CZ290504B6 - Indolin-2-onové deriváty a meziprodukty pro jejich přípravu - Google Patents

Indolin-2-onové deriváty a meziprodukty pro jejich přípravu Download PDF

Info

Publication number
CZ290504B6
CZ290504B6 CZ19952096A CZ209695A CZ290504B6 CZ 290504 B6 CZ290504 B6 CZ 290504B6 CZ 19952096 A CZ19952096 A CZ 19952096A CZ 209695 A CZ209695 A CZ 209695A CZ 290504 B6 CZ290504 B6 CZ 290504B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
substituted
unsubstituted
alkyl
indolin
Prior art date
Application number
CZ19952096A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ209695A3 (en
Inventor
Toru Esaki
Takashi Emura
Eiichi Hoshino
Original Assignee
Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha filed Critical Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha
Publication of CZ209695A3 publication Critical patent/CZ209695A3/cs
Publication of CZ290504B6 publication Critical patent/CZ290504B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/40—Nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical, e.g. isatin semicarbazone
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

Indolin-2-onov deriv ty vzorce I, kde R.sub.1.n. p°edstavuje atom halogenu, alkylovou skupinu, alkoxyskupinu, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, trifluormethylskupinu, alkylthioskupinu, acylovou skupinu, karboxylovou skupinu, merkaptoskupinu nebo aminoskupinu, R.sub.2.n. p°edstavuje atom vod ku, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, alkoxyskupinu, acylovou skupinu, arylovou skupinu nebo heterocyklickou skupinu, R.sub.3.n. p°edstavuje alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo heterocyklickou skupinu, R.sub.4.n. p°edstavuje atom vod ku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, heterocyklickou skupinu, -OR.sub.5.n., -SR.sub.5.n. nebo -NR.sub.6.n.R.sub.7.n., kde R.sub.5.n., R.sub.6.n. a R.sub.7.n. ka d² p°edstavuje alkylovou skupinu aj., X a Y ka d² p°edstavuje -CH.sub.2.n.-, -NH- nebo -O-, a n p°edstavuje cel slo od 0 do 4 a meziprodukty pro p° pravu t chto slou enin. Slou eniny vzorce I vykazuj selektivn antagonizmus v i receptor m gastrinu bez vyvol n postrann ch · ink p°isuzovan²ch antagonizmu v i CCK-A receptor m a jsou u ite n pro l en a prevenci peptick²ch v°ed , gastritidy, refluxn ezofagitidy a Zollinger-Ellisonova syndromu a pro l en novotvar vznikaj c ch v gastrointestin ln m syst mu.\

Description

Oblast techniky
Vynález se týká derivátů indolin-2-onu, které vykazují selektivní antagonizmus vůči receptorům gastrinu bez vyvolání postranních účinků přičítaných CCK.-A receptorovému antagonismu a je užitečný pro léčení a prevenci onemocnění zažívacích orgánů, jako jsou peptické vředy, gastritida, refluxní ezofagitida a Zollinger-Ellisonův syndrom, a pro léčení nádorů vznikajících v gastrointestinálním systému. Tyto sloučeniny také vykazují selektivní antagonizmus vůči CCK-B receptorům a jsou užitečné pro léčení CCK (cholecystokinin) příslušejících poruch v chuťovém řídicím systému, zvýšení a prolongaci analgézie vlivem opiátu nebo neopiátu, vyvolání anestézie nebo analgézie, a léčení a prevenci symptomů psychotických poruch včetně úzkosti a panické poruchy.
Dosavadní stav techniky
Gastrin je typickým gastrointestinálním hormonem jako CCK sekretin atd. Je známo, že gastrin urychluje sekreci žaludeční kyseliny a pepsinu a také akceleruje růst žaludečních mukózních buněk a zejména histaminových sekrečních buněk. I když sekrece žaludeční kyseliny je stimulována histaminem, acetylcholinem a gastrinem, gastrin je nejmocnější z těchto vnitřních látek.
Dosud známá léčiva pro řízení sekrece žaludeční kyseliny zahrnují antagonosty muskarinových receptorů jako je Pirenzepin, antagonosty histaminových H2 receptorů jako je Cimetidin a inhibitoty H+-K+ ATPasy jako je Omeprazol. Bylo však oznámeno, že tato léčiva vyvolávají hypergastrinémii během udržovaného podávání vlivem potentního inhibičního působená na sekreci žaludeční kyseliny a vysoká hladina gastrinu vyvolává vzrůst obsahu histaminu v žaludeční sliznici. Zprávy také uvádějí, že přerušení podávání těchto léčiv je následováno vzrůstem sekrece kyseliny nazývaným zpětnou vazbou a vysokou mírou recidiv.
Studium gastrinu nedávno pokročilo a byla osvětlena participace gastrinu při různých onemocněních. Jako výsledek je navrhováni, že selektivní antagonista vůči receptorům gastrinu by byl účinný pro prevenci a léčení onemocnění vyvolávaných poruchami fyziologických funkcí vztažených k gastrinu, to je onemocnění zažívacích orgánů, zejména peptických vředů, gastritidy, refluxní ezofagitidy a Zolinger-Ellisonova syndromu, prevenci recidivy následující po léčení antagonistou H2 receptorů nebo inhibitoru lT-K+ ATPasy nebo léčení a prevenci nádorů vznikajících gastrointestinálním systému.
V nedávné době byly zmíněny některé antagonisty receptorů gastrinu, Například jsou známy deriváty aminokyselin (glutamové kyseliny) jako je Proglumid a deriváty benzodiazepinu jako je L-365,260 (japonská přihláška vynálezu, která byla zveřejněna č. 238069/88). Proglumid vykazuje velmi slabý vazebný účinek vůči receptorům gastrinu. L-365,260 i když má vysoký vazebný účinek k receptorům gastrinu, nevykazuje silnou inhibiční aktivitu vůči sekreci žaludeční kyseliny, když je podán in vivo.
Na druhé straně CKK je široce distribuován gastrointestinálním systémem a centrálním nervovým systémem. Je známo, že CCK vykazuje své aktivity na periferiích pomocí CCK-A receptorů akcelerujících pankreatickou sekreci, gastrointestinální hybnost a kontrakce žlučníku, inhibici žaludečního vyprazdňování a akceleraci růstu některých druhů nádorových buněk.
Je také známo, že CCK participuje při řízení chuti, analgézii vyvolané opiátem, a symptomy psychotických poruch včetně úzkosti a panických poruch v centrálním nervovém systému cestou CCK-B receptorů.
- 1 CZ 290504 B6
Tudíž se očekává, že léčiva, která mají selektivní antagonistické působení vůči CCK-B receptorům, mohou být užitečné pro léčení poruch ve vztahu k CCK v chuťovém řídicím systému, zvýšení a prolongaci analgézie opiátem nebo neopiátem, vyvolání anestézie nebo analgézie a léčení a prevence symptomů psychotických poruch včetně úzkosti a panických poruch.
I když deriváty aminokyselin (glutamové kyseliny) jako je Proglumid jsou uváděny jako antagonisty CCK-B receptorů, jejich vazebná aktivita vůči CCK-B receptorům je velmi slabá.
Cílem tohoto vynálezu je vytvořit sloučeninu, která selektivně antagonizuje vůči receptorům gastrinu bez vyvolání postranních účinků přisouzených antagonizmu CCK-A receptorů a inhibuje sekreci žaludeční kyseliny in vivo a je užitečná pro léčení a prevenci onemocnění zažívacích orgánů jako jsou peptické vředy, gastritida, refluxní ezofagitida a Zollinger-Ellisonův syndrom, a pro léčení nádorů vznikajících v gastrointestinálním systému a která také selektivně antagonizuje vůči CCK-B receptorům bez vyvolání postranních účinků přičítaných antagonizmu CCK-A receptorů a je užitečná pro léčení poruch ve vztahu k CCK v chuťovém řídicím systému, zvýšení a prolongaci analgézie opiátu nebo neopiátu, vyvolání anestezie nebo analgézie, a léčení a prevenci symptomů psychotických poruch včetně úzkosti a panické poruchy, a meziproduktů užitečných pro syntézu této sloučeniny.
Podstata vynálezu
Byly provedeny rozsáhlé výzkumy pro účel vývoje antagonisty receptorů gastrinu a selektivního antagonisty CCK-B receptorů. Jako výsledek bylo zjištěno, že výše uvedeného účelu může být dosaženo pomocí sloučenin obecného vzorce I.
Předmětem vynálezu jsou indolin-2-onové deriváty obecného vzorce I
O
kde
Ri představuje atom halogenu, Cj-C6 alkylovou skupinu, Ci-Ce alkoxyskupinu, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, Q-C6 alkylthioskupinu, acylovou skupinu, karboxylovou skupinu, merkaptoskupinu, nebo substituovanou nebo nesubstituovanou aminoskupinu,
R2 představuje atom vodíku, substituovanou nebo nesubstituovanou Ci-Ců alkylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou C2-C6 alkenylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou C2-C6 alkinylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou Ci-Có alkoxyskupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou acylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupinu, nebo substituovanou nebo nesubstituovanou heterocyklickou skupinu;
R3 představuje substituovanou nebo nesubstituovanou Ci-Có alkylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou C3-C8 cykloalkylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupinu nebo substituovanou nebo nesubstituovanou heterocyklickou skupinu,
-2CZ 290504 B6
R4 představuje atom vodíku, substituovaný nebo nesubstituovaný Ci-Cé alkyl, substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou heterocyklickou skupinu, -OR5, -SR5, nebo -NR$R7, kde R5, R$ a R7, které mohou být stejné nebo rozdílné, každý představuje atom vodíku, substituovanou nebo nesubstituovanou C1-C6 alkylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou Cj-Cs cykloalkylovou skupinu, substituovanou nebo nesunstituovanou arylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou heterocyklickou skupinu, Ci-Có alkoxyskupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou aminoskupinu, L-methylovou skupinu, D-methylovou skupinu, 2-brommethylovou skupinu, 2-jodethylovou skupinu, 4-bromfenylmethylovou skupinu, 4-methylfenylaminoskupinu, nebo lR-l-methylpropylovou skupinu, nebo R« a R7 jsou vzaty společně k vytvoření -(CH2)m- nebo -(CH2)iNRg(CH2)k-, kde k, 1 a m představuje celé číslo od 1 do 8; a Rs představuje atom vodíku nebo C]-C6 alkylovou skupinu,
X a Y, které mohou být stejné nebo rozdílné, každý představuje -CH2-, -NH- nebo -O-, a n představuje celé číslo od 0 do 4, a přičemž pod označením „arylová skupina” se rozumí fenylová, tolylová, xylylová, bifenylylová naftylová, anthrylová nebo fenanthrylová skupina; pod označením „acylová skupina“ se rozumí karbonylová skupina s připojeným atomem vodíku, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylskupinou, substituovanou nebo nesubstituovanou arylskupinou definovanou výše, substituovanou nebo nesubstituovanou alkoxyskupinou nebo substituovanou nebo nesubstituovanou aminoskupinou; pod označením „heterocyklická skupina“ se rozumí aromatická heterocyklická skupina obsahující 5 až 9 atomů v kruhu, z nichž jeden nebo dva jsou heteroatomy zvolené z dusíku a kyslíku;
a pod případnými substituenty arylové, acylové a heterocyklické skupiny se rozumějí atom halogenu, alkylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupina se 3 až 8 atomy uhlíku, arylskupina definovaná výše, hydroxyskupina, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíky, aryloxyskupina, kde aryl je definován výše, alkoxykarbonylskupina a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, aminoskupina, iminoskupina, thioacetalová skupina, nitroskupina, nitrilová skupina atrifluormethylová skupina;
přičemž pod případnými substituenty všech ostatních skupin se rozumějí substituenty vybrané ze souboru sestávajícího z Cj-Cé alkoxyskupimy, benzyloxyskupiny, Ci-C2 alkylthioskupiny, formylové skupiny, která může být chráněna skupinou jako je acetal, ethoxykarbonylové skupiny, methoxykarbonylové skupiny, karboxylové skupiny, benzoylové skupiny, fenylové skupiny, 2-pyridylové skupiny, 4-pyridylové skupiny, aminové skupiny, která může být substituována Ci-C2 alkylovou skupinou, piperidylové skupiny, C|-Cň alkylové skupiny, kyanové skupiny, atomu halogenu, nitroskupiny, trifluormethylové skupiny, methoxykarbonylmethylové skupiny, hydroxylové skupiny, N-methyl-N-trifluoracetylaminové skupiny, N-trifluoracetylaminové skupiny a karboxymethylové skupiny, pod označením acetal se rozumí s alkylenovým zbytkem obsahujícím 1 až 6 atomů uhlíku;
popřípadě ve formě opticky aktivních izomerů nebo solí výše uvedených sloučenin, včetně sloučenin zvolených ze souboru sestávajícího z
3,3-bis(N'-(4-kyanofenyl)ureido)-l-(2,2-diethoxyethyl)indolin-2-onu, (RS)-3-(N'-(4-methylfenyl)-3-(N-(N'-methylpiperazinyl)-karbonylmethyl)indolin-2-onu, (RS)-3-(N'-(4-methylfenyl)ureido)-3-((N-piperidyl)karbonylmethyl)indolin-2-onu,
-3 CZ 290S04 B6 (RS)-3-((4-methylbenzyl)karbonylamino)-3-((4-methylfenyl)-aminokarbonylmethyl)indolin-
2- onu, (RS)-3-(4-methylfenyl)aminokarbonylmethyl)-3-(N'-(4-methylfenyl)ureido)-l-((2,5-dioxacyklopentyl)methyl)indolin-2-onu, (RS)-l-(2,2-dibenzyloxyethyl)-3-((4-methylfenyl)aminokarbonylmethyl)-3-(N'-(4-methylfenyl)ureido)indolin-2-onu, (RS)-3-((4-methylfenyl)aminokarbonylmethyl)-3-(N'-(4)-methylfenyl)ureido)-2-(2,6-dioxa3,5-dimethylcyklohexyl)methyl)-indolin-2-onu, (RS)-3-((4-methylfenyl)aminokarbonylmethyl)-3-(N'-(4-methylfenyl)ureido)-l-(2-(l-piperidyl)ethyl)indolin-2-onu, (RS)-l-(2,2-diethoxykarbonylmethylfenyl)-aminokarbonylmethyl)-3-(N'-(4methylfenyl)ureido)indolin-2-onu, (RS)-l-(2,2-diethoxyethyl)-3-((4-trifluormethylkarbonyl-N-methylamino)fenyl)aminokarbonylmethyl)-3-(N'-(4-methylfenyl)ureido)indolin-2-onu, (RS)-l-(2,2-diethoxyethyl)-3-((4-(N,N-diethylamino)fenyl)-aminokarbonylmethyl)-3-(N'(4-methylfenyl)ureido)indolin-2-onu, (RS)-l-(2,2-diethoxyethyl)-3-((4-trifluormethylkarbonylamino)fenyl)aminokarbonylmethyl)-
3- (N'-(4-methylfenyl)-ureido)indolin-2-onu, (RS )-1-(2,2-diethoxyethyl)-3-((l-trifluormethylkarbonyl)-idolin-5-yl)aminokarbonylmethyl)3-(N'-(4-methylfenyl)ureido)-indolin-2-onu, (RS)-l-(2,2-diethoxyethyl)-3-((4-hydiOxykarbonylmethylfenyl)-aminokarbonylmethyl)-3(N'-(4-methylfenyl)ureido)indolin-2-onu, (+)-3-( p-brombenzyloxy)karbonylmethyl-l-(2,2-diethoxyethyl)-3-(N'-(4-methylfenyl)ureido)indolin-2-Onu, (+)-l-(2-hydroxyiminoethyl)-3-(4-methylfenyl)aminokarbonylmethyl-3-(N'-(4-methylfenyl)ureido)indolin-2-onu.
Bylo také zjištěno, že sloučenina představená obecným vzorcem II
N
NHCONHR3 (II) , kde R], R3 a n mají výše uvedený význam a
R9 představuje skupinu vyjádřenou vzorcem III
-4CZ 290504 B6
(III) , kde Rio a Rn každý představuje substituovanou nebo nesubstituovanou nižší alkylovou skupinu nebo skupinu představenou vzorcem IV
(IV) , kde Z představuje substituovanou nebo nesubstituovanou nižší alkenylovou skupinu, a sloučenina představená vzorcem V
kde Rb R9 a n mají výše uvedený význam, jsou užitečnými meziprodukty pro syntézu sloučeniny představené vzorcem I.
V předloženém vynálezu výraz „nižší alkylová skupina“ znamená nerozvětvenou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, včetně methylové skupiny, ethylové skupiny, n15 propylové skupiny, izopropylové skupiny a n-butylové skupiny, sek.butylové skupiny a terc.butylové skupiny, pentylové skupiny a hexylové skupiny.
Výraz „nižší alkenylová skupina“ označuje nerozvetvenou nebo rozvětvenou alkenylovou skupinu se 2 až 6 atom uhlíku, včetně vinylové skupiny, allylové skupiny, butenylové skupiny, 20 pentenylové skupiny a hexenylové skupiny.
Výraz „nižší alkinylová skupina“ znamená nerozvětvenou nebo rozvětvenou alkonylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, včetně ethinylové skupiny, propinylové skupiny a butinylové skupiny.
Výraz „nižší alkoxyskupina“ označuje nerozvětvenou nebo rozvětvenou alkyloxyskupinu s 1 až 6atom uhlíku, včetně methyloxyskupiny, ethyloxyskupiny, n-propyloxyskupiny a izopropyloxyskupiny, n-butyloxyskupiny, sek.butyloxyskupiny a terc.butyloxyskupiny, pentyloxyskupiny a hexyloxyskupiny.
Výraz „acylová skupina“ označuje karbonylovou skupinu vázající atom vodíku, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou alkoxyskupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou aminoskupinu atd. včetně alkylkarbonylové skupiny jako je acetylová skupina, propionylová skupina, pivaloylová skupina a cyklohexankarbonylová skupina, a arylkarbonylovou skupinu jako je benzoylová skupina, naftoylová skupina a toluoylová skupina.
Výraz „arylová skupina“ znamená aromatický uhlovodík, z kterého je odstraněn 1 atom vodíku, jako je fenylová skupina, tolylová skupina, silylová skupina, bifenylová skupina, naftylová skupina, antrylová skupina, nebo fenantrylová skupina.
Výraz alkylenová skupina“ označuje nerozvětvenou nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu s 1 až 6 atom uhlíku, včetně methylenové skupiny, ethylenové skupiny, propylenové skupiny, butylenové skupiny, pentylenové skupiny a hexylenové skupiny.
Výraz „cykloalkylová skupina“ označuje cyklickou nasycenou uhlovodíkovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, jako je cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina nebo cykloheptylová skupina. Substituovaná cykloalkylová skupina zahrnuje methylovou skupinu a adamantylovou skupinu.
Výraz „aralkylová skupina“ označuje nižší alkylovou skupinu substituovanou arylovou skupinu jako je benzylová skupina, difenylmethylová skupina, tritylová skupina, fenethylová skupina nebo naftymethylová skupina, přičemž benzylová skupina nebo fenethylová skupina jsou preferovány.
Výraz „heterocyklická skupina znamená aromatickou heterocyklickou skupinu, která má alespoň heteroatom, jako je pyridylová skupina, furylová skupina, thienylová skupina, imidazolylová skupina, pyrazinylová skupina nebo pyridimidylová skupina. Substituent zahrnuje atom uhlíku, nižší alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu, aryloxyskupinu, alkylthioskupinu, heterocyklickou skupinu, formylovou skupinu, (která může být chráněna acetalem atd.), alkylkarbonylovou skupinu, arylkarbonylovou skupinu, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou aminoskupinu, thioacetalovou skupinu, nitroskupinu, nitrilovou skupinu a trifluormethylovou skupinu.
Ri je výhodně nižší alkylová skupina nebo 0 (n=0), výhodněji 0 (n=0).
R2 je výhodně alkoxysubstituovaná nižší alkylová skupina, výhodněji nižší alkylová skupina se alkoxyskupinami nebo -O-Z-O-skupinu (kde Z představuje substituovanou nebo nesubstituovanou nižší alkylenovou skupinu) na jednom jejím atomu uhlíku. 2,2-Diethoxyethylová skupina je zvlášť výhodná.
R3 je výhodně substituovaná nebo nesubstituovaná arylová skupina, výhodněji fenylová skupina substituovaná nižší alkylovou skupinu nebo nižší alkoxyskupinou. Fenylová skupina substituovaná methylovou skupinou nebo methoxyskupinou je zvlášť výhodná.
R4 je výhodně -NRýR7, kde jeden ze substituentů Ró a R7 je atom vodíku a druhý je substituovaná nebo nesubstituovaná arylová skupina nebo substituovaná nebo nesubstituovaná heterocyklická skupina, výhodněji -NR^, kde jeden ze substituentů R^ a R? je atom vodíku a druhý je fenylová skupina substituovaná nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou nebo substituovanou nebo nesubstituovanou aminoskupinou, zejména fenylová skupina substituovaná methylovou skupinou nebo N,N-dimethylaminoskupinou.
X je výhodně -NH-.
Y je výhodně -CH2-.
-6CZ 290504 B6
Z opticky aktivních sloučenin vzorce I nebo jejich solí jsou výhodné (+)-sloučeniny.
Sloučeniny tohoto vynálezu jsou nové sloučeniny, které dosud nebyly uvedeny v jakékoli literatuře a mohou byt syntetizovány například následovně.
Reakční schéma 1
(3) or12
0^12
Lewisova kyselina r3nhconh2
(5) , kde Ri, R3 a n mají výše uvedený význam, Rí2 představuje nižší alkylovou skupinu, R'2 představuje substituovanou nebo nesubstituovanou nižší alkylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou nižší alkenylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou nižší alkinylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou heterocyklickou skupinu a X představuje atom halogenu nebo trifluormethansulfonyloxyskupinu.
Reakční schéma 2
kondenzace r3nh2
kde Rb R'2, R3 a X a n mají výše uvedený význam, a R13 představuje nižší alkylovou skupinu.
-8CZ 290504 B6
Reakční schéma 3
(3)
CH2=C(OR13)OLÍ
r14nco kyselina nebo zásada (Rj)
oconhr14
r-CH2CONHR3
0 (13) ,
r2
kde R), R'2, R3, Ri3 a n mají výše uvedený význam, R' představuje nižší alkylovou skupinu, a R]4 představuje substituovanou nebo nesubstituovanou nižší alkylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou cykloalkylovou skupinu, substituovanou nebo nesusbtituovanou arylovou skupinu nebo substituovanou nebo nesusbtituovanou heterocyklickou skupinu.
-9CZ 290504 B6
Reakční schéma 4
0 h2noh NOH
ZáSada ÍR1’ n-CXX, 0
1 H H (14)
0) 1) h2 2) R3NCO
zásada BrCH2CO2R
nhconhr3 zásada
K2O
kde Rb R'2 R3, Rj3 a n mají výše uvedený význam, a R15 a R16, které mohou být stejné nebo rozdílné, každý představuje atom vodíku, substituovanou nebo nesubstituovanou nižší alkylovou 5 skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou cykloalkylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou heterocyklickou skupinu, nižší alkoxyskupinu nebo substituovanou nebo nesubstituovanou aminoskupinu, nebo Ri5 a R]6 vzaty dohromady tvoří -(CH2)m-nebo-(CH2)iNR8(CH2)k-, kde k,l a m každý představuje celé číslo od 1 do 8, a Rg představuje atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu.
-10CZ 290504 B6
Reakční schéma 5
zásada
nhconhr3 (23) zásada
H2O
BrCH2CO2R13
BrCH2CONR15Rl5 (25)
1)H
2) R3NCO
NHCONHR3 '-ch2co2r13 (24) (R0n
nhconhr3 —ch2conr15r16 (Ri) n' (19) nhconhr3 —Uch2co2h
R’ (13) , amidace kde Ri, R'2, R3, R]3, R15, R]6 a n mají dříve uvedený význam a Ra výhodně představuje substituovanou nebo nesubstituovanou nižší alkylovou skupinu, výhodněji substituovanou nebo nesubstituovanou methylovou skupinu, nej výhodněji methylovou skupinu nebo benzylovou 5 skupinu.
-11 CZ 290504 B6
Reakční schéma 6
nhconhr3
--CH2CONR1SR1B (R nA? 7ČH2CH(OR26)2
NHCONHR--ch2conr15r
N O zSR24 ch9ch
Z x
Acid
H2O
(30)
NHCONHR3 -4-CHXONR
OR23 kyselina
R17OH
NHCONHR,
CH2CONR15R15
O OR22
R1SR19NH redukční prostředek
nhconhr3 ch2conr15r15 ch2ch2nr13r19 (29) , kde Ri, R3, R15, Ri6 a n mají dříve uvedený význam, R26 představuje nižší alkylovou skupinu, R17 představuje nižší alkylovou skupinu nebo nižší hydroxalkylovou skupinu, R]g a R]9 každý představuje nižší alkylovou skupinu nebo jsou vzaty dohromady, čímž vytvoří alkylenovou skupinu,
R2o představuje nižší alkylovou skupinu nebo nižší merkaptoalkylovou skupinu, R22 a R23 každý představuje nižší alkylovou skupinu nebo vzaty dohromady tvoří alkylenovou skupinu, a R24 aR2s každý představuje nižší alkylovou skupinu nebo vzaty dohromady tvoří alkylenovou skupinu.
-12CZ 290504 B6
Reakční schéma 7 nhconhr3
(RJ n
nhconhr3 ý-CH2CO2R21 V (31) zásada
H2O
T (RJ
nhconhr3 —ch2co2h
O (+) nebo (-)-(18)
Rl5R36NH amidace
nhconhr3
--ch2conr15r15
N O (+) nebo
Ř2 (-)-(19) kde Rb R'2, R3, R15j Ri6 a n mají dříve uvedený význam, R představuje nižší alkylovou skupinu, primární aminoskupinu, sekundární aminoskupinu nebo alkoxyskupinu, a R2) a představuje opticky aktivní skupinu.
- 13CZ 290504 B6
Reakční schéma 8
(32)
NaCIO KKPO
(33)
(3) 5 kde R], R'2, a n mají dříve uvedený význam.
Derivát dimočoviny (5) může být připraven substituční reakcí mezi acetylovou částí acetalového meziproduktu (4) a derivátem močoviny, jak je znázorněno v reakčním schématu 1. Meziprodukt (4) může být připraven dvěma reakcemi, to je alkylací a tvorbou acetalu, které mohou předcházet jak je znázorněno v reakčním schématu 1.
Derivát isatinu, který může být použit jako výchozí materiál při tomto postupu je známou sloučeninou a je komerčně dostupný nebo může být snadno syntetizován konvenčním způsobem. Různé deriváty močoviny jsou také komerčně dostupné, nebo mohou být snadno syntetizovány konvenčním způsobem (J. Heterocycklic Chem., Sv 19, str. 1 453 (1982).
Příprava derivátu dimočoviny (5) se může provádět následovně. Derivát isatinu (1) se rozpustí nebo suspenduje v inertním rozpouštědle jako je suchý Ν,Ν-dimethylformamid, suchý dimethyl
- 14CZ 290504 B6 sulfoxid nebo suchý tetrahydrofuran a přidá se potřebné množství zásady jako je hydrid kovu nebo alkoxid kovu, \ýhodně hydrid sodný nebo terc.butoxid draselný, při teplotě v rozmezí od ledového chlazení až teplotě místnosti. Po chvíli míchání směsi při teplotě v rozmezí ledového chlazení až teplotě místnosti se přidá ekvimolární množství nebo mírný přebytek ve vztahu k derivátu isatinu (1), halogenidu, načež se míchá po dobu 1 až 15 hodin při teplotě místnosti nebo za zahřívání.
Po dokončení reakce se odstraní rozpouštědlo odpařením za sníženého tlaku. Do zbytku se přidá voda a směs se extrahuje vhodným rozpouštědlem jako je chloroform nebo ethylacetát, vysuší a koncentruje za sníženého tlaku.
Výsledný surový produkt se vyčistí vhodnou metodou, čímž se získá N-substituovaný isatin (3).
Pak se N-substituovaný isatin (3) a odpovídající množství vhodného trialkylortoformatu rozpustí nebo suspenduje ve vhodném alkoholu, a přidá se odpovídající množství kyselinového katalyzátoru, například monohydrátu p-toluensulfonové kyseliny, kafrsulfonové kyseliny nebo kyseliny sírové, načež následuje zahřívání po dobu 4 až 48 hodin za míchání. Reakční směs se koncentruje za sníženého tlaku a do zbytku se přidá zásada, například nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného, načež následuje extrakce vhodným rozpouštědlem jako je chloroform nebo ethylacetát. Extrakt se vysuší a koncentruje za sníženého tlaku. Výsledný surový produkt se vyčistí vhodnou metodou, čímž se získá acetylový meziprodukt (4). Alternativně může byl získán acetalový meziprodukt provedením výše zmíněných dvou reakcí v opačném pořadí, to je cestou meziproduktu (2) znázorněnou v reakčním schématu 1. Tento postup je preferován v případě, kdy reakce pro syntézu N-substituovaného isatinu (3) vyžaduje zahřívání.
Přebytek, ve vztahu k acetalovému meziproduktu (4), výhodně 2 až 3 moly na mol acetalového meziproduktu, Lewisovy kyseliny jako je bezvodý chlorid hlinitý, borttrifluoridethyletherat, chlorid titaničitý, chlorid cíničitý, magneziumbromidethyletherat nebo bromid zinečnatý, výhodně bezvodý chlorid hlinitý'·, se rozpustí v inertním rozpouštědle jako je suchý tetrahydrofuran, dichlormethan, toluen nebo suchý dioxan, výhodně suchý terahydrofuran. Do roztoku se postupně přidá roztok acetalového meziproduktu (4) v suchém tetrahydrofuran atd. a derivát močoviny v přebytku, výhodné v množství 2 moly na mol acetalového meziproduktu (4) při teplotě v rozmezí od ledového chlazení do teploty místnosti, načež následuje zahřívání po dobu 1 až 8 hodin za míchání.
Po dokončení reakce se přidá vhodné organické rozpouštědlo jako je ethylacetát, do reakční směsi a směs se promyje vodou, vysuší a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se vyčistí vhodnou metodou k získání derivátu močoviny (5).
Diamidový derivát (10) může byl připraven dialkylací polohy 3komerčně dostupného 2-oxindolu (6), načež následuje alkylace polohy 1 následovaná přeměnou esteru na amid, jak je znázorněno v reakčním schématu 2.
Příprava diamidového derivátu (10) může být prováděna následovně. 2-Oxindol (6) se rozpustí v inertním rozpouštědle jako je suchý dimethylsulfoxid, suchý Ν,Ν-dimethylfomamid nebo suchý tetrahydrofuran, výhodné suchý dimethylsulfoxid a přidá se ekvimolární množství zásady jako je hydrid kovu nebo alkoxid kovu, výhodně hydrid sodný nebo terc.butoxid draselný v suchém dimethylsulfoxidu při teplotě v rozmezí od ledového chlazení do teploty místnosti, načež se míchá při teplotě v rozmezí od ledového chlazení do teploty místnosti po dobu několika minut. Pak se přidá ekvimolární množství vhodného esteru bromoctové kyseliny do (6), načež následuje míchání při teplotě místnosti po několika desítek minut. Do reakční směsi se dále přidá ekvimolární množství stejné zásady, jaká byla použita výše a použije se ekvimolární množství stejného esteru kyseliny bromoctové při stejné teplotě, načež následuje míchání při teplotě místnosti po dobu několika desítek minut.
- 15CZ 290504 B6
Po dokončení reakce se do zbytku přidá voda a směs se extrahuje vhodným rozpouštědlem jako je diethylether. Extrakt se vysuší a koncentruje za sníženého tlaku, protože výsledný surový produkt obsahuje 1-substituovaný derivát, vyčistí se vhodnou metodou jako je silikagelová sloupcová chromatografie, čímž se získá jak 3,3-bis(alkoxykarbonylmethyl)indolin-2-on (7), tak
1.3.3- tris(alkoxykarbonylmethyl)indolin-2-on.
3.3- Bis(alkoxykarbonylmethyl)indolin-2-on (7) se rozpustí nebo suspenduje v inertním rozpouštědle jako je suchý Ν,Ν-dimethylformamid, suchý dimethylsulfoxid nebo suchý tetrahydrofuran a přidá se potřebné množství zásady jako je hydrid kovu nebo alkoxid kovu, výhodně hydrid sodný nebo terc.butoxid draselný při teplotě v rozmezí od ledového chlazení do teploty místnosti, načež následuje míchání po dobu několika minut při teplotě v rozmezí od ledového chlazení do teploty místnosti. Pak se přidá ekvimolámí množství nebo lehký přebytek ve vztahu k (7) vhodného halogenidu, načež následuje míchání po dobu 1 až 15 hodin při teplotě místnosti nebo za zahřívání.
Po dokončení reakce se odstraní rozpouštědlo odpařením za sníženého tlaku, ke zbytku se přidá voda a směs se extrahuje vhodným rozpouštědlem, jako je chloroform nebo ethylacetát, vysuší a koncentruje za sníženého tlaku, výsledný surový produkt může být buď vyčištěn vhodnou metodou, čímž se získá 1-substituovaný 3,3-bis(alkoxykarbonylmethyl)indolin-2-on (8) nebo může být použit v následné reakci bez dalšího čištění.
1-Substituovaný 3,3-bis(alkoxykarbonylmethyl)indolin-2-on (8) se rozpustí v rozpouštědle rovnoměrně mísitelné s vodou, jako je ethanol nebo methanol a vodný roztok mírného přebytku zásady jako je hydroxid draselný, hydroxid sodný nebo uhličitan draselný se přidá do roztoku při teplotě místnosti, načež následuje míchání po dobu 1 až 24 hodin při teplotě místnosti nebo za zahřívání.
Po dokončení reakce se reakční směs koncentruje za sníženého tlaku. Koncentrát se rozpustí ve vodě a promyje vhodným organickým rozpouštědlem jako je chloroform. Vodná vrstva se okyselí kyselinou, například 2N-chlorovodíkovou kyselinou a pak se extrahuje vhodným organickým rozpouštědlem jako je ethylacetát, čímž se získá l-substituovaný-3,3-bis(hydroxykarbonylmethyl)indolin-2-on (9). Surový produkt může být použit tak, jak je získán při následné reakci, buď bez vyčištění nebo po vyčištění vhodnou metodou.
l-Substituovaný-3,3-bis(hydroxykarbonylmethyl)indoIin-2-on (9) se převede na amidovou sloučeninu konvenčním způsobem, čímž se získá diamidová sloučenina (10). Například l-substituovaný-3,3-bis(hydroxykarbonylmethyl)indolin-2-on (9) se rozpustí v inertním rozpouštědle jako je suchý Ν,Ν-dimethylformamid nebo dichlormethan a přidají se 2 až 4 mol na mol (9) dicyklohexylkarbodiimidu nebo l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidhydrochloridu jako kondenzační prostředek. Následně se výhodně přidají 0 až 4 mol 1-hydroxybenzotriazolu nebo 4-dimethylaminopyridinu jako aktivační prostředek a 2 až 4 moly aminu, každý na mol (9) při teplotě místnosti.
Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 6 až 24 hodin. Do reakční směsi buď takové, jak je získána nebo po koncentraci za sníženého tlaku, se přidá zředěná kyselina chlorovodíková. Produkt se extrahuje vhodným organickým rozpouštědlem a organická vrstva se promyje vhodnou zásadou jako je nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného, vysuší a koncentruje. Koncentrát se vyčistí vhodnou metodou, čímž se získá diamidová sloučenina (10).
Jak je znázorněno v reakčním schématu 3, monokarbamat (13) může být připraven aldolovou reakcí N-substituovaného izatinového derivátu (3) jako výchozího materiálu, konverzí reakčního produktu na amidovou sloučeninu a reakcí výsledného terciárního alkoholu (12) s izokyanátem za použití katalyzátoru.
- 16CZ 290504 B6
Příprava monokarbamatového derivátu (13) se může výhodně provádět následovně. Lithiumenolat esteru kyseliny octové se připraví smícháním lithné soli sekundárního aminu jako je lithiumdiizopropylamid nebo lithiumhexamethyldisilazid s esterem kyseliny octové při ekvimolárním poměru v rozpouštědle, které nepříznivě neovlivňuje reakci, jako je suchý tetrahydrofuran, suchý diethylether nebo suchý dioxan, výhodně suchý tetrahydrofuran, mícháním pod atmosférou dusíku za nízké teploty po dobu několika minut.
