278 g (65%) związku tytułowego w postaci białego proszku.

NMR (CDCfe) δ: 7,83 (s, 1H), 7,39-6,83 (m, 12H), 6,63 (br, 2H), 4,55 (dd, J=5,4,5,8Hz, 1H), 3,87 (dd, J=5,8,14,2Hz, 1H), 3,75-3,28 (m, 5H), 3,24 (s, 3H), 2,64 (d, J=14,6Hz, 1H), 2,27 (d, J=14,6Hz, 1H), 2,24 (s, 3H), 1,06 (t, J=6,8 Hz, 3H), 1,03 (t, J=6,8 Hz, 3H)

Przykłady 110 do 137.

Poniższe związki otrzymano w taki sam sposób jak w przykładzie 109, stosując różne aminy zamiast N-metyloaniliny, użytej w przykładzie 109.

Przykład 110. (RS)-1-(2,2-Dietoksyetylo)-3(((4-metoksykarbonylofenylo)aminokarbonylometylo)-3-(N^/-(4-met.ylofenylo)ureido)indolin-2-on.

NMR (CDCla) δ: 9,03 (s, 1H), 7,89 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,49 (d, J=8,8Hz, 2H), 7,48-7,26 (m, 4H), 7,26-6,82 (m, 6H), 4,76 (dd, J=4,4,6,0Hz, 1H), 3,99 (dd, J=6,0, 14,3Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,89-3,40 (m, 5H), 3,01 (d, J=15,2Hz, 1H), 2,75 (d, J=15,2Hz, 1H), 2,19 (s, 3H), 1,12 (t, J=7,0Hz, 3H), 1,09 (t, J=6,8 Hz, 3H)

Przykład 111. (RS)--C(2,2-Diftoksyftylo)-3-((3-metylof'enylo)ammokarbonylometylk)-3-(N'-(4-metylofenylo)ureido)indolin-2-on.

NMR (CDCla) δ: 8,51 (s, 1H), 7,35-6,86 (m, 14H), 4,77 (dd, J=4,4, 5,9Hz, 1H), 4,01 (dd, 3=5,9,13,7Hz, 1H), 3,85-3,40 (m, 5H), 2,98 (d, J=14,3Hz, 1H), 2,64 (d, J=14,3Hz, 1H), 2,27 (s. 3H), 2,20 (s, 3H), 1,14 (t, J=7,4Hz, 3H), 1,10 (t, J=6,8 Hz, 3H)

176 710

Przykład 112. (RS)-1-(2,2-Dietoksye'tylo)-3-((2-metylofenylo)aminokarbonylometylo)-3-(N'-(4-metylofenylo)ureido)indolin-2-on.

NMR (DMSO-de) δ: 9,43 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,34-6,80 (m, 12H), 4,77-4,65 (m, 1H), 3,86 (dd, J=5,7, 13,1Hz, 1H), 3,76-3,40 (m, 5H), 2,89 (d, J=14,3Hz, 1H), 2,62 (d, J=14,3Hz, 1H), 2,18 (s, 3H), 2,06 (s, 3H)

Przykład 113. (RS)-l-(2,2-Dietoksyetylo)-3-(N'-(4-metylofenylo)ureido)-3-(npropyloaminokarbonylometylo)indolin-2-on.

NMR (CDCls) δ: 7,41 (s, 1H), 7,34-6,90 (m, 9H), 6,28 (br, 1H), 4,78 (dd, J=4,4, 5,8Hz, 1H), 4,00 (dd, J=5,8, 13,7Hz, 1H), 3,89-3,44 (m, 5H), 3,17 (br, 2H), 2,83 (d, J=14,8Hz, 1H), 2,36 (d, J=14,8Hz, 1H), 2,23 (s, 3H), 1,47 (q, J=7,4Hz, 2H), 1,18 (t, J=7,4Hz, 3H), 1,11 (t, J=7,4Hz, 3H), 0,86 (t, J=7,4Hz, 3H)

Przykład 114. (RS)-3-((4-Chlorofenylo)aminokarbonylometylo)- l-(2,2-dietoksy&tylo)-3-(N'-(4-metylofenylo)ureido)indolin-2-on.

NMR (CDCls) δ: 8,79 (s, 1H), 7,40-6,80 (m, 14H), 4,74 (dd, J=4,4, 5,4Hz, 1H), 3,98 (dd, J=5,4,14,2Hz, 1H), 3,80-3,35 (m, 5H), 2,98 (d, J=14,6Hz, 1H), 2,72 (d, J=14,6Hz, 1H), 2,19 (s, 3H), 1,11 (t, J=7,4Hz, 3H), 1,09 (t, J=6,8Hz, 3H)

Przykład 115. (RS)-l-(2,2-Dietoksyetylo)-3-((4-metoksyfenylo)aminokarbonylometylo)-3-(N'-(4-metylofenylo)ureido)indolin-2-on.

NMR (CDCls) δ: 7,40-6,60 (m, 15H), 4,75 (dd, J=4,8,5,8Hz, 1H), 3,99 (dd, J=5,8,14,1Hz, 1H), 3,88-3,40 (m, 5H), 3,64 (s, 3H), 2,86 (d, J=15,2Hz, 1H), 2,58 (d, J=15,2Hz, 1H), 2,27 (s, 3H), 1,17 (t, J=6,8Hz, 3H), 1,13 (t, J=7,4Hz, 3H)

Przykład 116. (RS)-3-((3-etoksykarbonylopropylo)aminokarbonylometylo)-l(2,2-dietoksyetylo)-3-(N'-(4-metylofenylo)ureido)indolin-2-on.

NMR (CDCls) δ: 7,40-6,70 (m, 10H), 6,40 (br, t, J=5,7Hz, 1H), 4,78 (dd, J=4,4, 6,3Hz, 1H), 4,18-3,90 (m, 3H), 3,86-3,47 (m, 5H), 3,38-3,20 (m, 2H), 2,78 (d, J=14,2Hz, 1H), 2,37 (d, J=14,2Hz, 1H), 2,25 (s, 3H), 1,90-1,75 (m, 2H), 1,33-1,05 (m, 11H)

Przykład 117. (RS)-l-(2,2-Dietoksyetylo)-3-(metoksyaminokarbonylometylo)-3(N'-(4-metylofenylo)ureido)indolin-2-on.

NMR (CDCls) δ: 7,33-6,80 (m, 9H), 6,68 (s, 1H), 6,62 (s, 1H), 4,76 (dd, J=4,4, 5,8Hz, 1H), 3,98 (dd, J=5,8,14,2Hz, 1H), 3,83-3,40 (m, 5H), 3,66 (s, 3H), 2,91 (d, J=15,0Hz, 1H), 2,57 (d, J=15,0Hz, 1H), 2,28 (s, 3H), 1,17 (t, J=6,8Hz, 3H), 1,13 (t, J=6,8Hz, 3H)

Przykład 118. (RS)-l-(2,2-Dietoksyetylo)-3-((4-metoksyaminokarbonylometylofenylo)aminokarbonylometylo)-3-(N'-(4-metylofenylo)ureido)indolin-2-on.

NMR (CDCls) δ: 8,42 (s, 1H), 7,41 (d, J=8,4Hz, 2H), 7,28-6,80 (m, 12H), 4,78 (dd, J=3,9, 5,7Hz, 1H), 4,02 (dd, J=5,7,14,3Hz, 1H), 3,86-3,40 (m, 5H), 3,69 (s, 3H), 3,58 (s, 2H), 2,94 (d, J=14,6Hz, 1H), 2,55 (d, J=14,6Hz, 1H), 2,23 (s, 3H), 1,16 (t, J=7,0Hz, 3H), 1,11 (t, J=6,8Hz, 3H)

Przykład 119. (RS)-l-(2,2-Dietoksyetylo)-3-((2,2-dietoksyetylo)aminokarbonylometylo)-3-(N'-(4-metylofenylo)ureido)indolin-2-on.

NMR (CDCls) δ: 7,35-6,81 (m, 9H), 6,80 (s, 1H), 6,20 (br, 1H), 4,77 (dd, J=4,4, 6,2Hz, 1H), 4,49 (t, J=4,8Hz, 1H), 4,00 (dd, J=6,2,14,2Hz, 1H), 3,84-3,20 (m, 11), 2,85 (d, J=14,6Hz, 1H), 2,30 (d, J=14,6Hz, 1H), 2,24 (s, 3H), 1,30-0,95 (m, 12H)

Przykład 120. (RS)-l-(2,2-Dietoksyetylo)-3-((4-heksylofenylo)aminokarbonylometylo)-3-(N'-(4-metylofenylo)ureido)indolin-2-on.

NMR (CDCls) δ: 8,28 (s, 1H), 7,36-6,75 (m, 14H), 4,76 (dd, J=4,3, 5,7Hz, 1H), 3,99 (dd, J=5,7, 13,7Hz, 1H), 3,85-3,40 (m, 5H), 2,96 (d, J=14,3Hz, 1H), 2,59 (d, J=14,3Hz, 1H), 2,53 (t, J=7,4Hz, 2H), 2,22 (s, 3H), 1,70-1,42 (m, 2H), 1,42-0,97 (m, 12H), 0,87 (t, J=5,7Hz, 3H)

Przykład 121. (RS)-l-(2,2-Dietoksyetylo)-3-(N'-(4-metylofenylo)ureido)-3-((4-nitrofenylo)aminokarbonylometylo)indolin-2-on.

NMR (CDCls) δ: 9,45 (s, 1H), 8,05 (d, J=9,OHz, 2H), 7,58 (d, J=9,0H,2), 7,38-7,15 (m, 3H), 7,10-6,80 (m, 7H), 4,77 (dd, J=4,4, 5,8Hz, 1H), 4,01 (dd, J=5,8, 14,6Hz, 1H), 3,79-3,40

176 710 (m, 5H), 3,06 (d, J=15,0Hz, 1H), 2,80 (d, J=15,0Hz, 1H), 2,20 (s, 3H), 1,14 (t, J=6,8Hz, 3H), 1,10 (t, J=7,2Hz, 3H)

Przykład 122. (RS)-l-(2,2-Dietoksyetylo)-3-((3,4-dimetylofenylo)aminokarbonylometylo)-3-(N'-(4-metylofenylo)ureido)indolin-2-on.

NMR (CDCb) δ: 8,44 (s, 1H), 7,30-6,85 (m, 13H), 4,77 (dd, J=4,4, 5,7Hz, 1H), 3,99 (dd, J=5,7, 14,9Hz, 1H), 3,85-3,43 (m, 5H), 2,97 (d, J=15,2Hz, 1H), 2,60 (d, J=15,2Hz, 1H), 2,21 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 1,15 (t, J=6,8Hz, 3H), 1,10 (t, J=6,8Hz, 3H)

Przykład 123. (RS)-3-((3-Chlorofenylo)aminokarbonylometylo)-l-(2,2-dietoksyetylo)-3-(N'-(4-metylofenylo)ureido)indolin-2-on.

NMR (CDCb) δ: 8,64 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,35-6,84 (m, 13H), 4,76 (dd, J=4,4, 5,7Hz, 1H), 4,02 (dd, J=5,7,13,7Hz, 1H), 3,81-3,40 (m,5H), 2,99 (d,J=14,6Hz, lH),2,72(d, J=14,6Hz, 1H), 2,21 (s, 3H), 1,14 (t, J=6,8Hz, 3H), 1,10 (t, J=6,8Hz, 3H)

Przykład 124. (RS)-l-(2,2-Dietoksyetylo)-3-((4-fluorofenylo)aminokarbonylometylo)-3-(N'-(4-metylofenylo)ureido)indolin-2-on.

NMR (CDCb) δ: 8,60 (s, 1H), 7,42-6,83 (m, 14H), 4,74 (dd, J=4,3, 5,7Hz, 1H), 3,98 (dd, J=5,7, 14,3Hz, 1H), 3,80-3,40 (m, 5H), 2,95 (d, J=14,3Hz, 1H), 2,67 (d, J=14,3Hz, 1H), 2,21 (s, 3H), 1,14 (t, J=7,2Hz, 3H), 1,10 (t, J=7,4Hz, 3H)

Przykład 125. (RS)-3-((4-Aminofenylo)aminokarbonylometylo)-l-(2,2-dietoksyetylo)-3-(N'-(4-metylofenylo)ureido)indolin-2-on.

NMR (CDCb) δ: 8,38 (s, 1H), 7,35-6,80 (m, 12H), 6,53 (d, J=8,2Hz, 2H), 4,76 (dd, J=4,4, 5,9Hz, 1H), 4,01 (dd, J=5,9, 13,7Hz, 1H), 3,85-3,40 (m, 5H), 2,91 (d, J=14,6Hz, 1H), 2,56 (d, J=14,6Hz, 1H), 2,20-1,70 (br, 2H), 2,19 (s, 3H), 1,14 (t, J=7,0Hz, 3H), 1,09 (t, J=7,4Hz, 3H)

Przykład 126. (RS)-3-(Benzyloaminokarbonylometylo)-l-(2,2-dietoksyetylo)-3(N'-(4-metylofenylo)ureido)indolin-2-on.

NMR (CDCb) δ: 7,40-6,84 (m, 15H), 6,63 (t, J=5,4Hz, 1H), 4,75 (dd, J=4,4, 5,7Hz, 1H), 4,33 (d, J=5,4Hz, 2H), 3,98 (dd, J=5,7,14,3Hz, 1H), 3,84-3,39 (m, 5H), 2,86 (d, J=14,6Hz, 1H),

2,44 (d, J=14,6Hz, 1H), 2,22 (s, 3H), 1,13 (t, J=6,8Hz, 3H), 1,08 (t, J=7,4Hz, 3H)

Przykład 127. (RS)-l-(2,2-Dietoksyetylo)-3-((4-hydroksyfenylo)aminokarbonylometylo)-3-(N'-(4-metylofenylo)ureido)indolin-2-on.

NMR (DMSO-de) δ: 9,72 (s, 1H), 9,09 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,33-6,83 (m, 9H), 6,68 (d, J=8,8Hz, 1H), 4,81-4,69 (m, 1H), 3,88 (dd, J=5,7, 14,3Hz, 1H), 3,80-3,40 (m, 5H), 2,80 (d, J=14,0Hz, 1H), 2,44 (d, J=14,0Hz, 1H), 2,19 (s, 3H), 1,16 (t, J=7,4Hz, 3H), 1,11 (t, J=7,4Hz, 3H)

Przykład 128. (RS)-l-(2,2-Dietoksyetylo)-3-((4-trifluorometylofenylo)aminokarbonylometylo)-3-(N'-(4-metylofenylo)ureido)indolin-2-on.

NMR (CDCb) δ: 8,87 (s, 1H), 7,56 (dd, J=8,8Hz, 2H), 7,48 (dd, J=8,8Hz, 2H), 7,27 (t, J=7,8Hz, 2H), 7,18-6,85 (m, 8H), 4,77 (dd, J=4,6, 5,7Hz, 1H), 4,01 (dd, J=5,7, 13,1Hz, 1H), 3,83-3,45 (m, 5H), 2,99 (d, J=14,8Hz, 1H), 2,71 (d, J=14,8Hz, 1H), 2,22 (s, 3H), 1,15 (t, J=6,8Hz, 3H), 1,10 (t, J=6,8Hz, 3H)

Przykład 129. (RS)-l-(2,2-Dietoksyetylo)-3-((3-metoksyfenylo)aminokarbonylometylo)-3-(N'-(4-metylofenylo)ureido)indolin-2-on.

NMR (CDCb) δ: 8,35-8,14 (m, 1H), 7,34-6,90 (m, 12H), 6,90-6,63 (m, 2H), 4,78 (dd, J=3,8, 5,7Hz, 1H), 4,02 (dd, J=5,7, 13,7Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,85-3,45 (m, 5H), 2,97 (d, J=14,2Hz, 1H), 2,54 (d, J=14,2Hz, 1H), 2,24 (s, 3H), 1,18 (t, J=6,8Hz, 3H), 1,12 (t, J=7,2Hz, 3H)

Przykład 130. (RS)-l-(2,2-Dietoksyetylo)-3-((4-(N,N-dimetyloamino)fenylo)aminokarbonylometylo)-3-(N'-(4-metylofenylo)ureido)indolin2-on.

NMR (CDCb) δ: 8,31 (s, 1H), 7,33-6,85 (m, 12H), 6,61 (d, J=8,8Hz, 2H), 4,78 (dd, J=3,9, 5,7Hz, 1H), 4,00 (dd, J=5,7, 14,3Hz, 1H), 3,85-3,40 (m, 5H), 2,94 (d, J=14,6Hz, 1H), 2,89 (s, 6H), 2,55 (d, J=14,6Hz, 1H), 2,22 (s, 3H), 1,16 (t, J=6,8Hz, 3H), 1,11 (t, J=7,4Hz, 3H)

176 710

Przykład 131. (RS)-1-(2,2-Dietoksyetylo)-3-((4-(N-trifluorometylokarbonylo-Nmetyloamino)fenylo)aminokarbonylometylo)-3-(N'-(4-metylofenylo)ureido)indolin-2-on.