Do výsledného reakčního roztoku se přidá 0,5 mol N-substituovaného isatinu (3) na mol lithného enolatu při nízké teplotě, načež následuje míchání při nízké teplotě po dobu několika desítek minut a reakční směs se nalije do vody pro její rychlé ochlazení. Reakční produkt se extrahuje vhodným organickým rozpouštědlem a extrakt se vysuší a koncentruje, čímž se získá esterový meziprodukt (11). Tento surový produkt (11) může být použit v následné reakci buď bez vyčištění nebo po vyčištění vhodnou metodou.
Amin se rozpustí v rozpouštědle, které nepříznivě neovlivňuje reakci, jako je suchý tetrahydrofuran, suchý diethylether nebo suchý dioxan, výhodně suchý tetrahydrofuran a do roztoku se přidá ekvimolámí množství alkyllithia, výhodně n—butyllithia pod atmosférou dusíku při nízké teplotě, načež následuje míchání při nízké teplotě po dobu několika minut.
Do výsledného roztoku se přidá 0,5 mol esterového meziproduktu (11) na mol aminu a směs se míchá při nízké teplotě po dobu několika desítek minut. Reakční směs se nalije do vody pro ochlazení reakce a produkt se extrahuje vhodným organickým rozpouštědlem. Extrakt se vysuší a koncentruje. Koncentrát se vyčistí vhodnou metodou, čímž se získá amidový meziprodukt (12).
Amidový meziprodukt (12) a přebytek izokyanátové sloučeniny se rozpustí v inertním rozpouštědle jako je suchý tetrahydrofuran, dichlormethan, acetonitril nebo toluen, výhodně suchý tetrahydrofuran a do roztoku se přidá malý podíl ve vztahu k (12) kyseliny nebo zásady, jako je tetraalkoxid titaničitý, bortrifluoridethyletherat, dibutylcíndiacetát nebo diizopropylethylamin, výhodně dibutylcíndiacetát, načež následuje míchání po dobu 10 až 24 hodin při teplotě místnosti nebo za zahřívání. Reakční směs se promyje vodou, extrahuje vhodným rozpouštědlem, vysuší a koncentruje. Koncentrát se vyčistí vhodnou metodou, čímž se získá monokarbamatová sloučenina (13).
Monomočovinová sloučenina (19) může být připravena některým postupem znázorněným v reakčních schématech 4 a 5.
Některé ureidové meziprodukty (15) znázorněné v reakčním schématu 4, jsou známými sloučeninami a mohou být syntetizovány vstupem s derivátem isatinu (1) postupem popsaným v patentech (japonské patentové publikace číslo 6710/92 a 6711/92). Ester kyseliny octové se váže k takto připravenému ureidovému meziproduktu (15) a výsledný ester se hydrolyzuje, čímž se získá karboxylová kyselina (17). Poloha 1 (17) se selektivně alkyluje, čímž se získá sloučenina (18), která se pak převede na monomočovinovou sloučeninu (19) amidací. Alkylace a následná amidace karboxylové kyseliny (17) může být provedena v jednom kroku.
Ureidový meziprodukt (23) v reakčním schématu 5 může být syntetizován zahájením s N-substituovaným isatinem (3) postupem popsaným v patentech (japonské patentové publikace číslo 6710/92 a 6711/92).
Alternativně může být připraven převedením derivátu isatinu (1) na alkyloxim nebo arylkyloxim (20) například methyloxim nebo benzyloxim alkylací polohy 1, hydrogenací oximu a pak převedením produktu na močovinu.
N-Substituovaný isatin (3) může být také syntetizován alkylací polohy 1 výchozího indolu (32), čímž se získá 1-substituovaný indol (33), načež následuje oxidace indolového kruhu například
- 17CZ 290504 B6 chlornanem sodným, čímž se získá (34), což se pak hydrolyzuje, jak je znázorněno v reakčním schématu 8.
Tam, kde objemná skupina jako je sekundární alkylová skupina, 2,2-dialkoxyethylová skupina nebo 2,2-dialkylethylová skupina, se má zavést do polohy 1, dává se přednost reakčnímu postupu cestou alkyloximu nebo arylkyloximu (20) nebo postupu zahrnujícímu oxidaci 1-substituovaného indolu (33). Ester kyseliny octové se váže do takto připraveného ureidového meziproduktu (23) a výsledný ester se hydrolýzuje, čímž se získá karboxylová kyselina (18), která se pak převede na monomočovinovou sloučeninu (19) amidací.
Alternativně se může acetamidový derivát přímo přidat do (23), čímž se připraví (19). Většina z bromacetamidových derivátů (25), které mohou být použity při této reakci, jsou známé sloučeniny a mohou být snadno syntetizovány smícháním bromacetylbromidu a aminu v přítomnosti zásady.
Příprava monomočovinové sloučeniny (19) reakčním postupem 4 se může výhodně provádět následovně. Derivát isatinu (1) se rozpustí v inertním rozpouštědle jako je ethanol nebo methanol a ekvimolámí nebo přebytečné molární množství ve vztahu k (1) hydroxylaminhydrochloridu nebo hydroxylaminsulfatu a stejné množství zásady jako je vodný roztok octanu sodného se přidají do směsi, načež následuje míchání po dobu 1 až 10 hodin při teplotě místnosti nebo za chlazení ledem.
Reakční směs se koncentruje a koncentrát se vyčistí vhodnou metodou, čímž se získá derivát oximu (14). Oximový derivát (14) se míchá v inertním rozpouštědle jako je ethanol, methanol nebo kyselina octová v přítomnosti vhodného katalyzátoru jako je palladium na uzlíku, rhodium na uhlíku, oxid platiny nebo Reneyův nikl pod atmosférou dusíku při tlaku 0,1 MPa až 0,6 MPa při teplotě místnosti, po odstranění katalyzátoru filtrací se filtrát koncentruje, čímž se získá aminový meziprodukt, protože tato sloučenina je náchylná ke vzdušné oxidaci, výhodně se podrobí následující reakci bez dalšího čištění.
Nevyčištěný produkt se rozpustí v inertním rozpouštědle, jako je dichlormethan, chloroform, Ν,Ν-dimethylformamid nebo acetanitril a přidá se ekvimolámí nebo mírně přebytečné množství, vzhledem k aminu, izokyanátu při teplotě v rozmezí od ledového chlazení až teplotě místnosti, načež následuje míchání při teplotě v rozmezí od ledového chlazení do teploty místnosti po dobu 1 až 10 hodin, reakční produkt se vyčistí vhodnou metodou, čímž se získá ureidový meziprodukt (15).
Ureidový meziprodukt (15) se rozpustí v inertním rozpouštědle, jako je suchý Ν,Ν-dimethylformamid, suchý dimethylsulfoxid nebo suchý tetrahydrofuran, výhodně suchý dimethylsulfoxid a přidá se roztok ekvimolámího množství ve vztahu kureidovýmu meziproduktu (15), zásady, jako je hydrid kovu nebo alkoxid kovu, výhodně hydrid sodný nebo terc.butoxid draselný v suchém sulfoxidu, při teplotě v rozmezí od teploty ledového chlazení do teploty místnosti, načež následuje míchání při teplotě v rozmezí od ledového chlazení do teploty místnosti po dobu 10 až 30 minut.
Pak se přidá ester kyseliny bromoctové v ekvimolámím množství ve vztahu k ureidovému meziproduktu (15) a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu několika desítek minut.
Po dokončení reakce se přidá do reakční směsi voda a směs se extrahuje vhodným rozpouštědlem jako je diethylether. Extrakt se vysuší a koncentruje za sníženého tlaku a zbytek se vyčistí vhodnou metodou, čímž se získá esterová sloučenina (16).
Esterová sloučenina (16) se míchá v rozpouštědle rovnoměrně mísitelném s vodou jako je ethanol nebo methanol, spolu s vodným roztokem mírného přebytku zásady jako je hydroxid draselný, hydroxid sodný nebo uhličitan draselný, při teplotě místnosti po dobu 1 až 24 hodin.
- 18CZ 290504 B6
Po dokončení reakce se reakční směs koncentruje za sníženého tlaku. Koncentrát se rozpustí ve vodě a promyje vhodným organickým rozpouštědlem jako je chloroform. Vodná vrstva se okyselí 2N chlorovodíkovou kyselinou a pak extrahuje vhodným organickým rozpouštědlem jako je ethylacetát. čímž se získá karboxylová kyselina (17). Výsledný surový produkt může být použit při následné reakci buď takový jaký je nebo po vyčištění vhodnou metodou.
Karboxy lová kyselina (17) se rozpustí v rozpouštědle, které neovlivňuje nepříznivě reakci, jako je suchy dimethylsulfoxid nebo suchý tetrahydrofuran, výhodně suchý dimethylsulfoxid a přidá se roztok 2 mol karboxylové kyseliny (17) zásady, jako je hydrid kovu nebo alkoxid kovu, výhodně hydrid sodný nebo terc.butoxid draselný v suchém dimethylsulfoxidu při teplotě místnosti, načež následuje míchání při teplotě místnosti po dobu 10 až 30 minut. Pak se přidá halogenid v ekvimolámím množství s karboxylovou kyselinou (17), načež následuje míchání při teplotě místnosti pod obu několika desítek minut.
Po dokončení reakce se do reakční směsi přidá voda a směs se extrahuje vhodným rozpouštědlem jako je diethy lether. Extrakt se vysuší a koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá 1-alkylová sloučenina (18). Výsledný surový produkt se může použít při následující reakci buď takový jaká je nebo po vy čištění vhodnou metodou.
1-Alkylová sloučenina (18) se rozpustí v inertním rozpouštědle jako je suchý N,N-dimethylformamid nebo dichlormethan a přidá se 1 až 4 mol na mol 1-alkylové sloučeniny (18) kondenzačního prostředku jako je dicyklohexylkarbodiimid nebo l-ethyl-3-{3-dimethylaminopropyl)karbodiimidhydrochlorid, do roztoku. Do roztoku se dále přidají postupně 0 až 4 mol 1-hydroxybenzotriazolu nebo 4-dimethylaminopyridinu jako aktivačního prostředku a 1 až 4 mol aminu, vždy na mol 1-alkylové sloučeniny (18) při teplotě místnosti. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 1 až 24 hodin.
Alternativně 1-alkylová sloučenina (18) se rozpustí v inertním rozpouštědle jako je chloroform nebo dichlormethan a přidá se ekvimolámí množství nebo mírný přebytek, ve vztahu k 1-alkylové sloučenině (18) zásady, jako je 4-dimethylaminopyridin, trimethylamin, pyridin nebo jejich směs, a ekvimolámí množství halogenačního prostředku, výhodně thionylchloridu, při teplotě 0 °C až teplotě místnosti. Po míchání směsi po dobu 30 minut až 2 hodiny se přidá ekvimolámí množství, nebo mírný přebytek, s odkazem na 1-alkylovou sloučeninu (18), zásady jako je 4-dimethylaminopyridin, trimethylamin, pyridin nebo jejich směs a ekvimolámí množství nebo mírný přebytek aminu, načež následuje míchání při teplotě místnosti nebi za chlazení ledem po dobu 30 minut až 4 hodin.
Přidá se zředěná kyselina chlorovodíková do reakční směsi buď jak je získána nebo po koncentraci za sníženého tlaku a směs se extrahuje vhodným organickým rozpouštědlem, organická vrstva se promyje vhodnou zásadou jako je nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se a koncentruje. Zbytek se vyčistí vhodnou metodou, čímž se získá monomočovinová sloučenina (19).
Monomočovinová sloučenina (19) může být také připravena z karboxylové kyseliny (17) bez izolace (18). Karboxylová kyselina (17) se rozpustí v rozpouštědle neovlivňujícím příznivě reakci, jako je suchý Ν,Ν-dimethylformamid, suchý dimethylsulfoxid nebo suchý tetrahydrofuran, výhodně suchý dimethylsufoxid. Do roztoku se přidá roztok 2 mol na mol karboxylové kyseliny (17), zásady jako je hydrid kovu nebo alkoxid kovu, výhodně hydrid sodný nebo terc.butoxid draselný v suchém dimethylsulfoxidu při teplotě místnosti, načež následuje míchání při teplotě místnosti po dobu 10 až 30 minut. Do směsi se dále přidá halogenid v ekvimolámím množství s karboxylovou kyselinou (17), načež následuje míchání při teplotě místnosti po dobu několika desítek minut.
-19CZ 290504 B6
Po dokončení reakce se přidá 1 až 3 mol na mol karboxylové kyseliny (17) kondenzačního prostředku jako je dicyklohexylkarbodiimid nebo l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidhydrochlorid do reakční směsi. Následně se výhodně přidají 1 až 3 mol na mol 1-alkylové sloučeniny (18), 1-hydroxybenzotriazolu nebo 4-dimethylaminopyridinu, jako aktivační prostředek a pak se přidají 1 až 3 mol na mol 1-alkylové sloučeniny (18), aminu, načež následuje míchání při teplotě místnosti po dobu 6 až 24 hodin.
Do reakční směsi se přidá voda a směs se extrahuje vhodný, rozpouštědlem jako je diethylether. Extrakt se vysuší, koncentruje za sníženého tlaku a vyčistí vhodnou metodou, čímž se získá monomočovinová sloučenina (19).
Příprava monomočovinová sloučeniny (19) podle reakčního schématu 5 se může výhodně provádět následovně. Nejdříve se připraví ureidový meziprodukt (23) sjeho polohou 1 alkylovanou, vyjitím s N-substituovaným isatinem (3). který' je syntetizován postupem znázorněným v reakčním schématu 8, nebo alkylací isatinového derivátu (1) stejným způsobem jako při přípravě ureidového meziproduktu (15) znázorněného v reakčním schématu 4.
Alternativně ureidový meziprodukt (23) může být připraven následovně. Isatinový derivát (1) se rozpustí nebo suspenduje v inertním rozpouštědle jako je ethanol nebo methanol a do roztoku nebo suspenze se přidá ekvimolámí nebo přebytečné molární množství ve vztahu k (1), O-alkylhydroxylaminu nebo O-aralkylhydroxylaminu, jako je O-methyl nebo benzylhydroxylaminhydrochlorid, a vodný roztok přebytku zásady jako je octan sodný, a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 1 až 10 hodin.
Reakční směs se koncentruje a vyčistí vhodnou metodou, čímž se získá alkyloxim, (například methyloxim) nebo aralkyloxim (například benzyloxim) ve formě derivátu (20).
Pak se rozpustí nebo suspenduje v inertním rozpouštědle ekvimolámí množství nebo mírný přebytek ve vztahu ke (20) zásady jako je hydrid sodný nebo terc.butoxid draselný, jako je suchý Ν,Ν-dimethylformamid, suchý dimethylsulfoxid nebo suchý tetrahydrofuran. Alkyloximový derivát nebo aralkyloximový derivát (20) se přidá do roztoku nebo suspenze při teplotě místnosti nebo za chlazení ledem.
Po míchání při stejné teplotě po dobu 30 minut až 1 hodiny se přidá ekvimolámí množství nebo mírný přebytek ve vztahu k (20), halogenidu, načež následuje míchání při teplotě místnosti nebo za zahřívání po dobu 1 až 15 hodin.
Po dokončení reakce se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku, ke zbytku se přidá voda a směs se extrahuje vhodným rozpouštědlem., Extrakt se vysuší a koncentruje za sníženého tlaku. Výsledný surový produkt se vysuší vhodnou metodou, čímž se získá N-substituovaná sloučenina (21), která se hydrogenuje a nechá reagovat s izokyanátem stejným způsobem jako pro přípravu ureidového meziproduktu (15) znázorněnou v reakčním schématu 4, čímž se získá ureidový meziprodukt (23) s alkylovanou polohou 1.
Takto získaný ureidový meziprodukt (23) se podrobí adiční reakci s esterem kyseliny octové a esterové hydrolýzní reakci, jak je znázorněno v reakčním schématu 5 stejným způsobem jako při přípravě karboxylové kyseliny (17), znázorněné v reakčním schématu 4, čímž se získá meziprodukt (18) společný pro obě reakční schémata, který' se převede na monomočovinovou sloučeninu (19) stejným způsobem jako v reakčním schématu 4.
Alternativně může být monomočovinová sloučenina (18) připravena z ureidového meziproduktu (23) v jednom kroku jak je popsáno dále. Ureidový meziprodukt (23) se rozpustí v inertním rozpouštědle jako je suchý Ν,Ν-dimethylformamid, suchý dimethylsulfoxid, suchý tetrahydrofuranm výhodně suchý dimethylsulfoxid. Do roztoku se přidá roztok ekvimolárního množství, ve vztahu k ureidovému meziproduktu (23), zásady jako je hydroxid kovu nebo alkoxid kovu,
-20CZ 290504 B6 výhodně hydrid sodný nebo terc.butoxid sodný, v suchém dimethylsulfoxidu při teplotě v rozmezí od chlazení ledem do teploty místnosti, načež následuje míchání při teplotě v rozmezí od ledového chlazení do teploty místnosti po dobu 10 až 30 minut. Do roztoku se dále přidá ekvimolámí množství nebo mírný přebytek ve vztahu k ureidovému meziproduktu (23), bromacetamidového derivátu (25), načež následuje míchání při teplotě místnosti po dobu několika desítek minut.
Po dokončení reakce se do reakční směsi přidá voda a směs se extrahuje vhodným rozpouštědlem jako diethylether. Extrakt se vysuší a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se vyčistí vhodnou metodou, čímž se získá monomočovinová sloučenina (19).
Příprava N-substituovaného isatinu (3) podle reakčního schématu 8 se může výhodně provádět následovně. Indol (32) se rozpustí v rozpouštědle neovlivňujícím nepříznivě reakci jako je Ν,Ν-dimethylformamid nebo suchý tetrahydrofuran, výhodně suchý dimethylsulfoxid a přidá se roztok ekvimolámího množství nebo přebytek vzhledem k indolu (32), zásady jako je hydrid sodný nebo ter.butoxid draselný v suchém dimethylsulfoxidu, při teplotě místnosti, načež následuje míchání při teplotě místnosti po dobu 10 minut až 1 hodiny. Pak se přidá ekvimolámí množství nebo přebytek molámího množství, ve vztahu k indolu (32), halogenidu, načež následuje míchání při teplotě místnosti nebo za zahřívání po dobu několika desítek minut až 10 hodin.
Po dokončení reakce se do reakční směsi přidá voda, načež následuje extrakce vhodným rozpouštědlem jako je diethylether. Extrakt se vysuší a koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá 1-substituovaný indol (33). Výsledný surový produkt může být použit v další reakci nebo může být vyčištěn vhodnou metodou.
Pak se přidá 1-substituovaný indol (33) a, jako zdroj protonů, přebytek dihydrogenfosforečnanu draselného nebo dihydrogenfosforečnanu sodného se suspenduje ve vhodném rozpouštědle jako je ethylacetát a přidá se vodný roztok přebytku chlornanu sodného při teplotě místnosti nebo za chlazení ledem, načež následuje míchání při této teplotě po dobu 5 až 30 minut.
Po dokončení reakce se reakční směs promyje postupně vodou a zásadou, vysuší a koncentruje, čímž se získá dichlorová sloučenina (34). Výsledný surový produkt může být použit v následné reakci nebo může být vyčištěn vhodnou metodou.
Dichlorová sloučenina (34) se rozpustí ve vhodném rozpouštědle jako je dimethylsulfoxid a přebytek zásady vhodné pro hydrolýzu, například vodný roztok hydroxidu sodného, se přidá do roztoku po kapkách, načež následuje míchání po dobu 10 minut až 1 hodiny. Do směsi se pomalu přidá kyselina, například koncentrovaná kyselina chlorovodíková v přebytku nad zásadu přidanou dříve, načež následuje míchání při teplotě místnosti po dobu několika hodin. Do reakční směsi se přidá ethylacetát a směs se promyje postupně vodou a zásadou. Organická vrstva se vysuší a koncentruje, čímž se získá N-substituovaný isatin (3). Výsledný surový produkt může být použit jako meziprodukt v reakčním schématu 5 buď bez vyčištění nebo po vyčištění vhodnou metodou.
Monomočovinové sloučeniny (19) obsahující acetalovou skupinu nebo aminoskupinu v substituentu v poloze 1 mohou být připraveny postupy znázorněnými v reakčních schématech 4 a 5. Navíc monomočovinová sloučenina (19) obsahující acetal v 1-substituentu, to je monomočovinová sloučenina (28) může být připravena výměnou acetalu z další acetalové sloučeniny nebo hydrolýzou další acetalové sloučeniny, čímž se získá aldehydová sloučenina (27), která se pak převede na acetalovou sloučeninu (28). Monomočovinová sloučenina (19) obsahující aminoskupinu v substituentu 1 to je monomočovinová sloučenina (29) může být připravena redukční aminační reakcí aldehydové sloučeniny (27).
-21 CZ 290504 B6
Příprava monomočovinové sloučeniny (28) obsahující acetal v 1-substituentu může být výhodně prováděna následovně. Acetalová sloučenina (26) připravená postupem znázorněným v reakčním schématu 4 nebo 5, se rozpustí postupem znázorněným v reakčním schématu 4 nebo 5, se rozpustí v alkoholu pro acetalovou výměnu a míchá po dobu 6 hodin až 2 dny, přičemž se zahřívá 5 v přítomnosti vhodné kyseliny jako je p-toluensulfonová kyselina, kyselina sírová nebo kafrosulfonová kyselina jako katalyzátor. Reakční směs se koncentruje a přidá se vhodná zásada například vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného, načež následuje extrakce vhodným organickým rozpouštědlem. Extrakt se vysuší a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se vyčistí vhodnou metodou, čímž se získá (28).
Alternativně se (26) rozpustí nebo suspenduje v inertním rozpouštědle jako je aceton, alkohol, voda nebo jejich směs a přidá se odpovídající množství vhodné kyseliny jako je p-toluensulfonová kyselina, kyselina sírová nebo kafrosulfonová kyselina, načež následuje míchání při teplotě místnosti nebo za zahřívání po dobu 1 až 18 hodin.
Reakční směs se koncentruje, přidá se zásada, například vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného, směs se extrahuje vhodným organickým rozpouštědlem a extrakt se vysuší a koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá aldehydová sloučenina (27). Tento surový produkt může být použit při následné reakci bez vyčištění nebo po vyčištění vhodnou metodou.
Aldehydová sloučenina (27) a vhodný alkohol, nebo diol v přebytku nad aldehydovou sloučeninu (27) se rozpustí nebo suspendují v inertním rozpouštědle, výhodně toluen nebo benzenu a míchají v přítomnosti vhodného kyselinového katalyzátoru, jako je p-toluensulfonová kyselina, kyselina sírová nebo kafrosulfonová kyselina, po dobu 6 až 48 hodin za zahřívání, přičemž se 25 azeotropicky odstraňuje vytvořená voda spolu s rozpouštědlem. Reakční směs se promyje vhodnou zásadou jako je vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného, vysuší a koncentruje. Koncentrát se vyčistí vhodnou metodou, čímž se získá acetalová sloučenina (28).
Příprava monomočovinové sloučeniny (28) obsahující aminoskupinu v 1-substituentu může být 30 výhodně prováděna následovně. Aldehydová sloučenina (27) a ekvivalent nebo přebytek aminu nebo jeho vodného roztoku s rozpustí v inertním rozpouštědle jako je methanol. po neutralizaci roztoku vhodnou kyselinou, jako je kyselina octová, trifluoroctová kyselina nebo chlorovodíková kyselina, se přidá ekvivalent nebo přebytek, ve vztahu k (27) hydrogenačního prostředku jako je kyanborhydrid, do roztoku, načež následuje míchání při teplotě místnosti po dobu 4 až 48 hodin.
Reakční směs se koncentruje, přidá se do ní voda, směs se extrahuje vhodným organickým rozpouštědlem. Extrakt se vysuší a koncentruje a zbytek se vyčistí vhodnou metodou, čímž se získá aminokyselina (29).
Příprava monomočovinové sloučenina (30) obsahující thioacetal v 1-substituentu se může výhodně provádět následovně. Acetalová sloučenina (26) připravená postupem znázorněným v reakčním schématu 4 nebo 5 se rozumí v inertním rozpouštědle jako je suchý tetrahydrofuran, acetonitril nebo dichlormethan, výhodně dichlormethan.
Merkaptan v množství 2 mol na mol (26) nebo přebytku nad (26) a 2 ekvivalenty ve vztahu kacetalu (26) vhodné Lewisovy kyseliny jako je bortrifluoridethyletherat, se přidají do roztoku při teplotě místnosti nebo nízké teplotě, načež následuje míchání při teplotě místnosti po dobu 10 minut až 2 hodiny. Reakční směs se koncentruje, přidá se vhodná zásada, jako je ΓΝ hydroxid sodný a směs se extrahuje vhodným organickým rozpouštědlem. Extrakt se vysuší a koncentruje 50 ze sníženého tlaku a zbytek se vyčistí vhodnou metodou, čímž se získá (30).
Každý enantiomer monomočovinové sloučeniny (19) může být připraven stereospecificky vázáním opticky aktivního esteru kyseliny octové k racemickému ureidovému meziproduktu (23), čímž se získá (31), jež se rekrystalizuje, čímž se získá jediný diastereomer, ten se
-22CZ 290504 B6 hydrolyzuje a výsledná karboxylová kyselina se převede na amid jak je znázorněno v reakčním schématu 7.
Jediný diastereomer (31) se může také získat jednou přípravou diastereomemí směsi (31), neselektivní adicí opticky aktivního esteru kyseliny octové k acemickému ureidovému meziproduktu (23) nebo esterifikací racemického meziproduktu karboxylové kyseliny (18) a pak rozštěpením směsi rekrystalizací z vhodného rozpouštědla.
Příprava každého enantiomeru monomočovinové sloučeniny (19) reakčním postupem z reakčního schématu 7 se může výhodně provádět následovně. Ureidový meziprodukt (23) se rozpustí v rozpouštědle neovlivňujícím nepříznivě reakci, výhodně v tetrahydrofuranu nebo suchém dioxanu pod atmosférou dusíku a přidá se ekvivalent, ve vztahu k (23), lithiového prostředku, jako je alkyllithium, lithiumamid nebo lithiumalkoxid při nízké teplotě, načež následuje míchání při nízké teplotě po dobu 1 až 30 minut.
Dále se přidá ekvivalent ve vztahu k (23) opticky aktivního esteru kyseliny bromoctové výhodně L- nebo D-methylbromacetátu. při nízké teplotě, načež následuje míchání při -10 °C až teplotě místnosti po dobu 4 až 24 hodin. Do reakční směsi se přidá voda a směs se extrahuje vhodným organickým rozpouštědlem. Extrakt se vysuší a koncentruje zbytek se rekrystalizuje lx až 5.x z vhodného rozpouštědla jako je ethylether, izopropylether, hexan, alkohol, voda nebo jejich směs, čímž se získá jediný diastereomer (31).
Optická čistota (31) může být analyzována vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií, vysoce rozlišovacím nukleárním magnetickým resonančním spektrem a podobně. Následně se jediný diastereomer (31) hydrolýzuje stejným způsobem jako při přípravě karboxylové kyseliny (17) v reakčním schématu 4, čímž se získá opticky aktivní meziprodukt (18) obvyklý v obou reakčních schématech, který se pak převede na opticky aktivní monomočovinovou sloučeninu (19) stejným způsobem jako v reakčním schématu 4.
Příklady provedení vynálezu
Vynález bude nyní popsán detailněji pomocí příkladů provedení, je však třeba mít na vědomí, že předložený vynález jimi není v žádném případě omezen.
Referenční příklad 1
3,3-Dimethoxyindolin-2-on
V 500 ml methanolu bylo rozpuštěno 14,7 g isatinu a 10,6 g trimethylorthoformiatu a 100 mg p-toluensulfonové kyseliny bylo přidáno do tohoto roztoku. Směs byla zahřívána za refluxu po dobu 7 hodin, načež následovala koncentrace. Ke zbytku byl přidán chloroform a směs byla promyta nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem sodným a koncentrována. Výsledný surový produkt byl vyčištěn silikagelovou sloupcovou chromatografií (eluent: chloroform/ethylacetát = 10/1), čímž se získalo 14,7 g (76 %) nadepsané sloučeniny ve formě oleje.
IR (CC14): 1735, 1629, 14,75 mem’1
NMR(CDC13)8: 8,16(br,lH), 7,42-7,26 (m,lH), 7,07 (ddd, J=l,0, 7,3, 7,8Hz, 1H), 6,88 (d, J=7,8H, 1H), 3,58 (s, 6H)
MS (m/e): 193 (M+), 165, 162, 120, 92
-23 CZ 290504 B6
Referenční příklad 2
3,3-Diethoxyindolin-2-on
V 500 ml ethanolu bylo rozpuštěno 14,7 g isatinu a 10,6 g triethylorthoformiatu a bylo přidáno 100 mg kafrosulfonové kyseliny. Směs byla zahřívána za refluxu po dobu 12 hodin, načež následovala koncentrace. Ke zbytku byl přidán chloroform a směs byla promyta nasyceným vodným roztokem hydrogen uhličitanu sodného. Organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem sodným a koncentrována. Výsledný surový produkt byl vyčištěn silikagelovou sloupcovou chromatografií (chloroform/ethylacetát - 10/1), čímž se získalo 20,4 g (92%) nadepsané sloučeniny ve formě oleje.
Rf = 0.50 (chloroform/methanol = 20/1).
NMR (CDClj) δ: 8,40 (br, 1H), 7,46-6,81 (m, 4H), 4,09-3,53 (m, 4H), 1,26 (t, J=7 Hz, 6H)
Referenční příklad 3
N-Benzylisatin
Roztok 44 g isatinu ve 200 ml Ν,Ν-dimethylformamidu byl přidán po kapkách do suspenze 16,0 h hydridu sodného (60 %ní) ve 100 ml Ν,Ν-dimethylformamidu při 0 °C v proudu dusíku. Po míchání této směsi při této teplotě po dobu 30 minut byl přidán roztok 61,5 g benzylbromidu ve 100 ml Ν,Ν-dimethylformamidu. Celá směs byla míchána po dobu 1 hodiny a pak koncentrována. Ke zbytku byl,přidán chloroform a směs byla promyta nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem sodným a koncentrována. Výsledný surový produkt byl promyt hexanem a rekrystalizován z ethanolu, čímž se získalo 47,3 g (67 %) nadepsané sloučeniny ve formě červených jehlic. Rf = 0,22 (n-hexan/ethylacetát = 5/1)
NMR (CDClj) δ: 7,59-8,27 (m, 7H), Ί, 11-7,04 (m, 1H), 6,75 (d, J=7,8Hz, 1H), 5,93 (s, 2H).
Referenční příklad 4 l-Benzyl-3,3-dimethoxyindolin-2-on
Nadepsaná sloučenina byla získána stejným způsobem jako v referenčním příkladu 1 s výjimkou toho, že se vycházelo s N-benzylisatinu.
Rf = 0,33 (n-hexan/ethylacetát = 5/1).
NMR (CDClj) δ: 7,41 (d, J = 6,8Hz, 1H), 7,28-7,19 (m, 6H), 7,04 (t, J=7,8Hz, 1H), 6,70 (d, J=7,8Hz, 1H), 4,86 (s, 2H), 3,60 (s, 6H)
MS (m/e): 283 (M+), 252, 210, 192, 132, 91
-24CZ 290504 B6
Referenční příklad 5
3.3- Dimehoxy-5-nitroindolin-2-on
Nadepsaná sloučenina byla získána stejným způsobem jako v referenčním příkladu 1 s výjimkou toho, že reakce byla zahájena s 5-nitroisatinem.
Rf = 0,32 (chloroform/methanol = 20/1).
NMR (CDC13) δ: 8,32 (s, 1H), 7,36-7,26 (m, 2H), 7,01 (d, J=9,2Hz, 1H), 3,62 (s, 6H)
MS (m/e): 238 (M+), 210, 180, 165
Referenční příklad 6
3.3- Dimethoxy-l-fenylidolin-2-on
Nadepsaná sloučenina byla získána stejným způsobem jako v referenčním příkladu 1, s výjimkou toho, že se vycházelo zN-fenylisatinu.
Rf = 0,38 (n-hexan/ethylacetát = 5/1).
NMR (CDCI3) δ: 7,60-6,72 (m, 9H), 3,64 (s, 6H)
MS (m/e): 269 (M+), 241,208, 195, 180, 166
Referenční příklad 7 l-AIlyl-3,3-dimethoxyindolin-2-on
Roztok 3,86 g 3,3-dimethoxyindolin-2-onu ve 30 ml Ν,Ν-dimethylformamidu byl přidán po kapkách do suspenze 1,2 g hydridu sodného (60 %ní) ve 40 ml Ν,Ν-dimethylformamidu při 0 °C proudu dusíku. Po vymíchání této směsi při teplotě po dobu 30 minut bylo přidáno 2,60 ml allylbromidu. Výsledná směs byla míchána po dobu 1 hodiny a pak koncentrována. Ke zbytku byl přidán chloroform a směs byla promyta vodným roztokem chloridu sodného, organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem sodným a koncentrována. Výsledný surový produkt byl vyčištěn silikagelovou sloupcovou chromatografií (chloroform/hexan = 1/1), čímž se získalo 4,19 g (90 %) nadepsané sloučeniny.
Rf = 0,85 (chloroform/methanol - 20/1).
NMR(CDC13)6: 7,52-6,71 (m, 4H), 6,20-5,55 (m, 1H), 5,41-5,00 (m, 2H), 4,30 (d, J=5Hz, 2H), 3,75 (s, 6H).
Referenční příklad 8
3.3- Dimethoxy-l-(2,2-dimethoxyethyl)indolin-2-om
Roztok 34,3 g 3,3-dimethoxyindolin-2-onu ve 400 ml Ν,Ν-dimethylformamidu byl přidán po kapkách d suspenze 8,56 g hydridu sodného (60 %ní) ve 100 ml Ν,Ν-dimethylformamidu při teplotě 0 °C v proudu dusíku. Po vymíchání této směsi při této teplotě po dobu 30 minut bylo přidáno 36,2 g bromacetaldehyddimethylacetalu. Výsledná směs byla míchána při 80 °C po 1 den
-25CZ 290504 B6 a pak koncentrována, ke zbytku byl přidán ethylacetát a směs byla promyta vodným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem sodným a koncentrována., Výsledný surový produkt byl rekrystalizován ze směsi izopropylalkohol/hexan, čímž se získalo 25,1 g (50 %) nadepsané sloučeniny.
Rf = 0,43 (n-hexan/ethylacetát = 2/1).
NMR (CDClj) δ: 7,51-6,90 (m, 4H), 4,59 (t, 5,5Hz, 1H), 3,77 (d, J=5,5Hz, 2H), 3,55 (s, 6H), 3,40 (s, 6H)
Referenční příklad 9 l-(2,2-Diethoxyethyl)-3,3-dimethoxyindolin-2-on
Nadepsaná sloučenina byla získána stejným způsobem jako v referenčním příkladu 8 s výjimkou toho, že se použil bromacetaldehyddiethylacetal jako reaktant.
Rf = 0,71 (chloroform/methanol = 20/1).
NMR (CDClj) δ: 7,48-6,70 (m, 4H), 4,66 (t, 5Hz, 1H), 3,78-3,28 (m, 6H), 3,52 (s, 6H), 1,12 (t, J=7Hz, 6H)
MS (m/e): 309 (M+), 232, 178, 132, 103
Referenční příklad 10
3,3-Diethoxy-l-(2,2-diethoxyethyl)indolin-2-on
Nadepsaná sloučenina byla získána stejným způsobem jako v referenčním příkladu 8 s výjimkou toho, že se 3,3-diethoxyindolin-2-on použil jako výchozí materiál a bromacetaldehyddiethylacetal jako reaktant.
NMR(CDCl3)b: 7,39-7,26 (m, 2H), 7,09-7,01 (m, 2H), 4,71 (t, J=5,4Hz, 1H), 3,95-3,67 (m, 8H), 3,57-3,43 (m, 2H), 1,22 (t, J=5,4Hz, 6H), 1,12 (t, J=7,4Hz, 6H).
Referenční příklad 11
3,3-Di-N-propoxy-l-(2,2-di-n-propoxyethyl)indolin-2-on
Do roztoku 7,18 g 3,3-dimethoxy-l-(2,2-dimethoxyethyl)-indolin-2-onu ve 200 ml n-propanolu bylo přidáno 0,1 g kafrosulfonové kyseliny a směs byla zahřívána pod refluxem po dobu 4 dnů. Reakční směs byla koncentrována, ke zbytku byl přidán dichlormethan a směs byla promyta nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného.