NMR (CDCb) δ: 8,83 (s, 1H), 7,54 (dd, J=8,6Hz, 2H), 7,36-7,17 (m, 3H), 7,16-6,87 (m, 9H), 4,78 (dd, J=4,3,5,9Hz, 1H), 4,01 (dd, J=5,9,14,2Hz, 1H), 3,82-3,50 (m, 5H), 3,29 (s, 3H), 2,95 (d, J=14,8Hz, 1H), 2,66 (d, J=14,8Hz, 1H), 2,22 (s, 3H), 1,15 (t, J=6,9Hz, 3H), 1,10 (t, J=6,9Hz, 3H)

Przykład 132. (RS)-l-(2,2-Dietoksyetylo)-3-(N'-(4-metylofenylo)ureido)-3-((2pirymidynylo)aminokarbonylometylo)indolin-2-on.

NMR (CDCb) δ: 8,42 (d, J=5,0Hz, 2H), 7,79 (br, 2H), 7,46-6,80 (m, 11H), 4,84 (dd, J=4,4, 5,9Hz, 1H), 4,04 (dd, J=5,9, 14,2Hz, 1H), 3,88 (dd, J=4,4Hz, 14,2Hz, 1H), 3,81-3,47 (m, 4H), 3,16 (br, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,18 (t, J=7,0Hz, 3H), 1,14 (t, J=7,2Hz, 3H)

Przykład 133. (RS)-l-(2,2-Dietoksyetylo)-3-(N'-(4-metylofenylo)ureido)-3(fenyloaminokarbonylometylo)indolin-2-on.

NMR (CDCb) δ: 8,49 (s, 1H), 7,42 (d, J=7,8Hz, 2H), 7,35-6,86 (m, 13H), 4,77 (dd, J=4,4, 5,9Hz, 1H), 4,00 (dd, J=5,9, 14,1Hz, 1H), 3,85-3,40 (m, 5H), 2,97 (d, J=14,6Hz, 1H), 2,64 (d, J=14,6Hz, 1H), 2,21 (s, 3H), 1,14 (t, J=7,3Hz, 3H), 1,10 (t, J=7,3Hz, 3H)

Przykład 134. (RS)-l-(2,2-Dietoksyetylo)-3-((4-(N,N-dietyloamino)fenylo)aminokarbonylometylo)-3-(N^/-(4-metylofenylo)ureido)indolin-2-on.

NMR (CDCb) δ: 8,18 (s, 1H), 7,38-6,77 (m, 12H), 6,55 (d, J=9,4Hz, 2H), 4,78 (dd, J=4,4, 5,8Hz, 1H), 4,02 (dd, J=5,8, 14,2Hz, 1H), 3,85-3,41 (m, 5H), 3,29 (q, J=6,8Hz, 4H), 2,95 (d, J=14,6Hz, 1H), 2,53 (d, J=14,6Hz, 1H), 2,21 (s, 3H), 1,22-0,92 (m, 12H)

Przykład 135. (RS)-l-(2,2-Dietoksyetylo)-3-((4-trifluorometylokarbonyloamino)fenylo)aminokarbonylometylo)-3-(N'-(4-metylofenylo)ureido)indolin-2-on.

NMR (CDCb) δ: 8,88 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,43-7,12 (m, 7H), 7,12-6,77 (m, 7H), 4,78 (dd, J=3,9,5,8Hz, 1H), 4,03 (dd, J=5,8,14,6Hz, 1H), 3,84-3,39 (m, 5H), 2,95 (d, J=14,8Hz, 1H), 2,72 (d, J=14,8Hz, 1H), 2,19 (s, 3H), 1,14 (t, J=7,0Hz, 3H), 1,10 (t, J=6,8Hz, 3H)

Przykład 136. (RS)-l-(2,2-Dietoksyetylo)-3-((l-trifluorometylokarbonylo)indolin5-ylo)aminokarbonylometylo)-3-(N'-(4-metylofenylo)ureido)indolin-2-on.

NMR (CDCb) δ: 8,99 (s, 1H), 8,01 (d, J=8,3Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,40-6,80 (m, 11H), 4,79 (dd, J=3,8, 5,9Hz, 1H), 4,22-3,94 (m, 3H), 3,88-3,41 (m, 5H), 3,13-2,86 (m, 3H), 2,77 (d, J=15,lHz, 1H), 2,19 (s, 3H), 1,15 (t, J=6,8Hz, 3H), 1,10 (t, J=6,8Hz, 3H)

Przykład 137. (RS)-l-(2,2-Dietoksyetylo)-3-((5-indoliloamino))karbonylometylo)-3-(N'-(4-metylofenylo)ureido)indolin-2-on.

NMR (CDCb) δ: 8,72 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,24-6,72 (m, UH), 6,32 (s, 1H), 4,79-4,67 (m, 1H), 3,99 (dd, J=5,5, 14,6Hz, 1H), 3,84-3,38 (m, 5H), 2,87 (d, J=14,6Hz, 1H), 2,49 (d, J=14,6Hz, 1H), 2,13 (s, 3H), 1,08 (t, J=6,8Hz, 3H), 1,05 (t, J=6,8Hz, 3H)

Przykład 138. (RS)-l-(2,2-Dietoksyetylo)-3-(N'-(4-metylofenylo)ureido)-3-((5metylopiryd-2-ylo)amino)karbonylometylo)indolin-2-on,

Do roztworu 0,223 g (RS)-l-(2,2-dietoksyetylo)-3-(hydroksykarbonylometylo)-3-(N'-(4metylofenylo)ureido)indolin-2-onu w 15 ml dichlorometanu dodano kolejno w 0°C 0,140 g

4-dimetyloaminopirydyny i 0,040 ml chlorku tionylu i mieszaninę mieszano w 0°C przez 30 minut. Do mieszaniny dodano następnie w 0°C 0,070 g 4-dimetyloaminopirydyny i 0,130 g

6-amino-3-pikoliny. Uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, po czym przemyto wodnym roztworem chlorku sodu. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono. Surowy produkt oczyszczono przez chromatografię na kolumnie z żelem krzemionkowym (heksan/octan etylu = 2/1), otrzymując 0,169 g (73%) związku tytułowego.

NMR (CDCb) δ: 9,01 (s, 1H), 7,98 (d, J=8,8Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,46 (dd, J=2,6,8,8Hz, 1H), 7,30-6,87 (m, 10H), 4,77 (dd, J=4,4, 6,2Hz, 1H), 3,97 (dd, J=6,2, 14,2Hz, 1H), 3,87-3,42

176 710 (m, 5H), 3,06 (d, J=14,2Hz, 1H), 2,57 (d, J=14,2Hz, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,14 (t, J=7,4Hz, 3H), 1,11 (t, J=7,2Hz, 3H)

Przykłady 139 do 145.

Poniższe związki otrzymano w taki sam sposób jak w przykładzie 138, stosując zamiast

6-amino-3-pikoliny użytej w przykładzie 138 różne aminy.

Przykład 139. (RS)-3-((2-Chlorofenylo)aminokarbonylometylo)-l-(2,2-dietoksyetylo)-3-(N'-(4-metylofenylo)ureido)indolin-2-on.

NMR (CDC1₃) δ: 8,15 (d, J=8,0Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,35-6,85 (m, 13H), 4,78 (dd, J=4,4, 5,8Hz, 1H), 4,02 (dd, J=5,8, 14,3Hz, 1H), 3,85-3,40 (m, 5H), 3,10 (d, J=14,6Hz, 1H), 2,62 (d, J=14,6Hz, 1H), 2,24 (s, 3H), 1,14 (t, J=7,0Hz, 3H), 1,12 (t, J=7,2Hz, 3H)

Przykład 140. (RS)-l-(2,2-Dietoksyetylo)-3-(N'-(4-metylofenylo)ureido)-3-((4pirydyloamino)karbonylometylo)indolin-2-on.

NMR (CDCb) δ: 9,68 (s, 1H), 8,32 (d, J=5,8Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,45-6,80 (m, 11H), 4,77 (dd, J=4,6,5,7Hz, 1H), 4,02 (dd, J=5,7,14,3Hz, 1H), 3,85-3,40 (m, 5H), 2,99 (d, J=15,0Hz, 1H), 2,74 (d, J=15,0Hz, 1H), 2,20 (s, 3H), 1,14 (t, J=7,0Hz, 3H), 1,10 (t, J=7,4Hz, 3H)

Przykład 141. (RS)-l-(2,2-Dietoksyetylo)-3-((2-metoksyfenylo)aminokarbonylometylo)-3-(N'-(4-metylofenylo)ureido)indolin-2-on.

NMR (CDCb) δ: 8,22 (dd, J=l,4, 7,8Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,40-6,75 (m, 13H), 4,78 (dd, J=4,4, 5,8Hz, 1H), 4,03 (dd, J=5,8, 13,7Hz, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,90-3,43 (m, 5H), 3,12 (d, J=14,6Hz, 1H), 2,53 (d, J=14,6Hz, 1H), 2,21 (s, 3H), 1,15 (t, J=7,4Hz, 3H), 1,12 (t, J=6,8Hz, 3H)

Przykład 142. (RS)-l-(2,2-Dietoksyetylo)-3-((2-hydroksy-4-metylofenylo)aminokarbonylometylo)-3-(N'-(4-metylofenylo)ureido)indolin-2-on.

NMR CDCb δ: 8,57 (s, 1H), 8,65 (br, 1H), 7,32-7,15 (m, 3H), 7,15-6,79 (m, 8H), 6,73 (s, 1H), 6,57 (d, J=8,4Hz, 1H), 4,73 (dd, J=4,9,5,7Hz, 1H), 4,01 (dd, J=5,7,14,3Hz, 1H), 3,80-3,43 (m, 5H), 2,87 (d, J=14,3Hz, 1H), 2,72 (d, J=14,3Hz, 1H), 2,21 (s, 3H), 2,19 (s, 1H), 1,11 (t, J=6,8Hz, 3H), 1,08 (t, J=7,4Hz, 3H)

Przykład 143. (RS)-l-(2,2-Dietoksyetylo)-3-((2-metoksypiryd-5-ylo)aminokarbonylometylo)-3-(N'-(4-metylofenylo)ureido)indolin-2-on.

NMR (CDCb) δ: 8,61 (s, 1H), 8,11 (d, J=2,4Hz, 1H), 7,65 (dd, J=3,0Hz, 8,8Hz, 1H), 7,35-6,79 (m, 10H), 6,61 (d, J=8,8Hz, 1H), 4,76 (dd, J=3,0,5,7Hz, 1H), 4,00 (dd, J=5,7,14,3Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,87-3,38 (m, 5H), 2,96 (d, J=14,3Hz, 1H), 2,68 (d, J=14,3Hz, 1H), 2,20 (s, 3H), 1,13 (t, J=7,2Hz, 3H), 1,09 (t, J=7,0Hz, 3H)

Przykład 144. (RS)-l-(2,2-Dietoksyetylo)-3-(N'-(4-metylofenylo)ureido)-3-((2-pirydylo)aminokarbonylometylo)indolin-2-on.

NMR (CDCb) δ: 8,97 (brs, 1H), 8,14 (d, J=4,9Hz, 1H), 8,08 (d, J=7,9Hz, 1H), 7,65 (t, J=7,3Hz, 1H), 7,35-6,85 (m, 11H), 4,77 (dd, J=4,3, 5,9Hz, 1H), 3,99 (dd, J=5,9, 14,2Hz, 1H), 3,90-3,47 (m, 5H), 3,10 (d, J=14,8Hz, 1H), 2,61 (d, J=14,8Hz, 1H), 2,23 (s, 3H), 1,14 (t, J=6,9Hz, 3H), 1,11 (t, J=7,3Hz, 3H)

Przykład 145. (RS)-l-(2,2-Dietoksyetylo)-3-(N'-(4-metylofenylo)ureido)-3-((3-pirydylo)aminokarbonylometylo)indolin-2-on.

NMR (CDCb) δ: 9,21 (s, 1H), 8,61 (d, J=2,6Hz, 1H), 8,26 (d, J=4,6Hz, 1H), 7,90 (d, J=7,9Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,38-6,94 (m, 10H), 4,77 (dd, J=4,3, 5,9Hz, 1H), 4,03 (dd, J=5,9, 14,5Hz, 1H), 3,85-3,45 (m, 5H), 3,01 (d, J=14,8Hz, 1H), 2,74 (d, J=14,8Hz, 1H), 2,20 (s, 3H),

1,13 (t, J=6,9Hz, 3H), 1,09 (t, J=7,3Hz, 3H)

Przykład 146. (RS)-3-(Etoksykarbonylometylo)-l-(2,2-dietoksyetylo)-3-(N'-(3metoksyfenylo)ureido)indolin-2-on.

Związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób jak w przykładzie 107, wychodząc z (RS)-l-(2,2-dietoksyetylo)-3-(N'-(3-metoksyfenylo)ureido)indolin-2-onu zamiast z (RS)-1-(2,2dietoksyetylo)-3-(N'-(4-metylofenylo)ureido)indolin-2-onu użytego w przykładzie 107.

NMR (CDCb) δ: 7,32-6,90 (m, 9H), 6,56 (dd, J=l,8Hz, 8,2Hz, 1H), 4,79-4,75 (m, 1H), 4,11 (q, J=6,3Hz, 2H), 4,01 (dd, J=6,0, 14,2Hz, 1H), 3,82-3,65 (m, 5H), 3,73 (s, 3H), 2,93 (d, J=15,2Hz, 1H), 2,55 (d, J=15,2Hz, 1H), 1,20-1,05 (m, 9H)

176 710

Przykład 147. (RS)-l-(2,2-Dietoksye‘tylo)-3-(hydroksykarbonylometylo)-3-(N'-(3metoksyfenylo)ureido)indolin-2-on.

Związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób jak w przykładzie 108, wychodząc z (RS)-3-(etoksykarbonylometylo)-l-(2,2-dietoksyetylo)-3-(N'-(3-metoksyfenylo)ureido) indolin-2-onu zamiast z (RS)-3-(etoksykarbonylometylo)-l-(2,2-dietoksyetylo)-3-(N'(4-metylofenylo)ureido)indolin-2-onu użytego w przykładzie 108.

NMR (CDCla) δ: 7,85 (s, 1H), 7,29-7,20 (m, 3H), 7,06-6,92 (m, 5H), 6,69 (d, J=8,9Hz, 1H), 6,48 (dd, J=2,2Hz, 8,3Hz, 1H), 4,77-4,74 (m, 1H), 4,04 (dd, J=6,l, 14,5Hz, 1H), 3,79-3,49 (m, 5H), 3,61 (s, 3H), 2,90 (d, J=15,8Hz, 1H), 2,70 (d, J=15,8Hz, 1H), 1,17-1,08 (m, 6H)

Przykład 148. (RS)-l-(2,2-Dietoksyetylo)-3-((4-metoksyfenylo)aminokarbonylometylo)-3-(N'-(3-metoksyfenylo)ureido)indolin-2-on.

Do roztworu 0,50 g (RS)-l-(2,2-dietoksyetylo)-3-(hydroksykarbonylometylo)-3-(N'-(3metoksyfenylo)ureido)indolin-2-onu w 50 ml dichlorometanu dodano kolejno w 0°C 0,140 g

4-dimetyloaminopirydyny i 0,090 ml chlorku tionylu i mieszaninę mieszano w 0°C przez 30 minut. Do mieszaniny dodano następnie w 0°C 0,140 g 4-dimetyloaminopirydyny i 0,190 g

4-metoksyaniliny. Uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, po czym przemyto wodnym roztworem chlorku sodu. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono. Surowy produkt oczyszczono przez chromatografię na kolumnie z żelem krzemionkowym (heksan/octan etylu = 2/1), otrzymując 0,54 g (88%) związku tytułowego.

Rf = 0,76 (dichlorometan/metanol = 10/1)

NMR (CDCfe) δ: 8,51 (s, 1H), 7,45-6,44 (m, 14H), 4,78 (dd, J=4,4, 5,9Hz, 1H), 3,98 (dd, J=5,9,14,2Hz, 1H), 3,84-3,47 (m, 5H), 3,74 (s, 3H), 3,63 (s, 3H), 2,97 (d, J=14,8Hz, 1H), 2,63 (d, J=14,8Hz, 1H), 1,15 (t, J=6,9Hz, 3H), 1,09 (t, J=6,9Hz, 3H)

Przykłady 149 do 158.

Poniższe związki otrzymano w taki sam sposób jak w przykładzie 148, stosując różne aminy zamiast 4-metoksyaniliny użytej w przykładzie 148.

Przykład 149. (RS)-3-((2-Chlorofenylo)aminokarbonylometylo)-l-(2,2-dietoksyetylo)-3-(N'-(3-metoksyfenylo)ureido)indolin-2-on.