Organická vrstva byla vysušena nad bezvodným síranem sodným a koncentrována. Zbytek byl vyčištěn silikagelovou sloupcovou chromatografií (hexan/ethylacetát = 10/0), čímž se získalo 9,35 (93 %) nadepsané sloučeniny jako bezbarvý olej.
NMR(CDCl3)d: 7,45-6,85 (m, 4H), 4,67 (t, J=5Hz, 1H), 3,85-3,18 (m, 10H), 1,82-1,16 (m, 8H), 1,10-0,67 (m, 12H)
MS (m/e): 393 (M+), 334, 232, 162, 131, 89.
-26CZ 290504 B6
Příklad 1 l-Benzyl-3,3-bis(N'-(4-methylfenyl)ureido)indolin-2-on
Do roztoku 0,80 g bezvodého chloridu hlinitého ve 20 ml suchého tetrahydrofuranu byl postupně přidán roztok 0,57 g l-benzyl-3,3-dimethoxyindolin-2-on v 10 ml suchého tetrahydrofuranu a 0,60 g p-tolylmočoviny při teplotě 0 °C pod atmosférou dusíku a směs byla zahřívána pod refluxem po dobu 2 hodin. Do reakční směsi byl podán ethylacetát a směs byla dvakrát promyta vodným roztokem chloridu sodného, organická vrstva byla vysušena nad síranem sodným, načež následovala koncentrace.
Zbytek byl vyčištěn silikagelovou sloupcovou chromatografií (chloroform/ethylacetát = 4/1). čímž se získalo 0,24 g (23 %) l-benzyl-3,3-bis(N'-(4-methylfenyl)ureido)indolin-2-onu jako bílý prášek.
Rf = 0,49 (chloroform/methanol = 20/1).
NMR (DMSO-dé) δ: 8,71 (s, 2H), 7,82 (d, J=7,8Hz, 1H), 7,44-7,13 (m, 17H), 6,76 (d, J=7,8Hz, 1H), 4,96 (s, 2H), 2,21 (s, 6H)
FAB MS: (M+M)+, 370, 263, 237, 147, 107
Příklad 2
3,3-Bis(N'-(4-methylfenyl)ureido)-5-nitroindolin-2-on
Nadepsaná sloučenina byla připravena stejným způsobem jako v příkladu 1 s výjimkou náhrady l-benzyl-3,3-dimethoxyindolin-2-onu použitého v příkladu jako výchozí materiál. 3,3-dimethoxy-5-nitroindolin-2-onem.
NMR (DMSO-dé) δ: ll,32(br, 1H), 8,69 (s, 2H), 8,64 (d, J=2,4Hz, 1H), 8,18 (ddJ=2,4, 8,8Hz, 1H), 7,3 8s (s, 2H), 7,29-6,99 (m, 9H), 2,21 (s, 6H)
Příklady 3 až 7
Následující sloučeniny byly připraveny stejným způsobem jako v příkladu 1 s výjimkou náhrady l-benzyl-3,3-dimethoxyindolin-2-onu použitého v příkladu 1 jako výchozí materiál, 3,3—dimethoxyindolin-2-onem, který má rozdílný substituent ve své poloze 1.
Příklad 3 l-Allyl-3,3-bis(N'-(4-methylfenyl)ureido)indolin-2-on
NMR (DMSO-ds) δ: 8,70 (s, 2H), 7,83 (d, J=6,8Hz, 1H), 7,27.6,89 (m, 13H), 5,90-5,81 (m, 1H), 5,38 (d, J=16,lHz, 1H), 5,20 (d, J=8,8Hz, 1H), 4,37 (br, 2H), 2,21 (s, 6H).
-27CZ 290504 B6
Příklad 4
3,3-Bis(N'-(4-methylfenyl)ureido)-l-fenylindolin-2-on
Rf = 0,37 (CHC13/AcOET = 5/1).
NMR (DMSO-dó) δ: 8,74 (s, 2H), 7,91 (d, J=6,3Hz, 1H), 7,65-7,01 (m, 17H), 6,68 (d, J=7,8Hz, 1H), 2,21 (s, 6H)
Příklad 5 l-(2,2-Dimethoxyethyl)-3,3-bis(N'-(4-methylfenyl)ureido-indol-2-on
NMR (DMSO-d6) δ: 8,72 (s, 2H), 7,84 (d, J=7,3Hz, 1H), 7,26-6,98 (m, 13H), 4,63 (t, J=4,9Hz, 1H), 3,81 (d, J=4,9Hz, 2H), 3,36 (s, 6H), 2,20 (s, 6H).
Příklad 6
3,3-Bis(N '-(methy lfenyl)ureido)-1 -(2,2-d i-n-propoxyethyl)-indolin-2-on
Rf = 0,29 (CHCl3(MeOH = 20/1).
NMR (CDC13) δ: 7,82 (br, 2H), 7,63 (d, J=7,3Hz), 1H), 7,26 (t, J=4,4Hz, 1H), 7,11 (d, J=8,3Hz, 4H), 7,03-6,91 (m, 2H), 6,89 (d, J=8,3Hz, 4H), 6,68 (br, 2H), 4,76 (t, J=5,4Hz, 1H), 3,85 (d, J=5,4Hz, 2H), 3,69-3,42 (m, 4H), 2,20 (s, 6H), 1,52 (q, J=7,3Hz, 4H), 0,82 (t, J=7,3Hz, 6H).
Příklad 7 (RS)-l-(2-Ethoxy-2-methoxyethyl)-3,3-bis(N'-(4-methylfenyl)ureido)indolin-2-on
NMR(CDC13)6: 7,79 (br, 2H), 7,76 (d, J=8,2Hz, 1H), 7,26-6,82 (m, 13H), 4,77 (t, J=5,6Hz, 1H), 3,87-3,53 (m, 4H), 3,41 (s, 3H), 2,16 (s, 6H), 1,13 (t, J=7,lHz, 3H).
Příklad 8
3,3-Bis(N'-(4-methylfenyl)ureido)indolin-2-on
Do roztoku 12,0 g bezvodého chloridu hlinitého ve 150 ml suchého tetrahydrofuranu byl postupně přidán roztok 5,79 g isatin-3,3-dimethylacetátu ve 150 ml suchého tetrahydrofuranu a 9,0 p-tolylmočoviny při 0 °C pod atmosférou dusíku a směs byla zahřívána pod refluxem po dobu 40 minut. Do reakční směsi byl přidán ethylacetát a směs byla promyta 2 x vodným roztokem chloridu sodného, organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem sodným, načež následovala koncentrace. Do zbytku byla odstraněna filtrací. Filtrát byl zkoncentrován a rekrystalizován z acetonu, čímž se získalo 4,61 g (36 %) nadepsané sloučeniny jako bílý prášek.
Rf = 0,38 (chloroform/ethylacetát = 1/2)
NMR (DMSO-d6) δ: 10,57 (s, 1H), 8,68 (s, 2H), 7,77 (d, J=7,8Hz, 1H), 7,21-7,14 (m, 7H), 7,02-6,79 (m, 6H), 2,21 (s, 6H),
-28CZ 290504 B6
FAB MS: 430 (M+M)+, 280, 147
IR(KBr): 3350, 1730, 1675, 1652, 1607, 1548, 1515, 1314, 1242 cm’1
Příklad 9
3,3-Bis(N'-fenylureido)indolin-2-on
Nadepsaná sloučenina byla připravena stejným způsobem jako v příkladu 8 s výjimkou toho, že se začalo s fenylmočovinou namísto p-tolylmočoviny použité v příkladu 8.
Výtěžek 28 %.
Rf=0,31 (chloroform/ethylacetát = 1/2).
NMR (DMSO-dé) δ: 10,61 (s, 1H), 8,80 (s, 2H), 7,78 (d, J=7,8Hz, 1H), 7,33-7,16 (m, 11H), 6,94-679 (m, 4H).
Příklad 10 l-(2,2-Diethoxyethyl)-3,3-bis(N'-(4-methylfenyl)ureido)indolin-2-on
Do roztoku 4,0 g bezvodého chloridu hlinitého ve 30 ml suchého tetrahydrofuranu byl přidán postupně roztok 3,37 g N-(2,2-diethoxyethyl)isatin-3,3-diethylacetalu ve 30 ml suchého tetrahydrofuranu a 3,01 g p-tolylmočoviny při teplotě 0 °C v proudu dusíku a směs byla zahřívána při refluxu po dobu 2 h. Do reakční směsi byl přidán ethylacetát a směs byla promyta dvakrát vodným roztokem chloridu sodného, organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem sodným, načež následovala koncentrace. Zbytek byl chromatografován na silikagelu (chloroform(methanol = 50/1) a rekrystalizován z ethyletheru, čímž se získalo 0,744 g (14%) nadepsané sloučeniny jako bílý prášek.
Rf = 0,44 (chloroform/methanol = 20/1).
NMR(CDCl3)ó: 7,79 (br, 2H), 7,76 (d, J=8,2Hz, 1H), 7,26-6,82 (m, 13H), 4,77 (t, J=4,9Hz, 1H), 3,82-3,57 (m, 6H), 2,16 (s, 6H), 1,13 (t, J=7,lHz, 6H).
Příklady 11 až 21
Následující sloučeniny byly připraveny stejným způsobem jako v příkladu 10 s výjimkou náhrady p-tolylmočoviny použité v příkladu 10 odlišnými arylmočovinami.
Příklad 11 l-(2,2-Dimethoxyethyl)-3,3-bis(N'-(4-methoxyfenyl)ureido)-indolin-2-on
Rf = 0,33 (CHCl3/MeOH = 20/1).
-29CZ 290504 B6
NMR. (CDCI3) δ:
7,73 (br, 2H), 7,70 (d, J=7,3Hz, 1H), 7,28 (t, J=7,8Hz, 1H), 7,12 (d, J=9,2Hz, 4H), 7,08-6,96 (m, 2H), 6,67 (br, 2H), 6,64 (d, J-9,2Hz, 4H), 4,77 (t, J=4,8Hz, 1H), 3,86 (d, J=4,8Hz, 2H), 3,81-3,49 (m, 4H), 3,68 (s, 6H), 1,12 (t, J=7,3Hz, 6H).
Příklad 12 l-(2,2-Diethoxyethyl-3,3-bis(N'-(4-methoxykarbonylfenyl)ureido)-indolin-2-on
Rf = 0,15 (CHCl3/MeOH = 20/1).
NMR(CDC13): 8,17 (s, 2H), 7,83 (d, J=7,8Hz, 1H), 7,63 (d, J=8,3Hz, 4H), 7,33-7,17 (m, 7H), 7,10-6,97 (m, 2H), 4,84 (t, J=4,9Hz, 1H), 3,81 (s, 6H), 3,85-3,60 (m, 6H), 1,16 (t, J=6,8Hz, 6H).
Příklad 13
3,3-Bis(N'-(4-kyanfenyl)ureido)-l-(2,2-diethoxyethyl)indolin-2-on
Rf = 0,16 (CHCl3/MeOH = 20/1).
NMR (DMSO-de) 6: 9,30 (s, 2H), 7,84 (d, 7,4Hz, 1H), 7,67-7,46 (m, 10H), 7,29 (t J=7,4Hz, 1H), 7,12 (d, J=7,8Hz, 1H), 7,01 (t, J=7,8Hz, 1H), 4,73 (t, J=5,4Hz, 1H), 3,80(d, J=5,4Hz, 2H), 3,73-3,49 (m, 4H), 1,08 (t, J=7,4Hz, 6H).
Příklad 14 l-(2,2-Diethoxyethyl)-3,3-bis(N'-(4-fluorfenyl)ureido)-2-on
Rf = 0,22 (CHCl3/MeOH = 20/1).
NMR (CDClj) δ: 7,88 (s, 2H), 7,79 (d, J=6,8Hz, 1H), 7,31 (t, J=6,8Hz, 1H), 7,17-6,97 (m,8H), 6,75 (t, J=8,8Hz, 4H), 4,79 (t, J=5,3Hz, 1H), 3,85 (d, J=5,3Hz, 2H), 3,79-3,56 (m, 4H), 1,13 (t, J=7,8Hz, 6H).
Příklad 15 l-(2,2-Diethoxyethyl)-3,3-bis(N'-(3-fluorfenyl)ureido)indolin-2-on
Rf = 0,27 (CHCI3/MeOH = 20/1).
NMR (CDClj) δ: 8,01 (s, 2H), 7,82 (d, J=7,3Hz, 1H), 7,35-6,90 (m, 10H), 6,82 (d, J=7,3Hz, 1H), 6,57 (t, J=7,3Hz, 2H), 4,82 (t, J=4,8Hz, 1H), 3,88 (d, 4,8Hz, 2H), 3,83-3,60 (m, 4H), 1,15 (t, J=6,8Hz, 6H).
-30CZ 290504 B6
Příklad 16 l-(2,2-Diethoxyethyl)-3,3-bis(N'-(4-nitrofenyl)ureido)indolin-2-on
RF 0,21 (CHClj/MeOH = 20/1).
NMR (CDCl3-DMSO-d6) δ: 9,24 (s, 2H), 8,07 (d, J=9,5Hz, 4H), 7,95 (d, J=6,3Hz, 1H), 7,50 (d, J=9,5Hz, 4H), 7,45 (s, 2H), 7,30 (t, J=7,8Hz, 1H), 7,12-7,02 (m, 2H), 4,82 (t, J=5,4Hz, 1H), 3,91 (d, J=5,4Hz, 2H), 3,81-3,65 (m, 4H), 1,17 (t, J=6,8Hz, 6H)
Příklad 17 l-(2,2-Diethoxyethyl}-3,3-bis(N'-(4-trifluormethylfenyl)ureido)indolin-2-on
Rf = 0,29 (CHCl3(MeOH = 20/1).
NMR (CDClj) δ: 8,03 (br, 2H), 7,86 (d, J=7,8Hz, 1H), 7,46-6,95 (m, 13H), 4,84 (t, J=5,4Hz, 1H), 3,90-3,61 (m, 6H), 1,27-1,12 (m, 6H).
Příklad 18 l-(2,2-Diethoxyethyl)-3,3-bis(N'-(2-fluorfenyl)ureido)indolin-2-on
Rf = 0,35 (n-hexan/ethylacetát = 2/1).
NMR (CDClj) δ: 7,89-7,82 (m, 3H), 7,71 (s, 2H), 7,28 (t, J=6,lHz, 1H), 7,18 (br, 2H),
7,10-6,98 (m, 2H), 6,89-6,78 (m, 6H), 4,82 (t, J=5,3Hz, 1H), 3,91 (d,J=5,3Hz, 2H), 3,82-3,71 (m, 2H), 3,67-3,58 (m, 2H), 1,13 (t, J=6,9Hz, 6H).
Příklad 19
3,3-Bis(N'-(2-kyanfenyl)ureido)-l-(2,2-diethoxyethyl)-indolin-2-on
Rf = 0,25 (n-hexan/ethylacetát = 2/1).
NMR (CDClj-DMSO-d6) δ: 8,79 (s, 2H), 8,30 (s, 2H), 8,17 (d, J=8,3Hz, 2H), 7,98 (d, J=5,6Hz, 1H), 7,49-7,38 (m, 4H), 7,27 (dt, J=1,3, 6,3Hz, 1H), 7,09-6,95 (m, 4H), 4,79 (t, J=5,3Hz, 1H), 3,89 (d, J=5,3Hz, 2H), 3,79-3,73 (m, 2H), 3,63-3,53 (m, 2H), 1,17 (t, J=6,9Hz, 6H).
Příklad 20
3,3-Bis(N'-(4-bromfenyl)ureido)-l-(2,2-diethoxyethyl)indolin-2-on
Rf = 0,48 (CHClj/MeOH = 20/1).
NMR (CDCl3-DMSO-d6) δ: 8,65 (s, 2H), 7,84 (d, J=7,3Hz, 1H), 7,30-7,25 (m, 10H), 7,10-6,96 (m, 3H), 4,79 (t, J=5,3Hz, 1H), 3,88 (d, J=5,3Hz, 2H), 3,81-3,48 (m, 4H), 1,17-1,12 (m, 6H).
-31 CZ 290504 B6
Příklad 21
3.3- Bis(N'-(3-bromfenyl)-l-(2,2-diethoxyethyl)indolin-2-on
Rf = 0,48 (CHCl3/MeOH = 20/1).
NMR(CDC13)5: 7,99 (br, 2H), 7,82 (d, J=7,6Hz, 1H), 7,57 (s, 2H), 7,33-7,24 (m, 3H),
7,09-6,93 (m, 6H), 6,96-6,80 (m, 2H), 4,86 (t, J=5,0Hz, 1H), 3,88 (d, J=5,0Hz, 2H), 3,84-3,62 (m, 4H), 1,19-1,12 (m, 6H).
Referenční příklad 12
3.3- Bis(ethoxykarbonylmethyl)indolin-2-on
Do roztoku 1,33 g oxindolu ve 20 ml suchého dimethylsulfoxidu bylo přidáno 10 ml 1M roztoku terc.butoxidu draselného v suchém dimethylsulfoxidu při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku, načež následovalo míchání po dobu 10 minut. Do výsledné směsi bylo přidáno po kapkách 11 ml ethylbromacetátu načež následovalo míchání při téže teplotě po dobu 20minut. Do směsi bylo dále přidáno 10 ml 1M roztoku terc.butoxidu draselného v suchém dimethylsulfoxidu, načež následovalo míchání po dobu 10 minut. Do směsi bylo přidáno po kapkách 1,11 ml ethylbromacetátu.
Výsledná směs byla míchána při téže teplotě po dobu 20 minut. Reakční směs byla upravena vodným roztokem chloridu sodného a extrahována ethyletherem. Ethyletherová vrstva byla vysušena nad bezvodným síranem hořečnatým a koncentrována. Zbytek byl vyčištěn silikagelovou sloupcovou chromatografií (hexan/ethylacetát = 2/1), čímž se získalo 0,79 g (26 %) nadepsané sloučeniny.
Rf = 0,22 (hexan/ethylacetát = 2/1).
NMR(CDC13)ó: 7,87 (s, 1H), 7,30-7,18 (m, 2H), 7,04-6,86 (m, 2H), 4,03-3,91 (m, 4H),
3,03 (d, J=16,lHz, 2H), 2,88 (d, J=16,lHz, 2H), 1,07 (t, J=7,3Hz, 6H)
MS (m/e); 305 (M+), 232, 186, 174, 146, 130
Referenční příklad 13
3.3- Bis(l,l-dimethylethoxy)karbonylmethyl)indolin-2-on
Nadepsaná sloučenina byla připravena stejným způsobem jako v referenčním příkladu 12 kromě zahájení s terc.butylbromacetátem namísto ethylbromacetátu použitého v referenčním příkladu 12.
Rf = 0,29 (hexan/ethylacetát = 2/1).
NMR(CDC13) δ: 9,03 (br, 1H), 7,42-6,80 (m, 4H), 2,83 (s, 4H), 1,19 (s, 18H)
MS (m/e): 3,61 (M+), 249, 204, 191, 145
-32CZ 290504 B6
Referenční příklad 14
3.3- Bis(hydroxykarbonylmethyl)indolin-2-on
Do roztoku 0,73 g 3,3-bis)ethoxykarbonylmethyl)indolin-2-onu ve 40 ml methanolu byl přidán roztok 1,25 g hydroxidu draselného (85 %ní) v 5 ml vody při teplotě místnosti a směs byla míchána při této teplotě po dobu 15 hodin, načež následovala koncentrace. Koncentrát byl rozpuštěn ve vodě, promyt chloroformem, nastaven na pH 2 10%ní kyselinou chlorovodíkovou a koncentrován. Ke zbytku byl přidán ethylacetát a jakékoli nerozpustné látky byly odstraněny filtrací. Filtrát byl koncentrován a vyčištěn LH-20 sloupcovou chromatografií (eluent: methanol). Výtěžek 86 %.
Rf = 0,27 (chloroform/methanol = 1/1).
NMR (DMSO-d6) δ: 12,14 (br, 2H), 10,35 (s, 1H), 7,27 (d, J=7,2Hz, 1H), 7,17-7,09 (m, 1H), 6,92-6,76 (m, 2H), 2,88 (d, J=16,0Hz, 2H), 2,64 (d, J=16,0Hz, 2H).
Příklad 22
3.3- Bis(4-methylfenyl)karbamoylmethyl)indolin-2-on
Do roztoku 0,25 g 3,3-bis)hydroxykarbonylmethyl)indolin-2-onu a 1,24 g dicyklohexylkarbodiimidu ve 30 ml Ν,Ν-dimethylformamidu bylo postupně přidáno 0,92 g 1-hydroxybenzotriazolu a 0,64 g p-toluidinu při teplotě místnosti. Výsledná směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 12 hodin a koncentrována. Ke zbytku byl přidán ethylacetát a směs byla postupně promyta zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem sodným a koncentrována.
Surový produkt byl nanesen a silikagelovou sloupcovou chromatografií (chloroform/methanol = 50/1) a pak rekrystalizován v benzenu, čímž se získalo 0,54 g (63%) nadepsané sloučeniny ve formě bílého prášku.
NMR (DMSO-d6) δ: 10,32 (s, 1H), 9,77 (s, 2H), 7,33-6,81 (m, 12H), 3,09 (d, J=14,9Hz, 2H), 2,72 (d, J=14,9Hz, 2H), 2,21 (s, 6H)
MS (m/e): 427 (M+), 321, 293, 172, 159, 107
Příklad 23
1- Benzyl-3,3-bis(4-methylfenyl)karbamoylmethyl)indolin-2-on
Do suspenze 0,05 g hydridu sodného (60%ní) v 5 ml Ν,Ν-dimethylformamidu byl po kapkách přidán roztok 0,36 g 3,3-bis/(l,l-dimethylethoxy)karbonylmethyl/indolin-2-onu v 5 ml Ν,Ν-dimethylformamidu při teplotě 0 °C v proudu dusíku. Po míchání směsi při téže teplotě po dobu 30 minut bylo přidáno 0,12 ml benzylbromidu. Celá směs byla míchána po dobu 1 hodin a pak koncentrována, ke koncentrátu byl přidán chloroform a směs byla promyta vodným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem sodným a koncentrována, čímž se získal l-benzyl-3,3-bis(l,l-dimethylethoxy)karbonylmethyl)indolin-
2- on.
Rf = 0,66 (hexan/ethylacetát = 2/1).
-33CZ 290504 B6
NMR(CDCI3)5: 7,35-6,50 (m, 9H), 4,89 (s, 2H), 3,04-2,78 (m, 4H), 1,17 (s, 18H).
Výše připravený l-benzyl-3,3-bis(l,l-dimethylethoxy)karbonylmethyl)indolin-2-on byl rozpuštěn v 15 ml ethanolu a do roztoku byl přidán roztok 0,66 g hydroxidu draselného (85%ní) ve 2 ml vody při teplotě místnosti. Výsledná směs byla zahřívána pod refluxem po dobu 5 hodin, načež následovala koncentrace. Zbytek byl rozpuštěn ve vodě, promyt chloroformem a nastaven na pH 2 10%ní kyselinou chlorovodíkovou.
Výsledný produkt byl extrahován ethylacetátem a organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem sodným a koncentrována. Zbytek byl rozpuštěn v 10 ml chloroformu a postupně bylo přidáno 0,62 g dicyklohexylkarbodimidu, 0,46 g 1-hydroxybenzotriazolu a 0,32 g p-toluidinu, do roztoku, načež následovalo míchání při teplotě místnosti po dobu 5 hodin. Výsledné sraženiny byly odstraněny filtrací a filtrát byl postupně promyt zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem sodným a koncentrována.
Surový produkt byl vyčištěn silikagelovou sloupcovou chromatografií (hexan/ethylacetát = 1/1), čímž se získalo 0,29 g (57 %) nadepsané sloučeniny jako bílý prášek.
RF = 0,26 (hexan/ethylacetát = 1/1).
NMR(CDC13)ó: 9,83 (s, 2H), 7,46-6,61 (m, 17H), 4,92 (s, 2H), 3,20 (d, J=15,lHz, 2H),
2,83 (d, J=15,lHz, 2H), 2,21 (s, 6H)
MS (m/e): 517 (M+), 411, 383, 369, 262, 107,91
Příklady 24 až 26
Následující sloučeniny byly připraveny stejným způsobem jako v příkladu 23 kromě náhrady benzylbromidu použitého v příkladu 23 jinými alkylhalogenidy.
Příklad 24 l-Methyl-3,3-bis(4-methylfenyl)karbamoylmethyl)indolin-2-on
RF = 0,16 (n-hexan/ethylacetát =1/1).
NMR (DMSO-dó) δ: 9,77 (s, 2H), 7,31-6,88 (m, 12H), 3,16 (s, 3H), 3,1 ld, J=15,lHz, 2H), 2,74 (d, J=15,lHz, 2H), 2,21 (s, 6H)
MS (m/e): 441 (M+), 335, 307, 186, 107
Příklad 25
3,3-Bis(4-methylfenyl)karbamoylmethyl)-l-(fenylkarbonylmethyl)indolin-2-on
Rf=0,41 (n-hexan/ethylacetát = 1/1).
NMR (DMSO-d6) δ: 9,91 (s, 2H), 8,14 (d, J=7,3Hz, 2H), 7,73-6,86 (m, 15H), 5,35 (s, 2H), 3,30 (d, J=16,lHz, 2H), 2,78 (d, J=16,lHz, 2H), 2,22 (s, 6H)
MS (m/e): 545 (M+), 439, 411, 333, 290, 107
-34CZ 290504 B6
Příklad 26
3,3-Bis(4-methylfenyl)karbamoylmethyl)-l-(2-pyridylmethyl)-indolin-2-on
NMR (DMSO-ds) δ: 9,83 (s, 2H), 8,55 (d, J=4,9Hz, 1H), 7,66-7,50 (m, 2H), 7,38-7,01 (m, 11H). 6,89 (t, J=7,3Hz, 1H), 6,68 (d, J=7,8Hz, 1H), 4,98 (s, 2H), 3,20 (d, J= 15,1 Hz, 2H), 2,84 (d, J= 15,1 Hz, 2H), 2,21 (s, 6H)
MS (m/e): 518 (M+). 412, 384, 237, 107, 92
Referenční příklad 15 (RS)-l-Benzyl-3-(ethoxykarbonylmethyl)-3-hadroxyindolin-2-on
Do roztoku 2,4 ml 1,1,1,3,3,3-hexamethyldisilazanu v 10 ml suchého tetrahydrofuranu bylo po kapkách přidáno 6,4 ml 1,59M hexanového roztoku n—butyllithia při -78 °C pod atmosférou dusíku, načež následovalo míchání při této teplotě po dobu 10 minut. Do směsi bylo pomalu přidáno 0,976 ml ethylacetátu, načež následovalo míchání při teplotě -78 °C po dobu 30 minut. Do směsi byl dále přidán roztok 2,0 g 1-benzylisatinu v 10 ml suchého tetrahydrofuranu, načež následovalo míchání při této teplotě po dobu 1 hodiny.
Do reakční směsi byla přidánaa voda a produkt byl extrahován ethylacetátem. Organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem sodným, čímž se získalo 2,23 g (81 %) nadepsané sloučeniny.
NMR(CDCI3)6: 7,45-6,55 (m, 9H), 4,84 (s, 2H), 4,12 (q, J=6,9Hz, 2H), 2,97 (s, 2H),
1,40 (br, 1H), 1,13 (t, J=6,9Hz, 3H)
Referenční příklad 16 (RS)-l-Benzyl-3-hydroxy-3-(4-methylfenyl)aminokarbonylmethyl)-indolin-2-on
Do roztoku 0,254 g p-toluidinu v 10 ml suchého tetrahydrofuranu bylo po kapkách přidáno 1,3 ml 1,59M hexanového roztoku n—butyllithia při -78 °C pod atmosférou dusíku, načež následovalo míchání při této teplotě po dobu 10 minut. Do směsi byl přidán roztok 0,299 g l-benzyl-3-(ethoxykarbonylmethy])-3-hydroxyindoli-2-onu v 5 ml suchého tetrahydrofuranu při teplotě -78 °C, načež následovalo míchání při této teplotě po dobu 30 minut. K reakční směsi byla přidána voda a produkt byl extrahován chloroformem. Organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem sodným a koncentrována. Zbytek byl vyčištěn silikagelovou sloupcovou chromatografií (hexan/-ethylacetát = 5/1), čímž se získalo 0,161 g (44 %) nadepsané sloučeniny.
NMR(CDC13)6: 8,38 (s, 1H), 7,47-6,92 (m, 12H), 6,67 (d, J=8,6Hz, 1H), 5,38 (s, 1H),
4,88 (d, J=16,0Hz, 1H), 4,74 (d, J=16,0Hz, 1H), 3,06 (d, J=14,9Hz, 1H), 2,29 (s, 3H).
-35CZ 290504 B6
Příklad 27 (RS)-l-benzyl-3-(4-methylfenyl)aminokarbonylmethyl)-3-(4-methylfenyl)aminokarbony)oxa)indolin-2-on
Do roztoku 0.155 g l-benzyl-3-hydroxy-3-/(4-methylfenyl)-aminokarbonylmethyl/indolin-2onu a 0,097 ml p-tolulizokyanátu v 10 ml suchého tetrahydrofuranu bylo přidáno 10 mg dibutylcíndiacetátu při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku a směs byla míchána při této teplotě po dobu 18 hodin. Do reakční směsi byla přidána voda a produkt byl extrahován dichlormethanem. Organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem sodným a koncentrována. Zbytek byl vyčištěn silikagelovou sloupcovou chromatografií (hexan/ethylacetát = 3/1), čímž se získalo 0,178 g (89 %) nadepsané sloučeniny.
NMR(CDCl3)ó: 9,42-9,12 (br, 1H), 7,60-6,88 (m, 17H), 6,68 (d, J=7,8Hz, 1H), 5,04 (d, J=14,8Hz, 1H), 4,94 (d, J=14,8Hz, 1H), 3,14 (d, J=15,2Hz, 1H), 2,99 (d, J=15,2Hz, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,21 (s, 3H)
Referenční příklad 17 l-Benzyl-3-(hydro.xyimino)indolin-2-on
Do suspenze 7,11 g N-benzylisatinu v 75 ml ethanolu byl přidán roztok 3,84 g hydroxylaminhydrochloridu a 3,84 g octanu sodného v 500 ml vody. Směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny, načež následovala koncentrace. Zbytek byl promyt vodou a rekrystalizován z ethanolu, čímž se získalo 6,11 g (81 %) nadepsané sloučeniny jako žluté krystaly.
Rf = 0,33 (chloroform/methanol = 20/1).
NMR (DMSO-d6) δ: 13,51 (br, 1H), 8,00 (d, J7,3Hz, 1H), 7,39-7,26 (m, 6H), 7,10-6,96 (m, 2H), 4,93 (s, 2H)
MS (m/e): 252 (M+), 235, 207, 91
Referenční příklad 18 (RS)-3-(N'-(4-Methylfenyl)ureido)indolin-2-on
Do suspenze 73,6 g isatinu v 1,2 1 ethanolu byl přidán roztok 64,1 g octanu sodného v 500 ml vody. Směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 30 minut a koncentrována. Zbytek byl promyt vodou a rekrystalizován z ethanolu, čímž se získalo 51,8 g (64%) 3-(hydroxyimino)indolin-2-onu jako žluté krystaly.
Rf = 0,41 (chloroform/methanol = 10/1).
NMR (CDCl3/DMSO-d6) δ: 12,52 (s, 1H), 7,39-6,81 (m, 4H)
MS (m/e): 162 (M+), 145, 117
Suspenze 4,86 g 3-(hydroxyimino)indolin-2-onu a 100 mg 5%ního Rh/C ve 300 ml ethanolu byla míchána při teplotě místnosti pod atmosférou vodíku po dobu 1 dne. Reakční směs byla zfiltrována přes Cerit a filtrát byl zkoncentrován. koncentrát byl rozpuštěn ve 300 ml dichlormethanu a k roztoku bylo přidáno 4,16 ml p-tolylizokyanátu při teplotě 0 °C. Směs byla
-36CZ 290504 B6 míchána při této teplotě po dobu 2 hodin, načež se vytvořila sraženina. Sraženina byla shromážděna filtrací a promyta ethanolem, čímž se získalo 7,59 g (90 %) nadepsané sloučeniny.
NMR (DMSO-d6) Ó: 10,30 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 7,27-6,77 (m, 9H), 4,95 (d, J=7,3Hz, 1H), 2,21 (s,3H)
MS (m/e): 281 (M+), 174, 148, 132, 107
Referenční příklad 19 (RS)-3-(4-Methylbenzyl)karbonylamino)indolin-2-on
Roztok 4,86 g 3-(hydroxyimino)indolin-2-onu a 100 mg 5%ního Rh/C ve 300 ml ethanolu byl míchán při teplotě místnosti pod atmosférou vodíku po dobu 1 dne. Reakční směs byla zfiltrována přes Cerit a filtrát byl zkoncentrován. Koncentrát byl rozpuštěn v 50 ml N,N-dimethylformamidu a k roztoku bylo přidáno 5,15 g dicyklohexylkarbodiimidu, 3,83 g 1-hydroxybenzotriazolu a 3,75 g p-tolyoctové kyseliny a to postupně za sebou. Směs byla míchána při téže teplotě po dobu 12 hodin, načež se vytvořila sraženina. Sraženina byla odfiltrována a filtrát byl zkoncentrován. Koncentrát byl zředěn ethylacetátem a promyt postupně zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem sodným a koncentrována. Zbytek byl vyčištěn silikagelovou sloupcovou chromatografií (chloroform/methanol = 40/1), čímž se získalo 1,01 g (18 %) nadepsané sloučeniny.
Rf = 0,32 (chloroform/methanol = 20/1).
NMR (DMSO-d6) δ: 10,39 (s, 1H), 8,80 (d, J=8,3Hz, 1H), 7,21-7,02 (m, 6H), 6,91 (dd, J=l,0, 6,3Hz, 1H), 6,79 (d, J=6,3Hz, 1H), 5,08 (d, J=8,3Hz, 1H), 3,44 (s, 2H), 2,27 (s, 3H)
MS (M/e): 280 (M+), 262, 148, 132, 105
Referenční příklad 20 (RS)-l-Benzyl-3-(methylkarbonylamoni)indolin-2-on
Suspenze 2,52 g l-benzyl-3-(hydroxyimino)indolin-2-onu a 100 mg 5%ního Rh/C ve 200 ml methanolu byla míchána pod atmosférou vodíku při teplotě místnosti po dobu 1 dne. Reakční směs byla zfiltrována přes Cerit a filtrát byl zkoncentrován. Zbytek byl rozpuštěn ve 200 ml dichlormethanu a do roztoku bylo přidáno 2,79 ml triethylaminu a 0,85 ml acetylchloridu, a to postupně. Směs byla míchána při této teplotě po dobu 1 h a pak byla promyta postupně zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem sodným a koncentrována. Rekrystalizace zbytku z chloroformu s hexanem poskytla 1,28 g (45 %) nadepsané sloučeniny.
Rf = 0,30 (chloroform/methanol = 20/1).
NMR (DMSO-d5) δ: 8,79 (d, J=7,8Hz, 1H), 7,41-7,13 (m, 7H), 6,98 (dd, J=6,8Hz, 1H), 6,76 (d, J=7,3Hz, 1H), 5,22 (d, J=7,8Hz, 1H), 4,79 (d, J=15,8Hz, 1H), 4,81 (d, J=15,8Hz, 1H), 1,92 (s, 3H)
-37CZ 290504 B6
Referenční příklad 21 l-(2.2-Diethoxyethyl)isatin
Roztok 31,8 g isatinu ve 300 ml suchého dimethylsulfoxidu byl přidán po kapkách do suspenze 25,4 g terc.butoxidu draselného ve 200 ml suchého dimethylsulfoxidu při teplotě 10 °C v proudu dusíku, po míchání této směsi při této teplotě po dobu 30 minut bylo přidáno 39 ml bromacetaldehvddiethylacetalu, načež následovalo míchání při teplotě 70 °C po dobu 6 dní. Reakční směs byla nalita do zředěné kyseliny chlorovodíkové a extrahována ethyletherem. organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým a zkoncentrována. Zbytek byl vyčištěn silikagelovou sloupcovou chromatografií (chloroform/ethylacetát = 20/1), čímž se získalo 31,4 g (55 %) nadepsané sloučeniny jako červený prášek.
Rf = 0,83 (chlroform/methanol = 20/1).