Rf = 0,76 (dichlorometan/metanol = 10/1)

NMR (CDCfe) δ: 8,80 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,33-6,90 (m, 11H), 6,67 (d, J=9,2Hz, 1H),

6,45 (dd, J=2,0,8,2Hz, 1H),4,76 (dd, J=4,0,5,6Hz, lH),3,99(dd, J=5,6,14,2Hz, 1H), 3,79-3,49 (m, 5H), 3,61 (s, 3H), 2,99 (d, J=14,8Hz, 1H), 2,71 (d, J=14,8Hz, 1H), 1,13 (t, J=6,9Hz, 3H), 1,09 (t, J=6,9Hz, 3H)

Przykład 150. (RS)-l-(2,2-Dietoksyetylo)-3-(N'-(3-metoksyfenylo)ureido)-3-((2metylofenylo)aminokarbonylometylo)indolin-2-on.

Rf = 0,25 (dichlorometan/metanol = 100/3)

NMR (CDCfe) δ: 8,85 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,46-7,43 (m, 1H), 7,25-6,95 (m, 10H), 6,69 (d, J=7,9Hz, 1H), 6,44 (d, J=8,3Hz, 1H), 4,75 (dd, J=4,3, 5,9Hz, 1H), 3,97 (dd, J=5,9, 14,5Hz, 1H), 3,81-3,44 (m, 5H), 3,61 (s, 3H), 3,00 (d, J=14,9Hz, 1H), 2,75 (d, J=14,9Hz, 1H), 2,14 (s, 3H), 1,10 (t, J=6,6Hz, 3H), 1,07 (t, J=6,6Hz, 3H)

Przykład 151. (RS)-l-(2,2-Dietoksyetylo)-3-((3-metoksyfenylo)aminokarbonylometylo)-3-(N'-(3-metoksyfenylo)ureido)indolin-2-on.

Rf = 0,06 (dichlorometan/metanol = 100/3)

NMR (CDCfe) δ: 8,72 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,30-6,92 (m, 10H), 6,69 (d, J=9,2Hz, 1H),

6,61 (dd, J=2,3, 8,2Hz, 1H), 6,43 (dd, J=2,3,7,9Hz, 1H), 4,75 (dd, J=4,3,5,9Hz, 1H), 3,94 (dd, J=5,9, 14,2Hz, 1H), 3,80-3,43 (m, 5H), 3,67 (s, 3H), 3,59 (s, 3H), 3,00 (d, J=14,9Hz, 1H), 2,69 (d, J=14,9Hz, 1H), 1,12 (t, J=6,6Hz, 3H), 1,07 (t, J=6,9Hz, 3H)

Przykład 152. (RS)-l-(2,2-Dietoksyetylo)-3-(N'-(3-metoksyfenylo)ureido)-3-((3metylofenylo)aminokarbonylometylo)indolin-2-on.

Rf = 0,25 (dichlorometan/metanol = 100/3)

NMR (CDCfe) δ: 8,66 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,28-6,87 (m, 11H), 6,68 (d, J=7,9Hz, 1H), 6,44 (d, J=8,2Hz, 1H), 4,76 (dd, J=4,3,5,9Hz, 1H), 3,96 (dd, J=5,9,14,5Hz, 1H), 3,81-3,42 (m,

176 710

5Η), 3,60 (s, 3H), 3,00 (d, J=14,9Hz, 1H), 2,69 (d, J=14,9Hz, 1H), 2,22 (s, 3H), 1,13 (t, J=6,9Hz, 3H), 1,08 (t, J=6,9Hz, 3H)

Przykład 153. (RS)-l-(2,2-Dietoksyetylo)-3-((2-metoksyfenylo)aminokarbonylometylo)-3-(N'-(3-metoksyfenylo)ureido)indolin-2-on.

Rf = 0,10 (dichlorometan/metanol = 100/3)

NMR (CDCb) δ: 8,20 (d, J=7,9Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,73 (s, IH), 7,42 (s, 1H), 7,30 (d, J=7,3Hz, 1H), 7,22 (t, J=8,2Hz, 1H), 7,09-6,71 (m, 8H), 6,44 (d, J=6,6Hz, 1H), 4,78 (dd, J=4,3, 5,9Hz, 1H), 4,00 (dd, J=5,9,14,2Hz, 1H), 3,83-3,49 (m, 5H), 3,70 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 3,17 (d, J=14,5Hz, 1H), 2,57 (d, J=14,5Hz, 1H), 1,14 (t, J=6,9Hz, 3H), 1,10 (t, J=6,9Hz, 3H)

Przykład 154. (RS)-l-(2,2-Dietoksyetylo)-3-((4-fluorofenylo)aminokarbonylometylo)-3-(N'-(3-metoksyfenylo)ureido)indolin-2-on.

Rf = 0,16 (dichlorometan/metanol = 100/3)

NMR (CDCb) δ: 8,70 (s, 1H),7,65 (s, 1H), 7,31-6,84 (m, 1H), 6,68 (d,J=7,9Hz, 1H),6,44 (d, J=6,6Hz, 1H), 4,75 (dd, J=4,3,5,6Hz, 1H), 3,96 (dd, J=5,6,14,2Hz, 1H), 3,80-3,45 (m, 5H), 3,59 (s, 3H), 3,00 (d, J=14,9Hz, 1H), 2,73 (d, J=14,9Hz, 1H), 1,11 (t, J=6,9Hz, 3H), 1,07 (t, J=6,9Hz, 3H)

Przykład 155. (RS)-l-(2,2-Dietoksyetylo)-3-(N'-(3-metoksyfenylo)ureido)-3-(npropyloaminokarbonylometylo)indolin-2-on.

Rf = 0,09 (dichlorometan/metanol = 100/3)

NMR (CDCb) δ: 7,84 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,31-6,96 (m, 6H), 6,76 (d, J=8,6Hz, 1H), 6,55 (t, J=5,6Hz, 1H), 6,44 (dd, J=2,3, 8,3Hz, 1H), 4,79 (dd, J=4,3, 6,3Hz, 1H), 3,98 (dd, J=6,3, 14,2Hz, 1H), 3,86-3,50 (m, 5H), 3,63 (s, 3H), 3,17-3,06 (m, 2H), 2,89 (d, J=14,5Hz, 1H), 2,50 (d, J=14,5Hz, 1H), 1,40 (m, 2H), 1,17 (t, J=7,3Hz, 3H), 1,09 (t, J=6,9Hz, 3H), 0,81 (t, J=7,3Hz, 3H)

Przykład 156. (RS)-l-(2,2-Dietoksyetylo)-3-(N'-(3-metoksyfenylo)ureido)-3-((4(N,N^/-dimetyloaminofenylo)aminokarbonylometylo)indolin-2-on.

Rf = 0,21 (dichlorometan/metanol - 100/3)

NMR (CDCb) δ: 8,58 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,26-6,90 (m, 8H), 6,67 (d, J=7,9Hz, 1H), 6,54 (t, J=8,9Hz, 1H), 6,41 (d, J=9,9Hz, 1H), 4,79-4,73 (m, 1H), 3,96 (dd, J=5,9, 14,2Hz, 1H), 3,84-3,45 (m, 5H), 3,58 (s, 3H), 2,97 (d, J=14,5Hz, 1H), 2,83 (s, 6H), 2,65 (d, J=14,5Hz, 1H), 1,12 (t, J=6,9Hz, 3H), 1,07 (t, J=6,9Hz, 3H)

Przykład 157. (RS)-1 -(2,2-Dietoksyetylo)-3-((4-metoksykarbonylofenylo)aminokarbonylometylo)-3-(N'-(3-metoksyfenylo)ureido)indolin-2-on.

Rf = 0,27 (dichlorometan/metanol = 100/3)

NMR (CDCb) δ: 9,10 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,83 (d, J=8,6Hz, 2H), 7,46 (d, J=8,6Hz, 2H), 7,32-7,17 (m, 3H), 7,01-6,90 (m, 4H), 6,68 (d, J=7,9Hz, 1H), 6,42 (dd, J=2,3, 8,3Hz, 1H), 4,75 (dd, J=4,3, 5,9Hz, 1H), 3,95 (dd, J=5,9, 14,2Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,80-3,44 (m, 5H), 3,56 (s, 3H), 3,05 (d, J=15,2Hz, 1H), 2,74 (d, J=15,2Hz, 1H), 1,09 (t, J=6,9Hz, 3H), 1,06 (t, J=6,9Hz, 3H)

Przykład 158. (RS)-l-(2,2-Dietoksyetylo)-3-(N'-(3-metoksyfenylo)ureido)-3-((5metylopiryd-2-ylo)aminokarbonylometylo)indolin-2-on.

Rf = 0,24 (dichlorometan/metanol = 100/3)

NMR (CDCb) δ: 9,48 (s, 1H), 7,93 (d, J=8,3Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,41-6,90 (m, 8H),6,71 (d,J=7,9Hz, lH),6,46(t, J=8,3Hz, 1H), 4,78-4,75 (m, 1H), 3,90 (br,2H), 3,72-3,45 (m, 4H), 3,62 (s, 3H), 3,10 (d, J=14,5Hz, 1H), 2,61 (d, J=14,5Hz, 1H), 2,21 (s, 3H), 1,13 (t, J=7,3Hz, 3H), 1,07 (t, J=7,3Hz, 3H)

Przykład 159. (RS)-l-(Formylometylo)-3-(N'-(3-metoksyfenylo)ureido)-3-((4metylofenylo)aminokarbonylometylo)indolin-2-on.

Do roztworu 1,61 g (RS)-l-(2,2-dietoksyetylo)-3-(N'-(3-metoksyfenylo)ureido)-3-((4-metylofenylo)aminokarbonylometylo)indolin-2-onu w 40 ml acetonu dodano 10 ml wody i 1 ml stężonego kwasu chlorowodorowego i ogrzewano mieszaninę do wrzenia przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną wylano do wody, a tak utworzony osad odsączono i przemyto eterem etylowym, otrzymując 1,11 g (79%) związku tytułowego.

176 710

NMR (DMSO-dć) δ: 10,06 (s, IH), 9,66 (s, IH),9,32 (s, IH), 7,75 (s, IH), 7,44 (d, J=8,3Hz, 2H), 7,28-6,82 (m, 8H), 6,82 (d, J=8,3Hz, IH), 6,44 (dd, J=2,0,7,8Hz, IH), 4,77 (d, J=18,5Hz, IH), 4,60 (d, J=18,5Hz, IH), 3,66 (s, 3H), 2,89 (d, J=14,6Hz, IH), 2,60 (d, J=14,lHz, IH), 2,26 (s, 3H)

Przykład 160. (RS)-3-(N'-(3-Metoksyfenylo)ureido)-l-(2-(N,N-dimetyloamino)etylo)-3-((4-metylofenylo)aminokarbonylometylo)indolin-2-on.

Do roztworu 0,386 g (RS)-l-(formylometylo)-3-(N'-(3-metoksyfenylo)ureido)-3-((4-metylofenylo)aminokarbonylometylo)indolin-2-onu w 50 ml metanolu dodano w temperaturze pokojowej 0,8 g chlorowodorku dimetyloaminy a następnie 1,0 g cyjanoborowodorku sodu. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 dzień, po czym zatężono. Pozostałość rozcieńczono dichlorometanem i przemyto wodnym roztworem chlorku sodu. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono. Surowy produkt przemyto dichlorometanem, otrzymując 0,107 g (26%) związku tytułowego.

NMR (CDCb) δ: 10,21 (s, IH), 9,26 (s, IH), 7,62 (s, IH), 7,32-6,84 (m, 10H), 6,79 (d, J=8,3Hz, IH), 6,44 (dd, J=l,9, 7,8Hz, IH), 3,94-3,59 (m, 2H), 3,65 (s, 3H), 2,82 (d, J=14,6Hz, IH), 2,60-2,08 (m, 3H), 2,25 (s, 9H)

Przykład 161. (RS)-1 -(2,2-Dietoksyetylo)-3-((4-(N-metyloamino)fenylo)aminokarbonylometylo)-3-(N'-(4-metylofenylo)ureido)indolin-2-on.

Do roztworu 0,475 g (RS)-l-(2,2-dietoksyetylo)-3-((4-(trifluorometylokarbonylo-N-metyloamino)fenylo)aminokarbonylometylo)-3-(N'-(4-metylofenylo)ureido)indolin-2-onu w 50 ml metanolu dodano w temperaturze pokojowej 10 ml wodnego roztworu 0,50 g węglanu potasu i mieszano mieszaninę przez 1 dzień, po czym zatężono. Pozostałość rozcieńczono wodą i ekstrahowano dichlorometanem. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono. Surowy produkt rekrystalizowano z chloroformu, otrzymując 0,26 g (65%) związku tytułowego.

NMR (DMSO-dć) δ: 9,67 (s, IH), 9,16 (s, IH), 7,68 (s, IH), 7,32-7,06 (m, 7H), 6,98-6,89 (m, 3H), 6,47 (d, J=8,8Hz, 2H), 5,49 (q, J=5,9Hz, IH), 4,76-4,67 (m, IH), 3,86 (dd, J=5,6Hz, 13,8Hz, IH), 3,76-3,46 (m, 5H), 2,76 (d, J=14,2Hz, IH), 2,64 (d, J=5,9Hz, 3H), 2,41 (d, J=14,2Hz, IH), 2,17 (s, 3H), 1,12 (t, J=6,9Hz, 3H), 1,07 (t, J=5,0Hz, 3H)

Przykład 162. (RS)-l-(2,2-Dietoksyetylo)-3-((5-indolinylo)aminokarbonylometylo)-3-(N'-(4-metylofenylo)ureido)indolin-2-on.

Związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób jak w przykładzie 161, wychodząc z (RS)-l-(2,2-dietoksyetylo)-3-(((l-trifluorometylokarbonylo)indolin-5-ilo)aminokarbonylometylo)-3-(N'-(4-metylofenylo)ureido)indolin-2-onu zamiast z (RS)-l-(2,2-dietoksyetylo)-3-((4(N-trifluorometylokarbonylo-N-metyloamino)fenylo)aminokarbonylometylo)-3-(N'-(4-mety lofenylo)ureido)indolin-2-onu użytego w przykładzie 161.

NMR (DMSO-dć) δ: 9,67 (s, IH), 9,15 (s, IH), 7,68 (s, IH), 7,36-6,86 (m, 10H), 6,41 (d, J=8,6Hz, 2H), 5,35 (s, IH), 4,77-4,67 (m, IH), 3,85 (dd, J=5,9Hz, 14,2Hz, IH), 3,76-3,24 (m, 7H), 2,87 (d, J=8,3Hz, IH), 2,75 (d, J=14,2Hz, 3H), 2,41 (d, J=14,2Hz, IH), 2,17 (s, 3H), 1,11 (t, J=6,9Hz, 3H), 1,07 (t, J=5,0Hz, 3H)

Przykład 163. (RS)-l-(2,2-Dietoksyetylo)-3-((4-hydroksykarbonylofenylo)aminokarbonylometylo)-3-(N'-(4-metylofenylo)ureido)indolin-2-on.

Do roztworu 0,588 g (RS)-l-(2,2-dietoksyetylo)-3-((4-metoksykarbonylofenylo)aminokarbonylometylo)-3-(N'-(4-metylofenylo)ureido)indolin-2-onu w 30 ml metanolu dodano w temperaturze pokojowej 5 ml wodnego roztworu 0,20 g wodorotlenku potasu (85%). Mieszaninę mieszano przez 1 dzień, po czym zatężono. Pozostałość rozcieńczono wodą i przemyto chloroformem. Ustawiono pH warstwy wodnej na 2 przez dodanie 2N kwasu chlorowodorowego i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono. Surowy produkt oczyszczono przez chromatografię na kolumnie z żelem krzemionkowym (heksan/octan etylu = 1/1), otrzymując 0,56 g (98%) związku tytułowego.

NMR (DMSO-dć) δ: 12,95-12,45 (br, IH), 10,33 (s, IH), 9,05 (s, IH), 7,89 (d, J=8,4Hz, 2H), 7,64 (d, J=8,4Hz, 2H), 7,48 (s, IH), 7,30-6,83 (m, 8H), 4,76-4,66 (m, IH), 3,86 (dd,

176 710

J=5,7Hz, 13,7Hz, 1H), 3,78-3,40 (m, 5H), 2,94 (d, J=14,6Hz, 1H), 2,58 (d, J=14,6Hz, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,11 (t, J=6,8Hz, 3H), 1,08 (t, J=6,8Hz, 3H)

Przykład 164. (RS)-l-(2,2-Dietoksyetylo)-3-((4-hydroksykarbonylometylofenylo)aminokarbonylometylo)-3-(N'-(4-metylofenylo)ureido)indolin2- on.

Związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób jak w przykładzie 163, wychodząc z (RS)-l-(2,2-dietoksyetylo)-3-((4-metoksykarbonylometylofenylo)aminokarbonylometylo) -3-(N'-(4-metylofenylo)ureido)indolin-2-onu zamiast z (RS)-l-(2,2-dietoksyetylo)-3-((4metoksykarbonylofenylo)aminokarbonylometylo)-3-(N'-(4-metylofenylo)ureido)indolin -2-onu użytego w przykładzie 163.

NMR (CDCb) Ó: 8,73 (s, 1H), 7,55-7,37 (br, 1H), 7,32-6,77 (m, 14H), 4,85-4,74 (m, 1H), 4,08 (dd, J=5,7, 14,3Hz, 1H), 3,85-3,35 (m, 7H), 2,95 (d, J=15,2Hz, 1H), 2,64 (d, J=15,2Hz, 1H), 2,17 (s, 3H), 1,15 (t, J=6,4Hz, 3H), 1,11 (t, J=6,4Hz, 3H)

Przykład 165. (RS)-l-(2,2-Dietoksyetylo)-3-(N'-(4-hydroksykarbonylofenylo)ureido)-3-((4-metylofenylo)aminokarbonylometylo)indolin-2-on.

Związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób jak w przykładzie 163, wychodząc z (RS)-3-(N'-(4-etoksykarbonylofenylo)ureido)-l-(2,2-dietoksyetylo)-3-((4-metylofenylo) aminokarbonylometylo)indolin-2-onu zamiastz(RS)-l-(2,2-dietoksyetylo)-3-((4-metoksykarbonylofenylo)aminokarbonylometylo)-3-(N'-(4-metylofenylo)ureido)indolin-2-onu użytego w przykładzie 163.

Rf = 0,05 (n-heksan/octan etylu =1/1)

NMR(DMSO-d₆) δ: 9,97 (s, 1H), 9,64 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,75 (d, J=8,3Hz, 2H), 7,44-6,89 (m, 11H), 4,75 (dd, J=4,0, 5,4Hz, 1H), 3,88 (dd, J=5,4, 13,2Hz, 1H), 3,74-3,22 (m, 5H), 2,86 (d, J=15,lHz, 1H), 2,51 (d, J=15,lHz, 1H), 2,27 (s, 3H), 1,14 (t, J=7,3Hz, 3H), 1,10 (t, J=7,3Hz, 3H)

Przykład 166. (RS)-3-(N'-(4-Aminofenylo)ureido)-l-(2,2-dietoksyetylo)-3-((4metylofenylo)aminokarbonylometylo)indolin-2-on.

Zawiesinę 0,62 g (RS)-l-(2,2-dietoksyetylo)-3-((4-metylofenylo)aminokarbonylometylo)-3(N'-(4-nitrofenylo)ureido)indolin-2-onu i 20 mg 5% Pd/C w 100 ml etanolu mieszano w temperaturze pokojowej przez 12 godzin w atmosferze wodoru. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez Celit, a przesącz zatężono. Pozostałość oczyszczono przez chromatografię na kolumnie z żelem krzemionkowym (heksan/octan etylu = 1/1), otrzymując 0,33 g (57%) związku tytułowego.

NMR (CDCb) δ: 8,31 (s, 1H), 7,33-6,94 (m, 11H), 6,62 (s, 1H), 6,50 (d, J=8,3Hz, 2H), 4,75 (dd, J=4,4,5,9Hz, 1H), 4,00 (dd, J=5,9,14,1Hz, 1H), 3,79-3,52 (m, 7H), 2,92 (d, J=14,6Hz, 1H), 2,51 (d, J=14,6Hz, 1H), 2,30 (s, 3H), 1,16 (t, J=7,3Hz, 3H), 1,10 (t, J=7,3Hz, 3H)

Przykład 167. (RS)-l-(2,2-Dietoksyetylo)-3-(N'-(4-dimetyloaminofenylo)ureido)3- ((4-metylofenylo)aminokarbonylometylo)indolin-2-on.

Do roztworu 0,148 g (RS)-3-(N'-(4-aminofenylo)ureido)-l-(2,2<lietoksyetylo)-3-((4-metylofenylo)aminokarbonylometylo)indolin-2-onu w 20 ml metanolu dodano kolejno 0,1 ml wodnego roztworu formaliny i 0,104 g cyjanoborowodorku sodu. Mieszaninę zobojętniono 2N kwasem chlorowodorowym i dodano do niej sita molekularne 4A, po czym mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez celit, a przesącz zatężono. Pozostałość rozcieńczono octanem etylu i przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono. Uzyskany surowy produkt oczyszczono przez chromatografię na kolumnie z żelem krzemionkowym (heksan/octan etylu = 1/1), otrzymując 0,120 g (77%) związku tytułowego.

Rf = 0,11 (heksan/octan etylu = 1/1)

NMR (CDCb) δ: 8,32 (s, 1H), 7,35-6,54 (m, 13H), 6,41 (s, 1H), 4,76 (dd, J=3,9, 6, 3Hz, 1H), 3,99 (dd, J=6,3, 13, 7Hz, 1H), 3,81-3,53 (m, 5H), 2,91 (d, J=15, 1Hz, 1H), 2,89 (s, 6H), 2,51 (d,J=15, 1Hz, 1H), 2,31 (s, 3H), 1,16 (t, J=6, 3Hz, 3H), 1,11 (t, J=6, 3Hz, 3H)

176 710

Przykłady 168 do 170.

Poniższe związki otrzymano w taki sam sposób jak w przykładzie 71, wychodząc z (RS)-l-(2,2-dietoksyetylo)-3-(N'-(4-metylofenylo)ureido)indolin-2-onu, użytego jako materiał wyjściowy w przykładzie 71, mającego ugrupowanie (4-metylofenylo)ureidowe zastąpione różnymi ureidami i zastępując N-p-tolilo-2-bromoacetamid, użyty jako reagent w przykładzie 71 różnymi pochodnymi bromoacetamidu.

Przykład 168. (RS)-3-((4-Chlorofenylo)aminokarbonylometylo)-3-(N'-(4-chlorofenylojureido)-1 -(2,2-dietoksyetylo)indolin-2-on.

Rf = 0,29 (n-heksan/octan etylu =1/1)

NMR (CDCls) δ: 8,51 (s, 1H), 7,44-7,00 (m, 14H), 4,78 (dd, J=4,9, 5,4Hz, 1H), 4.04 (dd, J=5,4, 14, 2Hz, 1H), 3,83-3,48 (m, 5H), 2,99 (d, J=14, 6Hz, 1H), 2,68 (d, J=14, 6Hz, 1H), 2,00-1,08 (m, 6H)

Przykład 169. (RS)-3-((4-Chlorofenylo)aminokarbonylometylo)-l-(2,2-dietoksy&tylo)-3-(N'-(4-metoksyfenylo)ureido)indolin-2-on.

NMR (DMSO-de) δ: 10,14 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 7,57-6,70 (m, 13H), 4,72 (dd, J=4,3, 5, 9Hz, 1H), 3,84 (dd, J=5,9,14,4Hz, 1H), 3,71-3,50 (m, 5H), 3,66 (s, 3H), 2,88 (d, J=14,8Hz, 1H), 2,52 (d, J=14, 8Hz, 1H), 1,11 (t, J=7, 8Hz, 3H), 1,08 (t, J=7, 3Hz, 3H)

Przykład 170. (RS)-l-(2,2-Dietoksyetylo)-3-((4-fluorofenylo)aminokarbonylometylo)-3-(N'-(4-fluorofenylo)ureido)indolin-2-on.

NMR (CDCls) δ: 8,40 (s, 1H), 7,42-6,78 (m, 14H), 4,78 (dd, J=4,3, 5, 9Hz, 1H), 4,02 (dd, J=5,9, 14, 5Hz, 1H), 3,81-3,52 (m, 5H), 2,98 (d, J=14, 5Hz, 1H), 2,63 (d, J=14, 5Hz, 1H), 1,17 (t, J=6, 9Hz, 3H), 1,12 (t, J=6, 9Hz, 3H)

Przykład referencyjny 26. Bromooctan L-mentylu i bromooctan D-mentylu.

Do roztworu 83,4 g kwasu bromooctowego i 78,1 g L- (lub D-) mentolu w 1 1 toluenu dodano 300 mg kwasu p-toluenosulfonowego i ogrzewano mieszaninę do wrzenia przez 6 godzin, usuwając azeotropowo utworzoną wodę razem z toleunem. Mieszaninę reakcyjną przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono. Pozostałość destylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 128 g (93%) związku tytułowego.

NMR (CDCls) δ: 4,73 (dt, J=5,10Hz, 1H), 3,79 (s, 2H), 2,20-0,80 (m, 9H), 0,89 (d, J=7Hz, 6H), 0,79 (d, J=7Hz, 3H)

Przykład 171. 3-(RS)-1 -(2,2-Dietoksyetylo)-3-(L-mentoksy)karbonylometylo)-3(N'-(4-metylofenylo)ureido)indolin-2-on i pojedynczy diastereoizomer l-(2,2-Dietoksyetylo)-3-(L-mentoksy)karbonylometylo)-3-(N'(4-metylofenylo)ureido)indolin-2-onu (druga frakcja HPLC).

3-(RS)-l-(2,2-Dietoksyetylo)-3-(L-mentoksy)karbonylometylo)-3-(N'-(4-metylofenylo) ureido)indolin-2-on otrzymano w sposób opisany w przykładzie 71, stosując jako reagent bromooctan L-metylu zamiast N-p-tolilo-2-bromoacetamidu, stosowanego w przykładzie 71. Produkt analizowano za pomocą wysokosprawnej chromatografii cieczowej.

Warunki HPLC:

Kolumna: YMC-Pack CN A-514 (6,0 mm (średnica) x 30 cm)

Rozpuszczalnik rozwijający: heksan/alkohol izopropylowy = 100/1

Szybkość przepływu: 1.0 ml/min.

Detekcja: UV 254 nm

Pierwsza frakcja: 53 części (czas retencji = 38 min.)

Druga frakcja: 47 części (czas retencji = 42 min.)

Mieszaninę diastereoizomeryczną rekrystalizowano dwukrotnie z eteru duzopropylowego, otrzymując pojedynczy diastereoizomer l-(2,2-dietoksyetylo)-3-(L-mentoksy)karbonylometylo)3-(N'-(4-metylofenylo)ureido)indolin-2-onu w postaci igieł.

NMR (CDCls) δ: 7,33-7,18 (m, 3H), 7,18-6,91 (m, 5H), 6,87 (s, 2H), 4,76 (dd, J=4,4, 5,5Hz, 1H), 4,69 (dt, J=3,8,10,8Hz, 1H), 3,97 (dd, J=5,5,13,1Hz, 1H), 3,88-3,45 (m, 5H), 2,96 (d, J=13,2Hz, 1H), 2,51 (d, J=13,2Hz, 1H), 2,26 (s, 3H), 1,88-0,99 (m, 9H), 1,16 (t, J=7,0Hz, 3H), 1,12 (t, J=7,4Hz, 3H), 0,88 (d, J=6,2Hz, 3H), 0,78 (d, J=7,4Hz, 3H), 0,70 (d, J=6,8Hz, 3H)

176 710

Produkt analizowano za pomocą wysokosprawnej chromatografii cieczowej.

Warunki HPLC:

Kolumna: YMC-Pack CN A-514 (6,0 mm (śrrdnica) x 30 cm)

Rozpuszczalnik rozwijający: heksan/alkohol izopropylowy = 100/1

Szybkość przepływu: 1,0 ml/rmn.

Detekcja: UV 254 nm

Frakcja: czas retencji = 42 min

Przykład 172. Pojedynczy diastfrekizomer 1 -(2,2-Dietoksyetyk>)-3-(L-mentoksykarbonylometylo)-3-(N'-(4-mftylofenylo)ureido)indoljn-2-onu (pierwsza frakcja HPLC).

Do roztworu 10,4 g (RS)-/-(2,2-dietkksyetylk)-3-(N'-(4-metylofenylo)urfido)indolm-2onu w 500 ml suchego tetrahydrofuranu dodano powoli w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu 52,5 ml 0,5M roztworu t-butanolanu litu (otrzymanego z n-butylolitu i t-butanolu) w suchym tetrahydrofuranie i mieszano mieszaninę w tej temperaturze przez 30 minut. Do mieszaniny wkroplono w 0°C roztwór 8,10 g bromooctanu 1-mentylu w 30 ml suchego tetrahydrofuranu, po czym mieszano w 0°C przez 8 godzin. Mieszaninę reakcyjną wylano do wodnego roztworu chlorku sodu i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono. Pozostałość oczyszczono przez chromatografię na kolumnie z żelem krzemionkowym (heksan/octan etylu = 3/1) a następnie rekrystalizowano z wody z dodatkiem metanolu, otrzymując 7,55 g (48%) związku tytułowego.

Warunki HPLC:

Kolumna: YMC-Pack CN A-514 (6,0 mm (średnica) x 30 cm)

Rozpuszczalnik rozwijający: heksan/alkohol izopropylowy =100/1

Szybkość przepływu: feO ml/mm.

Detekcja: UV 254 nm

Frakcja: czas reeencj) = 38 min.

Rf = -0,44 (heksan/octan etylu = 2/1)

NMR (CDCfe) δ: 7,41-6,91 (m, 5H), 6,88 (s, 2H), 6,73 (s, 1H), 4,75 (dd, J=4,6, 5,7Hz, 1H), 4,64 (dt, J=4,1, 11,1Hz, 1H), 3,95 (dd, J=5,7, 14,6Hz, 1H), 3,89-3,45 (m, 5H), 3,03 (d, J=15,1Hz, 1H), 2,61 (d, J=15,1Hz, 1H), 2,26 (s, 3H), 1,98-1,80 (br, 1H), 1,80-1,55 (br, 3H),

1,55-1,30 (br, 1H), 1,30-0,75 (br, 4H), 1,17 (t, J=6,8Hz, 3H), 1,11 (t, J=7,0Hz, 3H), 0,88 (d, J=6,5Hz, 3H), 0,83 (d, J=7,0Hz, 3H), 0,64 (d, J=6,8Hz, 3H)

Przykład 173. Pojedynczy diasterekjzomfr 1-(2,2-Dietoksyetylo)-3-(D-mentoksy)kaśbonylometylo)-3-(N'-(4-metylofenylk)uśeido)indkljn-2-tnu (pierwsza frakcja HPLC).

Związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób jak w przykładzie 172, zastępując bromkkctan 1-mentylu użyty w przykładzie 172 bromokctanfm D-mentylu.

Warunki HPLC:

Kolumna: YMC-Pack CN A-514 (6,0 mm (średnica) x 30 cm)

Rozpuszczalnik rozwijający: heksan/alkohol izopropylowy = 100/1 Szybkość przepływu: 1,0 ml/mm.

Detekcja: UV 254 nm

Frakcja: czao reeenci) = 38 mm.

Rf = 0,44 (heksan/octan etylu = 2/1)

NMR (CDCfe) δ: 7,41-6,91 (m, 5H), 6,88 (s, 2H), 6,73 (s, 1H), 4,75 (dd, J=4,6, 5,7Hz, 1H), 4,64 (dt, J=4,1, 11,1Hz, 1H), 3,95 (dd, J=5,7, 14,6Hz, 1H), 3,89-3,45 (m, 5H), 3,03 (d, J=15,1Hz, 1H), 2,61 (d, J=15,1Hz, 1H), 2,26 (s, 3H), 1,98-1,80 (br, 1H), 1,80-1,55 (br, 3H),

1,55-1,30 (br, 1H), 1,30-0,75 (br, 4H), 1,17 (t, J=6,8Hz, 3H), 1,11 (t, J=7,0Hz, 3H), 0,88 (d, J=6,5Hz, 3H), 0,83 (d, J=7,0Hz, 3H), 0,64 (d, J=6,8Hz, 3H)

Przykład 174. (+)-1-(2,2-Dietkksyftylk)-3-(4-metytofenyto)ammokarbknylometylk)-3-(N'-(4-metyloffnylo)ureido)indolin-2-on.

(1) (+)-1-(2,2-Dietoksyeto)o)-e-yydrol«ykśokony)omkiylk--3-(N'-(4-mety(ofenylofureido) indolin-2-kn.

176 710

Do roztworu 5,30 g 3-(+)-1 -(2,2-dietoksyetylo)-3-(L-mentoksy)karbonylometylo)-3-(N'(4-metylofenylo)ureido)indolin-2-onu w 150 ml metanolu dodano w temperaturze pokojowej 30 ml wodnego roztworu 1,00 g wodorotlenku potasu (85%). Mieszaninę ogrzewano do wrzenia przez 3 godziny i zatężono. Do pozostałości dodano wodę i przemyto mieszaninę chloroformem. Ustawiono pH warstwy wodnej na 2 za pomocą 2N kwasu chlorowodorowego i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto wodnym roztworem chlorku sodu, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono, otrzymując 2,8 g związku tytułowego.