NMR(CDC13)ó: 7,75-6,95 (m, 4H), 4,71 (t, J=5Hz, 1H), 3,89-3,40 (m, 6H), 1,16 (t, J=7Hz, 6H)
Příklad 28 (RS)-l-(2,2-Diethoxyethyl)-3-(N'-(4-methylfenyl)ureido)indolin-2-on
Roztok 5,38 g hydroxylaminhydrochloridu a 5,38 g octanu sodného ve 40 ml vody byl přidán do suspenze 11,1 g l-(2,2-diethoxyethyl)isatinu ve 100 ml ethanolu. Směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny, načež následovala koncentrace, koncentrát byl zředěn chloroformem a promyt vodným roztokem chloridu sodného. Chloroformová vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem sodným a koncentrována a zbytek byl rekrystalizován z ethylacetátu, čímž se získalo 7,10 g (61 %) l-(2,2-diethoxyethyl)-3-(hydroimino)indolin-2-onu jako žluté krystaly.
Rf = 0,32 (choroform/methanol = 20/1).
NMR (CDCl3/DMSO-d6) δ: 12,85 (s, 1H), 8,09 (d, J=7,8Hz, 1H), 7,39-7,31 (m, 1H), 7,08-7,01 (m, 2H), 4,70 (t, J=5,4Hz, 1H), 3,84 (d, J=5,4Hz, 2H), 3,82-3,43 (m, 4H), 1,14 (t, J=6,8Hz, 6H)
Suspenze 30,0 g l-(2,2-diethoxyethyl)-3-(hydroxyimino)indolin-2-onu a 200 mg 5%ního Rh/C v 1,5 1 ethanolu byla míchána pod atmosférou vodíku při teplotě místnosti po dobu 2 dnů. Reakční směs byla zfiltrována přes Cerit a filtrát byl zkoncentrován. Zbytek byl rozpuštěn v 60 ml dichlormethanu a byl přidán roztok 15,0 ml p-tolylizokyanátu ve 200 ml dichlormethanu při 0 °C. Směs byla míchána při této teplotě po dobu 1 hodiny, načež následovala koncentrace. Výsledný surový produkt byl promyt diethyletherem, čímž se získalo 30,8 g (72 %) nadepsané sloučeniny jako bílý prášek.
NMR (DMSO-dé) δ: 8,63 (s, 1H), 7,33-7,16 (m, 4H), 7,12-6,87 (m, 5H), 5,05 (d, J=7,4Hz, 1H), 4,77-4,63 (m, 1H), 3,84 (dd, J=5,7, 14,6Hz, 1H), 3,77-3,40 (m, 5H), 2,22 (s, 3H), 1,08 (t, J=7,4Hz, 3H), 1,06 (t, J=7,4Hz, 3H).
Příklady 29 až 32
Následující sloučeniny byly připraveny stejným způsobem jako v příkladu 28 kromě náhrady l-(2,2-diethoxyethyl)isatinu použitého jako výchozí materiál v příkladu 28, různými deriváty isatinu.
-38CZ 290504 B6
Příklad 29 (RS)-l-BenzyI-3-(N'-(4-methylfenyl)ureido)indolin-2-on
NMR (DMSO~d6) δ: 8,70 (s, 1H), 7,39-7,00 (m, 13H), 6,78 (d, J=7,3Hz, 1H), 5,13 (d, J=7,3Hz, 1H), 4,90 (s, 2H), 2,21 (s, 3H)
MS (m/e): 371 (M+), 238, 147, 107, 91
Příklad 30 (RS)-3-(N '-(4-Methy lfenyl)-l -feny 1 indol in-2-on
NMR (DMSO-d6) δ: 8,76 (s, 1H), 7,61-6,99 (m, 13H), 6,71 (d, J=7,3Hz, 1H), 5,20 (d, >7,3Hz, 1H), 2,22 (s, 3H)
MS (m/e): 357 (M+), 250, 223, 194, 180, 106
Příklad 31 (RS)-l-(2,2-Diethoxyethyl)-5-methyl-3-(N'-(4-methylfenyl)ureido)indolin-2-on
NMR (DMSO-d6) δ: 8,62 (s, 1H), 7,25 (d, J=8,3Hz, 2H), 7,06-6,86 (m, 6H), 5,03 (d,J=7,8Hz, 1H), 4,71-4,66 (m, 1H), 3,81 (dd, J=5,4, 14,2Hz, 1H),
3.72- 3,29 (m, 5H), 2,27 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 1,07 (t, J=6,8Hz, 3H), 1,06 (t, J=6,8Hz, 3H)
MS (m/e): 422 (M+), 365, 232, 103
Příklad 32 (RS)-5-Brom-l-(2,2-diethoxyethyl)-3-N'-(4-methylfenyl)ureido)indolin-2-on
NMR (DMSO-d6) δ: 8,74 (s, 1H), 7,48-7,15 (m, 4H), 7,10-6,88 (m, 4H), 5,03 (d, J=7,4Hz, 1H),
4.72- 4,60 (m, 1H), 3,90-3,37 (m, 6H), 2,21 (s, 3H), 1,07 (t, J=6,4Hz, 6H)
Příklady 33 až 41
Následující sloučeniny byly připraveny stejným způsobem jako v příkladu 28 kromě náhrady p-tolylizokyanátu použitého jako reaktant v příkladu 28 různými izokyanáty.
Příklad 33 (RS)-3-(N'-(4-Chlorfenyl)ureido)-l-(2,2-diethoxyethyl)indolin-2-on
NMR (DMSO-d6) δ: 8,97 (s, 1H), 7,40 (d, J=9,4Hz, 2H), 7,29-6,96 (m, 7H), 5,06 (d, J=7,3Hz, 1H), 4,72^1,67 (m, 1H), 3,84 (dd, J=5,4, 14,1Hz, 1H), 3,70-3,41 (m, 5H), 1,13-1,03 (m, 6H)
-39CZ 290504 B6
MS (m/e): 419, 417 (M+), 374, 371, 153, 103
Příklad 34 (RS)-l-(2,2-Diethoxyethyl)-3-(N'-(4-methoxyfenyl)ureido)indolin-2-on
NMR (CDClj) 5: 7,37 (d, J=7,3Hz, 1H), 7,26-7,01 (m, 6H), 6,76 (d, J=8,8Hz, 2H), 5,80 (d, J=7,8Hz, 1H), 5,19 (d, J=7,8Hz, 1H). 4,70-4,65 (m, 1H), 3,91 (dd, >5,4, 14,6Hz, 1H), 3,74-3,43 (m, 5H), 3,70 (s, 3H), 1,65-1,12 (m, 6H)
MS (m/e): 413 (M+), 367, 218, 103
Příklad 35 (RS)-3-(N'-Cyklohexylureido)-l-(2,2-diethoxyethyl)indolin-2-on
NMR (CDClj) δ: 7,39 (d, J=7,8Hz, 1H), 7,27 (dd, >7,3, 7,8Hz, 1H), 7,08-7,01 (m, 2H),
5,18-5,05 (m, 3H), 4,71^1,65 (m, 1H), 3,92 (dd, >5,4,14,1Hz, 1H), 3,80-3,42 (m, 6H), 2,02-1,88 (m, 2H), 1,78-1,51 (m, 4H), 1,48-1,02 (m, 10H)
MS (m/e): 389 (M+), 343, 218, 103
Příklad 36 (RS)-3-(N'-(2-Chlorfenyl)ureido-l-(2,2-diethoxyethyl)indolin-2-on
NMR (CDClj-DMSO-d6) δ: 8,25 (dd, J=l,5,6,8Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,66 (d, >7,3Hz, 1H), 7,41-7,00 (m, 6H), 6,91 (dt, >l,5,7,8Hz, 1H),5,23 (d, >7,3Hz, 1H), 4,75-4,69 (m, 1H), 3,95 (dd, >5,4, 14,1 Hz, 1H), 3,82-3,42 (m, 5H), 1,16 (t, >7,3Hz, 3H),1,15 (t, >6,8Hz, 3H)
Příklad 37 (RS)-l-(2,2-Diethoxyethyl)-3-(N'-(4-fluorfenyl)ureido)indolin-2-on
NMR (DMSO-d6) δ: 8,81 (s, 1H), 7,42-6,95 (m, 9H), 5,07 (d, >7,8Hz, 1H), 4,70 (dd, >3,4Hz, 5,4Hz, 1H), 3,85 (dd, >5,4, 14,1Hz, 1H), 3,74-3,34 (m,5H),
1,074 (t, >6,8Hz, 3H), 1,067 (t, >6,8Hz, 3H)
Ms(m/e): 401 (M+), 355,218, 202, 146, 103,75
-40CZ 290S04 B6
Příklad 38 (RS)-l-(2,2-Diethoxyethyl)-3-(N'-fenylureido)indolin-2-on
NMR (DMSO-d6) δ: 8,78 (s, 1H), 7,39-6,86 (m, 10H), 5,07 (d, >7,3Hz, 1H), 4,70 (dd, >4,9Hz, 5,4Hz, 1H), 3,84 (dd, >5,4, 14,1 Hz, 1H), 3,70-3,41 (m, 5H), 1,07 (t, J=6,8Hz, 3H), 1,06 (t, J=6,8Hz, 3H)
MS (m/e): 383 (M+), 337, 202, 174, 119, 103, 75
Příklad 39 (RS)-l-(2,2-Diethoxyethyl)-3-(N'-(3-methoxyfenyl)ureido)indolin-2-on
NMR (CDClj) δ: 7,65 (s, 1H), 7,40-7,00 (m, 6H), 6,79 (d, J=9,3Hz, 1H), 6,53 (dd, >2,4, 8,3Hz, 1H), 6,07 (d, J=7,8Hz, 1H), 5,17 (d, J=7,3Hz, 1H), 4,69 (dd, >5,4, 5,9Hz, 1H), 3,92 (dd, >5,4, 14,1Hz, 1H), 3,79-3,45 (m, 5H), 3,70 (s, 3H), 1,14 (t, >7,3Hz, 3H), 1,13 (t, >7,3Hz, 3H)
MS (m/e): 413 (M+), 367, 218, 202, 174, 103, 75
Příklad 40 (RS)-l-(2,2-Diethoxyethyl)-3-(N'-ethylureido)indolÍn-2-on
NMR (CDClj) δ: 7,40-7,01 (m, 4H), 5,26-5,16 (m, 3H), 4,68 (dd, >5,4Hz, 1H), 3,91 (dd, >5,4, 14,6Hz, 1H), 3,77-3,65 (m, 3H), 3,56-3,45 (m, 2H), 3,30-3,17 (m, 2H), 1,15 (t, >7,3Hz, 3H), 1,14 (t, >6,8Hz, 3H), 1,13 (t, >7,3Hz, 3H)
MS (m/e): 335 (M+), 289,218, 189, 146, 131, 117, 103,75
Příklad 41 (RS)-3-(N'-(4-Ethoxykarbonylfenyl)ureido)-l-(2,2-diethoxyethyl)indolin-2-on
NMR (CDClj) δ: 8,07 (s, 1H), 7,77 (d, >8,8Hz, 2H), 7,41-7,06 (m, 6H), 6,36 (br, 1H),
5.15 (d, >6,8Hz, 1H), 4,73 (dd, >4,9, 4,9Hz, 1H), 4,31 (q, >7,3Hz, 1H), 3,99 (dd, >4,9, 14,1Hz, 1H), 3,86-3,48 (m, 5H), 1,36 (t, >7,3Hz, 3H),
1.15 (t, >6,8Hz, 3H), 1,14 (t, >6,8Hz, 3H).
Referenční příklad 22
3-(Benzyloxyimino)-l-methylindolin-2-on
Do suspenze 4,91 g 7-methylisatinu ve 100 ml ethanolu byl přidán roztok 5,59 g O-benzylhydroylaminhydrochloridu a 3,29 g octanu sodného ve 40 ml vody při teplotě místnosti. Směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 3 hodin a zkoncentrována. Koncentrát byl zředěn chlorformem a promyt vodou. Organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem sodným a koncentrována. Rekrystalizací surového produktu z benzenu se získalo 5,40 g (68 %) nadepsané sloučeniny.
-41 CZ 290504 B6
Rf = 0,46 (chloroforin/methanol = 10/1).
NMR (DMSO-d6) δ: 10,81 (s, 1H), 7,69 (d, .1=7,8Hz, 1H), 7,43.7,34 (m, 5H), 7,20 (d, J=7,8Hz, 1H), 6,93 (t, J=7,8Hz, 1H), 5,45 (s, 2H), 2,19 (s, 3H)
MS (m/e): 266 (M+), 249, 131,91
Referenční příklad 23 (RS)-7-Methyl-3-(N'-(4-methylfenyl)ureido)indolin-2-on
Suspenze 1,30 g 3-(benzyloxyimino)-7-methylindolin-2-onu a 50 mg 5%ní v Pd/C v 500 methanolu byla míchána pod atmosférou vodíku při teplotě místnosti po dobu 2 dnů. Reakční směs byla zfiltrována přes Cerit a filtrát byl koncentrován. Zbytek byl rozpuštěn ve 20 ml dichlormethanu a do roztoku bylo přidáno 0,67 g p-tolylizokyanátu při teplotě 0 °C. Směs byla míchána při této teplotě po dobu 2 hodin, načež následovala koncentrace. Koncentrát byl promyt ethyletherem, čímž se získalo 1,00 g (69 %) nadepsané sloučeniny.
RF = 0,51 (hexan/ethylacetát = 2/1).
NMR (DMSO-d6) δ: 10,36 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 7,31-6,79 (m, 8H), 4,96 (d, J=7,8Hz, 1H), 2,21 (s,3H), 2,20 (s, 3H)
MS (m/e): 295 (M+), 188, 162, 107
Příklad 42 (RS)-l-(2,2-Diethoxyethyl)-3-(N'-(3-methylfenyl)ureido)indolin-2-on
Do suspenze 5,0 g isatinu ve 200 ml ethanolu byl přidán roztok 9,75 g O-benzylhydroxylaminhydrochloridu a 4,18 g octanu sodného v 50 ml vody při teplotě místnosti. Směs byla míchán při teplotě místnosti po dobu 3 hodin a koncentrována. Koncentrát byl zředěn ethylacetátem a pak promyt vodou. Organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem sodným a koncentrována. Rekrystalizace surového produktu z ethanolu poskytla 6,06 g (71%) 3-(benzyloxyamino)indolin-2-onu jako žluté krystaly.
Rf = 0,49 (dichlormethan/methanol = 100/3).
NMR(CDC13)8: 9,70-9,40 (br, 1H), 7,85 (d, J=7,4Hz, 1H), 7,50-6,70 (m, 3H), 7,34 (s, 5H), 5,46 (s, 2H)
Do suspenze 0,35 g hydridu sodného (60%ní) ve 20 ml Ν,Ν-dimethylformamidu byl přikapán po kapkách roztok 2,0 g 3-(benzyloxyimino)indolin-2-onu ve 20 ml Ν,Ν-dimethylformamidu při teplotě 0 °C v proudu dusíku. Po míchání směsi při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny bylo přidáno 1,40 ml bromacetaldehyddiethylacetalu a směs byla míchána po dobu 12 hodin při teplotě 70 °C. Reakční směs byla koncentrována a zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu a promyt vodným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem sodným a koncentrována.
Výsledný surový produkt byl vyčištěn silikagelovou sloupcovou chromatografií (chloroform/methanol = 100/1), čímž se získalo 2,20 g (76%) 3-(benzyloxyimino)-l-(2,2-diethoxyethyl)indolin-2-onu.
-42CZ 290504 B6
Rf = 0,27 (dichlormethan/methanol = 100/1).
NMR(CDCI3)6: 8,00-7,80 (m, 1H), 7,60-6,80 (m, 3H), 7,38 (s, 5H), 5,51 (s, 2H), 4,71 (t, J=5,4Hz, 1H), 4,00-3,20 (m, 6H), 1,14 (t, J=7,2Hz, 6H)
Suspenze 2,20 g 3-(benzyloxyimino)-l-(2,2-diethoxyethyl)indolin-2-onu a 100 mg 5%ního Pd/C v 50 ml methanolu byla míchána pod atmosférou vodíku při teplotě místnosti po dobu 2 dnů. Reakční směs byla zfiltrována Ceritem a filtrát byl koncentrován. Zbytek byl rozpuštěn ve 20 ml dichlormethanu a do roztoku bylo přidáno 0,89 ml m-tolylizokyanátu při teplotě 0 °C. Směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 2 hodin, načež následovala koncentrace. Koncentrát byl rekrystalizován z ethyletheru, čímž se získalo 1,13 g (47%) nadepsané sloučeniny.
Rf = 0,14 (hexan/ethylacetát = 2/1).
NMR(CDC13)5: 8,69 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,29-6,94 (m, 7H), 6,72 (d, J=6,8Hz, 1H),
5,05 (d, J=7,8Hz, 1H), 4,70 (dd, J=4,4, 5,4Hz, 1H), 3,81 (dd, J=5,4Hz, 14,1Hz, 1H), 3,70-3,29 (m, 5H), 2,22 (s, 3H), 1,074 (t, J=6,8Hz, 3H), 1,067 (t, J=6,8Hz, 3H)
Příklad 43 (RS)-l-(2,2-Diethoxyethyl)-5-fluor-3-(N'-(4-methylfenyl)-ureido)indolin-2-on
Nadepsaná sloučenina byla připravena stejným způsobem jako v příkladu 42 kromě použití 5-fluorisatinu jako výchozí látky místo isatinu použitého v příkladu 42.
NMR(CDCl3)ó: 7,20-6,82 (m, 8H), 6,10 (d, J=6,9Hz, 1H), 5,09 (d, >6,9Hz, 1H), 4,71-4,66 (m, 1H), 4,02-3,64 (m, 6H), 2,25 (s, 3H), 1,17-1,09 (m, 6H)
Příklad 44 (RS)-l-(2,2-Ethoxyethyl)-5-methoxy-3-(N'-(4-methylfenyl)-ureido)indolin-2-on
Nadepsaná sloučenina byla připravena stejným způsobem jako v příkladu 42 s výjimkou použití
5-methoxyisatinu jako výchozí látky místo isatinu použitého v příkladu 42.
NMR(CDC13)5: 7,46 (br, 1H), 7,17 (d, J=8,2Hz, 2H), 7,11-6,93 (m, 4H), 6,78 (dd, J=2,6, 8,2Hz, 1H), 5,97 (d, J=6,9Hz, 1H), 5,14 (d, J=6,9Hz, 1H), 4,69-4,64 (m, 1H), 3,90 (dd, >5,3, 14,2Hz, 1H), 3,76 (s, 3H),
3,74-3,64 (m, 3H), 3,54-3,42 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,16-1,10 (m, 6H)
Příklady 45 až 52
Následující sloučeniny byly připraveny stejným způsobem jako v příkladu 42 s výjimkou náhrady p-tolylizokyanátu použitého jako reaktant v příkladu 42 různými izokyanátovými sloučeninami.
-43CZ 290504 B6
Příklad 45 (RS)-l-(2,2-Diethoxyethyl)-3-(N'-(2-methylfenyl)ureido)indolin-2-on
NMR (DMSO-d6) δ: 7,91 (s, 1H), 7,74 (d, >7,8Hz, 1H), 7,37-6,84 (m, 8H), 5,12 (d, J=7,3Hz, 1H), 4,70 (dd, J=5,4, 5,4Hz, 1H), 3,84 (dd, >5,4, 14,6Hz, 1H), 3,70-3,26 (m, 5H), 2,20 (s, 3H), 1,07 (t, J=7,3Hz, 3H), 1,06 (t, >7,3Hz, 3H)
Příklad 46 (RS)-3-(N'-(3-Chlorfenyl)ureido)-l-(2,2-diethoxyethyl)indolin-2-on
NMR (DMSO-dé) δ: 9,03 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,30-6,89 (m, 8H), 5,06 (d, >7,8Hz, 1H), 4,70 (dd, >3,4,5,4Hz, 1H), 3,86 (dd, J=5,4, 14,6Hz, 1H), 3,71-3,30 (m, 5H), 1,09 (t, >7,3Hz, 3H), 1,08 (t, J=7,3Hz, 3H)
Příklad 47 (RS)-l-(2,2-Diethoxyethyl)-3-(N'-(2-methoxyfenyl)ureido)indolin-2-on
NMR (DMSO-ds) δ: 8,14 (s, 1H), 8,00 (d, J=7,8Hz, 1H), 7,67 (d, J=7,8Hz, 1H), 7,30-6,76 (m, 7H), 5,12 (d, >7,8Hz, 1H), 4,70 (dd, >4,9, 5,4Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,88-3,29 (m, 6H), 1,08 (t, >6,8Hz, 3H), 1,07 (t, >6,8Hz, 3H)
Příklad 48 (RS)-l-(2,2-Diethoxyethyl)-3-(N'-(4-nitrofenyl)ureido)indolin-2-on
NMR (DMSO-d6) δ: 9,61 (s, 1H), 8,11 (d, >9,3Hz, 2H), 7,61 (d, >9,3Hz, 2H), 7,34-6,97 (m,5H), 5,01 (d, J=7,3Hz, 1H), 4,70 (dd, >2,9,5,4Hz, 1H), 3,86 (dd, >5,4, 14,1Hz, 1H), 3,71-3,42 (m, 5H), 1,08 (t, >7,3Hz, 6H)
Příklad 49 (RS)-3-(N'-(4-kyanfenyl)-l-(2,2-diethoxyethyl)indolin-2-on
NMR (DMSO-d6) δ: 9,36 (s, 1H), 7,70-7,53 (m, 5H), 7,30-7,21 (m, 2H), 7,09-6,96 (m, 2H), 5,09 (d, > 7,3Hz, 1H), 4,70 (dd, >3,4,5,4Hz, 1H), 3,86 (dd, >5,4,14,1 Hz, 1H), 3,71-3,41 (m, 5H), 1,08 (t, >7,3Hz, 3H), 1,07 (t, >7,3Hz, 3H)
Příklad 50 (RS)-l-(2,2-Diethoxyethyl)-3-(N'-(3-trifluormethylfenyl)ureido)indolin-2-on
NMR(CDCl3)d: 8,04 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,39-7,03 (m, 7H), 6,62 (d, >6,8Hz, 1H),
5,06 (d, >6,8Hz, 1H), 4,73 (dd, >4,9, 4,9Hz, 1H), 3,98-3,46 (m, 6H), 1,14 (t, >6,8Hz, 3H), 1,13 (t, J=6,8Hz, 3H)
-44CZ 290504 B6
Příklad 51 (RS)-l-(2,2-Diethoxyethyl)-3-(N'-(3-fluorfenyl)ureido)indolin-2-on
NMR (DMSO-d6) δ: 9,05 (s, 1H), 7,42-6,96 (m, 8H), 6,68 (dd, J=2,4, 8,3Hz, 1H), 5,07 (d, J=7,8Hz, 1H), 4,70 (dd, J=4,9Hz, 1H), 3,85 (dd, J=5,4, 14,1Hz, 1H), 3,70-3,30 (m, 5H), 1,08 (t, J=7,3Hz, 3H), 1,06 (t, J=7,3Hz, 3H)
Příklad 52 (RS)-l-(2,2-Diethoxyethyl)-3-(N'-(4-trifluormethylfenyl)ureido)indolin-2-on
Rf = 0,28 (n-hexan/ethylacetát = 1/1).
NMR (DMSO-d6) δ: 9,26 (s, 1H), 7,61-6,97 (m, 9H), 5,09 (d,J=7,8Hz, 1H), 4,70 (dd, J=4,9, 5,4Hz, 1H), 3,86 (dd, J=5,4, 14,1Hz), 3,74-3,42 (m, 5H), 1,07 (t, >7,3 Hz, 6H)
Příklad 53 (RS)-l,3-Bis(ethoxykarbonylmethyl)-3-(N'-(4-methylfenyl)ureido)indolin-2-on (53a) a (RS)~ 3-(ethoxykarbonylmethyl)-3-(N'-(4-methylfenyl)ureido)indolin-2-on
Do roztoku 2,81 g (RS)-3-(N'-(4-methylfenyl)ureido)indolin-2-onu v 80 ml suchého dimethylsulfoxidu bylo přidáno 10 ml 1M roztoku terc.butoxidu draselného v suchém dimethylsulfoxidu při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku. Po míchání po dobu 1 hodiny bylo po kapkách přidáno 1,11 ml ethylbromacetátu, načež následovalo míchání při téže teplotě po dobu 1 hodiny. Reakční směs byla upravena vodným roztokem chloridu sodného a extrahována ethyletherem. Ethyletherová vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým a koncentrována. Koncentrát byl vyčištěn silikagelovou sloupcovou chromatografií (chloroform/methanol = 40/1), čímž se získalo 0,68 g 1 (15%) (RS)-l,3-bis(ethoxykarbonylmethyl)-3-(N'-(4-methylfenyl)ureido)indolin-2-onu.
Rf = 0,57 (chloroform/methanol = 20/1).
NMR (DMSO-dé) δ: 8,97 (s, 1H), 7,24-6,94 (m, 9H), 4,59 (d, J=16,lHz, 1H), 4,51 (d, J=16,lHz, 1H), 4,17-4,00 (m, 4H), 2,89 (d, J=15,lHz, 1H), 2,53 (d, J=15,lHz, 1H), 2,18(s, 3H), 1,22 (t, J=6,8Hz, 3H), 1,11 (t, J=7,3Hz, 3H)
MS (m/e): 453 (M+), 408, 346, 320, 233, 107
Bylo také získáno 0,64 g (45%) (RS)-3-(ethoxykarbonylmethyl)-3-(N'-(4-methylfenyl)ureido)indolin-2-onu.
RF = 0,22 (chloroform/methanol = 20/1).
NMR (DMSO-d6) δ: 10,39 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 7,24-6,77 (m, 9H), 3,99 (q, J=6,8Hz, 2H), 2,84 (d, J=14,6Hz, 1H), 2,63 (d, J=14,6Hz, 1H), 2,18 (s, 3H), 1,06 (t, J=6,8Hz, 3H)
MS (m/e): 367 (M+), 321, 206, 133, 107
-45CZ 290504 B6
Příklad 54 (RS)-3-(N'-(4-Methylfenyl)ureido-l,3-bis(fenylkarbonylmethyl)-indolin-2-on (54a) a (RS)3-(N'-(4-methylfenyl)ureido-3-(fenylkarbonylmethyl)indolin-2-on (54b)
Tyto dvě napsané sloučeniny byly připraveny stejným způsobem jako v příkladu 53 s výjimkou náhrady ethylbrom acetátu použitého v příkladu 53 2-bromacetofenonam.
(RS)-3-(N'-(4-Methylfenyl)ureido)-l,3-bis(fenylkarbonylmethyl)indolin-2-on
Rf = 0,73 (chloroform/methanol = 20/1).
NMR (DMSO-d6) δ: 9,01 (s, 1H), 8,14 (d, J=6,8Hz, 2H), 7,85 (d, J=6,8Hz, 2H), 7,67-6,88 (m, 15H), 5,37 (s, 2H), 3,63 (d, J=15,lHz, 1H), 3,42 (d, J=15,lHz, 1H), 2,19 (s,3H)
MS (m/e): 517 (M+), 410, 367, 262, 150, 105 (RS)-3-(N'-(4-Methylfenyl)ureido)-3-(fenylkarbonylmethyl)indolin-2-on (54b)
Rf = 0,33 (chloroform/methanol = 20/1).
NMR (DMSO-d6) δ: 10,41 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 7,88 (d, J=7,3Hz, 2H), 7,65-7,44 (m, 3H), 7,30-6,77 (m, 9H), 3,68 (d, J=16,5Hz, 1H), 3.44 (d, J=16,5Hz, 1H), 2,19 (s, 3H)
MS (m/e): 399 (M+), 381, 338, 266, 249, 107
Příklad 55 (RS)-3-(Hydroxykarbonylmethyl)-3-(N'-(4-methylfenyl)ureido)indolin-2-on
Roztok 300 mg hydroxidu draselného (85 %) ve 2 ml vody byl přidán do roztoku 0,35 g (RS)-3(ethoxykarbonylmethyl)-3-(N'-(4-methylfenyl)ureido)indolin-2-onu v 10 ml ethanolu při teplotě místnosti a směs byla míchána po dobu 4 hodiny, načež následovala koncentrace. Koncentrát byl zředěn vodou a promyt chloroformem. Vodná vrstva byla nastavena na pH 3 přídavkem 2N kyseliny chlorovodíkové a extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla vysušena nad síranem sodným a koncentrována. Výsledný surový roztok byl rekrystalizován z izopropylalkoholu čímž se získalo 0,088 g (27 %) nadepsané sloučeniny.
Rf = 0,16 (chloroform/methanol = 2/1).
NMR (DMSO-d6) 6: 12,70 (br, 1H), 10,36 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 7,26-6,75 (m, 9H), 2,77 (d, J=16,1 Hz, 1H), 2,49 (d, J= 16,1 Hz, 1H), 2,18 (s, 3H)
MS (m/e): 339 (M+), 321, 160, 133, 107
-46CZ 290504 B6
Příklad 56 (RS)-l,3-bis(Hydroxykarbonylmethyl)-3-(N'-(4-methylfenyl)ureido)indolin-2-on
Nadepsaná sloučenina byla získána (75%) stejným způsobem jako v příkladu 55 s výjimkou náhrady (RS)-3-(ethoxykarbonylmethyl)-3-(N'-(4-methylfenyl)ureido)indolin-2-onu použitého v příkladu 55 (RS)-l,3-bis)ethoxykarbonylmethyl)-3-(N'-(4-methylfenyl)ureido)indolin-2onem.
Rf = 0,17 (chloroform/methanol = 1/1).
NMR (DMSO-d6) δ: 12,71 (br, 2H), 9,07 (s, 1H), 7,31-6,93 (m, 9H), 4,42 (d, J=17,5Hz, 1H), 4,37 (d, J=17,5Hz, 1H), 2,82 (d, J=14,9Hz, 1H), 2,37 (d, J=14,9Hz, 1H), 2,18 (s, 3H)
MS (m/e): 379 (M+“'8), 335, 133, 107
Příklad 57 (RS)-3-(4-Methylfenyl)aminokarbonylmethyl-3-(N'-(4-methylfenyl)ureido)indolin-2-on
Do roztoku 0,150 g (RS)-3-(hydroxykarbonylmethyl)-3-(N'-(4-methylfenyl)ureido)indolin-2onu a 0,103 g dicyklohexylkarbodiimidu v 10 ml Ν,Ν-dimethylformamidu bylo přidáno postupně 0,074 g l-hydroxybenzotriazolu a 0,053 g p-toluidinu. Výsledná směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 18 hodin, načež následovala koncentrace. Zbytek byl zředěn ethylacetátem a promyt postupně zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem sodným a zkoncentrována. Surový produkt byl vyčištěn silikagelovou sloupcovou chromatografií (chloroform/methanol = 20/1), čímž se získalo 0,083 g (44%) nadepsané sloučeniny ve formě bílého prášku.
Rf= 0,11 (chloroform/methanol = 20/1).
NMR (DMSO-dé) δ: 10,37 (s, 1H), 9,89 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,51-6,80 (m, 12H), 2,75 (d, J=14,lHz, 1H), 2,50 (d, J=14,lHz, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,18 (s, 3H)
MS (m/e): 428 (M+), 410, 321, 295, 147, 133, 107
Příklady 58 a 59
Následující sloučeniny byly připraveny stejným způsobem jako v příkladu 57 s výjimkou počátku s různými aminy namísto p-toluidinu užitého v příkladu 57.
Příklad 58 (RS)-3-(N'-(4-Methylfenyl)-3-(N-(N'-methylpiperazinyl)karbonylmethyl)indolin-2-on
NMR(CDC13)Ó: 9,12 (br, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,38-7,15 (m, 2H), 7,15-6,70 (m, 7H),
3,60 (br, 2H), 3,30-2,95 (m, 2H), 2,98 (d, J=14,5Hz, 1H), 2,75 (d, J=14,5Hz, 1H), 2,57-1,80 (br, 7H), 2,22 (s, 3H)
-47CZ 290504 B6
Příklad 59 (RS)-3-(N'-(4-Methylfenyl)ureido-3-((N-piperidyI)karbonylmethyl)indolin-2-on
NMR (DMSO-d6) δ: 10,31 (s, 1H), 9,11 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,40-7,05 (m, 4H), 7,05-6,74 (m,4H), 3,48 (br, 2H), 3,27-3,00 (br, 2H), 2,71 (d, J=15,lHz, 1H), 2,64 (d, J15,lHz, 1H), 2,18 (s, 3H), 1,70-1,12 (br, 6H)
Referenční příklad 24 (RS)-3-(Ethoxykarbonylmethyl)-3-((4-methylbenzyl)karbonylamino)indolin-2-on
Do roztoku 0,72 g (RS)-3-((4-methylbenzyl)karbonylamino)indolin-2-onu ve 20 ml suchého dimethylsulfoxidu byly přidány 3 ml 1M roztoku terc.butoxidu draselného v suchém dimethylsulfoxidu při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku, načež následovalo míchání po dobu 30 minut. Do směsi bylo přidáno po kapkách 0,37 ml ethylbromacetátu, načež následovalo míchání při téže teplotě po dobu 30 minut. Reakční směs byla upravena vodným roztokem chloridu sodného a extrahována ethyletherem. Ethyletherová vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým a koncentrována. Zbytek byl vyčištěn silikagelovou sloupcovou chromatografií (chloroform/methanol - 40/1), čímž se získalo 0,30 g (32 %) nadepsané sloučeniny.
Rf = 0,36 (chloroform/methanol = 20/1).
NMR (DMSO-d6) δ: 10,35 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 7,16-7,05 (m, 6H), 6,88-6,71 (m, 2H), 3,82 (q, J=6,8Hz, 2H), 3,40 (d, J=12,7Hz, 1H), 3,32 (d, J=12,7Hz, 1H), 2,.95 (d, J=14,6Hz, 1H), 2,74 (d, J=14,6Hz, 1H), 2,25 (s, 3H), 0,96 (t, J=6,8Hz, 3H)
MS (m/e): 366 (M+), 322, 233, 218, 146, 132, 105
Referenční příklad 25 (RS)-l-Benzyl-3-ethoxykarbonylmethyl-3-(methylkarbonylamino)indolin-2-on
Do roztoku 0,84 g (RS)-l-benzyl-3-(methylkarbonylamino)indolin-2-onu v 15 ml suchého dimethylsulfoxidu byly přidány 3 ml 1M roztoku terc.butoxidu draselného v suchém dimethylsulfoxidu při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku, načež následovalo míchání po dobu 10 minut.
Do roztoku bylo po kapkách přidáno 1,11 ml ethylbromacetátu, načež následovalo míchání při stejné teplotě po dobu 30 min. Reakční směs byla nalita do vodného roztoku chloridu sodného a extrahována ethyletherem. Ethyletherová vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým a koncentrována. Zbytek byl vyčištěn sloupcovou silikagelovou chromatografií (chloroform/ethylacetát = 3/1), čímž se získalo 0,83 g (76%) nadepsané sloučeniny jako bezbarvý olej.
Rf = 0,21 (chloroform/ethylaceta = 5/1).
NMR(CDC13)S: 7,58 (s, 1H), 7,43-7,ll(m, 7H, 6,96 (t, J=7,3Hz, 1H), 6,66 (d, J=7,8Hz, 1H), 5,02 (d, J= 16,1 Hz, 1H), 4,92 (d, J= 16,1 Hz, 1H), 4,21 (q, J=7,3Hz, 2H), 2,99 (d, J=15,lHz, 1H), 2,50 (d, J=15,lHz, 1H), 2,02 (s, 3H), 1,25 (t, J=7,3Hz,3H)
-48CZ 290504 B6
MS (m/e): 366 (M+), 307, 278, 238, 91
Příklad 60 (RS))-3-((4-Methylbenzyl)karbonylamino)-3-((4-methylfenyl)aminokarbonylmethyl)indolin2-on
Do roztoku 0,29 g (RS)-3-(ethoxykarbonylmethyl)-3-((4-methylbenzyl)karbonylamino)indolin-2-onu v 10 ml ethanolu byly přidány 2 ml vodného roztoku 0,16 g hydroxidu draselného (85 %) při teplotě místnosti a směs byla míchána po dobu 4 h načež následovala koncentrace. Koncentrát byl zředěn vodou a promyt chloroformem. Vodná vrstva byla nastavena a pH 2 přídavkem 2N chlorovodíkové kyselina a extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla vysušena nad síranem sodným a koncentrována, čímž se získal (RS}-3-(hydroxykarbonylmethyl)-3-((4-methylbenzyl)karbonylamino)indolin-2-on
Rf = 0,24 (chloroform/methanol = 2/1).
NMR (DMSO-d6) δ: 12,32 (br, 1H), 10,32 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 7,19-7,05 (m, 6H),
6,88-6,71 (m, 2H), 3,40 (d, J=15,lHz, 1H), 3,28 (d, J=15,lHz, 1H), 2,89 (d, J=15,lHz, 1H), 2,62 (d, J=15,lHz, 1H), 2,23 (s, 3H)
MS (m/e): 388 (M+), 294, 205, 146, 132, 105
Výše uvedený získaný (RS)-3-(hydroxykarbonylmethyl)-3-((4-methylbenzyl)karbonylamino)indolin-2-on byl rozpuštěn ve 20 ml Ν,Ν-dimethylformamidu, a 0,248 g dicyklohexylkarbodiimidu, 0,184 g 1-hydroxybenzotriazolu a 0,128 g p-toluidinu bylo postupně přidáno do tohoto roztoku. Výsledná směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 12 hodin, načež následovala koncentrace. Koncentrát byl zředěn ethylacetátem, promyt postupně zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem sodným a koncentrována. Výsledný surový produkt byl vyčištěn silikagelovou sloupcovou chromatografií (chloroform/methanol = 40/1), čímž se získalo 0,273 g (81 %) nadepsané sloučeniny jako bílý prášek.
Rf = 0,28 (chloroform/methanol = 20/1).
NMR (DMSO-dé) δ: 10,36 (s, 1H), 9,81 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 7,31 (d, J=8,3Hz, 2H), 7,14-7,04 (m, 8H), 6,85-6,73 (m, 2H), 3,45 (d, J=15,2Hz, 1H), 3,35 (d, J=15,2Hz, 1H), 2,86 (d, J=14,lHz, 1H), 2,58 (d, J=14,lHz, 1H), 2,26 (s, 3H), 2,23 (s, 3H)
MS (m/e): 427 (M+), 322, 293, 279, 172, 149, 107
Příklad 61 (RS)-l-Benzyl-3-methyIkarbonylamino-3-((4-methylfenyl)aminokarbonylmethyl)indolin-2on
Nadepsaná sloučenina byla připravena stejným způsobem jako v příkladu 60 kromě s (RS)-l-benzyl-3-ethoxykarbonylmethyl-3-(methylkarbonylamino)indolin-2-onem místo (RS)-3-(ethoxykarbonylmethyl)-3-((4-methylbenzyl)karbonylamino)indolin-2-onu použitého v příkladu 60.
Rf = 0,43 (chloroform/methanol = 10/1).
-49CZ 290504 B6
NMR (CDCIj) δ: 8,23 (s, 1H). 7,57 (s, 1H), 7,42-7,12 (m, 11H), 6,95 (t, J=7,3Hz, 1H),
6,67 (d, J=7,8Hz, 1H), 4,95 (s, 2H), 3,04 (d, J=14,lHz, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,25 (ds, J=14,lHz, 1H), 1,96 (s, 3H)
MS (m/e): 427 (M+), 293, 262, 237, 107,91
Příklad 62 (RS}-l-Benzyl-3-((4-methylfenyl)aminokarbonylmethyl)-3-(N'-(4-methylfenyl)ureido)indolin-2-on
Do roztoku 0,404 g (RS)-3-(hydroxykarbonylmethyl)-3-(N'-(4-methylfenyl)ureido)indolin-2onu v 20 ml suchého dimethylsulfoxidu bylo přidáno 2,5 ml 1M roztoku hydridu sodného v suchém dimethylsulfoxidu při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku. Po míchání směsi po dobu 15 minut bylo přidáno 0,19 ml benzylbromidu, načež následovalo míchání při téže teplotě po dobu 30 minut. Reakční směs byla nalita do vodného roztoku chloridu sodného a extrahována ethyletherem. Ethyletherová vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým a koncentrována, čímž se získal (RS)-l-benzyl-3-(hydroxykarbonylmethyl)-3-(N'-(4-methylfenyl)ureido)indolin-2-on.
Rf = 0,41 (chloroform/methanol = 2/1).
(RS)-l-Benzyl-3-(hydroxykarbonylmethyl)-3-(N'-(4-methylfenyl)ureido)indolin-2-on byl rozpuštěn v 15 ml suchého Ν,Ν-dimethylformamidu a do roztoku bylo postupně přidáno 0,080 g 1-hydroxybenzotriazolu, 0,1 ml diizopropylethylaminu, 0,111 g l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidhydrochloridu a 0,065 g p-toluidinu.
Směs byla míchána po dobu 6 hodin a koncentrována. Koncentrát byl zředěn ethylacetátem a promyt postupně zředěnou chlorovodíkovou kyselinou a nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem sodným a koncentrována. Surový produkt byl vyčištěn silikagelovou sloupcovou chromatografií (chloroform/ethylacetát = 4/l), čímž se získalo 0,350 g (57%) nadepsané sloučeniny jako bílý prášek.
NMR (DMSO-d6) δ: 9,93 (s, 1H), 9,16 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,53-6,70 (m, 17H), 4,94 (s, 2H), 2,90 (d, J=14,8Hz, 1H), 2,57 (d, J=14,8Hz, 1H), 2,26 (s, 3H), 2,19 (s, 3H)
Příklady 63 až 70
Následující sloučeniny byly připraveny stejným způsobem jako v příkladu 62 kromě toho, že se vycházelo s různými alkylhalogenidy místo benzylbromidu použitého v příkladu 62.
Příklad 63 (RS)-3-((4-Methylfenyl)aminokarabonylmethyl)-3-(N'-(4-methylfenyl)ureido)-l-(fenylkarbonylmethy 1) i ndol i n-2-on
NMR (DMSO-d6) δ: 10,18 (s, 1H), 9,28 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,85-6,80 (m, 17H), 5,57 (d,J=8,6Hz, 1H), 5,36 (d, J=8,6Hz, 1H), 2,90 (d, J=15,4Hz, 1H), 2,65 (d, J=15,4Hz, 1H), 2,82 (s, 3H), 2,20 (s, 3H).
-50CZ 290504 B6
Příklad 64 (RS}-l-(Ethoxykarbonylmethyl)-3-((4-methylfenyl)aminokarbonylinethyl)-3-(N'-(4-methylfenyl)ureido)indolin-2-on
NMR (DMSO-ds) δ: 10,08 (s, 1H), 9,24 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,46 (d, J=7,2Hz, 2H), 7,40-6,88 (m, 10H), 4,78-4,46 (m, 2H), 4,16 (q, J=7,2Hz, 2H), 2,90 (d, J=14,8Hz, 1H), 2,57 (d, J=14,8Hz, 1H), 2,26 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,26 (t, J=7,2Hz, 3H)
Příklad 65 (RS)-3-((4-Methylfenyl)aminokarbonylmethyl)-3-(N'-(4-methylfenyl)ureido)-l-(2-pyridylmethyl)indolin-2-on
NMR (DMSO-d6) δ: 9,96 (s, 1H), 9,21 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,80-6,70 (m, 16H), 5,00 (s, 2H),
2,86 (d, J=14,3Hz, 1H), 2,59 (d, J=14,3Hz, 1H), 2,50 (s, 3H), 2,25 (s, 3H)
Příklad 66 (RS)-3-((4-Methylfenyl)aminokarbonylmethyl)-3-(N'-(4-methylfenyl)ureido)-l-(2-fenylethyl)indolin-2-on
NMR (DMSO)-d6) δ: 9,90 (s, 1H), 9,13 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,45-6,85 (m, 17H), 4,98-4,77 (br,2H), 2,99-2,80 (br, 2H), 2,81 (d, J=14,2Hz, 1H), 2,48 (d, J=14,2Hz, 1H), 2,26 (s, 3H), 2,17 (s, 3H)
Příklad 67 (RS)-l-Methyl-3-((4-methylfeny!)aminokarbonylmethyl)-3-(N'-(4-methylfenyl)ureido)indolin-2-on
NMR (DMSO-d6) δ: 9,88 (s, 1H), 9,12 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,39 (d, J=8,2Hz, 2H), 7,31-6,95 (m, 10H), 3,17 (s, 3H), 2,80 (d, J=14,6Hz, 1H), 2,52 (d, J=14,6Hz, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,18 (s, 3H)
Příklad 68 (RS)-3-((4-Methylfenyl)aminokarbonylmethyl)-3-(N'-(4-methylfenyl)ureido)-l-(4-pyridylmethyl)indolin-2-on
NMR (DMSO-dň) δ: 9,92 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 8,51 (d, J=6,0Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,50 (d, J=5,8Hz, 2H), 7,40 (d, J=9,8Hz, 2H), 7,28-6,86 (m, 9H), 6,75 (d,J=7,2Hz, 1H), 5,03 (d, J=16,6Hz, 1H), 4,93 (d, J=16,6Hz, 1H), 2,90 (d, J=14,6Hz, 1H), 2,63 (d, J=14,6Hz, 1H), 2,26 (s, 3H), 2,20 (s, 3H)
-51 CZ 290504 B6
Příklad 69 (RS)-l-(Methoxymethyl)-3-((4-methylfenyl)aminokarbonylmethyl)-3-(N'-(4-methylfenyl)ureido)indolin-2-on
NMR (DMSO-d6) δ: 9,90 (s, 1H), 9,14 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,39 (d, J=7,8Hz, 2H), 7,45-6,86 (m, 10H), 5,11 (s, 2H), 3,34 (s, 3H), 2,84 (d, J=14,0Hz, 1H), 2,56 (d, J=14,0Hz, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,17 (s, 3H)
Příklad 70 (RS)-3-((4-Methylfenyl)aminokarbonylmethyl)-3-(N'-(4-methylfenyl)ureido)-l-(2,2-di-npropylethyl)indolin-2-on
NMR(CDC13)6: 8,62 (s, 1H), 7,40-6,78 (m, 14H), 3,71 (dd, J=7,4, 13,7Hz, 1H), 3,52 (dd,J=6,9, 13,7Hz, 1H), 2,97 (d, J=14,3Hz, 1H), 2,62 (d, J=14,3Hz, 1H, 2,29 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 1,93 (br, 1H), 1,50-1,10 (br, 8H), 0,98-0,70 (br, 6H)
Příklad 71 (RS)-l-(2,2-Diethoxyethyl}-3-((4-methylfenyl)aminokarbonylmethyl)-3-(N'-(4-methylfenyl)ureido)indolin-2-on
Do roztoku 0,397 g (RS)-l-(2,2-diethoxyethyl)-3-(N'-(4-methylfenyl)ureido)indolin-2-onu ve 4 ml suchého dimethylsulfoxidu byl přidán 1 ml 1M roztoku terc.butoxidu draselného v suchém dimethylsulfoxidu při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku, načež následovalo míchání po dobu 30 minut. Do směsi byl přidán po kapkách roztok 0,228 g N-p-tolyl-2-bromacetamidu ve 2 ml suchého dimethylsulfoxidu, načež následovalo míchání při stejné teplotě po dobu 30 minut. Reakční směs byla nalita do vodného roztoku chloridu sodného a extrahována ethyletherem. Ethyletherová vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým a koncentrována.
Zbytek byl vyčištěn silikagelovou sloupcovou chromatografií (hexan/ethylacetát = 2/1), čímž se získalo 0,35 g (65 %) nadepsané sloučeniny.
Rf = 0,21 (hexan/ethylacetát = 2/1).
NMR(CDCl3)b: 8,33 (s, 1H), 7,33-6,91 (m, 14H), 4,77 (dd, J=4,4, 5,6Hz, 1H), 4,03 (dd, J=5,6,14,1Hz, 1H), 3,82-3,48 (m, 5H), 2,97 (d, J=14,6Hz, 1H), 2,57 (d, J=14,6Hz, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 1,16 (t, J=6,8Hz, 3H), 1,11 (t, J=6,8Hz, 3H)
MS (m/e): 544 (M+), 498, 437, 365, 103, 75
Příklad 72 (RS)-7-Methyl-3-((4-methylfenyl)aminokarbonylmethyl)-3-(N'-(4-methylfenyl)ureido)indolin-2-on
Nadepsaná sloučenina byla připravena (výtěžek 30%) stejným způsobem jako v příkladu 71 s výjimkou zahájení s 7-methyl-3-(N'-(4-methylfenyl)ureiso)indolin-2-onem místo (RS)-1(2,2-diethoxyethyl)-3-(N'-(4-methylfenyl)ureido)indolin-2-onu použitého v příkladu 71.
-52CZ 290504 B6
Rf m = 0,21 (chloroform/methanol = 20/1).
NMR(CDCl3)ó: 9,10 (br, 1H), 8,61 (br, IH), 7,42 (br, 1H), 7,26-6,73 (m, 12H), 3,06 (d, 14,5Hz, 1H), 2,56 (d, 14,5Hz, 1H), 2,24 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,03 (s, 3H)
MS (m/e): 442 (M+), 424, 381, 335, 161, 107
Příklad 73 (RS)-3-((4-Methylfenyl)aminokarbonylmethyl)-3-(N'-(4-methylfenyl)ureido)-l-fenylindolin2-on
Nadepsaná sloučenina byla připravena (výtěžek 57 %)stejným způsobem jako v příkladu 71 kromě zahájení s 3-(N'-(4-methylfenyl)ureido)-l-fenylindolin-2-onem místo (RS)-l-(2,2diethoxyethyl)-3-(N'-(4-methylfenyl)ureido)indolin-2-onu použitého v příkladu 71.
Rf = 0,40 (chloroform/methanol = 20/1).
NMR (DMSO-d6) δ: 9,97 (s, 1H), 9,12 (s, 1H), 7,63-6,95 (m, 17H), 6,71 (d, J=7,8Hz, 1H), 2,95 (d, J=14,lHz, 1H), 2,75 (d, J14,lHz, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,19 (s, 3H)
MS (m/e): 504 (M+), 397,365, 224, 132, 107
Příklady 74 až 77
Následující sloučeniny byly připraveny stejným způsobem jako v příkladu 71 kromě zahájení s (RS)-l-(2,2-diethoxyethyl)-3-(N'-(4-methylfenyl)ureido)indolin-2-onem, použitým v příkladu 71 majícím různé substituenty v jeho poloze 5.
Příklad 74 (RS)-l-(2,2-Diethoxyethyl)-5-methyl-3-((4-methylfenyl)aminokarbonylmethyl)-3-(N'-(4methylfenyl)ureido)indolin-2-on
NMR(CDC13)8: 8,25 (s, 1H), 7,32 (d, J=8,3Hz, 2H), 7,11-6,93 (m, 10H), 6,84 (s, 1H),
4,78 (dd, J=4,4,5,9Hz, 1H), 3,99 (dd, J=5,9, 14,6Hz, 1H), 3,81-3,54 (m, 5H), 2,94 (d, J=14,6Hz, 1H), 2,54 (d, J=14,6Hz, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,17 (t, J=6,8Hz, 3H), 1,12 (t, J=6,8Hz, 3H)
MS (m/e): 558 (M+), 512, 451, 406, 379, 306, 103
Příklad 75 (RS)-l-2,2-Diethoxyethyl)-5-fluor-3-((4-methylfenyl)aminokarbonylmethyl)-3-(N'-(4methylfenyl)ureido)indolin-2-on
CZ 290504 B6
NMR (CDClj) δ: 8,61 (s, 1H), 7,35-6,86 (m, 13H). 4,72 (dd, J=4,5,5,4Hz, 1H), 3,96 (dd, J=5,4, 14,6Hz, 1H), 3,74-3,44 (m, 5H), 2,95 (d, J=14,6Hz, 1H), 2,65 (d, J=14,6Hz, 1H), 2,27 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 1,12 (t, J=6,8Hz, 3H), 1,09 (t, J=6,8Hz, 3H)
Příklad 76 (RS)-l-(2,2-Diethoxyethyl)-5-methoxy-3-((4-methylfenyl)aminokarbonylmethyl)-3-(N'-(4methylfenyl)ureido)indolin-2-on
Rf = 0,20 (n-hexan/ethylacetát = 2/1).
NMR (CDClj) δ: 8,35 (s, 1H), 7,34-6,75 (m, 13H). 4,76 (dd, J=4,3,6,lHz, 1H), 3,99 (dd, J=6,l, 14,5Hz, 1H), 3,79-3,48 (m, 5H), 3,67 (s, 3H), 2,97 (d, J=14,8Hz, 1H), 2,61 (d, J=14,8Hz, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 1,16 (t, J=6,9Hz, 3 H), 1,12 (t, J=6,9Hz, 3H)
Příklad 77 (RS)-5-Brom-l-(2,2-diethoxyethyl)-3-((4—methylfenyl)aminokarbonylmethyl-3-(N'-(4methylfenyl)ureido)indolin-2-on
NMR (CDClj) δ: 8,23 (s, 1H), 7,45-6,85 (m, 13H), 4,73 (dd, J=3,9,5,9Hz, 1H), 3,98 (dd, J=5,9, 14,8Hz, 1H), 3,83-3,40 (m, 5H), 2,94 (d, J=14,6Hz, 1H), 2,56 (d, J=14,6Hz, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 1,15 (t, J=6,8Hz, 3H), 1,11 (t, J=7,0Hz, 3H)
Příklady 78 až 95
Následující sloučeniny byly připraveny stejným způsobem jako v příkladu 71 s výjimkou toho, že se začalo s (RS)-l-(2,2-diethoxyethyl)-3-(N'-(4-methylfenyl)ureido)indolin-2-onem použitým v příkladu 71 sjeho (4-methylfenyl)ureido skupinou nahrazenou různými substituovanými ureidy.
Příklad 78 (RS)-3-(N'-(4-Chlorfenyl)ureido)-l-(2,2-diethoxyethyl)-3-((4-methylfenyl)aminokarbonylmethyl)indolin-2-on
Rf = 0,33 (hexan/ethylacetát = 1/1).
NMR (CDClj) δ: 8,34 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,31-7,24 (m, 4H), 7,12-6,97 (m, 9H), 4,78 (dd, J=4,4, 5,8Hz, 1H), 4,03 (dd, J=5,8, 14,6Hz, 1H), 3,84-3,48 (m, 5H), 3,03 (d, J=14,6Hz, 1H), 2,65 (d, J=14,6Hz, 1H), 2,28 (s, 3H), 1,19-1,07 (m, 6H)
Příklad 79 (RS)-l-(2,2-Diethoxyethyl-3-(N'-(4-methoxyfenyl)ureido)-3-((4-methylfenyl)aminokarbonylmethyl)indolin-2-on
Rf = 0,23 (hexan/ethylacetát =1/1)
NMR(CDCl3)d: 8,33 (s, 1H), 7,33-6,95 (m, 12H), 6,67 (d, J=8,8Hz, 2H), 4,76 (dd, J=4,5, 5,9Hz, 1H), 4,04 (dd, J=5,9, 14,1Hz, 1H), 3,79-3,48 (m, 5H), 3,70 (s, 3H), 2,95 (d, J=14,6Hz, 1H), 2,56 (d, J=14,6Hz, 1H), 2,29 (s, 3H),
1.15 (t, J=6,9Hz, 3H), 1,10 (t, J=6,8Hz, 3H)
MS (m/e): 560 (M+), 514, 365, 217, 103
Příklad 80 (RS)-l-(2,2-Diethoxyethyl)-3-((4-methylfenyl)aminokarbonylmethyl)-3-(N'-cyklohexylureido)indolin-2-on
Rf = 0,25 (n-hexan/ethylacetát = 2/1).
NMR(CDC13)Ó: 8,14 (s, 1H), 7,38-6,93 (m, 9H), 6,80 (s, 1H), 4,80-4,75 (m, 1H), 4,12 (dd, J=5,8, 14,6Hz, 1H), 3,78-3,34 (m, 6H), 2,94 (d, J=14,6Hz, 1H), 2,45 (d, J=14,6Hz, 1H), 2,31 (s, 3H), 1,95-1,48 (m, 6H), 1,38-0,92 (m, 10H)
MS (m/e): 536 (M+), 490, 462, 391, 103
Příklad 81 (RS)-l-(2,2-Diethoxyethyl)-3-((4-methylfenyl)aminokarbonylmethyl)-3-(N'-(3-methylfenyl)ureido)indoli-2-on
NMR(CDC13)6: 8,39 (s, 1H), 7,34-6,97 (m, 13H), 6,75 (d, J=6,8Hz, 1H), 4,79 (dd, J=4,4, 5,9Hz, 1H), 4,01 (dd, J=6,9, 14,4Hz, 1H), 3,84-3,46 (m, 5H), 2,98 (d, J=14,6Hz, 1H), 2,59 (d, J=14,6Hz, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,19 (s, 3H),
1.16 (t, J=6,8Hz, 3H), 1,11 (t, J=6,8Hz, 3H)
MS (m/e): 544 (M+), 498, 470, 437, 365, 292, 157, 103, 75
Příklad 82 (RS)-l-(2,2-Diethoxyethyl)-3-(N'-(4-fluorfenyl)ureido)-3-((4methylfenyl)aminokarbonylmethyl)indolin-2-on
NMR (DMSO-d6) δ: 9,27 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,40-6,86 (m, 13H), 4,71 (dd, J=4,6Hz, 1H),
3,86 (dd, J=5,6, 14,2Hz, 1H), 3,70-3,35 (m, 5H), 2,84 (d, J=15,2Hz, 1H), 2,50 (d, J=15,2Hz, 1H), 2,24 (s, 3H), 1,11 (t, J=6,4Hz, 3H), 1,07 (t, J=6,4Hz, 3H)
MS (m/e): 548 (M+), 502, 365, 292, 158, 103, 75
-55 CZ 290504 B6
Příklad 83 (RS)-3-(N'-(2-Chlorfenyl)ureido)-l-(2,2-diethoxyethyl)-3-((4-methylfenyl)aminokarbonylmethyl)indolin-2-on
NMR (DMSO-d6) δ: 9,85 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,83 (d, J=7,3Hz, 1H), 7,38-6,88 (m, 11H), 4,70 (dd, >4,9, 5,4Hz, 1H), 3,84 (dd, J=5,4, 13,7Hz, 1H), 3,70-3,37 (m, 5H), 2,97 (d, >14,6Hz, 1H), 2,61 (d, J=14,6Hz, 1H), 2,23 (s, 3H), 1,07 (t, J=7,3Hz, 6H)
MS (m/e): 564 (M+), 490, 365, 292, 173, 103, 75
Příklad 84 (RS)-l-(2,2-Diethoxyethyl)-3-((4-methylfenyl)aminokarbonylmethyl)-3-(N'-fenylureido)indol in-2-on
NMR(CDC13)S: 8,58 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,31-6,84 (m, 14H), 4,77 (dd, >3,9, 5,9Hz,
1H), 4,00 (dd, >5,9, 14,1Hz, 1H), 3,82-3,46 (m, 5H), 2,99 (d, J=14,6Hz, 1H), 2,67 (d, >14,6Hz, 1H), 2,27 (s, 3H), 1,13 (t, J=7,3Hz, 3H), 1,10 (t, >7,3 Hz, 3H)
MS (m/e): 530 (M+), 365, 292, 217, 158, 103, 75
Příklad 85 (RS)-l-(2,2-Diethoxyethyl)-3-(N'-(3-methoxyfenyl)ureido)-3-((4-methylfenyl)aminokarbonylmethyl)indolin-2-on
NMR(CDC13)6: 8,24 (s, 1H), 7,35-6,91 (m, 12H), 6,73 (d, >7,3Hz, 1H), 6,50 (dd, >2,4,7,8Hz, 1H), 4,79 (dd, >3,9,6,3Hz, 1H), 3,98 (dd,>6,3, 14,1Hz, 1H), 3,86-3,52 (m, 5H), 3,67 (s, 3H), 2,98 (d, >14,6Hz, 1H), 2,54 (d, >14,6Hz, 1H), 2,30 (s, 3H), 1,18 (t, >6,8Hz, 3H), 1,10 (t, >6,8Hz, 3H)
MS (m/e): 560 (M+), 365, 350, 292, 217, 149, 103, 75
Příklad 86 (RS)-l-(2,2-Diethoxyethyl)-3-(N'-ethylureido)-3-((4-methylfenyl)aminokarbonylmethyl)indolin-2-on
NMR(CDC13)S: 7,97 (s, 1H), 7,37-6,88 (m, 9H), (dd, >3,9, 6,3Hz, 1H), 4,57 (br, 1H), 4,09 (dd, >6,3,14,6Hz, 1H), 3,74-3,52 (m, 5H), 3,11-3,05 (m, 2H), 2,94 (d, >14,6Hz, 1H), 2,44 (d, >14,6Hz, 1H), 2,32 (s, 3H), 1,18 (t, >7,3Hz, 3H), 1,14 (t, >6,8Hz, 3H), 1,02 (t, >7,3Hz, 3H)
MS (m/e): 482 (M+), 416, 408, 216, 103, 75
-56CZ 290504 B6
Příklad 87 (RS)-3-(N'-Ethoxykarbonylfenyl)ureido)-l-(2,2-diethoxyethyl)-3-((4-methylfenyl)aminokarbonylmethyl)indolin-2-on
NMR (CDC13) δ: 8,16 (br, 1H), 7,79 (d, >8,8Hz, 2H), 7,49-6,97 (m, 12H), 4,81 (dd, >4,9,6,3Hz, 1H), 4,30 (q, J=7,3Hz, 2H), 4,02 (dd,»6,3, 15,1Hz, 1H), 3,89-3,57 (m, 5H), 3,02 (d, >14,6Hz, 1H), 2,57 (d, >14,6Hz, 1H), 2,30 (s, 3H), 1,34 (t, J=7,3Hz. 3H), 1,19 (t, >6,8Hz, 3H), 1,12 (t, >7,3Hz, 3H)
MS (m/e): 602 (M+), 365, 146, 120, 103, 75
Příklad 88 (RS)-l-(2,2-Diethoxyethyl)-3-((4-methylfenyl)aminokarbonylmethyl)-3-(N'-(2-methylfenyl)ureido)indolin-2-on
NMR (DMSO-d6) δ: 9,86 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,52 (d, J=8,3Hz, 1H), 7,39-6,79 (m, 11H), 4,71 (dd, >4,9,5,4Hz, 1H), 3,85 (dd, >5,4, 14,1Hz, 1H), 3,70-3,37 (m, 5H), 2,93 (d, >14,6Hz, 1H), 2,55 (d, >14,6Hz, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,17(s, 3H), 1,10 (t, J=6,8Hz, 3H), 1,07 (t, J=6,8Hz, 3H)
Příklad 89 (RS)-3-(N'-(3-ChlorfenyI)ureido)-l-(2,2-diethoxyethyl)-3-((4-methyifenylaminokarbonylmethyl)indolin-2-on
NMR (DMSO-d6) δ: 9,97 (s, 1H), 9,49 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,41 (d, >8,3Hz, 2H), 7,24-6,89 (m, 9H), 4,75 (dd, J=4,3, 5,9Hz, 1H), 3,86 (dd, >5,9, 14,2Hz, 1H), 3,76-3,51 (m, 5H), 2,84 (d, J=15,2Hz, 1H), 2,09 (d, 15,2Hz, 1H), 2,26 (s, 3H), 1,14 (t, J=6,8Hz, 3H), 1,08 (t, J=6,8Hz, 3H)
Příklad 90 (RS)-l-(2,2-Diethoxyethyl)-3-(N'-(2-methoxyfenyl)ureido)-3-((4-methylfenyl)aminokarbony lmethyl) indo 1 in-2-on
NMR (DMSO-d6) δ: 9,80 (br, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,79 (d, J=8,3Hz, 1H), 7,35-6,71 (m, 11H), 4,70 (dd, >5,0,5,0Hz, 1H), 3,92-3,42 (m, 6H), 3,84 (s, 3H), 2,94 (d, J=14,4Hz, 1H), 2,60 (d, 14,4Hz, 1H), 2,23 (s, 3H), 1,08 (t, J=7,3Hz, 6H)
MS (m/e): 560 (M+), 514, 392, 365, 173, 158, 130, 103, 75
-57CZ 290504 B6
Příklad 91 (RS)-l-(2,2-Diethoxyethyl)-3-((4-methylfenyl)aminokarbonylmethyl)-3-(N'-(4-nitrofenyl)ureido)indolin-2-on
NMR (DMSO-d6) δ: 10,03 (d, J=10,2Hz, 2H), 8,04 (t, J=9,3Hz, 3H), 7,53-6,89 (m, 10H), 4,74 (dd, >5,3, 5,9Hz, 1H), 3,89 (dd, >5,9, 14,2Hz, 1H), 3,72-3,50 (m,5H), 2,86 (d, J=15,lHz, 1H), 2,51 (d, J=15,lHz, 1H), 2.26 (s, 3H), 1,13 (t, >6,8Hz, 3H), 1,09 (t, >7,3 Hz, 3H)
Příklad 92 (RS)-3-(N'-(4-Kyanfenyl)ureido)-l-(2,2-diethoxyethyl)-3-((4-methylfenyl)aminokarbonylmethyl)indolin-2-on
NMR(CDC13)6: 8,05 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,37-6,98 (m, 12H), 4,82 (dd, >3,9, 6,3Hz, 1H), 4,07 (dd, >6,3, 15,2Hz, 1H), 3,87-3,54 (m, 5H), 3,09 (d, >14,6Hz, 1H), 2,58 (d, J=14,6Hz, 1H), 2,30 (s, 3H), 1,20 (t, J=7,3Hz, 3 H), 1,14 (t, J=7,3Hz, 3H)
Příklad 93 (RS)-l-(2,2-Diethoxyethyl)-3-(N'-(3-trifluormethylfenyl)ureido)-3-((4-methylfenyl)aminokarbonylmethyl)indolin-2-on
NMR(CDC13)6: 8,32 (s, 2H), 7,62 (d, J=4,4Hz, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,34-6,97 (m, 11H),
4,81 (dd, J=3,9, 5,9Hz, 1H), 3,96-3,57 (m, 6H), 3,07 (d, J=14,6Hz, 1H), 2,62 (d, J=6,8Hz, 3H), 1,09 (t, J=7,3Hz, 3H)
Příklad 94 (RS)-l-(2,2-Diethoxyethyl)-3-(N'-(3-fluorfenyl)ureido)-3-((4-methylfenyl)aminokarbonylmethyl)indolin-2-on
NMR(CDC13)6: 8,46 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,35-6,93 (m, 11H), 6,79 (d, >7,8Hz, 1H),
6,55 (rozšíř.t J=8,8Hz, 1H), 4,79 (dd, J=3,9,5,9Hz, 1H), 3,98 (dd, >5,9,14,4Hz, 1H), 3,88-3,49 (m, 5H), 3,04 (d, >14,6Hz, 1H), 1,16 (t, >7,3Hz, 3H), 1,11 (t, >7,3Hz, 3H)
Příklad 95 (RS)-l-(2,2-Diethoxyethyl)-3-(N'-(4-trifluormethylfenyl)ureido)-3-((4-methylfenyl)aniinokarbonylmethyl)indolin-2-on
Rf = 0,43 (n-hexan/ethylacetát = 1/1)
NMR (DMSO-d6) δ: 9,99 (s, 1H), 9,71 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,48-6,89 (m, 12H), 4,74 (dd, >3,2, 5,8Hz, 1H), 3,88 (dd, >5,8, 13,6Hz, 1H), 3,72-3,51 (m, 5H),
2,86 (d, >13,7Hz, 1H), 2,51 (d, >13,7Hz, 1H), 2,26 (s, 3H), 1,13 (t, >7,3Hz, 3H), 1,09 (t, >7,3Hz, 3H)
-58CZ 290504 B6
Příklad 96 (RS)-3-((4-Methylfenyl)aminokarbonylmethyl)-3-(N'-(4-methylfenyl)ureido)-l-(2,2-dipropoxyethyl)indolin-2-on
Do roztoku 0,411 g (RS)-l-(2.2-diethoxyethyl)-3-((4-methylfenylaminokarbonylmethyl)-3(N'-(4-methylfenyl)ureido)indolin-2-onu v 50 ml n-propanolu bylo přidáno 10 mg p-toluensulfonové kyseliny a směs byla zahřívána pod refluxem po dobu 2 hodin. Reakční směs byla koncentrována a zbytek byl vyčištěn silikagelovou sloupcovou chromatografii (hexan/ethylacetát = 3/1), čímž se získalo 0,394 g (91 %) nadepsané sloučeniny.
Rf = 0.64 (hexan/ethylacetát = 1'1)
NMR(CDC13)8: 8,55 (s, 1H). 7,35-6,80 (m, 14H), 4,74 (dd, J=4,4,5,4Hz, 1H), 3,99 (dd, J5,4, 14,6Hz, 1H), 3,75 (dd, J=4,4, 14,6Hz, 1H), 3,68-3,32 (m, 4H), 2,95 (d, J=14,6Hz, 1H), 2,62 (d, J=14,6Hz, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 1,62-1,38 (m, 4H), 0,91-0,70 (m, 6H)
Příklad 97 (RS)-l-(Formylmethyl)-3-((4-methylfenyl)aminokarbonylmethyl)-3-(N'-(4-methylfenyl)ureido)indolin-2-on
Do roztoku 4,32 g (RS)-l-(2.2-diethoxyethyl)-3-((4-methylfenyl)aminokarbonylmethyl)-3(N'-(4—methylfenyl)ureido)indolin-2-onu v 50 ml acetonu bylo přidáno 5 ml 2N chlorovodíkové kyseliny a směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Reakční směs byla nalita do vody a tak se vytvořila sraženina, která byla shromážděna filtrací a promyta ethyletherem, čímž se získalo 2,94 g (79 %) nadepsané sloučeniny.
NMR (DMSO-d6) δ: 10,03 (s, 1H), 9,66 s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,43 (d, J=8,2Hz, 2H), 7,28-6,81 (m, 11H), 4,76 (d, J=18,0Hz, 1H), 4,58 (d, J=18,0Hz, 1H),
2,87 (d, J=14,8Hz, 1H), 2,58 (d, J=14,6Hz), 2,26 (s, 3H), 2,18 (s, 3H)
Příklad 98 (RS)-3-((4-Methylfenyl)aminokarbonylmethyl)-3-(N'-(4-methylfenyl) ureido)-l-((2,5-dioxacyklopentyl)methyl)indolin-2-on
Do roztoku 0,294 g (RS)-l-(formylmethyl)-3-((4-methylfenyl)aminokarbonylmethyl)-3-(N'(4-methylfenyl)ureido)indolin-2-onu v 50 ml toluenu bylo přidáno 0,5 ml ethylenglykolu a 10 mg p-toluensulfonové kyseliny. Směs byla zahřívána za refluxu po dobu 6 hodin, přičemž se azeotropicky odstraňovala vytvořená voda spolu s toluenem. Reakční směs byla promyta nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem sodným a koncentrována. Zbytek byl vyčištěn silikagelovou sloupcovou chromatografii (hexan/ethylacetát = 2/1), čímž se získalo 0,220 g (68 %) nadepsané sloučeniny.
NMR (DMSO-dfi) δ: 9,94 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,41 (d, J=8,2Hz, 2H), 7,27-7,01 (m, 7H), 6,99-6,85 (m, 3H), 5,15-5,03 (m, 1H), 4,05-3,63 (m,6H), 2,83 (d, J= 14,3Hz, 1H), 2,47 (d, J=14,3Hz, 1H), 2,25 (s, 3H),
2,17 (s,3H)
-59CZ 290504 B6
Příklady 99 až 101
Následující sloučeniny byly připraveny stejným způsobem, jako v příkladu 98 s výjimkou toho, že použitý ethylglykol z příkladu 98 byl nahrazen různými alkoholy.
Příklad 99 (RS)-l-(2,2-Dibenzyloxyethyl)-3-((4-methylfenyl)aminokarbonylmethyl)-3-(N'-(4-methylfenyl)ureido)indolin-2-on
NMR (DMSO-ds) δ: 9,90 (s, 1H), 9,11 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,45-6,85 (m, 22H), 5,03 (dd, J=5,l,6,8Hz, 1H), 4,71 (d, >ll,7Hz, 2H), 4,61 (d, >ll,7Hz, 2H), 4,10-3,83 (m, 2H), 2,84 (d, J=14,8Hz, 1H), 2,51 (d, J=14,8Hz, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,17 (s, 3H)
Příklad 100 (RS)-l-(2,2-Dimethoxyethyl)-3-((4-methylfenyl)aminokarbonylmethyl)-3-(N'-(4-methylfenyl)ureido)indolin-2-on
NMR (DMSO-d6) δ: 9,96 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,41 (d, J=8,2Hz, 2H),
7,30-7,00 (m, 7H), 7,00-6,80 (m, 3H), 4,63 (dd, >4,3, 5,9Hz, 1H), 3,90 (dd, >5,9Hz, 14,3Hz, 1H), 3,69 (dd, J=4,3Hz, 14,3Hz, 1H), 3,36 (s, 3H), 3,34 (s, 3H), 2,86 (d, J=14,3Hz, 1H)
Příklad 101 (RS)-3-((4-Methylfenyl)aminokarbonylmethyl)-3-(N'-(4-methylfenyl)ureido-l-((2,6-dioxa3,5-dimethylcyklohexyl)methyl)indoIin-2-on
NMR(CDCl3)b: 8,46 (s, 1H), 7,33-6,80 (m, 14H), 4,83 (dd, J=4,9,4,9Hz, 1H), 4,12 (dd, >4,9, 14,3 Hz, 1H), 3,78 (dd, >4,9, 14,3Hz, 1H), 3,62 (br, 2H), 2,99 (d, >14,6Hz, 1H), 2,68 (d, >14,6Hz, 1H), 2,26 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 1,50-0,95 (m, 8H)
Příklad 102 (RS)-l-(2-Methylamino)ethyl-3-((4-methylfenyl)aminokarbonylmethyl)-3-(N'-(4-methylfenyl)ureido)indolin-2-on
Do roztoku 0,439 (RS)-l-(formylmethyl)-3-((4-methylfenyl)aminokarbonylmethyl)-3-(N'-(4methylfenyl)ureido)indolin-2-onu v 15 ml methanolu byl přidán 1 ml 40%ního vodného roztoku methylaminu při teplotě místnosti. Po nastavení hodnoty pH směsi na pH 7 kyselinou trifluoroctovou, bylo přidáno 0,30 g kyanborhydridu sodného. Výsledná směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 1 dne a pak koncentrována. Koncentrát byl zředěn ethylacetátem a promyt vodným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem sodným a koncentrována. Surový produkt byl vyčištěn silikagelovou sloupcovou chromatografií (hexan/ethylacetát = 1/1), čímž se získalo 0,39 g (90 %) nadepsané sloučeniny.