NMR (CDCb) Ó: 7,74 (s, 1H), 7,35-6,70 (m, 10H), 4,73 (dd, J=4,4, 5,9Hz, 1H), 4,01 (dd, J=5,9,14,6Hz, 1H), 3,86-3,38 (m, 5H), 2,90 (d, J=15,9Hz, 1H), 2,65 (d, J=15,9Hz, 1H), 2,18 (s, 3H), 1,13 (t, J=6,8Hz, 3H), 1,08 (t, J=6,8Hz, 3H) (2) (+)-1 -(2,2-Dietoksyetylo)-3-(4-metylofenylo)aminokarbonylometylo)-3-(N^/-(4-metylofenylo)ureido)indolin-2-on

W 100 ml dichlorometanu rozpuszczono 2,8 g (+)-l-(2,2-dietoksyetylo)-3-hydroksykarbonylometylo)-3-(N'-(4-metylofenylo)ureido)indolin-2-onu i dodano do niej kolejno 1,20 g

4-dimetyloaminopirydyny, 1,90 g chlorowodorku l-etylo-3-(3-dimetyloaminopropylo)karbodiimidu i 1,10 g p-toluidyny. Mieszaninę mieszano przez 18 godzin i zatężono. Pozostałość rozcieńczono octanem etylu, przemyto kolejno rozcieńczonym kwasem chlorowodorowym i nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono. Surowy produkt oczyszczono przez chromatografię na kolumnie z żelem krzemionkowym (heksan/octan etylu = 2/1), otrzymując 3,90 (81%) tytułowego związku w postaci proszku. Za pomocą wysokosprawnej chromatografii cieczowej przy użyciu kolumny optycznie czynnej (CHIRACEL OD produkcji Daicel Chemical Industries, Ltd.) stwierdzono, że uzyskany związek jest optycznie czynny.

Rf = 0,21 (heksan/octan etylu = 2/1)

NMR (CDCb) δ: 8,33 (s, 1H), 7,33-6,91 (m, 14H), 4,77 (dd, J=4,4, 5,6Hz, 1H), 4,03 (dd, J=5,6,14,1Hz, 1H), 3,82-3,48 (m, 5H), 2,97 (d, J=14,6Hz, 1H), 2,57 (d, J=14,6Hz, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 1,16 (t, J=6,8Hz, 3H), 1,11 (t, J=6,8Hz, 3H)

[a]² d = 27,9° (c = 3,05, CHCb)

Przykład 175. (-)-1-(2,2-Dietoksyetylo)-3-(4-metylofenylo)aminokarbonylometylo)-3-(N'-(4-metylofenylo)ureido)indolin-2-on.

Do roztworu 1,26 g pojedynczego diastereoizomeru l-(2,2-dietoksyetylo)-3-(L-mentoksy)karbonylometylo)-3-(N^/-(4-metylofenylo)ureido)indolin-2-onu (pierwsza frakcja HPLC) w 20 ml etanolu dodano w temperaturze pokojowej 10 ml wodnego roztworu 0,07 g wodorotlenku potasu (85%). Mieszaninę ogrzewano do 70°C przez 1 godzinę i zatężono. Do pozostałości dodano wodę i przemyto mieszaninę chloroformem. Ustawiono pH warstwy wodnej na 2 za pomocą 2N kwasu chlorowodorowego i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto wodnym roztworem chlorku sodu, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono, otrzymując 0,88 g (-)-l-(2,2-dietoksyetylo)-3-hydroksykarbonylometylo)-3-(N'-(4metylofenylo)ureido)indolin-2-onu. Uzyskany produkt rozpuszczono w 50 ml dichlorometanu i dodano kolejno 0,52 g chlorowodorku l-etylo-3-(3-dimetyloaminopropylo)karbodiimidu i 0,29 g p-toluidyny. Mieszaninę mieszano przez 18 godzin i rozcieńczono octanem etylu, przemyto kolejno rozcieńczonym kwasem chlorowodorowym i nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono. Surowy produkt oczyszczono przez chromatografię na kolumnie z żelem krzemionkowym (heksan/octan etylu = 2/1), otrzymując 0,90 g (90%) tytułowego związku w postaci proszku. Za pomocą wysokosprawnej chromatografii cieczowej przy użyciu kolumny optycznie czynnej (CHIRACEL OD produkcji Daicel Chemical Industries, Ltd.) stwierdzono, że uzyskany związek jest optycznie czynny. Dane R_f i NMR są takie same jak dla związku z przykładu 174.

[a]²⁵D = -27,6° (c = 1,00, CHCb)

Przykłady 176 do 181.

Poniższe związki otrzymano w taki sam sposób jak w przykładzie 174, zastępując p-toluidynę użytą jako reagent w przykładzie 174 różnymi aminami lub alkoholami.

176 710

Przykład 176. (+)-1-(2,2-Dietoksyetylo)-3-(4-jodofenylo)aminokarbonylometylo3-(N'-(4-metylofenylo)ureido)indolin-2-on.

NMR(CDC1₃)6: 8,60 (s, 1H), 7,55 (d, J=8,8Hz, 2H), 7,32-6,94 (m, 11H), 6,84 (s, 1H),

4,77 (dd, J=4,4,6,3Hz, 1H), 4,00 (dd, J=6,3,10,4Hz, 1H), 3,82-3,46 (m, 5H), 2,96 (d, J=14,8Hz,

1H), 2,65 (d, J=14,8Hz, 1H), 2,23 (s, 3H), 1,20-1,07 (m, 6H)

Przykład 177. (+)-1-(2,2-Dietoksyetylo)-3-(2-bromoetoksy)karbonylometylo)-3(N'-(4-metylofenylo)ureido)indolin-2-on.

Rf = 0,14 (n-heksan/octan etylu = 2/1)

NMR (CDCb) δ: 7,31-7,22 (m, 2H), 7,16-6,98 (m, 6H), 6,61 (s, 1H), 6,52 (s, 1H), 4,73 (dd, J=4,9, 5,9Hz, 1H), 4,38 (t, J=6,3Hz, 2H), 3,97 (dd, J=5,9, 8,3Hz, 1H), 3,84-3,51 (m, 5H), 3,42 (t, J=6,3Hz, 2H), 2,28 (s, 3H), 1,17 (t, J=7,3Hz, 3H), 1,13 (t, J=7,8Hz, 3H)

MS (m/e): 563, 561 (M⁺), 517, 515,438, 158, 103

Przykład 178. (+)-l-(2,2-Dietoksyetylo)-3-(2-jodoetoksy)karbonylometylo)-3-(N'(4-metylofenylo)ureido)indolin-2-on.

Rf = 0,14 (n-heksan/octan etylu = 2/1)

NMR (CDCb) δ: 7,31-6,98 (m, 8H), 6,50 (s, 2H), 4,75 (dd, J=4,9, 5,8Hz, 1H), 4,34 (dt, J=1,5,6,9Hz, 2H), 3,96 (dd, J=5,8,14,2Hz, 1H), 3,85-3,52 (m, 5H), 3,19 (t, J=6,9Hz, 2H), 2,93 (d, J=15,lHz, 1H), 2,64 (d, J=15,lHz, 1H), 2,29 (s, 3H), 1,17 (t, J=7,3Hz, 3H), 1,13 (t, J=7,3Hz, 3H)

MS (m/e): 609 (M⁺), 563, 535,414,103

[ot]² d = +8,6° (c = 1,00, CHCb)

Przykład 179. (+)-1-(2,2-Dietoksyetylo)-3-(N'-(4-metylofenylo)ureido)-3-((5-metylopiryd-2-ylo)aminokarbonylometylo)indolin-2-on.

Dane NMR są takie same jak dla związku z przykładu 138.

[a]²⁵D = +53,76° (c = 1,09, CHC1₃)

Przykład 180. (+)-1-(2,2-Dietoksyetylo)-3-((4-(N,N-dimetyloamino)fenylo)aminokarbonylometylo)-3-(N'-(4-metylofenylo)ureido)indolin2-on.

Dane NMR są takie same jak dla związku z przykładu 130.

[a]²⁵D = +55,9° (c = 1,02, CHC1₃)

Przykład 181. (+)-l-(2,2-Dietoksyetylo)-3-((2-metoksypiryd-5-ylo)aminokarbonylometylo)-3-(N'-(4-metylofenylo)ureido)indolin-2-on.

Dane NMR są takie same jak dla związku z przykładu 143.

[cc]²⁵d = +22,54° (c = 1,02, CHCb)

Przykłady 182 do 184.

Poniższe związki otrzymano w taki sam sposób jak w przykładzie 175, zastępując p-toluidynę użytą jako reagent w przykładzie 175 różnymi aminami.

Przykład 182. (-)-l-(2,2-Dietoksyetylo)-3-(N'-(4-metylofenylo)ureido)-3-((5-metylopiryd-2-ylo)aminokarbonylometylo)indolin-2-on.

Dane NMR są takie same jak dla związku z przykładu 138.

[a]²⁵D = -58,83° (c = 1,03, CHCb)

Przykład 183. (-)-l-(2,2-Dietoksyetylo)-3-((4-(N,N-dimetyloamino)fenylo)aminokarbonylometylo)-3-(N'-(4-metylofenylo)ureido)indolin-2-on.

Dane NMR są takie same jak dla związku z przykładu 130.

[cc]²⁵d = -60,91° (c = 1,06, CHCb)

Przykład 184. (-)-l-(2,2-Dietoksyetylo)-3-((2-metoksypiryd-5-ylo))aminokarbonylometylo)-3-(N'-(4-metylofenylo)ureido)indolin-2-on.

Dane NMR są takie same jak dla związku z przykładu 143.

[a]²⁵D = -25,19° (c = 1,04, CHCb)

Przykład 185. 3-(RS)-l-(2,2-Dietoksyetylo)-3-(L-mentoksy)karbonylometylo)-3(N'-(3-metoksyfenylo)ureido)indolin-2-on.

Do roztworu 0,207 g (RS)-l-(2,2-dietoksyetylo)-3-(N'-(3-metoksyfenylo)ureido)indolin2-onu w 4 ml suchego dimetylosulfotlenku dodano w temperaturze pokojowej w atmosferze

176 710

Kolumna:

Rozpuszczalnik rozwijający: Szybkość przepływu: Detekcja:

Frakcje:

Kolumna:

Rozpuszczalnik rozwijający: Szybkość przepływu: Detekcja:

Czas retencji:

azotu 0,5 ml IM roztworu t-butanolanu potasu w suchym dimetylosulfotlenku. Mieszano przez 30 minut, po czym do roztworu wkroplono roztwór 0,166 g bromooctanu L-mentylu w 2 ml suchego dimetylosulfotlenku i mieszano w tej samej temperaturze przez 30 minut. Mieszaninę reakcyjną wylano do wodnego roztworu chlorku sodu i ekstrahowano eterem etylowym. Warstwę eterową wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i zatężono. Pozostałość oczyszczono przez chromatografię na kolumnie z żelem krzemionkowym (heksan/octan etylu = 3/1), otrzymując 0,170 g (56%) związku tytułowego. Analiza za pomocą wysokosprawnej chromatografii cieczowej wykazała, że produkt składa się z obu diastereoizomerów w stosunku około 1:1.

Warunki HPLC:

YMC-Pack CN A-514 (6,0 mm (średnica) x 30 cm) heksan/alkohol izopropylowy = 100/1 1,0 ml/min.

UV 254 nm części (czas retencji = 47 min.) części (czas retencji = 52 min.)

Rf = 0,36 (heksan/octan etylu = 2/1)

NMR (CHC1₃) Ó: 7,30-7,20 (m, 2H), 7,16-6,92 (m, 5H), 6,79-6,75 (m, 2H), 6,57-6,52 (m, IH), 4,80-4,75 (m, IH), 4,72-4,62 (m, IH), 3,99-3,51 (m, 6H), 3,71 (s, 3H), 3,01 (d, J=14,8Hz, 0,5H), 2,96 (d, J=15,2Hz, 0,5H), 2,62 (d, J=15,2Hz, 0,5H), 2,54 (d, J=14,8Hz, 0,5H), 1,83-1,71 (br, IH), 1,65-1,59(m,4H), 1,42-0,57(m, 3H), 1,21-1,09(m,6H),0,89(d, J=6,9Hz, l,5H),0,88 (d, J=6,9Hz, 1,5H), 0,82 (d, J=6,9Hz, 1,5H), 0,77 (d, J=6,9Hz, 1,5H), 0,64 (d, J=6,9Hz, 1,5H)

Przykład 186. Pojedynczy diastereoizomer l-(2,2-Dietoksyetylo)-3-(L-mentoksy)karbonylometylo)-3-(N'-(3-metoksyfenylo)ureido)indolin-2 onu (pierwsza frakcja HPLC).

Powtórzono taką samą procedurę jak w przykładzie 172, stosując jako materiał wyjściowy l-(2,2-dietoksyetylo)-3-(N'-(3-metoksyfenylo)ureido)indolin-2-on. Surowy produkt rekrystalizowano z eteru izopropylowego, otrzymując związek tytułowy w postaci igieł z wydajnością 32%. Analiza za pomocą wysokosprawnej chromatografii cieczowej potwierdziła, że produkt składa się z pojedynczego diastereoizomeru.

Warunki HPLC:

YMC-Pack CN A-514 (6,0 mm (średnica) x 30 cm) heksan/alkohol izopropylowy = 100/1 1,0 ml/min.

UV 254 nm 47 min.

Rf = 0,36 (heksan/octan etylu = 2/1)

NMR (CHCb) δ: 7,29-7,24 (m, 2H), 7,15-7,09 (m, 2H), 6,70 (t, J=7,6Hz, IH), 6,95-6,91 (m, 2H), 6,79-6,73 (m, 2H), 6,53 (dd, J=2,0,8,2Hz, IH), 4,77 (dd, J=5,3, 5,9Hz, IH), 4,75-4,61 (m, IH), 3,93 (dd, J=5,9,15,9Hz, IH), 3,85 (dd, J=5,3,15,9Hz, IH), 3,73-3,54 (m, 4H), 3,70 (s, 3H), 1,91 (br, IH), 1,87 (br, IH), 1,67 (m, 4H), 1,36-0,71 (m, 3H), 1,19 (t, J=6,9Hz, 3H), 1,11 (t, J=6,9Hz, 3H), 0,88 (d, J=6,9Hz, 3H), 0,83 (d, J=7,3Hz, IH), 0,66 (d, J=7,0Hz, 3H)

Przykład 187. Pojedynczy diastereoizomer l-(2,2-Dietoksyetylo)-3-(d-mentoksy)karbonylometylo)-3-(N'-(3-metoksyfenylo)ureido)indolin-2onu (pierwsza frakcja HPLC).

Powtórzono taką samą procedurę jak w przykładzie 172, stosując jako materiał wyjściowy (RS)-l-(2,2-dietoksyetylo)-3-(N'-(3-metoksyfenylo)ureido)indolin-2-on i zastępując bromooctan L-mentylu jako reagent bromooctanem D-mentylu. Surowy produkt rekrystalizowano z eteru izopropylowego, otrzymując związek tytułowy w postaci igieł z wydajnością 32%. Analiza za pomocą wysokosprawnej chromatografii cieczowej potwierdziła, że produkt składa się z pojedynczego diastereoizomeru. Ponieważ związek jest enancjomerem związku z przykładu 186, dane HPLC i NMR są takie same jak dla tego związku.

176 710

Przykład 188. (+)-^(2,2-Dietoksye-ylo)-3-(4-metylofenylo)aminokarbcnylomety· lo)-3-(N'-(3-metoksyfenylo)Ureido)indo-in-2-on.

Do roztworu 2,57 g pojedynczego dias-ereoizcmeru 1-(2,2-dietoksyetylo)-3-(L-mentokty)kαrbonylometylo)-3-(N'-(3-metoksyfenylc)ureido)mdolin-2-onu (pierwsza frakcja HPLC) w 150 ml etanolu dodano w temperaturze pokojowej 50 ml wodnego ioz-woiu 0,60 g wodorotlenku potasu (85%). Mieszaninę ogrzewano do wrzenia przez 1 godzinę i zatężono. Do pozostałości dodano wodę i przemyto mieszaninę chloroformem. Ustawiono pH warstwy wodnej na 2 za pomocą 2N kwasu chlorowodorowego i ekstrrhowano octanem etylu. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i za^żono, otrzymując 1,90 g (+)-1-(2,2-dietoktye-ylc)-3-hydscktykarbonylometylo)-3-(N'-(3-metoksyfenylc)ureido)indclin-2-onu.

W 30 ml dich-orome-anu rozpuszczono 0,5 g (+)-1-(2,2-dietoksye-y-o)-3-hydrc>ksykarbony-ometylo)-3-(N'-(3-me-oksyfenylo)useido)indolin-2-onu i dodano do niej kolejno 0,22 g chlorowodorku 1-e-ylo-3-(3-dimety-oammopropyk))kasbodiimidu i 0,20 g p-toluidyny. Mieszaninę mieszano przez 9 godzin i rozcieńczono octanem etylu, przemyto kolejno rozcieńczonym kwasem chlorcwcdcscwym i nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono. Surowy produkt oczyszczono przez chromatografię na kolumnie z żelem krzemionkowym (heksan/octan etylu = 2/1), otrzymując 0,49 g tytułowego związku w postaci białego proszku.