-60CZ 290504 B6
NMR (CDClj, pro hydrochlorid) δ: 9,10-8,75 (br, 1H), 7,95-7,50 (br, 2H), 7,30-6,65 (m, 12H). 4,15-3,70 (br, 2H), 3,10-2,38 (br, 7H), 2,24 (brs, 3H), 2,16 (brs, 3H)
Příklad 103 (RS)-3-((4-Methylfenyl)aminokarbonylmethyl)-3-(N'-(4-methylfenyl)ureido)-l-(2-(lpiperidyl)ethyl)indolin-2-on
Nadepsaná sloučenina byla připravena (výtěžek 63 %) stejným způsobem jako v příkladu 102 kromě náhrady methylaminu použitého v příkladu 102 piperidinem.
NMR (CDClj) δ: 9,10 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,40-6,70 (m, 12H), 4,10 (br, 2H),
3,10 (br, 8H), 2,23 (br, 3H), 2,20 (br, 3H)
Příklad 104 (RS)-l-(2-Dimethylaminoethyl)-3-((4-methylfenyl)aminokarbonylmethyl)-3-(N'-(4-methylfenyl)ureido)indolin-2-on
Nadepsaná sloučenina byla připravena stejným způsobem jako v příkladu 102 kromě náhrady methylaminu použitého v příkladu 102 dimethylaminem.
NMR (DMSO-d6) δ: 9,92 (s, 1H), 9,13 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,40 (d, J=8,4Hz, 2H),
7.30- 6,86 (m, 10H), 3,99-3,58 (m, 2H), 3,60-3,10 (m, 1H), 2,82 (d,J=14,6Hz, 1H), 2,70-2,35 (m, 2H), 2,28 (s, 6H), 2,25 (s, 3H), 2,18 (s, 3H)
Příklad 105 (RS)-3-((4-Methylfenyl)aminokarbonylmethyl)-3-(N'-(4-methylfenyl)ureido)-l-(2,2-bis(methylthio)ethyl)indolin-2-on
Přebytek methylmerkaptanu byl probublán roztokem 0,538 g (RS)-l-(2,2-diethoxyethyl)-3-((4methylfenyl)aminokarbonylmethyl)-3-(N'-(4-methylfenyl)ureido)indolin-2-onu ve 30 ml dichlormethanu při teplotě -10 °C a bylo přidáno 30 ml bortrifluoridethyletheratu, načež následovalo míchání při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. Reakční směs byla zředěna dichlormethanem a promyta postupně 1N vodným roztokem hydroxidu sodného a vodou. Organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem sodným a koncentrována. Zbytek byl promyt hexan/ethylacetát = 1/1, čímž se získalo 0,495 g (91 %) nadepsané sloučeniny.
Rf = 0,48 (hexan/ethylacetát = 1/1).
NMR (DMSO-d6) δ: 10,02 (s, 1H), 9,19 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,52-6,83 (m, 12H),
4.30- 3,94 (m, 2H), 3,85 (dd, J=6,4, 14,2Hz, 1H), 2,86 (d, J=14,2Hz, 1H), 2,54 (d, J=14,2Hz, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,13 (s, 3H)
-61 CZ 290504 B6
Příklad 106 (RS)-l-(2,2-Bis(ethylthio)ethyl)-3-((4-methylfenyl)aminokarbonylmethyl)-3-(N'-(4-methylfenyl)ureido)indolin-2-on
Do roztoku 0,512 g (RS)-l-(2,2-diethoxyethyl)-3-((4-methylfenyl)aminokarbonylmethyl)-3(N'-(4-methylfenyl)ureido)indolin-2-onu ve 30 ml dichlormethanu bylo postupně 0,8 ml ethylmerhaptanu a 0,3 ml bortrifluoridethyletheratu při teplotě místnosti a směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. Reakční směs byla promyta IN vodným roztokem hydroxidu sodného a organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem sodným a koncentrována. Zbytek byl promyt směsí hexan/ethylacetát = 1/1, čímž se získalo 0,542 g (100%) nadepsané sloučeniny.
Rf = 0,62 (n-hexan/ethylacetát = 1/1).
NMR (DMSO-dé) δ: 10,00 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,43 (d, J=8,2Hz, 2H),
7,30-6,78 (m, 10H), 4,38-4,26 (m, 1H), 4,14-3,79 (m, 2H), 2,86 (d,J=14,8Hz, 1H), 2,75 (q, J=7,3Hz, 2H), 2,69 (q, J=7,3Hz, 2H), 2,38 (d,J14,8Hz, 1H), 2,26 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 1,23 (t, J=7,3Hz, 3H), 1,17 (t, J=7,3Hz, 3H)
Příklad 107 (RS)-3-(Ethoxykarbonylmethyl)-l-(2,2-diethoxyethyl)-3-(N'-(4-methyl)ureido)indolin-2-on
Do roztoku 7,50 g (RS)-l-(2,2-diethoxyethyl)-3-(N'-(4-methylfenyl)ureido)indolin-2-onu ve lOOml suchého dimethylsulfoxidu bylo přidáno 20 ml 1M roztoku terc.butoxidu draselného v suchém diethylsulfoxidu při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku, načež následovalo míchání po dobu 30 minut. Do směsi byl přidán po kapkách roztok 2,3 ml ethylbromacetátu ve 20 ml suchého dimethylsulfoxidu, načež následovalo míchání při téže teplotě po dobu 30 minut. Pak byl přidán vodný roztok chloridu sodného a směs byla extrahována ethyletherem. Ethyletherová vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým a koncentrována. Zbytek byl vyčištěn silikagelovou sloupcovou chromatografií (hexan/ethylacetát = 3/1), čímž se získalo 8,21 g (90 %) nadepsané sloučeniny.
NMR (CDClj) δ: 7,34-7,24 (m, 2H), 7,19-6,95 (m, 7H), 6,76 (s, 1H), 4,76 (dd, J=4,6,5,9Hz, 1H), 4,16-3,95 (m, 3H), 3,89-3,50 (m, 5H), 2,93 (d, J=15,4Hz, 1H), 2,59 (d, J=15,4Hz, 1H), 2,26 (s, 3H), 1,23-1,10 (m, 9H)
Příklad 108 (RS)-l-(2,2-Diethoxyethyl)-3-hydraoxykarbonylmethyl)-3-(N'-(4-methylfenyl)ureido)indol in-2-on
Do roztoku 8,21 g (RS)-3-(ethoxykarbonylmethyl)-l-(2,2-diethoxyethyl)-3-(N'-(4-methylfenyl)ureido)indolin-2-onu ve lOOml methanolu bylo přidáno 30 ml vodného roztoku 2,0 g hydroxidu draselného (85 %) při teplotě místnosti, načež následovalo míchání po dobu 6 hodin. Reakční směs byla koncentrována a koncentrát byl zředěn vodou, která byla promyta chloroformem. Vodná vrstva byla nastavena na pH 2 přídavkem 2N kyseliny chlorovodíkové a extrahována chloroformem a organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem sodným a koncentrována, čímž se získalo 6,63 g (86 %) nadepsané sloučeniny.
-62CZ 290504 B6
NMR(CDC13)ó: 7,74 (s, 1H), 7,35-6,70 (m, 10H), 4,73 (dd, J=4,4,5,9Hz, 1H), 4,01 (dd, J=5,9, 14,6Hz, 1H), 3,86-3,38 (m, 5H), 2,90 (d, J=15,9Hz, 1H), 2,65 (d, J=15,9Hz, 1H), 2,18 (s, 3H), 1,13 (t, J=6,8Hz, 3H), 1,08 (t, J=6,8Hz, 3H)
Příklad 109 (RS)-l-(2,2-Diethoxyethyl)-3-((N-methyl)-(N-fenyl)amino)karbonylmethyl)-3-(N'-(4-methylfenyl)ureido)indolin-2-on
V 50 ml dichlormethanu bylo rozpuštěno 0,360 g (RS)-l-(2,2-ethoxyethyl)-3-(hydroxykarbonylmethyl)-3-(N'-(4-methylfenyl)ureido)indolin-2-onu, a postupně bylo přidáno do roztoku 180 g 4-dimethylaminopyridinu, 0,180 g l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidhydrochloridu a 0,095 ml N-methylanilinu. Směs byla míchána po dobu 8 hodin, načež následovala koncentrace. Zbytek byl zředěn ethylacetátem a promyt postupně zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem sodným a koncentrována. Surový produkt byl vyčištěn silikagelovou sloupcovou chromatografií (hexan/ethylacetát = 2/1), čímž se získalo 0,278 g (65 %) nadepsané sloučeniny jako bílého prášku.
NMR (CDC13) δ: 7,83 (s, 1H), 7,39-6,83 (m, 12H), 6,63 (br, 2H), 4,55 (dd, J=5,4Hz, 1H),
3,87 (dd, J=5,8, 14,2Hz, 1H), 3,75-3,28 (m, 5H), 3,24 (s, 3H), 2,64 (d,J=14,6Hz, 1H), 2,27 (d, J=14,6Hz, 1H), 2,24 (s, 3H), 1,06 (t, J=6,8Hz, 3H), 1,03 (t, J=6,8Hz, 3H)
Příklady 110 až 137
Následující sloučeniny byly připraveny stejným způsobem jako v příkladu 109, s výjimkou použití různých aminů místo N-methylanilinu použitého v příkladu 109 jako výchozí látka.
Příklad 110 (RS)-l-(2,2-Diethoxyethyl)-3-((4-methoxykarbonylfenyl)aminokarbonylmethyl)-3-(N'-(4methylfenyl)ureido)indolin-2-on
NMR(CDC13)Ó: 9,03 (s, 1H), 7,89 (d, J=8,8Hz, 2H), 7,49 (d, J=8,8Hz, 2H), 7,48-7,26 (m,4H), 7,26-9,82 (m, 6H), 4,76 (dd, J=4,4,6,0Hz, 1H), 3,99 (dd, J=6,0Hz, 14,3Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,89-3,40 (m, 5H), 3,01 (d, J=15,2Hz, 1H), 2,75 (d, J=15,2Hz, 1H), 2,19 (s, 3H), 1,12 (t, J=7,0Hz, 3H), 1,09 (t, J=6,8Hz, 3H)
Příklad 111 (RS)-l-(2,2-Diethoxyethyl)-3-((3-methylfenyl)aminokarbonylmethyl)-3-(N'-(4-methylfenyl)ureido)indolin-2-on
NMR (CDC13) δ: 8,51 (s, 1H), 7,35-6,86 (m, 14H), 4,77 (dd, J=4,4,5,9Hz, 1H), 4,01 (dd, J=5,9, 13,7Hz, 1H), 3,85-3,40 (m, 5H), 2,98 (d, J=14,3Hz, 1H), 2,64 (d, J=14,3Hz, 1H), 2,27 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 1,14 (t, J=7,4Hz, 3H), 1,10 (t, J=6,8Hz, 3H)
-63CZ 290504 B6
Příklad 112 (RS)-l-(2,2-Diethoxyethyl)-3-((2-methylfenyl)aminokarbonylmethyl-3-(N'-(4—methylfenyl)ureido)indolin-2-on
NMR (DMSO-d6) δ: 9,43 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,34-6,80 (m, 12h), 4,77-4,65 (m, 1H), 3,86 (dd, J=5,7Hz, 13,1Hz, 1H), 3,76-3,40 (m, 5H), 2,89 (d, J=14,3Hz, 1H), 2,62 (d, J=14,3Hz, 1H), 2,18 (s, 3H), 2,06 (s, 3H)
Příklad 113 (RS)-l-(2,2-Diethoxyethyl)-3-(N'-(4-methylfenyl)ureido-3-(n-propylaminokarbonylmethyl)indolin-2-on
NMR (CDC13) δ: 7,41 (s, 1H), 7,34-6,90 (m, 9H), 6,28 (br, 1H), 4,78 (dd, J=4,4Hz, 5,8Hz,
1H), 4,00 (dd, J=5,8, 13,7Hz, 1H), 3,89-3,44 (m, 5H), 3,17 (br, 2H), 2,83 (d, J=14,8Hz, 1H), 2,36 (d, J=14,8Hz, 1H), 2,23 (s, 3H), 1,47 (q, J=7,4Hz, 2H), 1,18 (t, J=7,4Hz, 3H), 1,11 (t, J=7,4Hz, 3H), 0,86 (t, J=7,4Hz, 3H)
Příklad 114 (RS)-3-((4-Chlorfenyl)aminokarbonylmethyl)-l-(2,2-diethoxyethyl)-3-(N'-(4-methylfenyl)ureido)indolin-2-on
NMR(CDC13)6: 9,79 (s, 1H), 7,40-6,80 (m, 14H), 4,74 (dd, J=4,4, 5,4Hz, 1H), 3,98 (dd, J=5,4, 14,2Hz, 1H), 3,80-3,35 (m, 5H), 2,98 (d, J=14,6Hz, 1H), 2,72 (d, J=14,6Hz, 1H), 2,19 (s, 3H), 1,11 (t, J=7,4Hz, 3H), 1,09 (t, J=6,8Hz, 3H)
Příklad 115 (RS)-l-(2,2-Diethoxyethyl)-3-((methoxyfenyl)aminokarbonylmethyl)-3-(N'-(4-methylfenyl)ureido)indolin-2-on
NMR (CDClj) δ: 7,40-6,60 (m, 15H), 4,75 (dd, J=4,8, 5,8Hz, 1H), 3,99 (dd, J=5,8,14,1Hz,
1H), 3,88-3,40 (m, 5H), 3,64 (s, 3H), 2,86 (d, J=15,2Hz, 1H), 2,58 (d,J=15,2Hz, 1H), 2,27 (s, 3H), 1,17 (t, J=6,8Hz, 3H), 1,13 (t, J=7,4Hz, 3H)
Příklad 116 (RS)-3-((3-Ethoxykarbonylpropyl)aminolarbonylmethyl)-l-(2,2-diethoxyethyl)-3-(N'-(4methylfenyl)ureido)indolin-2-on
NMR (CDClj) δ: 7,40-6,70 (m, 1 OH), 6,40 (br, t, J=5,7Hz, 1H), 4,78 (dd, J=4,4, 6,3Hz, 1H),
4,18-3,90 (m, 3H), 3,86-3,47 (m, 5H), 3,38-3,20 (m, 2H), 2,78 (d,J=14,2Hz, 1H), 2,37 (d, J=14,2Hz, 1H), 2,25 (s, 3H), 1,90-1,75 (m, 2H), 1,33-1,05 (m, 11H)
-64CZ 290504 B6
Příklad 117 (RS)-l-(2,2-Diethoxyethyl)-3-(methoxyaminokarbonylmethyl)-3-(N'-(4-methylfenyl)ureido)indolin-2-on
NMR (CDClj) δ: 7,33-6,80 (m, 9H), 6,68 (s, 1H), 6,62 (s, 1H), 4,76 (dd, J=4,4, 5,8Hz, 1H), 3,98 (dd, J=5,8, 14,2Hz, 1H), 3,86-3,40 (m, 5H), 3,66 (s, 3H), 2,91 (d, J=15,0Hz, 1H), 2,57 (d, J=15,0Hz, 1H), 2,28 (s, 3H), 1,17 (t, J=6,8Hz, 3H), 1,13 (t, J=6,8Hz, 3H)
Příklad 118 (RS)-l-(2,2-Diethoxyethyl)-3-((4-methoxykarbonylmethylfenyl)aminokarbonylmethyl)3-(N'(4-methylfenyl)ureido)indolin-2-on
NMR (CDCIj) δ: 8,42 (s, 1H), 7,41 (d, J=8,4Hz, 2H), 7,28-6,80 (m, 12H), 4,78 (dd, J=3,9, 5,7Hz, 1H), 4,02 (dd, J=5,7,14,3Hz, 1H), 3,86-3,40 (m, 5H), 3,69 (s, 3H), 3,58 (s, 2H), 2,94 (d, J=14,6Hz, 1H), 2,55 (d, J=14,6Hz, 1H), 2,23 (s, 3H), 1,16 (t, J=7,0Hz, 3H), 1,11 (t, J=6,8Hz, 3H)
Příklad 119 (RS)-l-(2,2-Diethoxyethyl)-3-((2,2-diethoxyethyl)aminokarbonylmethyl)-3-(N'-(4-methylfenyl)ureido)indolin-2-on
NMR (CDC13) δ: 7,35-6,81 (m, 9H), 6,80 (s, 1H), 6,20 (br, 1H), 4,77 (dd, J=4,4Hz, 6,2Hz, 1H), 4,49 (t, J=4,8Hz, 1H), 4,00 (dd, J=6,2, 14,2Hz, 1H), 3,84-3,20 (m, 11H), 2,85 (d, J=14,6Hz, 1H), 2,30 (d, J=14,6Hz, 1H), 2,24 (s, 3H), 1,30-0,95 (m, 12H)
Příklad 120 (RS)-l-(2,2-Diethoxyethyl)-3-((4-hexylfenyl)aminokarbonylmethyl)-3-(N'-(4-methylfenyl)ureido)indolin-2-on
NMR (CDClj) δ: 8,28 (s, 1H), 7,36-6,75 (m, 14H,) 4,76 (dd, J=4,3,5,7Hz, 1H), 3,99 (dd, J=5,7, 13,7Hz, 1H), 3,85-3,40 (m, 5H), 2,96 (d, J=14,3Hz, 1H), 2,59 (d, J=14,3Hz, 1H), 2,53 (t, J=7,4Hz, 2H), 2,22 (s, 3H), 1,70-1,42 (m, 2H), 1,42-0,97 (m, 12H), 0,87 (t, J=5,7Hz, 3H)
Příklad 121 (RS)-l-(2,2-Diethoxyethyl)-3-(N'-(4-methylfenyl)ureido-3-((4-methylfenyl)aminokarbonylmethyl)indolin-2-on
NMR (CDC13) δ: 9,45 (s, 1H), 8,05 (d, J=9,0Hz, 2H), 7,58 (d, J=9,0Hz, 2H), 7,38-7,15 (m,3H), 7,10-6,80 (m, 7H), 4,77 (dd, J=4,4,5,8Hz, 1H), 4,01 (dd, J=5,8, 14,6Hz, 1H), 3,79-3,40 (m, 5H), 3,06 (d, J=15,0Hz, 1H), 2,80 (d, J=15,0Hz, 1H), 2,20 (s, 3H), 1,14 (t, J=6,8Hz, 3H), 1,10 (t, J=7,2Hz, 3H)
-65CZ 290504 B6
Příklad 122 (RS)-l-(2,2-Diethoxyethyl)-3-((3,4-dimethylfenyl)aminokarbonylmethyl)-3-(N’-(4-methylfenyl)ureido)indolin-2-on
NMR (CDClj) δ: 8,44 (s, 1H), 7,30-6,85 (m, 13H), 4,77 (dd, J=4,4, 5,7Hz, 1H), 3,99 (dd, J=5,7,14,9Hz, 1H), 3,85-3,43 (m, 5H), 2,97 (d, J=15,2Hz, 1H), 2,60 (d, 15,2Hz, 1H), 2,21 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 1,15 (t, J=6,8Hz, 3H), 1,10 (t, J=6,8Hz, 3H)
Příklad 123 (RS)-3-((3-Chlorfenyl)aminokarbonylmethyl)-l-(2,2-diethoxyethyl)-3-(N'-(4-methylfenyl)ureido)indolin-2-on
NMR (CDCh) δ: 8,64 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,35-6,84 (m, 13H), 4,76 (dd, J=4,4, 5,7Hz, 1H), 4,02 (dd, J=5,7, 13,7Hz, 1H), 3,81-3,40 (m, 5H), 2,99 (d, J=14,6Hz, 1H), 2,72 (d, J=14,6Hz, 1H), 2,21 (s, 3H), 1,14 (t, J=6,8Hz, 3H), 1,10 (t, J=6,8Hz, 3H)
Příklad 124 (RS)-l-(2,2-Diethoxyethyl)-3-((4-fluorfenyl)aminokarbonylmethyl)-3-(N'-(4-methylfenyl)ureido)indolin-2-on
NMR (CDClj) δ: 8,60 (s, 1H), 7,42-6,83 (m, 14H), 4,74 (dd, J=4,3,5,7Hz, 1H), 3,98 (dd, J=5,7, 14,3Hz, 1H), 3,80-3,40 (m, 5H), 2,95 (d, J=14,3Hz, 1H), 2,67 (d, J=14,3Hz, 1H), 2,21 (s, 3H), 1,14 (t, J=7,2Hz, 3H), 1,10 (t, J=7,4Hz, 3H)
Příklad 125 (RS)-3-((4-Aminofenyl)aminokarbonylmethyl)-l-(2,2-diethoxyethyl)-3-(N'-(4-methylfenyl)ureido)indolin-2-on
NMR (CDClj) δ: 8,38 (s, 1H), 7,35-6,80 (m, 12H), 6,53 (d, J=8,2Hz, 2H), 4,76 (dd, J=4,4, 5,9Hz, 1H), 4,01 (dd, J=5,9, 13,7Hz, 1H), 3,85-3,40 (m, 5H), 2,91 (d, J=14,6Hz, 1H), 2,56 (d, J=14,6Hz, 1H), 2,20-1,70 (br, 2H), 2,19 (s, 3H), 1,14 (t, J=7,0Hz, 3H), 1,09 (t, J=7,4Hz, 3H)
Příklad 126 (RS)-3-(Benzylaminokarbonylmethyl)-l-{2,2-diethoxyethyl)-3-(N'-(4-methylfenyl)ureido)indolin-2-on
NMR (CDClj) δ: 7,40-6,84 (m, 15H), 6,63 (t, J=5,4Hz, 1H), 4,75 (dd, J=4,4, 5,7Hz, 1H), 4,33 (d, J=5,4Hz, 2H), 3,98 (dd, J=5,7Hz, 14,3Hz, 1H), 3,84-3,39 (m, 5H), 2,86 (d, J=14,6Hz, 1H), 2,44 (d, J=14,6Hz, 1H), 2,22 (s, 3H), 1,13 (t, J=6,8Hz, 3H), 1,08 (t, J=7,4Hz, 3H) -66-
Příklad 127 (RS)-l-(2,2-Diethoxyethyl)-3-((4-hydroxyfenyl)aminokarbonylmethyl)-3-(N'-(4-methylfenyl)ureido)indolin-2-on
NMR (DMSO-d6) δ: 9,72 (s, 1H), 9,09 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,33-6,83 (m, 9H), 6,68 (d, J=8,8Hz, 1H), 4,81-4,69 (m, 1H), 3,88 (dd, J=5,7,14,3Hz, 1H), 3,80-3,40 (m, 5H), 2,80 (d, J=14,0Hz. 1H), 2,44 (d, J=14,0Hz, 1H), 2,19 (s, 3H), 1,16 (t, J=7,4Hz, 3H), 1,11 (t, J=7,4Hz, 3H)
Příklad 128 (RS)-l-(2,2-Diethoxyethyl)-3-((4-trifluormethylfenyl)aminokarbonylmethyl)-3-(N'-(4-methylfenyl)ureido)indolin-2-on
NMR(CDC13)6: 8,87 (s, 1H), 7,56 (dd, J=8,8Hz, 2H), 7,48 (d, J=8,8Hz, 2H), 7,27 (t, J=7,8Hz, 2H), 7,18-6,85 (m, 8H), 4,77 (dd, J=4,6Hz, 5,7Hz, 1H), 4,01 (dd, J=5,7, 13,1Hz, 1H), 3,83-3,45 (m, 5H), 2,99 (d, J=14,8Hz, 1H), 2,71 (d, J=14,8Hz, 1H), 2,22 (s, 3H), 1,15 (t, J=6,8Hz, 3H), 1,10 (t, J=6,8Hz, 3H)
Příklad 129 (RS)-l-(2,2-Diethoxyethyl)-3-{(3-methoxyfenyl)amÍnokarbonylmethyl)-3-(N'-(4-methylfenyl)ureido)indolin-2-on
NMR(CDCl3)d: 8,35-8,14 (m, 1H), 7,34-6,90 (m, 12H), 6,90-6,63 (m, 2H), 4,78 (dd, J=3,8, 5,7Hz, 1H), 4,02 (dd, J=5,7, 13,7Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,85-3,45 (m, 5H), 2,97 (d, J=14,2Hz, 1H), 2,54 (d, J=14,2Hz, 1H), 2,24 (s, 3H), 1,18 (t, J=6,8Hz, 3H), 1,12 (t, J=7,2Hz, 3H)
Příklad 130 (RS)-l-(2,2-Diethoxyethyl)-3-((4-(N,N-dimethylamino)fenyl)aminokarbonylmethyl)-3-(N'(4—methylfenyl)ureido)indolin-2-on
NMR(CDCl3)d: 8,31 (s, 1H), 7,33-6,85 (m, 12H), 6,61 (d, J=8,8Hz, 2H), 4,78 (dd, J=3,9,5,7Hz, 1H), 4,00 (dd, J=5,7Hz, 14,3Hz, 1H), 3,85-3,40 (m,5H), 2,94 (d, J=14,6Hz, 1H), 2,89 (s, 6H), 2,55 (d, J=14,6Hz, 1H), 2,22 (s, 3H), 1,16 (t, J=6,8Hz, 3H), 1,11 (t, J=7,4Hz, 3H)
Příklad 131 (RS)-l-(2,2-Diethoxyethyl)-3-((4-(N-trifluorrnethylkarbonyl)-(N-methylamino)fenyl)aminokarbonylmethyl)-3-(N'-(4-methylfenyl)ureido)indolin-2-on
NMR (CDC13) δ: 8,83 (s, 1H), 7,54 (d, J=8,6Hz, 2H), 7,36-7,17 (m, 3H), 7,16-6,87 (m, 9H), 4,78 (dd, J=4,3,5,9Hz, 1H), 4,01 (dd, J=5,9Hz, 14,2Hz, 1H), 3,82-3,50 (m, 5H), 3,29 (s, 3H), 2,95 (d, J=14,8Hz, 1H), 2,66 (d, J=14,8Hz, 1H), 2,22 (s, 3H), 1,15 (t, J=6,9Hz, 3H), 1,10 (t, J=6,9Hz, 3H)
-67CZ 290504 B6
Příklad 132 (RS)-l-(2,2-Diethoxyethyl)-3-(N'-(4-methylfenyl)ureido)-3-((2-pyrimidinyl)aminokarbonylmethyl)indolin-2-on
NMR (CDClj) δ: 8,42 (d, J=5,0Hz, 2H), 7,79 (br, 1H), 7,46-6,80 (m, 11H), 4,84 (dd, J=4,4,5,9Hz, 1H), 4,04 (dd, J=5,9Hz, 14,2Hz, 1H), 3,88 (dd, J=4,4, 14,2Hz, 1H), 3,91-3,47 (m, 4H), 3,16 (br, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,18 (t, J=7,0Hz, 3H), 1,14 (t, J=7,2Hz, 3H)
Příklad 133 (RS)-l-(2,2-Diethoxyethyl)-3-(N'-(4-methylfenyl)ureido)-3-fenylaminokarbonylniethyl)indolin-2-on
NMR (CDCh) δ: 8,49 (s, 1H), 7,42 (d, J=7,8Hz, 2H), 7,35-6,86 (m, 13H), 4,77 (dd, J=4,4, 5,9Hz, 1H), 4,00 (dd, >5,9, 14,1Hz, 1H), 3,85-3,40 (m, 5H), 2,97 (d, >14,6Hz, 1H), 2,64 (d, >14,6Hz, 1H), 2,21 (s, 3H), 1,14 (t, >7,3Hz, 3H), 1,10 (t, J=7,3Hz, 3H)
Příklad 134 (RS)-l-(2,2-Diethoxyethyl)-3-((4-(N,N-diethylamino)fenyl)aminokarbonylmethyl)-3-(N'-(4methylfenyl)ureido)indolin-2-on
NMR (CDClj) δ: 8,18 (s, 1H), 7,38-6,77 (m, 12H), 6,55 (d, J=9,4Hz, 2H), 4,78 (dd, >4,4, 5,8z, 1H), 4,02 (dd, J=5,8Hz, 14,2Hz, 1H), 3,85-3,41 (m, 5H), 3,29 (q, >6,8Hz, 4H), 2,95 (d, >14,6Hz, 1H), 2,53 (d, J=14,6Hz, 1H), 2,21 (s, 3H), 1,22-0,92 (m, 12H)
Příklad 135 (RS)-l-(2,2-Diethoxyethyl)-3-((4-trifluormethylkarbonylamino)fenyl)aminokarbonylmethyl)3-(N'-(4-methylfenyl)ureido)indolin-2-on
NMR (CDCh) δ: 8,88 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,43-7,12 (m, 7H), 7,12-6,77 (m, 7H), 4,78 (dd, >3,9,5,8Hz, 1H), 4,03 (dd, J=5,8Hz, 14,6Hz, 1H), 3,84-3,39 (m, 5H), 2,95 (d, J=14,8Hz, 1H), 2,72 (d, >14,8Hz, 1H), 2,19 (s, 3H), 1,14 (t, J=7,0Hz, 3H), 1,10 (t, >6,8Hz, 3H)
Příklad 136 (RS)-l-(2,2-Diethoxyethyl)-3-(((l-trifluormethylkarbonyl)indolin-5-yl)aminokarbonylmethyl)-3-(N'-(4-methylfenyl)ureido)indolin-2-on
NMR (CDCI3) δ: 8,99 (s, 1H), 8,01 (d, >8,3Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,40-6,80 (m, 11H), 4,79 (dd, J=3,8,5,9Hz, 1H), 4,22-3,94 (m, 3H), 3,88-3,41 (m, 5H), 3,13-2,86 (m, 3H), 2,77 (d, J=15,lHz, 1H), 2,19 (s, 3H), 1,15 (t, >6,8Hz, 3H), 1,10 (t, >6,8Hz, 3H)
-68CZ 290504 B6
Příklad 137 (RS)-l-(2,2-Diethoxyethyl)-3-((5-indolylamino)karbonylmethyl)-3-(N'-(4-methylfenyl)ureido)indolin-2-on
NMR (CDC13)5: 8,72 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,24-6,72 (m, 11H), 6,32 (s, 1H), 4,79-4,67 (m, 1H), 3,99 (dd, >5,5Hz, 14,6Hz, 1H), 3,84-3,38 (m, 5H), 2,87 (d, >14,6Hz, 1H), 2,49 (d, >14,6Hz, 1H), 2,13 (s, 3H), 1,08 (t, J=6,8Hz, 3H), 1,05 (t, J=6,8Hz, 3H)
Příklad 138 (RS)-l-(2,2-Diethoxyethyl)-3-(N'-(4-methylfenyl)ureido)-3-((5-methylpyrido-2-yl)aminokarbonylmethyl)indolin-2-on
Do roztoku 0,223 g (RS)-l-(2,2-diethoxyethyl)-3-(hydroxykarbonylmethyl)-3-(N'-(4-methylfenyl)ureido)indolin-2-onu v 15 ml dichlormethanu bylo postupně přidáno 0,140 g 4-dimethylaminopyridinu a 0,040 ml thionylchloridu při teplotě 0 °C, načež následovalo míchání při teplotě 0 °C po dobu 30 min. Do směsi bylo dále přidáno 0,070 g 4-dimethylaminopyridinu a 0,130 g
6-amino-3-pikolinu při 0 °C. Výsledná směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny a pak promyta vodným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem sodným a koncentrována. Surový produkt byl vyčištěn silikagelovou sloupcovou chromatografií (hexan/ethylacetát = 2/1), čímž se získalo 0,169 g (73 %) nadepsané sloučeniny.
NMR (CDCIj) δ: 9,01 (s, 1H), 7,98 (d, J=8,8Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,46 (dd, >2,6, 8,8Hz, 1H), 7,30-6,87 (m, 10H), 4,77 (dd, >4,4,6,2Hz, 1H), 3,97 (dd, >6,2, 14,2Hz, 1H), 3,87-3,42 (m, 5H), 3,06 (d, >14,2Hz, 1H), 2,57 (d, >14,2Hz, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,14 (t, >7,4Hz, 3H), l,ll,J=7,2Hz, 3H)
Příklad 139 až 145
Následující sloučeniny byly připraveny stejným způsobem jako v příkladu 138 s výjimkou použití různých aminů místo 6-amino-3-pikolinu použitého v příkladu 138.
Příklad 139 (RS)-3-((2-Chlorfenyl)aminokarbonylmethyl)-l-(2,2-diethoxyethyl)-3-(N'-(4-niethylfenyl)ureido)indol in-2-on
NMR (CDCIj) δ: 8,15 (d, >8,0Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,35-6,85 (m, 13H), 4,78 (dd, 4,4, 5,8Hz, 1H), 4,02 (dd, >5,8Hz, 14,3Hz, 1H), 3,85-3,40 (m, 5H), 3,10 (d, >14,6Hz, 1H), 2,62 (d, >14,6Hz, 1H), 2,24 (s, 3H), 1,14 (t, >7,0Hz, 3H), 1,12 (t, >7,2Hz, 3H)
Příklad 140 (RS)-l-(2,2-Diethoxyethyl)-3-(N'-(4-methylfenyl)ureido)-3-((4-pyridylamino)karbonylmethyl)indolin-2-on
CZ 290504 B6
NMR (CDC13)5: 9,68 (s, 1H), 8,32 (d, J=5,8Hz, 2H), 7,73 (s, 1H), 7,45-6,80 (m, 11H), 4,77 (dd, J=4,6,5,7Hz, 1H), 4,02 (dd, J=5,7Hz, 14,3Hz, 1H), 3,85-3,40 (m, 5H), 2,99 (d, J=15,0Hz, 1H), 2,74 (d, J=15,0Hz, 1H), 2,20 (s, 3H), 1,14 (t, J=7,0Hz,. 3H), 1,10 (t, J=7,4Hz, 3H)
Příklad 141 (RS)-l-(2,2-Diethoxyethyl)-3-((2-methoxyfenyl)aminokarbonylmethyl)-3-(N'-(4-methylfenyl)ureido)indolin-2-on
NMR (CDCIj) δ: 8,22 (dd, J=l,4Hz, 7,8Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,40-6,75 (m, 13H), 4,78 (dd, J=4,4, 5,8Hz, 1H), 4,03 (dd, J=5,8Hz, 13,7Hz, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,90-3,43 (m, 5H), 3,12 (d, J=14,6Hz, 1H), 2,53 (d, J=14,6Hz, 1H), 2,21 (s, 3H), 1,15 (t, J=7,4Hz, 3H), 1,12 (t, J=6,8Hz, 3H)
Příklad 142 (RS)-l-(2,2-Diethoxyethyl)-3-((2-hydroxy-A-methylfenyl)aminokarbonylmethyl)-3-(N'-(4methylfenyl)ureido)indolin-2-on
NMR (CDC13) δ: 8,57 (s, 1H), 8,65-8,20 (br, 1H), 7,32-7,15 (m, 3H), 7,15-6,79 (m, 8H), 6,73 (s, 1H), 6,57 (d, J=8,4Hz, 1H), 4,73 (dd, J=4,9, 5,7Hz, 1H), 4,01 (dd, J=5,7Hz, 14,3Hz, 1H), 3,80-3,43 (m, 5H), 2,87 (d, J=14,3Hz, 1H), 2,72 (d, J=14,3Hz, 1H), 2,21 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 1,11 (t, J=6,8Hz, 3H), 1,08 (t, J=7,4Hz, 3H)
Příklad 143 (RS)-l-(2,2-Diethoxyethyl)-3-((2-methoxypyrido-5-yl)aminokarbonylmethyl)-3-(N'-(4methylfenyl)ureido)indolin-2-on
NMR (CDCIj) δ: 8,61 (s, 1H), 8,1 l(d, J=2,4Hz, 1H), 7,65 (dd, J=3,0Hz, 8,8Hz, 1H), 7,35-6,79 (m, 10H), 6,61 (d, J=8,8Hz, 1H), 4,76 (dd, J=3,0, 5,7Hz, 1H), 4,00 (dd, J=5,7Hz, 14,3Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,87-3,38 (m, 5H), 2,96 (d, J=14,3Hz, 1H), 2,68 (d, J=14,3Hz, 1H), 2,20 (s, 3H), 1,13 (t, J=7,2Hz, 3H), 1,09 (t, J=7,0Hz, 3H)
Příklad 144 (RS)-l-(2,2-Diethoxyethyl)-3-(N'-(4-methylfenyl)ureido)-3-((2-pyridyl)aminokarbonylmethyl)indolin-2-on
NMR (CDC13) δ: 8,97 (brs, 1H), 8,14 (d, J=4,9Hz, 1H), 8,08 (d, J=7,9Hz, 1H), 7,65 (t, J=7,3Hz, 1H), 7,35-6,85 (m, 11H), 4,77 (dd, J=4,3, 5,9Hz, 1H), 3,99 (dd, J=5,9Hz, 14,2Hz, 1H), 3,90-3,47 (m, 5H), 3,10 (d, J=14,8Hz, 1H), 2,61 (d, J=14,8Hz, 1H), 2,23 (s, 2H), 1,14 (t, J=6,9Hz, 3H), 1,11 (t, J=7,3Hz, 3H)
Příklad 145 (RS)-l-(2,2-Diethoxyethyl)-3-(N'-(4-methylfenyI)ureido-3-((3-pyridyl)aminokarbonylethyl)indolin-2-on
NMR (CDClj) δ: 9,21 (s, 1H), 8,61 (d, J=2,6Hz, 1H), 8,26 (d, J=4,6Hz, 1H), 7,90 (d, J=7,9Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,38-6,94 (m, 10H), 4,77 (dd,
J=4,3, 5,9Hz, 1H), 4,03 (dd, J=5,9Hz, 14,5Hz, IH), 3,85-3,45 (m, 5H), 3,01 (d, J=14,8Hz, 1H), 2,74 (d, J=14,8Hz, 1H), 2,20 (s, 3H), 1,13 (t, J=6,9Hz, 3H), 1,09 (t, J=7,3Hz, 3H)
Příklad 146 (RS)-3-(Ethoxykarbonylmethyl)-l-(2,2-<iiethoxyethyl)-3-(N'-(3-methoxyfenyl)ureido)indolin-2-on
Nadepsaná sloučenina byla připravena stejným způsobem jako v příkladu 107 s výjimkou zahájení s (RS)-l-(2,2-diethoxyethyl)-3-(N'-(3-methoxyfenyl)ureido)indolin-2-onem místo (RS)-l-(2,2-diethoxyethyl)-3-(N'-(4-methylfenyl)ureido)indolin-2-onu použitého v příkladu 107.
NMR(CDDcj) δ: 7,32-6,90 (m, 9H), 6,56 (dd, J=l,8, 8,2Hz, 1H), 4,79-4,75 (m, 1H), 4,11 (q, J=6,3Hz, 2H), 4,01 (dd, J=6,0Hz, 14,2Hz, 1H), 3,82-3,65 (m, 5H), 3,73 (s, 3H), 2,93 (d, J=15,2Hz, 1H), 2,55 (d, J=15,2Hz, 1H), 1,20-1,05 (m, 9H)
Příklad 147 (RS)-l-(2,2-Diethoxyethyl)-3-(hydroxykarbonylmethyl)-3-(N'-(3-methoxyfenyl)ureido)indol in-2-on
Nadepsaná sloučenina byla připravena stejným způsobem jako v příkladu 108 kromě startu s (RS)-3-(ethoxykarbonylmethyl)-l-(2,2-diethoxyethyl)-3-(N'-(3-methylfenyl)ureido)indolin-2-onem místo (RS)-3-(ethoxykarbonylmethyl)-l-(2,2-diethoxyethyl)-3-(N'-(4-methylfenyl)ureido)indolin-2-onu jak byl použit v příkladu 108.
NMR (CDClj) δ: 7,85 (s, 1H), 7,29-7,20 (m, 3H), 7,06-6,92 (m, 5H), 6,69 (d, J=8,9Hz, 1H), 6,48 (dd, J=2,2, 8,3Hz, 1H), 4,77-4,74 (m, 1H), 4,04 (dd, J=6,l, 14,5Hz, 1H), 3,79-3,49 (m, 5H), 3,61 (s, 3H), 2,90 (d, 15,8Hz, 1H), 2,70 (d, 15,8Hz, 1H), 1,17-1,08 (m, 6H)
Příklad 148 (RS)-l-(2,2-Diethoxyethyl)-3-((4-methoxyfenyl)aminokarbonylmethyl)-3-(N'-(3-methoxyfenyl)ureido)indolin-2-on
Do roztoku 0,50 g (RS)-l-(2,2-diethoxyethyl)-3-(hydroxykarbobylmethyl)-3-(N'-(3-methoxyfenyl)ureido)indolin-2-onu v 50 ml dichlormethanu bylo postupně přidáno 0,140 g 4—dimethylaminopyridinu a 0,090 ml thionylchloridu při teplotě 0 °C, načež následovalo míchání při této teplotě po dobu 30 minut. Do směsi bylo dále přidáni 0,140 g 4-dimethylaminopyridinu a 0,190 g 4-methoxyanilinu při 0 °C. Výsledná směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny a pak promyta vodným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem sodnýma pak koncentrována. Surový produkt byl vyčištěn silikagelovou
-71 CZ 290504 B6 sloupcovou chromatografií (hexan/ethylacetát = 2/1), čímž se získalo 0,54 g (88%) nadepsané sloučeniny.
Rf = 0,76 (dichlormethan/methanol = 10/1).
NMR (CDCI3) δ: 8,51 (s, 1H), 7,45-6,44 (m, 14H), 4,78 (dd, J=4,4,5,9Hz, 1H), 3,98 (dd, J=5,9,14,2Hz, 1H), 3,84-3,47 (m, 5H), 3,74 (s, 3H), 3,63 (s, 3H), 2,97 (d, J=14,7Hz, 1H), 2,63 (d, J=14,8Hz, 1H), 1,15 (t, J=6,9Hz, 3H), 1,09 (t, J=6,9Hz, 3H)
Příklady 149 až 158
Následující sloučeniny byly připraveny stejným způsobem jako v příkladu 148 s výjimkou pro použití různých aminů namísto 4-methoxyaniíinu použitého v příkladu 148.
Příklad 149 (RS)-3-((4-Chlorfenyl)aminokarbonylmethyl)-l-(2,2-diethoxyethyl)-3-(N'-(3-methoxyfenyl)ureido)indolin-2-on
Rf = 0,76 (dichlormethan/methanol = 10/1).
NMR (CDCh) δ: 8,80 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,33-6,90 (m, 11H), 6,67 (d, J=9,2Hz, 1H), 6,45 (dd, J=2,0,8,2Hz, 1H), 4,76 (dd, J=4,0,5,6Hz, 1H), 3,99 (dd, J=5,6Hz, 14,2Hz, 1H), 3,79-3,49 (m, 5H), 3,61 (s, 3H), 2,99 (d, J=14,8Hz, 1H), 2,71 (d, J=14,8Hz, 1H), 1,13 t, J=6,9Hz, 3H), 1,09 (t, J=6,9Hz, 3H)
Příklad 150 (RS)-l-(2,2-Diethoxyethyl)-3-(N'-(3-methoxyfenyl)ureido)-3-((2-methylfenyl)aminokarbonylmethyl)indolin-2-on
Rf = 0,25 (dichlormethan/methanol = 100/3)
NMR (CDCI3) δ: 8,85 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,46-7,43 (m, 1H), 7,25-6,95 (m, 10H), 6,69 (d, J=7,9Hz, 1H), 6,44 (d, J=8,3Hz, 1H), 4,75 (dd, J=4,3, 5,9Hz, 1H), 3,97 (dd, J=5,9, 14,5Hz, 1H), 3,81-3,44 (m, 5H), 3,61 (s, 3H), 3,00 (d, J=14,9Hz, 1H), 2,75 (d, J=14,9Hz, 1H), 2,14 (s, 3H), 1,10 (t, J=6,6Hz, 3H), 1,07 (t, J=6,6Hz, 3H)
Příklad 151 (RS)-l-(2,2-Diethoxyethyl)-3-((3-methoxyfenyl)aminokarbonylmethyl)-3-(N'-(3-methoxyfenyl)ureido)indolin-2-on
Rf = 0,06 (dichlormethan/methanol = 100/3).
NMR(CDC13) δ: 8,72 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,30-6,92 (m, 10H), 6,69 (d, J=9,2Hz, 1H), 6,61 (dd, J=2,3,8,2Hz, 1H), 6,43 (dd, J=2,3,7,9Hz, 1H), 4,75 (dd, J=4,3, 5,9Hz, 1H), 3,94 (dd, J=5,9, 14,2Hz, 1H), 3,80-3,43 (m, 5H), 3,67 (s, 3H), 3,59 (s, 3H), 3,00 (d, J=14,9Hz, 1H), 2,69 (d, J=14,9Hz, 1H), 1,12 (t, J=6,9Hz, 3H), 1,07 (t, J=6,9Hz, 3H)
-72CZ 290504 B6
Příklad 152 (RS)-l-(2,2-Diethoxyethyl)-3-(N'-(3-methoxyfenyl)ureido)-3-((3-methylfenyl)aminokarbonylmethyl)indolin-2-on
Rf = 0,25 (dichlormethan/methanol = 100/3).
NMR (CDClj) δ: 8,66 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,28-6,87 (m, 11H), 6,68 (d, J=7,9Hz, 1H), 6,44 (d, J=8,2Hz, 1H), 4,76 (dd, J=4,3,5,9Hz, 1H), 3,96 (dd, >5,9, 14,5Hz, 1H), 3,81-3,42 (m, 5H), 3,60 (s, 3H), 3,00 (d, >14,9Hz, 1H), 2,69 (d, J=14,9Hz, 1H), 2,22 (s, 3H), 1,13 (t, J=6,9Hz, 3H), 1,08 (t, J=6,9Hz, 3H)
Příklad 153 (RS)-l-(2,2-Diethoxyethyl)-3-((2-methoxyfenyl)aminokarbonylmethyl)-3-(N'-(3-methoxyfenyl)ureido)indolin-2-on
NMR (CDC13) δ: 8,20 (d, J=7,9Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,30 (d, >7,3Hz, 1H), 7,22 (t, J=8,2Hz, 1H), 7,09-6,71 (m, 8H), 6,44 (d, J=6,6Hz, 1H), 4,78 (dd, >4,3, 5,9Hz, 1H), 4,00 (dd, >5,9, 14,2Hz, 1H), 3,83-3,49 (m, 5H), 3,70 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 3,17 (d, >14,5Hz, 1H), 2,57 (d, >14,5Hz, 1H), 1,14 (t, >6,9Hz, 3H), 1,10 (t, >6,9Hz, 3H)
Příklad 154 (RS)-l-(2,2-Diethoxyethyl)-3-((4-fluorfenyl)aminokarbonylinethyl)-3-N'-(3-methoxyfenyl)ureido)indolin-2-on
Rf = 0,16(dichlormethan/methanol = 100/3)
NMR (CDC13) δ: 8,70 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,31-6,84 (m, 11H), 6,68 (d, >7,9Hz, 1H), 6,44 (d, >6,6Hz, 1H), 4,75 (dd, >4,3, 5,6Hz, 1H), 3,96 (dd, >5,6Hz, 1H), 3,80-3,45 (m, 5H), 3,59 (s, 3H), 3,00 (d, >14,9Hz, 1H), 2,73 (d, >14,9Hz, 1H), 1,11 (t, >6,9Hz, 3H), 0,07 (t, >6,9Hz, 3H)
Příklad 155 (RS)-l-(2,2-Diethoxyethyl)-3-(N'-(3-methoxyfenyl)ureido)-3-(n-propylaminokarbonylmethyl)indolin-2-on
Rf = 0,09 (dichlormethan/methanol = 100/3)
NMR (CDC13) δ: 7,84 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,31-6,96 (m, 6H), 6,76 (d, >8,6Hz, 1H), 6,55 (t, >5,6Hz, 1H), 6,44 (dd, >2,3, 8,3Hz, 1H), 4,79 (dd, >4,3, 6,3Hz, 1H), 3,98 (dd, >6,30 14,2Hz, 1H), 3,86-3,50 (m, 5H), 3,63 (s, 3H), 3,17-3,06 (m, 2H), 2,89 (d, >14,5Hz, 1H), 2,50 (d, >14,5Hz, 1H), 1,40 (m, 2H), 1,17 (t, >7,3Hz, 3H), 1,09 (t, >6,9Hz, 3H), 0,91 (t, >7,3Hz, 3H)
-73CZ 290504 B6
Příklad 156
NMR (CDC13) δ: 8,58 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,26-6,90 (m, 8H), 6,67 (d, J=7,9Hz, 1H), 6,54 (d, J=8,9Hz, 2H), 6,41 (d, J=9,9Hz, 1H), 4,79-4,73 (m, 1H), 3,96 (dd, J=5,9, 14,2Hz, 1H), 3,84-3,45 (m, 5H), 3,58 (s, 3H), 2,97 (d, J=14,5Hz, 1H), 2,83 (s, 6H), 2,65 (d, J=14,5Hz, 1H), 1,12 (t, J=6,9Hz, 3H), 1,07 (t, J=6,9Hz, 3H)
Příklad 157 (RS)-l-(2,2-Diethoxyethyl)-3-((4-methoxykarbonylfenyl)aminokarbonylmethyl)-3-(N'-(3methoxyfenyl)ureido)indolin-2-on
Rf = 0,27 (dichlormethan/methanol = 100/3)
NMR (CDC13) δ:
9,10 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,83 (d, J=8,6Hz, 2H), 7,46 (d, J=8,6Hz, 2H), 7,32-7,17 (m, 3H), 7,01-6,90 (m, 4H), 6,68 (d, J=7,9Hz, 1H), 6,42 (dd, J=2,3,8,3Hz, 1H), 4,75 (dd, J=4,3,5,9Hz, 1H), 3,95 (dd,
J=5,9, 14,2Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,80-3,44 (m, 5H), 3,56 (s, 3H), 3,05 (d,J=15,2Hz, 1H), 2,74 (d, J=15,2Hz, 1H), 1,09 (t, J=6,9Hz, 3H), 1,06 (t, J=6,9Hz, 3H)
Příklad 158 (RS)-l-(2,2-Diethoxyethyl)-3-(N'-(3-methoxyfenyl)ureido)-3-((5-methylpyrido-2-yl)aminokarbony lmethyl)indolin-2-on
NMR(CDC13)6: 9,48 (s, 1H), 7,93 (d, J=8,3Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,73 (s, 1H),
7,41-6,92 (m, 8H), 6,71 (d, J=7,9Hz, 1H), 6,46 (d, J=8,3Hz, 1H), 4,78^1,75 (m, 1H), 3,90 (br, 2H), 3,72-3,45 (m, 3H), 3,62 (s, 3H), 3,10 (d,J=14,5Hz, 1H), 2,61 (d, J=14,5Hz, 1H), 2,21 (s, 3H), 1,13 (t, J=7,3Hz, 3H), 1,07 (t, 7,3Hz, 3H)
Příklad 159 (RS)-l-(Formylmethyl)-3-(N'-(3-methoxyfenyl)ureido)-3-((4-methylfenyl)aminokarbonylmethyl)indolin-2-on
Do roztoku 1,61 g (RS)-l-(2,2-diethoxyethyl)-3-(N'-(3-methoxyfenyl)ureido)-3-((4-methylfenyl)aminokarbonylmethyl)indolin-2-onu ve 40 ml acetonu bylo přidáno 10 ml vody a 1 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a směs byla zahřívána při refluxu po dobu 2 hodin. Reakční směs byla nalita do vody a takto vytvořená sraženina byla shromážděna filtrací a promyta ethyletherem, čímž se získalo 1,11 g (79 %) nadepsané sloučeniny.
NMR (DMSO-d6) δ: 0,6 (s, 1H), 9,66 (s, 1H), 9,32 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,44 (d, J=8,3Hz, 2H), 7,28-6,82 (m, 8H), 6,82 (d, J=8,3Hz, 1H), 6,44 (dd,. J=2,0, 7,8Hz, 1H), 4,77 (d, J=18,5Hz, 1H), 4,60 (d, J=18,5Hz, 1H), 3,66 (s, 3H), 2,89 (d, J=14,6Hz, 1H), 2,60 (d, J=14,lHz, 1H), 2,26 (s, 3H)
-74CZ 290504 B6
Příklad 160 (RS)-3-(N'-(3-Methoxyfenyl)ureido)-l-(2-(N,N-dimethylamino)ethyl)-3-((4-methylfenyl)aminokarbonylmethyl)indolin-2-on
Do roztoku 0,386 g (RS)-l-(formylmethyl-3-(N'-(3-methoxyfenyl)ureido)-3-((4-methyl)aminokarbonylmethyl)indolin-2-onu v 50 ml methanolu bylo přidáno 0,8 g dimethylaminhydrochloridu při teplotě místnosti a pak byl přidán 1,0 g kyanborhydridu sodného. Směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 1 dne, načež následovala koncentrace. Koncentrát byl zředěn dichlormethanem a promyt vodným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem sodným a koncentrována. Surový produkt byl promyt dichlormethanem, čímž se získalo 0,107 g (26 %) nadepsané sloučeniny.
NMR(CDC13) δ: 10,21 (s, 1H), 9,26 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,32-6,84 (m, 10H), 6,79 (d, J=8,3Hz, 1H), 6,44 (dd, J=l,9, 7,8Hz, 1H), 3,94-3,59 (m, 2H), 3,65 (s, 3H), 2,82 (d, J=14,6Hz, 1H), 2,62-2,08 (m, 3H), 2,25 (s, 9H)
Příklad 161 (RS)-l-(2,2-Diethoxyethyl)-3-((4-(N-methylaminoi)fenyI)aminokarbonylmethyl)-3-(N'-(4methylfenyl)ureido)indolin-2-on
Do roztoku 0,475 g (RS)-l-(2,2-diethoxyethyl)-3-((4-trifluormethylkarbonyl-N-methylamino)fenyl)aminokarbonylmethyl)-3-(N'-(4-methylfenyl)ureido)indolin-2-onu v 50 ml methanolu bylo přidáno 10 ml vodného roztoku 0,50 g uhličitanu draselného při teplotě místnosti a směs byla míchána po dobu 1 dne, načež následovala koncentrace. Zbytek byl zřéděn vodou a extrahován dichlormethanem. Organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem sodným a koncentrována. Surový produkt byl rekrystalizován z chloroformu, čímž se získalo 0,26 g (65 %) nadepsané sloučeniny).
NMR (DMSO-d6) δ: 9,67 (s, 1H), 9,16 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,27-7,06 (m, 7H), 6,98-6,89 (m, 3H), 6,47 (d, J=8,8Hz, 2H), 5,49 (q, J=5,9Hz, 1H), 4,76-4,67 (m, 1H), 3,86 (dd, J=5,6, 13,8Hz, 1H), 3,76-3,46 (m, 5H), 2,76 (d, J=14,2Hz, 1H),
2,64 (d, J=5,9Hz, 3H), 2,41 (d, J=14,2Hz, 1H), 2,17 (s, 3H), 1,12 (t, J=6,9Hz, 3H), 1,07 (t, J=5,0Hz, 3H)
Příklad 162 (RS)-l-(2,2-Diethoxyethyl)-3-((5-indolinyl)aminokarbonylmethyl)-3-(N'-(4-methylfenyl)ureido)indolin-2-on
Nadepsaná sloučenina byla připravena stejným způsobem jako v příkladu 161 s výjimkou začátku s (RS)-l-(2,2-diethoxyethyl)-3-(((l-trifluormethylkarbonyl)indolin-5-yl)aminokarbonylmethyl)-3-(N'-(4-methylfenyl)ureido)indolin-2-onem místo (RS)-l-(2,2-diethoxyethyl)-3-((4-(N-trifluormethylkarbonyl-N-methylamino)fenyl)aminokarbonylmethyl-3-(N'(4-methylfenyl)ureido)indolin-2-onu použitého v příkladu 161.
NMR (DMSO-dó) δ: 9,67 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,36-6,86 (m, 10H), 6,41 (d,J=8,6Hz, 1H), 5,35 (s, 1H), 4,77^1,67 (m, 1H),
3,85 (dd, J=5,9, 14,2Hz, 1H), 3,76-3,24 (m, 7H), 2,87 (t, J=8,3Hz, 2H), 2,75 (d, J=14,2Hz, 1H), 2,41 (d, J=14,2Hz, 1H), 2,17 (s, 3H), 1,11 (t, J=6,9Hz, 3H), 1,07 (t, J=6,9Hz, 3H)
-75CZ 290504 B6
Příklad 163 (RS)-l-(2,2-Diethoxyethyl)-3-(((4-hydroxykarbonylfenyl)aminokarbonylmethyl)-3-(N'-(4methylfenyl)ureido)indolin-2-on
Do roztoku 0,588 g (RS)-l-(2,2-diethoxyethyl)-3-((4-methoxykarbonylfenyl)aminokarbonylmethyl)-3-(N'-(4-methylfenyl)ureido)indolin-2-onu ve 30 ml methanolu bylo přidáno 5 ml vodného roztoku 0,20 g hydroxidu draselného (85 %) při teplotě místnosti. Směs byla míchána po dobu 1 dne, načež následovala koncentrace. Koncentrát byl zředěn vodou a promyt chloroformem. Vodná vrstva byla nastavena na hodnotu pH 2 2N chlorovodíkovou kyselinou a extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem sodným a koncentrována. Výsledný surový produkt byl vyčištěn silikagelovou sloupcovou chromatografií (hexan/ethylacetát = 1/1), čímž se získalo 0,56 g (98 %) nadepsané sloučeniny.
NMR (DMSO-d6( δ: 12,95-12,45 (br, 1H), 10,33 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 7,89 (d, J=8,4Hz, 2H),
7.64 (d, >8,4Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,30-6,83 (m, 8H), 4,76-4,66 (m, 1H), 3,86 (dd, >5,7, 13,7Hz, 1H), 3,78-3,40 (m, 5H), 2,94 (d, >14,6Hz, 1H), 2,58 (d, >14,6Hz, 1H), 2,18 (s, 3H), 1,11 (t, >6,8Hz, 3H), 1,08 (t, >6,8Hz, 3H)
Příklad 164 (RS )-1-(2,2-Diethoxyethyl)-3-((4-hydroxykarbonylmethylfenyl)aminokarbonylmethyl)-3(N'-(4-methylfenyl)ureido)indolin-2-on
Nadepsaná sloučenina byla připravena stejným způsobem jako v příkladu 163 kromě začátku s (RS)-l-(2,2-diethoxyethyl)-3-((4-methoxykarbonylmethylfenyl)aminokarbonylmethyl)-3(N'-(4-methylfenyl)ureido)indolin-2-onem místo (RS)-l-(2,2-diethoxyethl)-3-((4-methoxykarbonylfenyl)aminokarbonylmethyl)-3-(N'-(4-methylfenyl)ureido)indolin-2-onu použitého v příkladu 163.
NMR (CDClj) δ: 8,73 (s, 1H), 7,55-7,37 (br, 1H), 7,32-6,77 (m, 14H), 4,85-4,74 (m, 1H),
4,08 (dd, >5,7, 14,3Hz, 1H), 3,85-3,35 (m, 7H), 2,95 (d, >15,2Hz, 1H),
2.64 (d, >15,2Hz, 1H), 2,17 (s, 3H), 1,15 (t, >6,4Hz, 3H), 1,11 (t, >6,8Hz, 3H)
Příklad 165 (RS)-l-(2,2-Diethoxyethyl)-3-(N'-(4-hydroxykarbonylfenyl)ureido-3-((4-methylfenyl)aminokarbonylmethyl)indolin-2-on
Nadepsaná sloučenina byla připravena stejným způsobem jako v přikladl 163 kromě začátku s (RS)-3-(N'-(4-ethoxykarbonylfenyl)ureido)-l-(2,2-diethoxyethyl-3-((4-methylfenyl)aminokarbonylmethyl)indolin-2-onem namísto (RS)-l-(2,2-diethoxyethyl)-3-((4-methoxykarbonylfenyl)aminokarbonylmethl)-3-(N'-(4-methylfenyl)ureido)indolin-2-onu použitého v příkladu 163.
Rf = 0,05 (n-hexan/ethylacetát = 1/1)
NMR (DMSO-d6) δ: 9,97 (s, 1H), 9,64 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,75 (d, >8,3Hz, 2H), 7,44-6,89 (m, 11H), 4,75 (dd, >4,0, 5,4Hz, 1H), 3,88 (dd, >5,4, 13,2Hz, 1H), 3,74-3,22 (m, 5H), 2,86 (d, >15,lHz), 2,51 (d, >15,1Ηζ, 1H), 2,27 (s, 3H), 1,14 (t, >7,3Hz, 3H), 1,10 (t, >7,3Hz, 3H)
-76CZ 290504 B6
Příklad 166 (RS)-3-(N'-(4-Aminofenyl)ureido)-l-(2,2-diethoxyethyl)-3-((4-methylfenyl)aminokarbonylmethyl)indolin-2-on
Suspenze 0,62 g (RS)-l-(2,2-diethoxyethyl)-3-((4-methylfenyl)aminokarbonylmethyl)-3-(N'(4-nitrofenyl)ureido)indolin-2-onu a 20 mg 5%ního Pd/C ve 100 ml ethanolu byla míchána při teplotě místnosti po dobu 12 hodin pod atmosférou vodíku. Reakční směs byla zfiltrována přes Cerit a filtrát byl koncentrován. Zbytek byl vyčištěn silikagelovou sloupcovou chromatografií (hexan/ethylacetát - 1/1), čímž se získalo 0,33 g (57 %) nadepsané sloučeniny.
NMR(CDCl3)b: 8,31 (s, 1H), 7,33-6,94 (m, 11H), 6,62 (s, 1H), 6,50 (d, >8.3Hz, 2H),
4,75 (dd, >4,4, 5,9Hz, 1H), 4,00 (dd, >5,9Hz, 1H), 3,79-3,52 (m, 7H), 2,92 (d, >14,6Hz, 1H), 2,51 (d, >14,6Hz, 1H), 2,30 (s, 3H), 1,16 (t, >7,3Hz, 3H), 1,10 (t, >7,3Hz, 3H)
Příklad 167 (RS)-l-(2,2-Diethoxyethyl)-3-(N'-(4-dimethylaminofenyl)ureido-3-((4-methylfenyl)aminokarbonylmethyl)indolin-2-on
Do roztoku 0,148 g (RS)-3-(N'-(4-aminofenyl)ureido)-l-(2,2-diethoxyethyl)-3-((4-methylfenyl)aminokarbonylmethyl)indolin-2-ou ve 20 methanolu bylo přidáno postupně 0,1 ml vodného roztoku formalinu a 0,104 g kyanborhydridu sodného. Směs byla neutralizována 2N chlorovodíkovou kyselinou a byla přidána molekulární síta 4.10“*°m (4Á), načež následovalo míchání při teplotě místnosti po dobu 3 hodin. Reakční směs byla zfiltrována přes Cerit a filtrát byl koncentrován.- Koncentrát byl zředěn ethylacetátem a promyt nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem sodným a koncentrována. Výsledný surový produkt byl vyčištěn silikagelovou sloupcovou chromatografií (hexan/ethylacetát = 1/1), čímž se získalo 0,120 g (77 %) nadepsané sloučeniny.
Rf= 0,11 (hexan/ethylacetát = 1/1)
NMR (CDClj) δ: 8,32 (s, 1H), 7,35-6,54 (m, 13H), 6,41 (s, 1H), 4,76 (dd, >3,9Hz, 6,3Hz,
1H), 3,99 (dd, >6,3, 13,7Hz, 1H), 3,81-3,53 (m, 5H), 2,91 (d, >15,lHz, 1H), 2,89 (s, 6H), 2,51 (d, >15,1Ηζ, 1H), 2,31 (s, 3H), 1,16 (t, >6,3Hz, 3H), 1,22 (t, >6,3Hz, 3H)
Příklady 168 až 170
Následující sloučeniny byly připraveny stejným způsobem jako v příkladu 71 s výjimkou použití (RS)-l-(2,2-diethoxyethyl}-3-(N'-(4-methylfenyl)ureido)indolin-2-onu použitého v příkladu 71, s (4-methylfenyl)reidoskupinou nahrazenou různými substituovanými ureidy jako výchozí látka a nahrazením N-p-tolyl-2-bromacetamidu použitého v příkladu 71 různými deriváty bromacetamidu jako reaktant.
Příklad 168 (RS)-3-((4-Chlorfenyl)aminokarbonylmethyl)-3-(N'-(4-chlorfenyl)ureido-l-(2,2-diethoxyethyl)indolin-2-on
Rf = 0,29 (hexan/ethylacetát =1/1)
-77CZ 290504 B6
NMR(CDC13)6: 8,51 (s, lh), 7,44-7,00 (m, 14H), 4,78 (dd, J=4,9,5,4Hz, 1H), 4,04 (dd, >5.4. 14,2Hz, 1H), 3,83-3,48 (m, 5H), 2,99 (d, J=14,6Hz, 1H), 2,68 (d, >14,6Hz, 1H), 2,00-1,08 (m, 6H)
Příklad 169 (RS)-3-((4-Chlorfenyl)aminokarbonylmethyl)-l-(2,2-diethoxyethyl)-3-(N'-(4-methoxyfenyl)ureido)indolin-2-on
NMR (DMSO-d6) δ: 10,14 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 7,57-6,70 (m, 13H), 4,72 (dd, J=4,3, 5,9Hz, 1H), 3,84 (dd, J=5,9, 14,4Hz, 1H), 3,71-3,50 (m, 5H), 3,66 (s, 3H), 2,88 (d, J=14,8Hz, 1H), 2,52 (d, >14,8Hz, 1H), 1,11 (t, J=7,8Hz, 3H), l,08(t, >7,3Hz, 3H)
Příklad 170 (RS)-l-(2,2-Diethoxyethyl)-3-((4-fluorfenyl)aminokarbonyl)-3-(N'-(4-fluorfenyl)ureido)indolin-2-on
NMR(CDCl3)ó: 8,40 (s, 1H), 7,42-6,78 (m, 14H), 4,78 (dd, >4,3, 5,9Hz, 1H), 4,02 (dd, >5,9, 14,5Hz, 1H), 3,81-3,52 (m, 5H), 2,98 (d, >14,5Hz, 1H), 2,63 (d„ >14,5Hz, 1H), 1,17 (t, >6,9Hz, 3H), 1,12 (t, >6,9Hz, 3H)
Referenční příklad 26
L-Methylbromacetát a D-methylbromacetát
Do roztoku 83,4 g bromoctové kyseliny a 78,1 g L- (nebo D-) mentolu v 1 1 toluenu bylo přidáno 300 mg p-toluensulfonové kyseliny a směs byla refluxována po dobu 6 hodin, přičemž se azeotropicky extrahovala vytvořená voda spolu s toluenem. Reakční směs byla promyta nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem sodným a koncentrována. Zbytek byl destilován za sníženého tlaku, čímž se získalo 128 g (93 %) nadepsané sloučenina.
NMR (CDClj) δ: 4,73 (dt, >5, 10Hz, 1H), 3,79(s, 2H), 2,20-0,80 (m, 9H), (d, >7Hz, 6H),
0,79 (d, >7Hz, 3H)
Příklad 171
3-(RS)-l-(2,2-Diethoxyethyl)-3-(L-methoxy)karbonylmethyl-3-(N'-(4-methylfenyl)ureido)indolin-2-on diastereomer l-(2,2-diethoxyethyl)-3-(L-methoxy)karbonylmethyl-3-(N'-(4-methylfenyl)ureido)indolin-2-onu (HPLC druhá frakce)
3-(RS)-l-(2,2-Diethoxyethyl)-3-(L-methoxykarbonylmethyl-3-(N'-(4-methylfenyl)ureido)indolin-2-on byl připraven stejným způsobem jako v příkladu 71 s výjimkou užití Lmethylacetátu jako reaktantu namísto N-p-tolyl-2-bromacetamidu použitého v příkladu 71. Produkt byl analyzován vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií.
-78CZ 290504 B6
Podmínky HPLC:
Sloupec: IMC - náplň CN A-514 (6,0 mm (průměr) 3 x 30 cm), vyvíjející rozpouštědlo: hexan/izopropylalkohol = 100/1, průtoková rychlost: l,0ml/min, detekce: UV 254 nm, první frakce: 53 dílů (retenční doba = 38 minut), druhá frakce: 47 dílů (retenční doba = 42 minut).
Diastereomemí směs byla rekrystalizována dvakrát z diizopropyletheru, čímž se získal jeden diastereomer l-(2,2-diethoxyethyl)-3-(L-methoxy)karbonylmethyl-3-(N'-(4-methylfenyl)ureido)indolin-2-on ve formě jehlic.
NMR(CDC13) δ: 7,33.718 (m, 3H), 7,18-6,91 (m, 5H), 6,87 (s, 2H), 4,76 (dd, J=4,4, 5,5Hz,
1H), 4,69 (dt, J=3,8, 10,8Hz, 1H), 3,97 (dd, J=5,5, 13,1Hz, 1H),
3,88-3,45 (m, 5H), 2,96 (d, J=13,2Hz, 1H), 2,51 (d, J=13,2Hz, 1H), 2,26 (s, 3H), 1,88-0,99 (m, 9H), 1,16 (t, J=7,0Hz, 3H), 1,12 (t, J=7,4Hz, 3H), 0,88 (d, J=6,2Hz, 3H), 0,78 (d, J=7,4Hz, 3H), 0,70 (d,J=6,8Hz, 3H)
Produkt byl analyzován vysokovýkonnou kapalinovou chromatografii.
Podmínky HPLC:
sloupec: IMC - náplň CN A-514 (6,0 mm (průměr) x 30 cm), vyvíjecí rozpouštědlo: hexan/izopropylalkohol = 100/1, průtoková rychlost 1,0 ml/min, detekce: UV 254 nm, frakce: retenční doba = 42 minut.
Příklad 172
Jeden diastereomer l-(2,2-diethoxyethyl)-3-(L-methoxy)karbonylmethyl-3-(N'-(4-methylfenyl)ureido)indolin-2-onu (HPLC první frakce)
Do roztoku 10,4g (RS)-l-(2,2-diethoxyethyl)-3-(N'-(4-methylfenyl)ureido)indolin-2-onu v 500 ml suchého tetrahydrofuranu bylo pomalu přidáno 52,5 ml 0,5M roztoku terc.butoxidu lithného (připraveného z n-butyllithia a terc.butanolu v suchém tetrahydrofuranu při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku a směs byla míchána při téže teplotě po dobu 30 minut. Do směsi byl přidán po kapkách roztok 8,10 g L-menthylbromacetátu ve 30 ml suchého tetrahydrofuranu při teplotě 0 °C, načež následovalo míchání při 0 °C po dobu 8 hodin. Reakční směs byla nalita do vodného roztoku chloridu sodného extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem sodným a koncentrována. Zbytek byl vyčištěn silikagelovou sloupcovou chromatografii /hexan/ethylacetát=3/l/ a pak rekrystalizován z methanolické vody, čímž se získalo 7,55 g)48 %) nadepsané sloučeniny.
Podmínky HPLC:
sloupec: IMC - Pack CN A-514 (6,9 mm (průměr) x 30 cm) vyvíjecí rozpouštědlo: hexan/izopropylalkohol = 100/1, průtoková rychlost: 1,0 ml/min, detekce: UV 254 nm, frakce: retenční doba = 38 minut.