Rf = 0,21 (heksan/octan etylu = 2/1)

NMR(CDCh) δ: 8,15 (s, 1H), 7,35-7,23 (m, 6H), 7,13-6,91 (m, 6H), 6,73 (d, J=7,3Hz, 1H), 6,50 (dd, J=2,4, 7,8Hz, 1H), 4,79 (dd, J=4,4, 5,9Hz, 1H), 3,98 (dd, J=5,9, 14,1Hz, 1H), 3,86-3,52 (m, 5H), 3,67 (s, 3H), 2,98 (d, J=14,6Hz, 1H), 2,54 (d, J=14,6Hz, 1H), 2,30 (s, 3H), 1,18 (t, J=6,8Hz, 3H), 1,10 (t, J=6,8Hz, 3H)

[α]²⁵ο = +33,8° (c = 1,07, CHCb)

Przykład 189. (-)-1-(2,2-Dietoksyetylo)-3-(4-metylofeny]o)aminokarbonylometylc)-3-(N'-(3-me-cksyfenylo)useido)indolin-2-on.

Do roztworu 1,89 g pojedynczego diastereoizomeru l-(2,2-die-oksyetyk))-3-(D-mentokty)kαrbonylometylo)-3-(N'-(4-metoksyfenylo)useidc)indclm-2-cnu (pierwsza frakcja HPLC) w 100 ml etanolu dodano w temperaturze pokojowej 30 ml wodnego roztworu 0,46 g wodorotlenku potasu (85%) i mieszaninę ogrzewano do 80°C przez 2 godziny, po czym zatężono. Do pozostałości dodano wodę i przemyto mieszaninę chloroformem. Ustawiono pH warstwy wodnej na 2 za pomocą 2N kwasu chlorowodorowego i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono, otrzymując 1,76 g (-)-1(2,2-dietoksyetylc)-3-hydroksykarbonylometylo)-3-(N'-(3-metoksyfenylo)useidc)mdolin-2-onu.

W 30 ml dichlorometanu rozpuszczono 0,50 g (-)-1-(2,2-dietoksyetylo)-3-hy droksykarbonylcmetylo)-3-(N'-(3-metoksyfenyto)ureidc)indclm-2-cnu i dodano kolejno 0,22 g chlorowodorku 1-ety-o-3-(3-dimetyloammopsopy-o)kasbodiimidu i 0,20 g p-toluidyny. Mieszaninę mieszano przez 9 godzin i rozcieńczono octanem etylu, przemyto kolejno rozcieńczonym kwasem ch-cscwcdorowym i nasyconym wodnym roz-worem wodorowęglanu sodu. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono. Surowy produkt oczyszczono przez chromatografię na kolumnie z żelem krzemionkowym (heksan/octan etylu = 2/1), otrzymując 0,46 g tytułowego związku w postaci proszku. Ponieważ związek jest enancjcmerem związku z przykładu 188, dane HPLC i NMR są takie same jak dla tego związku.

[α]² d = -36,9° (c = 1,02, CHCls)

Przykłady 190 do 191.

Poniższe związki otrzymano w taki sam sposób jak w przykładzie 188, zastępując p-toluidynę użytą w przykładzie 188 różnymi aminami.

Przykład 190. (+)-1-(2,2-Dietoksyetykc)-3-(N'-(3-me-oksyfenylo)useido)-3-((5me-ylopisyd-2-ylc)αminckasbonylcme-ylo)indolin-2-on.

Dane Rf i NMR są takie same jak dla związku z przykładu 158.

[a]2⁵D = +54,08° (c = 1,03, CHCl 3)

176 710

Przykład 191. (+)-1-(2,2-Dietoksyetylo)-3-(N'-(3-metoksyfenylo)ureido)-3-((4(N,N'-dimetyloaminofenylo)aminokarbonylometylo)indolin-2-on

Dane Rf i NMR są takie same jak dla związku z przykładu 156.

[α]²⁵ο = +61,79° (c = 1,00, CHCls)

Przykłady 192 do 193.

Poniższe związki otrzymano w taki sam sposób jak w przykładzie 189, zastępując p-toluidynę użytą w przykładzie 189 różnymi aminami.

Przykład 192. (-)-1-(2,2-Dietoksyetylo)-3-(N'-(3-metoksyfenylo)ureido)-3-((5metylopiryd-2-ylo)aminokarbonylometylo)indolin-2-on.

Dane Rf i NMR są takie same jak dla związku z przykładu 158.

[a]2⁵D = -54,91° (c =1,01, CHCb)

Przykład 193. (-)-1-(2,2-Dietoksyetylo)-3-(N'-(3-metoksyfenylo)ureido)-3-((4(N,N'-dimetyloaminofenylo)aminokarbonylometylo)indolin-2-on.

Dane Rf i NMR są takie same jak dla związku z przykładu 156.

[Λ = -63,99° (c = 1,00, CHCb)

Przykład 194. (+)-1-(2,2-Dietoksyetylo)-3-((4-(N,N-dimetyloamino)fenyio) aminokarbonylometylo)-3-(N'-(4-metylofenylo)ureido)indolin-2on, wodorosiarczan potasowy.

Związek otrzymany w przykładzie 180 zmieszano z 1 równoważnikiem wodorosiarczanu potasu i rekrystalizowano mieszaninę z metanolu, otrzymując związek tytułowy w postaci igieł.

Temperatura topnienia: 180°C (rozkład)

NMR (DMSO-dc) δ: 9,98 (br, 1H), 9,13 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,46 (d, J=8,2Hz, 2H), 7,25-6,80 (m, 11H), 1H), 1H), 4,75-4,69 (m, 1H), 3,85 (dd, J=5,8, 14,6Hz, 1H), 3,77-3,44 (m, 5H), 2,83 (d, J=14,1Hz, 1H), 2,51 (s, 6H), 2,47 (d, J=14,1Hz, 1H), 2,18 (s, 3H), 1,11 (t, J=7,3Hz, 3H), 1,07 (t, J=6,8 Hz, 3H)

[α© = +98,88° (c = 0,72, MeOH)

Przykład referencyjny 27. 1 -(2,2-Dietoksyetylo)indol.

Do roztworu 12 g indolu w 100 ml dimetylosulfotlenku dodano w temperaturze pokojowej

6,5 g wodorku sodu. Mieszaninę mieszano w tej samej temperaturze przez 1 godzinę i dodano do niej 20 ml acetalu dietylowego bromoacetaldehydu, po czym mieszano w 50°C przez 1 godzinę. Po ochłodzeniu mieszaninę reakcyjną wylano do wody i ekstrahowano produkt eterem dietylowym. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i zatężono, otrzymując 23 g związku tytułowego.

NMR (CDCb) δ: 7,60 (d, J=6,9Hz, 1H), 7,39 (d, J=9,1Hz, 1H), 7,26-7,03 (m, 3H), 6,48 (d, J=3,4Hz, 1H), 4,64 (t, J=5,1Hz, 1H), 4,20 (d, J=5,1Hz, 2H), 3,79-3,47 (m, 2H), 3,42-3,24 (m, 2H), 1,12 (t, J=7,3Hz, 6 H)

Przykład referencyjny 28. 1-(2,2-Dietoksyetylo)-3,3-dichloroindobn-2-on.

Do zawiesiny 23 g 1-(2,2-dietoksyetylo)indolu i 31 g diwodorofosforanu potasu w 1 1 octanu etylu dodano chłodząc lodem 700 ml 5% wodnego roztworu podchlorynu sodu, a następnie mieszano w tej temperaturze przez 10 minut. Mieszaninę przemyto kolejno wodą i wodnym roztworem węglanu potasu. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 31 g związku tytułowego.

Rf = 0,50 (heksan/octan etylu = 3/1)

NMR (CDCls) δ: 7,61 (d, J=8,2Hz, 1H), 7,40-7,30 (m, 1H), 7,22-6,98 (m, 2H), 4,74 (t, J=5,4Hz, 1H), 3,84 (d, J=5,4Hz, 2H), 3,86-3,67 (m, 2H), 3,60-3,40 (m, 2H), 1,14 (t, J=7,3Hz, 6 H)

Przykład referencyjny 29. 1-(2,2-Dietoksyetylo)izatyna.

Do roztworu 31 g 1-(2,2-diet.oksyetylo)-3,3^dichioroindoiin-2-onu w 200 ml dimetylosulfotlenku wkroplono 50 ml wodnego roztworu 14,5 g wodorotlenku sodu w taki sposób, że temperatura reakcji nie przekraczała 20°C, po czym mieszano w tej samej temperaturze przez 45 minut. Do mieszaniny dodano powoli 15,5 ml stężonego kwasu chlorowodorowego, a następnie mieszano w temperaturze pokojowej przez 1,5 godziny. Do mieszaniny reakcyjnej dodano octan etylu i przemyto mieszaninę kolejno wodą i wodnym roztworem wodorowęglanu

176 710 sodu. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono, otrzymując g związku tytułowego.

Rf = 0,83 (chloroform/metanol = 20/1)

NMR (CDCb) δ: 7,75-6,95 (m, 4H), 4,71 (t, J=5Hz, IH), 3,89-3,40 (m, 6H), 1,16 (t,

J=7Hz, 6H)

Przykład 195. (RS)-l-(2,2-Etoksyetylo)-3-(N'-(4-metylofenylo)ureido)indolin2-on.

W 3,8 1 metanolu rozpuszczono ogrzewając 176 g izatyny i dodano do niej roztwór 100 g chlorowodorku O-metylohydroksyloaminy i 136 g triwodzianu octanu sodu w 400 ml wody. Uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 10 minut i zatężono. Do pozostałości dodano wodę i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono, otrzymując 192 g (91%) 3-metoksyiminoindolin-2onu. Uzyskany surowy produkt użyto w następnej reakcji bez oczyszczania.

NMR (CDCb) δ: 9,36 (br, IH), 7,94 (d, J=7,6Hz, IH), 7,34 (dt, J=1,3, 7,6Hz, IH), 7,05 (dt, J=l,0,7,6Hz, IH), 6,92 (d, J=7,6Hz, 4,31 (s, 3H)

Do zawiesiny wodorku sodu (otrzymanego przez przemycie 50 g 60% olejowego wodorku sodu heksanem) w 1 1 Ν,Ν-dimetyloformamidu wkroplono w 0°C w strumieniu azotu roztwór 176 g 3-metoksyiminoindolin-2-onu w 3 1 Ν,Ν-dimetyloformamidu. Do mieszaniny dodano 11 Ν,Ν-dimetyloformamidu i 330 ml acetalu dietylowego bromoacetaldehydu i mieszano mieszaninę przez 45 godzin w 70°C. Mieszaninę reakcyjną zatężono i pozostałość rozcieńczono octanem etylu i przemyto wodnym roztworem chlorku sodu. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono, otrzymując 284 g (97%) l-(2,2-dietoksyetylo)-3metoksyiminoindolin-2-onu.

NMR (CDCb) δ: 7,93 (d, J=7,8Hz, IH), 7,36 (dt, J=1,5, 7,8Hz, IH), 7,08-7,00 (m, 2H), 4,70 (t, J=5,4Hz, IH), 4,29 (s, 3H), 3,85 (d, J=5,4Hz, 2H), 3,79-3,43 (m, 4H), 1,14 (t, J=7,3Hz, 6H)

Do roztworu 0,51 g l-(2,2-dietoksyetylo)-3-metoksyiminoindolin-2-onu w 30 ml etanolu dodano 50 mg 5% Pd/C i 1 ml 2N kwasu chlorowodorowego i mieszano uzyskaną zawiesinę w temperaturze pokojowej w atmosferze wodoru przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez Celit, a przesącz zatężono. Pozostałość zawieszono w 30 ml toluenu i dodano 0,25 ml trietyloaminy i 0,27 ml izocyjanianu p-tolilu, po czym mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną zatężono i przemyto wodą, otrzymując 0,55 g (47%) związku tytułowego.

NMR (DMSO-dć) δ: 8,63 (s, IH), 7,33-7,16 (m,4H), 7,12-7,16 (m,4H), 5,05 (d, J=7,4Hz, IH), 4,77-4,63 (m, IH), 3,84 (dd, J=5,7, 14,6Hz, IH), 3,77-3,40 (m, 5H), 2,22 (s, 3H), 1,08 (t, J=7,4Hz, 3H), 1,06 (t, J=7,4Hz, 3H)

Przykład 196. (+)-3-(p-Bromobenzyloksy)karbonylometylo)-l-(2,2-dietoksyetylo)-3-(N'-(4-metylofenylo)ureido)indolin-2-on.

W 10 ml dimetylosulfotlenku rozpuszczono 0,336 g (+)-l-(2,2-dietoksyetylo)-3-hydroksykarbonylometylo)-3-(N'-(4-metylofenylo)ureido)indolin-2-onu. Do roztworu dodano kolejno 0,108 g 4-dimetyloaminopirydyny, 0,170 g chlorowodorku l-etylo-3-(3-dimetyloaminopropylo)karbodiimidu, i 0,166 alkoholu 4-bromobenzyłowego. Uzyskaną mieszaninę mieszano przez 18 godzin, po czym zatężono. Pozostałość rozcieńczono octanem etylu, przemyto kolejno rozcieńczonym kwasem chlorowodorowym i nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono. Surowy produkt oczyszczono przez chromatografię na kolumnie z żelem krzemionkowym (heksan/octan etylu = 2/1), otrzymując 0,219 g (48%) związku tytułowego w postaci białego proszku.

NMR (CDCb) δ: 7,45 (d, J=8,8Hz, IH), 7,30-6,80 (m, 10H), 6,71 (s, IH), 6,60 (s, IH), 5,05 (d,J=12,7Hz, lH),5,00(d, J=12,7Hz, 1H),4,73 (dd, J=4,9Hz, 1H),3,93 (dd,J=5,9,14,6Hz, IH), 3,83-3,30 (m, 5H), 2,97 (d, J=15,lHz, IH), 2,65 9d, J=15,lHz, IH), 2,28 (s, 3H), 1,15 (t, J=7,3Hz, 3H), 1,10 (t, J=7,3Hz, 3H)

176 710

Przykład 197. 3-(+)-1-(2,2-Dietoksyćtylo)-3-(N'-(4-metylofenylo)ureido)-3-((lRl-metylopropoksy)karbonylometylo)indolin-2-on.

Związek tytułowy otrzymano w taki sam sposób jak w przykładzie 196, stosując jako reagent R-2-butanol zamiast użytego w przykładzie 196 alkoholu 4-bromobenzylowego. _a

NMR (CDCb) δ: 7,30-7,20 (m, 2H), 7,13-6,92 (m, 6H), 6,89 (s, 1H), 6,79 (s?TH), 4,87-4,70 (m, 2H), 3,95 (dd, J=5,9, 14,1Hz, 1H), 3,86-3,46 (m, 5H), 2,95 (d, J=15,lHz, 1H), 2,56 (d, J=15,lHz, 1H), 2,26 (s, 3H), 1,55-1,37 (m, 2H), 1,21-1,00 (m, 9H),0,81 (t, J=8,lHz, 3H)

Przykład 198. (+)-l-Formylometylo-3-(4-metylofenylo)aminokarbonylometylo)3-(N'-(4-metylofenylo)ureido)indolin-2-on.

Do roztworu 0,227 g (+)-l-(2,2-dietoksyetylo)-3-(4-metylofenylo)aminokarbonylometylo)3-(N'-(4-metylofenylo)ureido)indolin-2-onu w 5 ml acetonu dodano 5 ml 6N kwasu chlorowodorowego, po czym ogrzewano we wrzeniu przez 10 minut. Mieszaninę reakcyjną zatężono, a pozostałość rozcieńczono octanem etylu i przemyto dwukrotnie wodnym roztworem chlorku sodu. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i zatężono, otrzymując 0,189 g związku tytułowego jako surowego produktu.

NMR (CDCls) δ: 9,59 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,31-6,84 (m, 12H), 6,57 (d, J=7,6Hz, 1H), 4,62 (d, J=18,8Hz, 1H), 4,29 (d, J=18,8Hz, 1H), 2,90 (d, J=15,9Hz, 1H), 2,58 (d, J=15,9Hz, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,18 (s, 3H)

Przykład 199. (+)-l-Formylometylo-3-hydroksykarbonylometylo)-3-(N^,-(4-metylofenylo)ureido)indolin-2-on.

Związek tytułowy otrzymano tak samo jak w przykładzie 198, wychodząc z (+)-1-(2,2dietoksyetylo)-3-hydroksykarbonylometylo-3-(N'-(4-metylofenylo)ureido)indolin-2-onu zamiast (+)-1 -(2,2-dietoksyetylo)-3-(4-metylofenylo)aminokarbonylometylo)-3-(N'-(4-metylofenylo) ureido)indolin-2-onu użytego w przykładzie 198.

NMR(DMSO-de) δ: 9,61 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 7,33-6,94 (m, 10H), 4,68 (d, J=18,5Hz, 1H), 4,54 (d, J=18,5Hz, 1H), 2,87 (d, J=15,8Hz, 1H), 2,56 (d, J=15,8Hz, 1H), 2,17 (s, 3H)

Przykład 200. 3-(+)-1-Formylometylo-S-CL-mentoksyjkarbonylometyloj-S-CŃ-Umetylofenylo)ureido)indolin-2-on.

Związek tytułowy otrzymano tak samo jak w przykładzie 198, wychodząc z (+)-1-(2,2dietoksyetylo)-3-(L-mentoksy)karbonylometylo-3-(N'-(4-metylofenylo)ureido)indolin-2-onu zamiast (+)-1 -(2,2-dietoksyetylo)-3-(4-metylofenylo)aminokarbonylometylo)-3-(N'-(4-metylofenylo) ureido)indolin-2-onu użytego w przykładzie 198.

NMR (CDCls) δ: 9,72 (s, 1H), 7,33-6,68 (m, 10H), 4,75-4,61 (m, 2H), 4,47 (d, J=17,8Hz, 1H), 2,99 (d, J=15,4Hz, 1H), 2,63 (d, J=15,4Hz, 1H), 2,26 (s, 3H), 1,92-1,84 (br, 1H), 1,71-1,59 (br, 3H), 1,43-1,38 (br, 1H), 1,30-1,14 (br, 4H), 0,89 (d, J=6,6Hz, 3H), 0,82 (d, J=6,9Hz, 3H), 0,64 (d, J=6,9Hz, 3H)

Przykład 201. (+)-l-(2-Hydroksyiminoetylo)-3-(4-metylofenylo)aminokarbonylometylo)-3-(N'-(4-metylofenylo)ureido)indolin-2-on.

W 1 ml metanolu rozpuszczono 0,050 g (+)-l-formylometylo-3-((4-metylofenylo)aminokarbonylometylo)-3-(N'-(4-metylofenylo)ureido)indolin-2-onu i dodano roztwór 0,021 g chlorowodorku hydroksyloaminy i 0,021 g octanu sodu w 1 ml wody. Uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę i zatężono. Do pozostałości dodano wodę i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono. Pozostałość oczyszczono przez chromatografię na kolumnie z żelem krzemionkowym (dichlorometan/octan etylu = 1/1), otrzymując 0,045 g związku tytułowego.

Rf = 0,18 (dichlorometan/octan etylu = 2/1)

NMR (CDCls-DMSO-de) δ: 10,09 (br, 0,5H), 9,62 (br, 0,5H), 8,69 (br, 0,5H), 7,57 (br, 0,5H), 7,43-7,38 (m, 1H), 7,30-7,14 (m, 5H), 7,06-6,77 (m, 9H), 4,71-4,52 (m, 1,5H), 4,30-4,18 (m, 0,5H), 2,89 (d, J=14,5Hz, 0,5H), 2,85 (d, J=14,5Hz, 0,5H), 2,51-2,40 (m, 1H), 2,26 (s, 3H), 2,19 (s, 3H)

176 710

Wzory strukturalne związków otrzymanych w powyższych przykładach przedstawiono poniżej w tabelach A i B.

Przykład testu 1. Test wiązania receptorów gastryny z gruczołów trawiennych świnki morskiej.

Przygotowanie gruczołów trawiennych

Gruczoły trawienne świnki morskiej przygotowano zgodnie z metodą Changa i współpr., Biochem. Biophys. Res. Commun., 134, 895 (1986). Śluzówkę świnek morskich samców Hartley zdarto. Po przemyciu śluzówkę rozdrobniono nożyczkami w buforze A (MEM Eagle’a, zawierająca 2 mM L-glutaminy i 25 mM HEPES; pH 7,4). Po przemyciu rozdrobnioną tkankę inkubowano w buforze A, zawierającym 0,025% kolagenazy, 0,01% sojowego inhibitora trypsyny i 0,1% BSA w 37°C przez 60 minut w atmosferze zawierającej 95% O2 i 5% CO2. Gruczoły izolowano z tkanki za pomocą pipety, przemyto dwa razy buforem A i przesączono poprzez sito. Następnie gruczoły odwirowano.

Test wiązania

Gruczoły żołądkowe świnki morskiej ponownie zawieszono w buforze B (roztwór Hanka, zawierający 10 mM HEPES i 0,2% BSA; pH 7,4) (10 ml buforu B na świnkę morską).

Do 200 μi zawiesiny zawierającej zawieszone izolowane gruczoły trawienne dodano 20 μl ludzkiej 1²⁵I-gastryny I (stężenie końcowe: 22,5, pM). Następnie dodano 10 μl związku testowego lub rozpuszczalnika (dla całkowitego wiązania) lub 10 pM Pentagastryny (dla wiązania niespecyficznego) i bufor B do objętości całkowitej 1 ml. Mieszaninę reakcyjną inkubowano w 25°C przez 45 minut i wirowano przy 12000 g. Supernatant usunięto przez odessanie i zmierzono radioaktywność izolowanych gruczołów gastrycznych za pomocą licznika gamma.

Wiązanie specyficzne gastryny do receptorów gastryny uzyskano z różnicy między wiązaniem całkowitym a wiązaniem niespecyficznym. Obliczano IC50 związku badanego w hamowaniu wiązania specyficznego.

Uzyskane wyniki przydstawiono w tabeli C.

Przykład testu 2. Aktywność hamowania sekrecji kwasu żołądkowego u szczurów z wyciętym odźwiemikiem.

Szczury samce Sprague-Dawley ważące około 200 g pozbawiono pożywienia na 24 godziny przy dowolnym dostępie do wody. Otworzono jamę brzuszną pod znieczuleniem eterem etylowym, wycięto odźwiemik i zamknięto jamę brzuszną. Szczury pozbawiono pożywienia i wody na 4 godziny, po czym uśmiercono je eterem etylowym. Usunięto żołądek oraz zebrano i zmierzono sok żołądkowy. Sok żołądkowy wirowano przy 3000 rpm, a supernatant miareczkowano do pH 7,0 za pomocą 0,1N roztworu NaOH, uzyskując kwasowość soku żołądkowego. Wydajność wytwarzania soku żołądkowego obliczono mnożąc objętość soku żołądkowego przez kwasowość, a procent hamowania sekrecji kwasu otrzymano z następuj ącego równania.

Związek badany zawieszono w 3% roztworze w gumie arabskiej, podawano dodwunastniczo w dawce 2 ml/kg bezpośrednio po wycięciu.

_z Hamowanie (%) = [(Średnia ilość wytworzonego soku żołądkowego w grupie kontrolnej - Średnia ilość wytworzonego soku żołądkowego w grupie badanej)/ Średnia ilość wydzielonego soku żołądkowego w grupie badanej] x 100

Otrzymane wyniki przedstawiono w tabeli C.

Przykład testu 3. Test wiązania z receptorem CCK-B w korze mózgowej szczura.

Frakcję błon mózgowych szczura otrzymano zgodnie z metodą Changa i współpr., Proc.

Natl. Acad. Sci., USA, 83,4923 (1986). Szczury samce Sprague-Dawley uśmiercono i usunięto mózgi i zanurzono je w 50 mM buforze Tris-HCl (pH 7,4) chłodząc lodem i wypreparowano korę. Korę mózgową rozdrobniono w tym samym buforze i homogenizowano za pomocą Polytronu. Homogenizat wirowano przy 2500 g, a supernatant wirowano następnie przy 50000 g. Peletkę ponownie zawieszono w roztworze bufora do reakcji (10 mM HEPES, 5 mM MgCb, 1 mM EGTA, 130 mM NaCl; pH 6,5).

Test wiązania

Do 150 pl uzyskanej zawiesiny kory mózgowej szczura dodano 20 pl siarczanowanego ’25l-CCK-8 (stężenie końcowe: 15 pM) i 10 pl związku badanego lub rozpuszczalnika (do

176 710 niespecyficznego związania) lub 1 gM siarczanowanego I-CCK-8 (do całkowitego związania) i dodano roztwór bufora do reakcji do objętości 1 ml. Mieszaninę reakcyjną inkubowano w 25°C przez 120 minut, następnie przesączono przez filtr GF/B (produkcji Whatmana). Radioaktywność frakcji błon zaabsorbowanej na filtrze zmierzono za pomocą licznika gamma.

Wiązanie specyficzne do receptorów CCK-B otrzymano z różnicy między wiązaniem całkowitym a wiązaniem niespecyficznym. Obliczono IC50 hamowania wiązania specyficznego dla badanego związku.

Otrzymane wyniki przedstawiono w tabeli D

Jak widać z tabeli C, zostało potwierdzone, że związek według wynalazku wykazuje doskonały antagonizm w stosunku do receptorów gastryny, jak również działanie hamujące sekrecję kwasu żołądkowego.

Jak widać z tabeli D, zostało potwierdzone, że związek według wynalazku wykazuje doskonały antagonizm w stosunku do receptorów gastryny.

176 710

Ο ’<

Tabela A-1

Prz. nr	(R1)n	R2	X	R3	Y	R4
1	—		NH	-θ— CH,	NH	—NH-©—CH,
2	5—NOj	H	zz	//	zz	//
3	—	—<3Η£Κ=0Η,	zz	/1	zz	//
4	—		zz	//	zz	ri
5	—	—CHjCKOCK,),	zz	/1	zz	lf
6	—	—CH^HiCCjH^n),	lf	zz	zz	lf
7	—	_chch^CCHj CH‘Cr<CC,Hł	tr	1/	u	'1
8	—	H	u	//	zz	ll
9	—	H	zz		zz	—NH-ą©>
10	—	—CHjCHCOCjH,):	zz	~O~CH3	zz	—NH—©—CH,
11	—	zz	zz	©J—OCKj	zz	—NK—©HCCH,
12	—	zz	zz	COCCH3	zz	—NH-©—COOCH^
13	—	u	zz	—©H~CN	zz	—NH-©-CN
14	—	zz	zz		ll	—NH—©>—F
15	—	zz	zz	-R	zz	—NH—©>
16	—	ll	zz	—θ—Ν°.	zz	—N 5—\5—N Ο»
17	—	lt	lt	-O-Cfs	zz	—NH-©>—CF3
18	—	ll	ll		tt	-NH-p
19	—	zz	u		zz	—nh—
20	—	zz	11	-o*	11	—NH—<©>—3r

176 710 (R.)r

3^-C-NHR,

Ύ-C-R.

ίΛ'Ο

I

Tabela A-2

Prz. nr	(Ri)n	Rz	X	R3	Y	R4
21	—	—CH,CH(OC,H,)2	NH	^Sr	NH	—ΝΗ-ΑΛ Ar
22	—	H	CK,	CH,	CH,	-nk-^-chi
23	—	-chAJ	a	ZZ	ii	zz
24	—	ch5	u	zz	tr	zz
25	—	-CKzCO-^	ił	zz	tt	zz
26	—		u	zz	tt	tt
27	—	-CK,hO>	0	zz	tt	rf
53a	—	—CHjCOOGjKy	NH	/z	~ tt	CC/ę
53b	—	H	tt	zz	u	Z/
54a	—	—CHjCO—(2^	a	zz	tt	-o
54b	—	H	a	zz	tt	tt
55	—	ii	a	zz	tt	CH
co	—	—CHjCOOH	u	zz	tt	ZZ
57	—	H	a	zz	tt	_NH©3-CHj
53	—	a	a	zz	tt	—N N—CHj
53	—	tt	a	fi	tt	1 0
60	—	a	CH,	if	NH	-CK,-AY- CHj
61	—		ił	łf	Ił	CH,
62	—	u	a		tt	—nh—©H-CBj
63	—	—CH,CO-rtQ> )	NH	//	CH,	zz

176 710

Ο

Tabela Α-3

Prz. nr	(Ri)n	r2	X	r3	Y	R4
64	—	—CHjCOOCiHs	NH	—θ—CH,	CH,	—nh-hQh-ch,
65	—		ZZ	tt	ZZ	tt
66	—	-CH£K-Q>	zz	/1	it	tr
67	—	CH,	zz	tt	It	ll
68	—	-CHr-^N	zz	tt	tt	tt
69	—	—CHLOCHj	zz	/1	tt	tt
70	—	—CH,CH(C,Hr-n) s	tt	tr	tt	tt
71	—	—CHzCHCOCzHJt	tt	tt	tt	tr
72	7—CH,	H	tt	tt	tt	tt
73	—	-o	tr	tt	tt	tt
74	5—CH,	—CHjCHCOCjHsJj	tt	ll	tl	tt
75	5—r	ZZ	it	tt	tt	it
76	5-CCH,	zz	tt	tt	tt	tt
77	5—Sr	tl	tt	tt	tt	tt
78	—	It	ll	—Q—zi	tt	tt
79	—	!f	tt	—θ—OCHj	tt	tt
80	—	tt	tt	o	tt	tt
81	—	tl	tt	CH3	u	tt
82	—	tt	ll	-Qr-	tt	tt
83	—	tt	tt		tl	tt

176 710 o

⁷ I Ri

Tabela A-4

Prz. nr	(Ri)n	r2	X	r3	Y	R4
84	—	—CHzCH(OCiH3)i	NH	-Ό	CHj	—NH©J/—ch.
85	—	zz	tt	OCHj	tt	zz
85	—	zz	lf	CzHi	tt	zz
87	—	/z	u	—θ-CCOCiHs	tt	zz
88 89	—	/z /1	tt tl	-JT\ \—/ CH3	tt tt	li tł
SO 91	—	zz zz	tt tt	CH£>' ^O-NO,	tt tt	tł tt
92	—	zz	tt	-θ—<3N	tr	tł
93 94	—	zz zz	tt tt	A- Cr3	tt n	tł tł
95	—	zz	tt	O-Cf)	tt	tt
96	—	—CHiCHtCCjHj-n),	tt		tt	tł
97	—	—CHiCHO	tt	tt	tt	tt
98	—		tł	tt	tt	tt
S9	—		//	tt	tt	łt
ICO	—	—CH^H(OCHj).	tt	tt	n	tt
101	—		tt	tt	tt	tl
102	—	—CHjCHjNHCHj • HC2	tł	tt	tt	n
103	—	—CHiCH,— N©	tt	tt	u	tt

176 710

Ο <-Ć-NHRj γ-cΌ Ο

Tabela Α-5

Prz. nr	(Ri)n	r2	X	Rs	Y	R4
104	—	—CHtCHjNCCHJz	NH	CHj	CH,	—NH-f©
105	—	—CKzCHCSCH,),	tt	//	tt	tt
106	—	—GHjCH (SCjHs) 2	tt	tt.	H	tt
107	—	—CHzCH (OC2H5) 2	tt	tt	tt	OC,HS
108	—	Jf	tt	If	tt	OH
						n^ch3
109		!/	tt	ir	tt	Ό
110	—	if	tt		tt	—NH—©-COOCH3
111	—	ił	tt	tt	tt	-fcłH©©)
						^ch3
112	—	li	tt	tt	tt	-NH^O Ch<
113	—	ir	tt	tt	tt	—NHCjHj-n
114	—	ff	tt	tt	tt	—NH—C2
115	—	n	tt	tt	tt	—NH—0>—OCH3
116	—	//	tt	tt	tt	—NH(CH,),COOC,HS
117	—	tt	tt	tt	tt	—NHOCH3
118	—	n	tt	tt	tt	-NH-^-CH-COOCH,
119	—	i/	tt	tt	tt	—ŃHCH,CH(OC,H,),
120	—	łt	tt	tt	tt	-ΝΗ-£Ρ^Ηβ
121	—	u	tt	u	tt	—NH—θ—NO,
122		u	tt	li	tt	-NH-©k-CH3
						^ch3
123		li	tt	1!	it	—NH—
						XC2

176 710

Tabela A-6

Prz. nr	(Ri)n	r2	X	r3	Y	R4
124	—	—CH,CH (OC,H,),	NH	-O- ch3	CH,	—ΝΗ-^θ—F
125	—	Zł	ZZ	ZZ	ZZ	—NH—NH,
126	—	Zł	zz	zz	tz	—NHCH,—
127	—	//	zz	zt	Zł	—NH—ΌΗ
128	—	zz	IZ	Zł	zt	-NH-O^
129		łł	zz	rz	zz	—NH—
						- cch3
130	—	łt	Z!	n	1J	-nh-©-n(ch3),
131	—	zz	zz	Zł	tz	_NH^fyN/CHj ''COCF,
						NX
132	—	łf	zz	zz	zz	—NH—i' x>
					N=/
133	—	zz	zz	tz	tz	—NH-<©
134	—	zr	zz	zr	tz	—ΝΗΗ^ΕΝζΟ,Η,),
135	—	zz	zz	zt	tz	—NHH©-NHC°CF^
136	_	Zł	zt	zz	tz	—ΝΗ-η/Λ-Ν.
						^=/ COCFj
137	—	rz	zz	zr	zr	—NH©J>-N
138		//	Zł	zt	IZ	—NH—F\- CHj
						N-7 4
139	—	zz	zz	zt	ZT	—NH—
140	—	n	zz	zt	zt	—NH—©N
141	—		zz	zt	zr	—NH-H©
						ch3P
142		zz	zt	zt	u	—NH_C3- CH?
						HO/
143	—	ił	zz	łt	tz	—NH—Cn~°CH3

176 710

Tabela A-7

Prz. nr	(Ri)n	r2	X	r3	Y	R4
144	—	—CrijCri (OC2H3) 2	NH		CH2	—NH— N=/
145	—	ZZ	It	//	ll	,Jh—\Zn
146	—	zz	łt	OCHj	tl	—CCzHj-
147	—	zz	//	ZZ	tt	—OH
148	—	zz	//	zz	u	—NH-^-CCH,
149		zz	7/	zz	tt	—NH—
150		zz	it	zz	zz	-NH-0
					chU
151	—	zz	u	zz	/z	^OCH^
152						--(!
					CHj
153	_	zz	tt	tt	zz	—NH—
						CH£>
154	—	zz	a	tt	tt	—NH—©>— F
155	—	zz	tr	ll	tt	—NHCjHr-n
156	—	zz	tł	//	u	-.NH-^-N(CHł)2
157	—	zz	u	tt	tt	—nhh^-cocch3
158	—	zz	tt	tr	tt	_nh-^chj
159	—	—CHjCKO	u	tt	tt
160	—	—CHzCHjNCCHj),	n	rt	tt	tt
161	—	—CHjCHCCCzHsb	ił	-O-ch5	tt	—NH-hQh-NHCHj
162	—	ZZ	tt	//	tt	—NH—^_^-NH
163	—	ZZ	tl	tt	tt	—NH-^-CCOH

176 710

Tabela A-8

Prz. nr	(Ri)n	r2	X	r3	Y	Rt
164	—	-CHjCH (OC,H,),	NH	-©-CH,	CH,	-NH-©ACH,COOH
165	—	zz	CH,	tr	NH	—NH-©—COOH
166	—	/z	tt	tt	ZZ	—NH—©—NH,
167	—	tt	it	tt	it	-NH-©-N(CHj),
163	—	tt	NH		CH,	—NH-©»—Ci
169	—	it	/Z	-©—OCH,	tl	ii
170	—	tt	tt		tt
171	—	tr	tt	ηΟ>-οη,	tr	-0-(L-Mentyl)
172	—	tt	tt	tl	u	tt
173	—	tt	tt	OCHJ	tt	-0-(D-Mentyl)
174	—	it	tt	-O-CHi	tt
175	—	tt	tt	zz	tt	tt
17S	—	tt	ft	zz	tt	—NH-©-I
177	—	tt	tt	zz	tt	—CCH,CH,3r
173	—	tt	tt	//	tt	—OCH,CH,i
179	—	tt	tt	zz	tl	-NH-C©CHs
180	—	tl	tt	zz	tt	-NH-©-N(CH3),
181	—	tt	tt	it	tt	—ΝΗ-#Λ—OCH, N=N -5
182	—	it	tt	//	tt	—NH-©*—ch3
183	—	»	tt	tt	tt	—ΝΗ-θ-NCCHj),

176 710

Tabela A-9

Prz. nr	(Ri)n	r2	X	Ra	Y	R4
184	—	—CHjCH (0¾^	NH	-O~CH3	CHa	-nh-£V-och3
185	—	łt	tt	-Q OCH,	tt	—0—(L-Men{y[)
186	—	łt	tt	łt	tt	tt
187	—	tt	tt	tł	tt	—0—(D-Mentyt)
188	—	tr	tt	tt	tt	-Nbb^-<H3
189	—	tt	tt	tt	tt	tt
190	—	tt	tt	tt	tt	-Nh^^J-CH3
191	—	tt	tt	tl	tt	—NH-Q)-N(CH3)a
192	—	tt	tt	tt	tt
193	—	tt	tt	tt	łt	—nhO“N(Ch3)a
194	—	tt	tt	tt	tt	tt
196	- —	tt	tt	~O~CH3	tt	—OCHX-Q-Sr
197	—	tt	tt	tt	tt
198	—	—CHgCHO	tł	tt	tt	-NH-rQ>-CH3
199	—	tt	tt	tt		—OH
200	—	łt	tt	tt	tt	—0—(L-Menłyt)
201		—CHjCH=NOH	tt	tt	tt	-NH-Qh-CH3

Tabela B-l

Prz. nr	(R1)n	R2	R3
28	—	—CHiCH(0C:Ks)2	-©-A
29	—	-ch;-q>	tt
30	—	-Ό	z/
31	5- CHs	—ch,ch (OC,Hs),	tt
32	-5-E-r	ft	//
33	—	if
34	—	zz	-rtQb-OCK3
35	—	tt	A
36	—	tt	A cr
37	—	tt	-Cr-
38	—	tt
39	—	tt	A ^OCHj
40		tt	—CCj

176 710

NHCONHRj * 3

Tabela B-2

Prz . Nr	(R,)n		*3
41	—	—CHzCFKOCzHsL	—©>—COOCjH,
42	—	u	ch5
43	5-F	ir	O-®}
44	5-CCHj	/z	ZZ
45		//
			CHI
45	—	u
47	—	u	ch3oz
43	—	tt	-O-NOi
49	—	u	CN
50	—	n	'CFj
51	—	zz	XF
52	—	zz	-O-CFJ
195		H	-©-“3

176 710

Tabela C

Związek badany (Przykład Nr)	Test wiązania z receptorem żołądkowym (przykład testu 1) IC5o(nM)	Sekrecja kwasu żołądkowego (% hamowania) (przykład testu 2) 10 mg/kg, i.d.	Związek badany (Przykład Nr)	Test wiązania z receptorem żołądkowym (przykład testu 1) IC5o(nM)	Sekrecja kwasu żołądkowego (% hamowania) (przykład testu 2) 10 mg/kg, i.d.
10	2.5	59	138	2.2	69
14	2.2	49	143	1.5	64
71	1.1	48	148	1.1	63
79	1.9	47	149	0.93	69
81	1.6	59	151	2.9	62
82	6.2	56	152	2.1	64
84	3.4	68	154	1.0	59
85	1.2	72	. 156	6.5	69
89	5.8	65	158	1,4	66
92	4.3	57	168	2,6	61
94	3.5	70	169	1,9	52
111	5.1	69	170	5,1	63
114	2.4	56	174	0.54	70
122	2.9	62	179	1.6	63
124	5.3	54	180	4.6	73
125	2.5	54	181	2.2	69
129	3.6	71	188	0.35	76 (3 mg/kg)
130	4.9	71	190	0.68	70
131	23	65	191	5.5	78
132	8.9	52

Tabela D

Związek Nr (Przykład Nr)	Test wiązania z receptorem CCK-B (przykład testu 3) IC50 (nM)	Związek Nr (Przykład Nr)	Test wiązania z receptorem CCK-B (przykład testu 3) IC50 (nM)
1	2	1	2
62	1.2	129	0.39
65	0.76	130	2.3
66	0.76	180	0.36
71	1.2	92	0.90
174	0.42	143	1.9
7	0.07	181	0.78
111	0.35	156	2.8

176 710 cd. tabeli D

1	2	1	2
114	0.64	191	0.45
138	0.50	158	0.56
179	0.14	190	0.10
122	0.18

Stosowalność przemysłowa

Związki według wynalazku wykazują selektywny antagonizm wobec receptorów gastryny bez powodowania działań ubocznych przypisywanych antagonizmowi CCK-A i są użyteczne do leczenia i zapobiegania chorobom narządów trawiennych, takimjak wrzody trawienne, nieżyt żołądka, przerzutowe zapalenie przełyku i zespół Zollingera-Ellisona. Związki są także użyteczne do leczenia nowotworów układu żołądkowo-jelitowego i wykazują także selektywny antagonizm wobec receptorów CCK-B i są użyteczne do leczenia związanych z CCK zaburzeń układu regulacji apetytu, wzmacniania i przedłużania analgezji opiatowej lub nie-opiatowej, indukowania znieczulenia lub analgezji oraz do leczenia i zapobiegania objawom zaburzeń psychicznych, w tym lęku i zaburzeń panicznych.

Claims (10)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Pochodne indolin-2-onu o ogólnym wzorze (I):

   w którym Ri jest nieobecny albo oznacza atom chlorowca, niższą grupę alkilową, niższą grupę alkoksylową, grupę nitrową, grupę trifluorometylową;

   R2 oznacza atom wodoru, grupę alkilową ewentualnie podstawioną grupę alkoksylową, karboksylową, alkoksykarbonylową, formylową 1,3-dioksacyklopentylową, benzyloksylową,

   2,6-dioksacykloheksylową, pirydylową, alkiloaminową, tioalkilową, hydroksyiminową, fenylokarbonylową; niższą grupę alkenylową, grupę benzylową, grupę fenylową;

   R3 oznacza grupę fenylową ewentualnie podstawioną niższą grupą alkilową, niższą grupą alkoksylową, niższą grupą alkoksykarbonylową, grupą nitrową, chlorowcem, grupą cyjanową, grupą trifluorometylową; lub oznacza niższą grupę alkilową; grupę cykloheksylową;

   R4 oznacza grupę aminową podstawioną atomem wodoru i niższą grupą alkilową, grupą alkoksylową, grupą fenylową, ewentualnie podstawioną niższą grupą alkilową, alkoksylową, alkoksykarbonylową, nitrylową, chlorowcem, grupą nitrową, trifluorometylową, alkoksykarbonyloalkilową, grupą aminową, hydroksylową, dialkiloaminową, alkiloaminową, trifluorometylokarbonyloaminową, karboksylową, karboksyloalkilową, lub R4 oznacza grupę alkoksylową, fenylową, hydroksylową, alkilową, alkiloaminową, alkoksykarbonyloalkiloaminową, alkoksyaminową, alkoksyalkiloaminową, fenyloalkiloaminową, chlorowcoalkoksylową, metylofenylową, lub R4 oznacza grupę metylopiperazynylową, piperydynylową, pirymidynyloamidową, (l-trifluorometylokarbonylo)indolinoaminową, pirydynoaminową, ewentualnie podstawioną grupą alkilową, alkoksylową, metyloksylową; X oznacza grupę -CH2-, -NH- lub -O-; Y oznacza grupę -CH2, -NH-; n oznacza liczbę całkowitą od 0 do 4; lub ich sole.
2. 2. Związek według zastrz. 1, w którym

   R1 oznacza chlorowiec, niższą grupę alkilową, niższą grupę alkoksylową lub grupę nitrową;

   R2 oznacza atom wodoru, niższą grupę alkilową, niższą grupę alkenylową, grupę benzylową, grupę fenylową;

   R3 oznacza niższą grupę alkilową, grupę cykloheksylową, grupę fenylową ewentualnie podstawioną niższą grupą alkilową, niższą grupą alkoksylową, niższą grupą alkoksykarbonylową, grupą nitrową, chlorowcem, grupą cyjanową, grupą trifluorometylową;

   R4 oznacza niższą grupę alkilową, oraz R4 oznacza grupę aminową podstawioną atomem wodoru i niższą grupą alkilową, grupą alkoksylową, grupą fenylową, ewentualnie podstawioną niższą grupą alkilową, alkoksylową, alkoksykarbonylową, nitrylową, chlorowcem, grupą nitrową, trifluorometylową, alkoksykarbonyloalkilową, grupą aminową, hydroksylową, dialkiloaminową, alkiloaminową, trifluorometylokarbonyloaminową, karboksylową, karboksyloalkilową, lub R4 oznacza grupę fenylową, fenyloalkiloaminową, metylofenylową, lub R4 oznacza grupę

   176 710 metylopiperazynylową, piperydynylową, pirymidynyloamidową (1 -trifluorometylokarbonylo)indolino-aminową, pirydynoaminową, ewentualnie podstawioną grupą alkilową, alkoksylową, metyloksylową; X oznacza grupę -CH2-, -NH- lub -O-; Y oznacza grupę -CH2 - lub -NH-; n oznacza 0 lub 1; lub jego sole.
3. 3. Związek według zastrz. 2, w którym

   R1 oznacza chlorowiec, niższą grupę alkilową, niższą grupę alkoksylową lub grupę nitrową;

   R2 oznacza atom wodoru, grupę alkilową, niższą grupę alkenylową, grupę benzylową, grupę fenylową;

   R3 oznacza niższą grupę alkilową, grupę cykloheksylową lub grupę fenylową ewentualnie podstawioną niższą grupą alkilową, niższą grupą alkoksylową, niższą grupą alkoksykarbonylową, grupą nitrową, chlorowcem, grupą cyjanową, grupą trifluorometylową;

   R4 oznacza niższą grupę alkilową, grupę fenylową, fenyloalkiloaminową, metylofenylową oraz grupę metylopiperazynylową, piperydynylową, pirymidynyloamidową (1-trifluorometylokarbonylo)indolinoaminową, pirydynoaminową, ewentualnie podstawioną grupą alkilową, alkoksylową, metyloksylową; X oznacza grupę -CH2-, -NH- lub -O-; Y oznacza grupę -CH2,lub -NH-; n oznacza 0 lub 1; lub jego sole.
4. 4. Związek według zastrz. 1, w którym

   R1 oznacza grupę metylową;

   R2 oznacza niższą grupę alkilową;

   R3 oznacza grupę fenylową ewentualnie podstawioną niższą grupą alkilową, niższą grupą alkoksylową, niższą grupą alkoksykarbonylową, grupą nitrową, chlorowcem, grupą cyjanową, grupą trifluorometylową;

   R4 oznacza grupę aminową podstawioną atomem wodoru i grupą fenylową, ewentualnie podstawioną niższą grupą alkilową, alkoksylową, alkoksykarbonylową, nitrylową, chlorowcem, grupą nitrową, trifluorometylową, alkoksykarbonyloalkilową, grupą aminową, hydroksylową, dialkiloaminową, alkiloaminową, trifluorometylokarbonyloaminową, karboksylową, karboksyloalkilową; X oznacza grupę -CH2- lub -NH-; Y oznacza grupę -CH2- lub -NH-; n oznacza 0 lub 1; lub jego sole.
5. 5. Związek według zastrz. 1, w którym

   R2 oznacza niższą grupę alkilową, ewentualnie podstawioną grupą 1,3-dioksacyklopentano-2-ylową, 1,3-dioksa-4,6-dimetylocykloheksano-2-ylową;

   R 3 oznacza grupę fenylową podstawioną niższą grupą alkilową, niższą grupą alkoksylową;

   R4 oznacza grupę aminową podstawioną atomem wodoru, grupą fenylową, ewentualnie podstawioną niższą grupą alkilową; grupę alkoksylową, hydroksylową; X oznacza grupę -CH2lub -NH-; Y oznacza grupę -CH2- lub -NH-; n oznacza 0; lub jego sole.
6. 6. Związek według zastrz. 1, albo 5, w którym R2 oznacza grupę o wzorze (III):

   / ORlO — CH2CH <

   ^ORn w którym każdy z R10 i R11 oznacza podstawioną grupą fenylową - lub niepodstawioną niższą grupę alkilową lub grupę przedstawioną wzorem (IV):

   -CH2CH© ©2 ^0 w którym Z oznacza niepodstawioną niższą grupę alkilenową.

   176 710
7. 7. Związek według zastrz. 1 , w którym

   R2 oznacza niższą grupę alkilową podstawioną grupą l,3-dioksacyklopentano-2-ylową, l,3-dioksa-4,6-dimetylocykloheksano-2-ylową;

   R3 oznacza grupę fenylową ewentualnie podstawioną niższą grupą alkilową, niższą grupą alkoksylową;

   R4 oznacza grupę aminową podstawioną atomem wodoru, grupą fenylową, ewentualnie podstawioną niższą grupą alkilową, alkoksylową, hydroksylową; X oznacza grupę -NH-; Y oznacza grupę -CH2; n oznacza 0 ; lub jego sole.
8. 8. Związek według zastrz. 1, w którym

   R2 oznacza grupę 2,2-dietoksyetylową;

   R3 oznacza grupę 4-metylofenylową;

   R4 oznacza grupę aminową podstawioną atomem wodoru i grupą 4-metylofenylową; X oznacza grupę -NH-; Y oznacza grupę -CH2-; n oznacza 0; lub jego sole.
9. 9. Związek według zastrz. 1, w którym

   R2 oznacza grupę 2,2-dietoksyetylową,

   R3 oznacza grupę 4-metylofenylową;

   R4 oznacza grupę aminową podstawioną atomem wodoru i grupą 4-(N,N-dimetyłoamino)fenylową; X oznacza grupę -NH-; Y oznacza grupę -CH2-; n oznacza 0; lub jego sole.
10. 10. Związek według zastrz. 1, który jest optycznie czynnym izomerem związku o wzorze (I) lub jego solą.