Rf = 0,44 (hexan/ethylacetát = 2/1)
-79CZ 290504 B6
NMR (CDClj) δ: 7,41-6,91 (m, 8H), 6,88 (s, 1H), 6,73 (s, 1H), 4,75 (dd, J=4,6, 5,7Hz, 1H),
4,64 (dt, J=4,l, 11,1Hz, 1H), 3,95 (dd, J=5,7, 14,6Hz, 1H), 3,89-3,45 (m,5H), 3,03 (d, J=15,lHz, 1H), 2,61 (d, J=15,lHz, 1H), 2,26 (s, 3H), 1,98-1,80 (br, 1H), 1,80-1,55 (br, 3H), 1,55-1,30 (br, 1H), 1,30-0,75 (br, 4H), 1,17 (t, J=6,8Hz, 3H), 1,11 (t, J=7,0Hz, 3H), 0,88 (d, J=6,5Hz, 3H), 0,83 (d, J=7,0Hz, 3H), 0,64 (d, J=6,8Hz, 3H)
Příklad 173
Jeden diastereomer l-(2,2-diethoxyethyl)-3-(D-methoxy)karbonylmethyl-3-(N'-(4-methylfenyl)ureido)indolin-2-on (HPLC první frakce)
Nadepsaná sloučenina byla připravena stejným způsobem jako v příkladu 172 s výjimkou náhrady L-mentylbromacetátu použitého v příkladu 172 D-menthylbromacetátem.
Podmínky HPLC:
sloupce: IMC - náplň CN A-514 (6,0 mm (průměr) x 30 cm), vyvíjecí rozpouštědlo: /hexan/izopropylalkohol = 100/1, průtoková rychlost: l,0ml/min, detekce: UV 254 nm, retenční doba: 38 minut.
Rf = 0,44 (hexan/ethylacetát = 2/1).
NMR (CDClj) δ:
7,41-6,91 (m, 8H), 6,88 (s, 1H), 6,73 (s, 1H), 4,74 (dd, J=4,6, 5,7Hz, 1H),
4,64 (dt J=4,l, 11,1Hz, 1H), 3,95 (dd, J=5,7, 14,6Hz, 1H), 3,89-3,45 (m, 5H), 3,03 (d, J=15,lHz, 1H), 2,61 (d, J=15,lHz, 1H), 2,26 (s, 3H), 1,98-1,80 (br, 1H), 1,80-1,55 (br, 3H), 1,55-1,30 (br, 1H), 1,30-0,75 (br, 4H), 1,17 (t, J=6,8Hz, 3H), 1,11 (t, J=7,0Hz, 3H), 0,88 (d, J=6,5Hz, 3H), 0,83 (d, J=7,0Hz, 3H), 0,64 (d, J=6,8Hz, 3H)
Příklad 174 (+)-1-(2,2-Diethoxyethyl)-3-(4-methylfenyl)aminokarbonylmethyl-3-{N'-(4methylfenyl)ureido)indolin-2-on (1) (+)-1-(2,2-diethoxyethyl)-3-hydroxykarbonylmethyl-3-(N'-(4-methylfenyl)ureido)indolin-2-on
Do roztoku 5,30 g 3-(+)-1-(2,2-diethoxyethyl)-3-(L-menthoxy)karbonylmethyl-3-(N'-(4methylfenyl)ureido)indolin-2-onu ve 150 methanolu bylo přidáno 30 ml vodného roztoku 1,00 g hydroxidu draselného (85 %) při teplotě místnosti. Směs byla refluxována po dobu 3 hodin a koncentrována. Do zbytku byla přidána voda a směs byla promyta chloroformem. Vodná vrstva byla nastavena na pH 2 2N kyselinou chlorovodíkovou a extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta vodným roztokem chloridu sodného, vysoušena nad bezvodým síranem sodným a koncentrována, čímž se získalo 2,8 g nadepsané sloučeniny.
NMR (CDClj) δ: 7,74 (s, 1H), 7,35-6,70 (m, 10H), 4,73 (dd, J=4,4, 5,9Hz, 1H), 4,01 (dd, J=5,9, 14,6Hz, 1H), 3,86-3,38 (m, 5H), 2,90 (d, J=15,9Hz, 1H), 2,65 (d, J=15,9Hz, 1H), 2,18 (s, 3H), 1,13 (t, J=6,8Hz, 3H), 1,08 (t, J=6,8Hz, 3H)
-80CZ 290504 B6 (2) (+)-1-(2,2-Diethoxyethyl)-3-(4-methylfenyl)aminokarbonylmethyl-3-(N'-(4-methylfenyl)ureido)indolin-2-on
Ve 100 ml dichlormethanu bylo rozpuštěno 2,8 g (+)-1-(2,2-diethoxyethyI)-3-hydroxykarbonylmethyl-3-(N'-(4-methylfenyl)ureido)indolin-2-onu a postupně bylo přidáno 1,20 g 4-dimethylaminopyridinu, 1,90 g l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidhydrochloridu a 1,10 g p-toluidinu. Směs byla míchána po dobu 18 hodin koncentrována. Koncentrát byl zředěn ethylacetátem, promyt postupně zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem sodným a koncentrována. Surový produkt byl vyčištěn silikagelovou sloupcovou chromatografií (hexan/ethylacetát = 2/1), čímž se získalo 3,90 (81 %) nadepsané sloučeniny jako bílý prášek.
Výsledná sloučenina se ukázala být opticky čistou, jak bylo analyzováno vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií za požití opticky aktivní kolony (CHIRALCEL OD, vyráběná firmou Daicel Chemical Industries, Ltd.).
Rf = 0,21 (hexan/ethylacetát = 2/1)
NMR (CDC13) δ: 8,33 (s, 1H), 7,33-6,91 (m, 14H), 4,77 (dd, J=4,4, 5,6Hz, 1H), 4,03 (dd, J=5,6, 14,1Hz, 1H), 3,82-3,48 (m, 5H), 2,97 (d, J=14,6Hz, 1H), 2,57 (d, J=14,6Hz, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 1,16 (t, J=6,8Hz, 3H), 1,11 (t, J=6,8Hz, 1H) [a]D 25 = 27,9° (c = 3,05, CHC13)
Příklad 175 (-)-l-(2,2-Diethoxyethyl)-3-(4-methylfenyl)aminokarbonylmethyl-3-(N'-(4-methylfenyl)ureido)indolin-2-on
Do roztoku 1,26 g jednoho diastereomeru l-(2,2-diethoxyethyl)-3-(L-methoxy)karbonylmethyl-3-(N'-(4-methylfenyl)ureido)indolin-2-onu (HPLC první frakce) ve 20 ml ethanolu bylo přidáno 10 ml vodného roztoku 0,07 g hydroxidu draselného (85%ní) při teplotě místnosti, a směs byla míchána při teplotě 70 °C po dobu 1 hodiny, načež následovala koncentrace. Ke zbytku byla přidána voda a směs byla promyta chloroformem. Vodná vrstva byla nastavena na pH 2 přídavkem 2N kyseliny chlorovodíkové a extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem sodným a koncentrována, čímž se získalo 0,88 g (-)-1-(2,2diethoxyethyl)-3-hydroxykarbonylmethyl-3-(N'-(4-methylfenyl)ureido)indolin-2-onu.
Výsledný produkt byl rozpuštěn v 50 ml dichlormethanu a postupně bylo přidáno 0,52 g 1—ethyl— 3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidhydrochloridu a 0,29 g p-toluidinu. Směs byla míchána po dobu 18 hodin a zředěna ethylacetátem, promyta postupně zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a nasycena vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem sodným a koncentrována.
Výsledný surový produkt byl vyčištěn silikagelovou sloupcovou chromatografií (hexan/ethylacetát = 2/1), čímž se získalo 0,90 g (90%) nadepsané sloučeniny jako bílý prášek. Výsledná sloučenina, jak bylo zjištěno, byla opticky čistá, jak bylo analyzováno vysoce výkonnou kapalinou chromatografií za použití opticky aktivního sloupce (CHIRALCEL OD, vyráběný firmou Daicel Chemical Industries, Ltd.).
Rf a NMR údaje byly stejné jako u sloučeniny z příkladu 174.
-81 CZ 290504 B6 [a]DD 25 = 27,6 °C (c = 1,00, CHC13).
Příklady 176 až 181
Následující sloučeniny byly připraveny stejným způsobem jako v příkladu 174 kromě náhrady p-toluidinu použitého v příkladu 174 různými aminy nebo alkoholy jako reaktantu.
Příklad 176 (+)-1-(2,2-Diethoxyethyl)-3-(4-jodfenyl)aminokarbonylmethyl-3-(N'-(4-methylfenyl)indol in-2-on
NMR (CDC13) 8: 8,60 s, 1H), 7,55 (d, J=8,8Hz, 2H), 7,32-6,94 (m, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,77 (dd, J=4,4,6,3Hz, 1H), 4,00 (dd, J=6,3, 10,4Hz, 1H), 3,82-3,46 (m, 5H), 2,96 (d, J=14,8Hz, 1H), 2,65 (d, J=14,8Hz, 1H), 2,23 (s, 3H), 1,20-1,07 (m, 6H)
Příklad 177 (+)-1-(2,2-Diethoxyethyl)-3-(2-bromethoxy)karbonyl-3-(N'-(4-methylfenyl)ureido)indolin2-on
Rf = 0,14 (n-hexan/ethylacetát = 2/1)
NMR (CDC13) δ: 7,31-7,22 (m, 2H), 7,16-6,98 (m, 6H), 6,61 (s, 1H), 6,52 (s, 1H), 4,73 (dd, J=4,9, 5,9Hz, 1H), 4,38 (t, J=6,3Hz, 2H), 3,97 (dd, J=5,9, 8,3Hz, 1H), 3,84-3,51 (m, 5H), 3,42 (t, J=6,3Hz, 2H), 2,28 (s, 3H), 1,17 (t, J=7,3Hz, 3H), 1,13 (t, J=7,8Hz, 3H)
MS (m/e): 563, 561 (M+), 517, 515, 438, 158, 103
Příklad 178 (+)-1-(2,2-Diethoxyethyl)-3-(2-jodethoxy)karbonylmethyl-3-(N'-(4-methylfenyl)ureido)indolin-2-on
Rf = 0,14 (n-hexan/ethylacetát = 2/1)
NMR (CDC13) δ: 7,31-6,98 (m, 8H), 6,50 (s, 2H), 4,75 (dd, J=4,9,5,8Hz, 1H), 4,34 (dt, J=1,5, 6,9Hz, 2H), 3,96 (dd, J=5,8Hz, 14,2Hz, 1H), 3,85-3,52 (m, 5H), 3,19 (t, J=6,9Hz, 2H), 2,93 (d, J=15,lHz, 1H), 2,64 (d, J=15,lHz, 1H), 2,29 (s, 3H), 1,17 (t, J=7,3Hz, 3H), 1,13 (t, J=7,3Hz, 3H)
MS (m/e): 609 (M+), 563, 535,414,103 [a]D 25 = +8,6° (c = 1,00 CHC13)
-82CZ 290504 B6
Příklad 179 (+)-1-(2,2-Diethoxyethyl)-3-(N'-(4-niethylfenyl)ureido)-3-(5-methylpyrido-2-yl)aminokarbonylmethyl)indolin-2-on
NMR data byla stejná jako data sloučenina z příkladu 138.
[a]D 25 = +53,76° (c = 1,09, CHC13)
Příklad 180 (+)-1-(2,2-Diethoxyethyl)-3-((4-(N,N-dimethylamino)fenyl)aminokarbonylmethyl)-3-(N'(4-methylfenyl)ureido)indolin-2-on
NMR údaje byly stejné jako údaje sloučeniny z příkladu 130.
[a]D 25 = +55,09° (c = 1,02, CHC13)
Příklad 181 (+)-1-(2,2-Diethoxyethyl)-3-((2-methoxypyrido-5-yl)aminokarbonylmethyl)-3-(N'-(4-methylfenyl)ureido)indolin-2-on
Údaje NMR byly stejné jako u sloučeniny z příkl. 143.
[a]D 25 = +22,54° (c = 1,02, CHC13)
Příklady 182 až 184
Následující sloučeniny byly připraveny stejným způsobem jako v příkladu 175 kromě použití různých aminů jako reaktantu místo p-toluidinu použitého v příkladu 175.
Příklad 182 (-)-1-(2,2-Diethoxyethyl)-3-(N'-(4-methylfenyl)ureido)-3-((5-methylpyrido-2-yl)aminokarbonylmethyl)indolin-2-on
Údaje NMR byly stejné jako údaje u sloučeniny z příkl. 138.
[a]D 25 = -58,83° (c = 1,03, CHC13)
Příklad 183 (-)-1-(2,2-Diethoxyethyl)-3-((4-(N,N-dimethylamino)fenyl)aminokarbonylmethyl)-3-(N'-(4methylfenyl)ureido)indolin-2-on
Údaje NMR byly stejné jako údaje u sloučeniny z příkladu 130.
[a]D 25 =-60',91 (c = 1,06, CHC13)
-83CZ 290504 B6
Příklad 184 (-)-1-(2,2-Diethoxyethyl)-3-((2-methoxypyrido-5-yl)aminokarbonylmethyl-3-(N'-(4-methylfenyl)ureido)indolin-2-on [a]D 25 = -25,19° (c = 1,04, CHC13)
Údaje NMR byly stejné jako údaje pro sloučeninu z příkladu 143.
Příklad 185 (3RS)-l-(2,2-Diethoxyethyl)-3-(L-methoxy)karbonylmethyl-3-(N'-(3-methoxyfenyl)ureido)indolin-2-on
Do roztoku 0,207 g (RS)-l-(2,2-diethoxyethyl)-3-(N'-(3-methoxyfenyl)ureido)indolin-2-onu ve 4 ml suchého dimethylsulfoxidu bylo přidáno 0,5 ml 1M roztoku terc.butoxidu draselného v suchém dimethylsulfoxidu při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku. Po míchání směsi po dobu 30 minut byl po kapkách přidán roztok 0,166 g L-methylbromacetátu ve 2 ml) suchého dimethylsulfoxidu, načež následovalo míchání při této teplotě po dobu 30 minut. Reakční směs byla nalita do vodného roztoku chloridu sodného a extrahována ethyletherem. Ethyletherová vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým a koncentrována.
Zbytek byl vyčištěn silikagelovou sloupcovou chromatografií (hexan/ethylacetát = 3/1), čímž se získalo 0,170 g (56%) nadepsané sloučeniny. Jako výsledek analýzy vysoce výkonnou kapalinovou chromatografií bylo zjištěno, že produkt sestává zobou diasteareomerů v poměru asi 1/1).
Podmínky HPLC:
sloupec: IMC-Pack CN A-514 (6,0 mm (průměr) x 30 cm), vyvíjející rozpouštědlo: hexan/izoproylalkohol = 100/1, průtoková rychlost: l,0ml/min, detekce: 56 dílů (retenční doba = 47 minut), dílů (retenční doba = 52 minut).
Rf = 0,36 (hexan/ethylacetát = 2/1).
NMR(CHC13)5: 7,30-7,20 (m, 2H), 7,16-6,92 (m, 5H), 6,79-6,75 (m, 2H), 6,57-6,52 (m, 1H), 4,80-4,75 (m, 1H), 4,72-4,62 (m, 1H), 3,99-3,51 (m, 6H), 3,71 (s, 3H), 3,01 (d, J=14,8Hz, 0,5H), 2,96 (d, J=15,2Hz, 0,5H), 2,62 (d,J=15,2Hz, 0,5H), 2,54 (d, J=14,8Hz, 0,5H), 1,83-1,71 (br, 1H), 1,65-1,59 (m, 4H), 1,42-0,57 (m, 3H), 1,21-1,09 (m, 6H), 0,89 (d, J=6,9Hz, 1,5H), 0,88 (d, J=6,9Hz, 1,5H), 0,82 (d, J=6,9Hz, 1,5H), 0,77 (d, J=6,9Hz, 1,5H), 0,70 (d, J=6,9Hz, 1,5H), 0,64 (d, J=6,9Hz, 1,5H)
Příklad 186
Jeden diastereomer l-(2,2-diethoxyethyl)-3-(L-methoxy)karbonylmethyl-3-(N'-(3-methoxyfenyl)ureido)indolin-2-onu (HPLC první frakce)
Byl opakován stejný postup jako v příkladu 172 kromě použití (RS)-l-(2,2-diethoxyethyl)-3(N'-(3-methoxyfenyl)ureido)indolin-2-onu jako výchozího materiálu. Surový produkt byl
-84CZ 290504 B6 rekrystalizován z izopropyletheru, čímž se získala nadepsaná sloučenina ve formě jehlic s 32%ním výtěžkem. Jako výsledek vysokovýkonné kapalinové chromatografie bylo potvrzeno, že produkt sestává z jediného diastereomeru.
HPLC podmínky:
sloupec: IMC-Pack CN A-514 (6,0 mm (průměr) x 30 cm), vyvíjecí rozpouštědlo: hexan/izopropylalkohol = 100/1, průtoková rychlost: 1,0 ml/min, detekce: UV 254 nm, retenční doba: 47 minut
Rf = 0,36 (hexan/ethylacetát = 2/1).
NMR(CHC13)5: 7,29-7,24 (m, 2H), 7,15-7,09 (m, 2H), 6,70 (t, J=7,6Hz, 1H),
6,95-6,91 (m, 2H), 6,79-6,73 (m, 2H), 6,53 (dd, J=2,0,8,2Hz, 1H), 4,77 (dd, J=5,3, 5,9Hz, 1H), 4,75-4,61 (m, 1H), 3,93 (dd, J=5,9, 15,9Hz, 1H), 3,85 (dd, J=5,3, 15,9Hz, 1H), 3,73-3,54 (m, 4H), 3,70 (s, 3H), 1,91 (br, 1H), 1,87 (br, 1H), 1,67 (m, 4H), 1,36-0,71 (m, 3H), 1,19 (t,J=6,9Hz, 3H), 1,11 (t, J=6,9Hz, 3H), 0,88 (d, J=6,9Hz, 3H), 0,83 (d, J=7,3Hz, 1H), 0,66 (d, J=7,0Hz, 3H)
Příklad 187
Jeden diastereomer l-(2,2-diethoxyethyl)-3-(D-methoxy)karbonylmethyl-3-(N'-(3-methoxyfenyl)ureido)indolin-2-onu (HPLC první frakce)
Byl opakován stejný postup jako v příkladu 172 kromě použití (RS)-l-(2,2-diethoxyethyl)-3(N'-(3-methoxyfenyl)ureido)indolin-2-onu jako výchozího materiálu a nahrazením L-methylbromacetátu jako reaktantu D-menthylbromacetátem. Rekrystalizace surového produktu z izopropyletheru dala nadepsanou sloučeninu ve formě jehlic s 32%ním výtěžkem. Jako výsledek vysokovýkonné kapalinové chromatografícké analýzy bylo potvrzeno, že sloučenina sestává z jediného diastereomeru. Poněvadž je tato sloučenina enantiomer sloučeniny z příkladu 186, byly údaje HPLC a NMR stejné jako údaje předešlé sloučeniny.
Příklad 188 (+)-1-(2,2-Diethoxyethyl)-3-(4—methylfenyl)aminokarbonylmethyl-3-(N'-(3-methoxyfenyl)ureido)indolin-2-on
Do roztoku 2,57 g jednoho diastereomeru l-(2,2-diethoxyethyl)-3-(L-methoxy)karbonylmethyl-3-(N'-(3-methoxyfenyl)ureido)indolin-2-onu (HPLC první frakce) ve 150 ml ethanolu bylo přidáno 50 ml vodného roztoku 0,60 g hydroxidu draselného (85%) při teplotě místnosti.
Směs byla zahřívána pod refluxem po dobu 1 hodiny, načež následovala koncentrace. Ke zbytku byla přidána voda a směs byla promyta chloroformem. Vodná vrstva byla nastavena na pH 2 2N kyselinou chlorovodíkovou a extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem sodným a koncentrována, čímž se získalo 1,90 g (+)-1-(2,2-diethoxyethyl)3-hydroxykarbonylmethyl-3-(N'-(3-methoxyfenyl)ureido)indolin-2-onu.
Ve 30 ml dichlormethanu bylo rozpuštěno 0,5 g (+)-1-(2,2-diethoxyethyl)-3-hydroxykarbonylmethyl-3-(N'-(3-methoxyfenyl)ureido)indolin-2-onu a postupně bylo přidáno 0,22 g 1-ethyl3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidhydrochloridu a 0,20 g p-toluidinu. Po míchán směsi po
-85CZ 290504 B6 dobu 9 hodin byla reakční směs zředěna ethylacetátem a promyta postupně zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem sodným a koncentrována. Surový produkt byl vyčištěn silikagelovou sloupcovou chromatografií (hexan/ethylacetát = 2/1), čímž se získalo 0,49 g nadepsané sloučeniny jako bílý prášek.
Rf = 0,21 (hexan/ethylacetát = 2/1).
NMR (CDClj) δ: 8,15 (s, 1H), 7,35-7,23 (m, 6H), 7,13-6,91 (m, 6H), 6,73 (d, J=7,3Hz, 1H),
6,50 (dd, J=2,4, 7,8Hz, 1H), 4,79 (dd, J=4,4,5,9Hz, 1H), 3,98 (dd, J=5,9, 14,1Hz, 1H), 3,86-3,52 (m, 5H), 3,67 (s, 3H), 2,28 (d, J=14,6Hz, 1H), 2,54 (d, J=14,6Hz, 1H), 2,30 (s, 3H), 1,18 (t, J=6,8Hz, 3H), 1,10 (t, J=6,8Hz, 3H) [cc]D 25 = +33,8 (c= 1,07, CHClj)
Příklad 189 (-)-1-(2,2-Diethoxyethyl)-3-(4-methylfenyl)aminokarbonylmethyl-3-(N'-(3-methoxyfenyl)ure ido)indol in-2-on
Do roztoku 0,89 g jednoho diastereomeru l-(2,2-diethoxyethyl)-3-(D-methoxy)karbonylmethyl-3-(N'-(3-methoxyfeny)ureido)indolin-2-onu (HPLC první frakce) ve 100 ml ethanolu bylo přidáno 30 ml vodného roztoku 0,46 g hydroxidu draselného (85%) při teplotě místnosti a směs byla míchána při teplotě 80 °C po dobu 2 hodin, načež následovala koncentrace. Ke koncentrátu byla přidána voda a směs byla promyta chloroformem. Vodná vrstva byla nastavena na pH 2 přídavkem 2N kyseliny chlorovodíkové a extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem sodným a koncentrována, čímž se získalo 1,76 g (-)-1(2,2-diethoxyethyl)-3-hydroxykarbonylmethyl-3-(N'-(3-methoxyfenyl)ureido)indolin-2-onu.
Ve 30 ml dichlormethnu bylo rozpuštěno 0,50 g (-)-1-(2,2-diethoxyethyl)-3-hydroxykarbonylmethyl-3-(N'-(3-methoxyfenyl)ureido)indolin-2-onu a postupně bylo přidáno 0,22 g 1—ethyl— 3-(3-dimethylaminopropyl)karbodimidhydrochloridu a 0,20 g p-toluidinu. Po míchání směsi po dobu 9 hodin byla reakční směs zředěna ethylacetátem a postupně promyta zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem sodným a koncentrována.
Surový produkt byl vyčištěn silikagelovou sloupcovou chromatografií (hexan/ethylacetát = 2/1), čímž se získalo 0,46 g nadepsané sloučeniny jako bílý prášek. Poněvadž tato sloučenina je enantiomerem sloučeniny z příkladu 188, jsou NMR údaje stejné jako údaje této zmíněné sloučeniny.
[a]D 25 = -36,9° (c = 1,02, CHClj)
Příklady 190 a 191
Následující sloučeniny byly připraveny stejným způsobem jako v příkladu 188 kromě použití různých aminů jako reaktantů namísto p-toluidinu použitého v příkladu 188.
- 86CZ 290504 B6
Příklad 190 (+)-l-(2,2-Diethoxyethyl)-3-(N'-(3-methoxyfenyl)ureido)-3-((5-methylpyrido-2-yl)aminokarbonylmethyl) indol in-2-on
Rf a NMR údaje jsou stejné jako tyto údaje u sloučeniny z příkladu 158.
[a]D 25 = +54,08° (c =1,03, CHC13)
Příklad 191 (+)-l-(2,2-Diethoxyethyl)-3-(N'-(3-methoxyfenylureido)-3-((4-(N'N-dimethylaminofenyl)aminokarbonylmethyl)indolin-2-on
Rf a NMR údaje jsou stejné jako tyto údaje u sloučeniny z příkladu 156.
[a]D 25 = +61,79° (c = 1,00, CHC13)
Příklady 192 a 193
Následující sloučeniny byly připraveny stejným způsobem jako v příkladu 189 kromě použití různých aminů jako reaktantů místo p-toluidinu použitého v příkladu 189.
Příklad 192 (-)-1-(2,2-Diethoxyethyl)-3-(N'-(3-methoxyfenyl)ureido)-3-((5-methylpyrido-2-yl)aminokarbonylmethyl)indolin-2-on
Rf a NMR údaje jsou stejné jako tyto údaje u sloučeniny z příkladu 158.
[a]D 25 =-54,91° (c = 1,01, CHC13)
Příklad 193 (-)-1-(2,2-Diethoxyethyl)-3-(N'-(3-methoxyfenyl)ureido)-3-((4-(N',N-dimethylamino)aminokarbonylmethyl)indolin-2-on
Rf a NMR údaje jsou stejné jako tyto údaje u sloučeniny z příkladu 156.
[a]D 25 = -63,99° (c = l,0„ CHC13)
Příklad 194 (+)-1-(2,2-Diethoxyethyi)-3-((4-N,N-dimethylamino)fenyl)aminokarbonylmethyl)-3-(N'-(4methylfenyl)ureido)indolin-2-on-hydrogensulfat draselný
Sloučenina získaná v příkl. 180 byla smíchána s 1 ekvivalentem hydrogensíranu draselného a směs byla rekrystalizována z methanolu, čímž se získala nadepsaná sloučenina ve formě jehlic.
Teplota tání. 180 °C (rozklad)
-87CZ 290504 B6
NMR (DMSO-d6): δ: 9,98 (br, 1H), 9,13 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,46 (d, J=8,2Hz,2H),
7,25-6,80 (m, 11H), 4,75-^1,69 (m, 1H), 3,85 (dd, J=5,8, 14,6Hz,1H),
3,77-3,44 (m, 5H), 2,83 (d, J=14,lHz, 1H), 2,51 (s, 6H),2,47 (d, J=14,lHz, 1H), 2,18 (s, 3H), 1,11 (t, J=7,3Hz, 3H),1,07 (t, J=6,8Hz, 3H) [a]D 25 = +98,88° (c = 0,72, MeOH)
Referenční příklad 27 l-(2,2-Diethoxyethyl)indolin
Do roztoku 12 g indolinu ve 100 ml dimethylsulfoxidu bylo přidáno 6,5 g hydridu sodného při teplotě místnosti. Směs byla míchána při stejné teplotě po dobu 1 hodiny a bylo přidáno 20 ml bromacetaldehyddiethylacetalu, načež následovalo další míchání při teplotě 50 °C po dobu 1 hodiny. Po ochlazení byla reakční směs nalita do vody a produkt byl extrahován ethyletherem. Organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem sodným a koncentrována, čímž se získalo 13 g nadepsané sloučeniny.
NMR (CDClj) δ: 7,60 (d, J=6,9Hz, 1H), 7,39 (d, J=9,lHz, 1H), 7,26-7,03 (m, 3H), 6,48 (d, J=3,4Hz, 1H), 4,64 (t, J=5,lHz, 1H), 4,20 (d, J=5,lHz, 2H), 3,79-3,47 (m, 2H), 3,42-3,24 (m, 2H), 1,12 (t, J=7,3Hz, 6H)
Referenční příklad 28 l-(2,2-Diethoxyethyl)-3,3-dichlorindolin-2-on
Do suspenze 23 g l-(2,2-diethoxyethyl)indolu a 31 g dihydrogenfosforečnanu draselného v 1 1 ethylacetátu bylo přidáno 700 ml 5%ního vodného roztoku chloranu sodného za chlazení ledem, načež následovalo míchání při této teplotě po dobu 10 minut. Směs byla postupně promyta vodou a vodným roztokem uhličitanu draselného. Organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem sodným a koncentrována za sníženého tlaku, čímž se získalo 31 g nadepsané sloučeniny.
Rf = 0,50 (hexan/ethylacetát = 3/1).
NMR(CDC13)6: 7,61 (d, J=8,2Hz, 1H), 7,40-7,30 (m, 1H), 7,22-6,98 (m, 2H), 4,74 (t, J=5,4Hz, 1H), 3,84 (d, J=5,4Hz, 2H), 3,86-3,67 (m, 2H), 3,60-3,40 (m, 2H), 1,14 (t, J=7,3Hz, 6H)
Referenční příklad 29 l-(2,2-Diethoxyethyl)isatin
Do roztoku 31 g l-(2,2-Diethoxyethyl)-3,3-dichlorindolin-2-onu ve 200 ml dimethylsulfoxidu bylo po kapkách přidáno 50 ml vodného roztoku 14,5 g hydroxidu sodného takovým způsobem, že reakční teplota nepřekročila 20 °C, načež následovalo míchání při téže teplotě po dobu 45 minut. Do reakční směsi bylo pomalu přidáno 15,5 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové, načež následovalo míchání při teplotě místnosti po dobu 1,5 hodin. Do reakční směsi byl přidán ethylacetát a směs byla postupně promyta vodou a vodným roztokem
-88CZ 290504 B6 hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem sodným a koncentrována, čímž se získalo 25 g nadepsané sloučeniny.
Rf = 0,83 (chloroform/methanol = 20/1)
NMR (CDCh) δ: 7,75-6,95 (m, 4H), 4,71 (t, >5Hz, 1H), 3,89-3,40 (m, 6H), 1,16 (t, >7Hz, 6H)
Příklad 195 (RS)-l-(2,2-Ethoxyethyl)-3-(N'-(4-methylfenyl)ureido)indolin-2-on
Ve 3,8 1 methanolu bylo rozpuštěno 176 g isatinu za zahřívání a do roztoku byl přidán roztok 100 g O-methylhydroxylaminhydrochloridu a 136 g octanu sodného trihydrátu ve 400 ml vody.
Výsledná směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 10 minut, načež následovala koncentrace. Ke zbytku byla přidána voda a směs byla extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysušena nad bezvodým síranem sodným a koncentrována, čímž se získalo 192 g (91 %) 3-methoxyiminoindolin-2-onu. Výsledný surový’ produkt byl použit při následné reakci bez vyčištění.
NMR (CDCh) δ: 9,36 (br, 1H), 7,94 (d, J=7,6Hz), 7,34 (dt, J=l,3,7,6Hz, 1H), 7,05 (dt, >1,0, 7,6Hz, 1H), 6,92 (d, J=7,6Hz, 1H), 4,31 (s, 3H)
Do suspenze hydridu sodného (připraveného promytím 50 g 60%ního olejovitého hydridu sodného hexanem) v 11 Ν,Ν-dimethylformamidu byl po kapkách přidán roztok 176g 3-methoxyiminoindolin-2-onu ve 3 1 Ν,Ν-dimethylformamidu při teplotě 0 °C v proudu dusíku. Do směsi byl přidán 1 1 Ν,Ν-dimethylformamidu a 330 ml bromacetaldehyddiethylacetalu asměs byla zahřívána na teplotu 70 °C, při které byla míchána po dobu 45 hodin. Reakční směs byla koncentrována a koncentrát byl zředěn ethylacetátem a promyt vodným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem sodným a koncentrována, čímž se získalo 284 g (97 %) l-(2,2-diethoxyethyl)-3-methoxyiminoindolin-2-onu.
NMR (CDC13) δ: 7,93 (d, J=7,8Hz, 1H), 7,36 (dt, J=l,5, 7,8Hz, 1H), 7,08-7,00 (m, 2H),
4,70 (t, J=5,4Hz, 1H), 4,29 (s, 3H), 3,85 (d, J=5,4Hz, 2H), 3,79-3,43 (m, 4H), 1,14 (t, >7,3 Hz, 6H)
Do roztoku 0,51 g l-(2,2-diethoxyethyl)-3-methoxyiminoindolin-2-onu ve 30 ml ethanolu bylo přidáno 50 mg 5%ního Pd/C a 1 ml 2N chlorovodíkové kyseliny a výsledná suspenze byla míchána při teplotě místnosti po dobu 18 hodin pod atmosférou vodíku. Reakční směs byla zfiltrována přes Cerit a filtrát byl koncentrován. Zbytek byl suspendován ve 30 ml toluenu a bylo přidáno 0,25 ml trimethylaminu a 0,27 ml p-tolylizokyanátu, načež následovalo míchání při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. Reakční směs byla koncentrována a promyta vodou, čímž se získalo 0,55 g nadepsané sloučeniny.
NMR (DMSO-d6) δ: 8,63 (s, 1H), 7,33-7,16 (m, 4H), 7,12-7,16 (m, 4H), 5,05 (d, >7,4Hz, 1H), 4,77-4,63 (m, 1H), 3,84 (dd, >5,7, 14,6Hz, 1H), 3,77-3,40 (m, 5H), 2,22 (s, 3H), 1,08 (t, >7,4Hz, 3H), 1,06 (t, >7,4Hz, 3H)
-89CZ 290504 B6
Příklad 196 (+)-3-( p-Brombenzyloxy)karbonylmethy 1-1-(2,2-diethoxyethyl)-3-(N'-(4-methylfenyl)ureido)indolin-2-on
V 10 ml dimethylsulfoxidu bylo rozpuštěno 0,336 g (+)-1-(2,2-diethoxyethyl)-3-hydroxykarbonylmethyl)-3-(N'-(4-methylfenyl)ureido)indolin-2-onu. Do roztoku bylo postupně přidáno 0,108 g 4-dimethylaminopyridinu, 0,170 g l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidhydrochloridu a 0,166 g 4-brombenzylalkoholu. Výsledná směs byla míchána po dobu 18 hodin, načež následovala koncentrace. Koncentrát byl zředěn ethyletherem, promyt postupně zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem sodným a koncentrována.
Surový produkt byl vyčištěn silikagelovou sloupcovou chromatografií (hexan/ethylacetát = 2/1), čímž se získalo 0,219 g (48 =) nadepsané sloučeniny jako bílý prášek.
NMR (CDCIj) δ: 7,45 (d, J=8,8Hz, 2H), 7,30-6,80 (m, 10H), 6,71 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 5,05 (d, J=12,7Hz, 1H), 5,00 (d, J=12,7Hz, 1H), 4,73 (dd, J=4,9, 5,9Hz, 1H), 3,93 (dd, J=5,9, 14,6Hz, 1H), 3,83-3,30 (m, 5H), 2,97 (d, J=15,lHz, 1H), 2,65 (d, >15,1Ηζ, 1H), 2,28 (s, 3H), 1,15 (t, J=7,3Hz, 3H), 1,10 (t, J=7,3Hz, 3H)
Příklad 197
3-(+)-l-(2,2-Diethoxyethyl)-3-(N'-(4-methylfenyl)ureido-3-((lR-l-methylpropoxy)karbonylmethyl)indolin-2-on
Nadepsaná sloučenina byla připravena stejným způsobem jako v příkladu 196 kromě použití R-2-butanolu jako reaktantu namísto 4-brombenzylalkoholu použitého v příkladu 196.
NMR (CDC13)6:
7,30-7,20 (m, 2H), 7,13-6,92 (m, 6H), 6,89 (s, 1H), 6,79 (s, 1H), 4,87-4,70 (m,2H), 3,95 (dd, J=5,9, 14,1Hz, 1H), 3,86-3,46 (m, 5H), 2,95 (d, J=15,lHz, 1H), 2,56 (d,J=15,lHz, 1H), 2,26 (s, 3H),
1,55-1,37 (m, 2H), 1,21-1,00 (m, 9H), 0,81 (t, J=8,lHz, 3H)
Příklad 198 (+)-l-Formylmethyl-3-(4-methylfenyl)aminokarbonylmethyl-3-(N'-(4-methylfenyl)ureido)indolin-2-on
Do roztoku 0,227 g (+)-1-(2,2-diethoxyethyl)-3-(4-methylfenyl)aminokarbonylmethyl-3-(N'(4-methylfenyl)ureido)indolin-2-onu v 5 ml acetonu bylo přidáno 5 ml 6N kyseliny chlorovodíkové, načež následovalo zahřívání při refluxu po dobu 10 minut. Reakční směs byla koncentrována a zbytek byl zředěn ethylacetátem a promyt dvakrát vodným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým a koncentrována, čímž se získalo 0,189 g nadepsané sloučeniny jako surový produkt.
NMR(CDC13)Ó: 9,59 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,31-6,84 (m, 12H), 6,57 (d, J=7,6Hz, 1H), 4,62 (d, J=18,8Hz, 1H), 4,29 (d, J=18,8Hz, +H), 2,90 (d, J=15,9Hz, 1H), 2,58 (d, J=15,9Hz, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,18 (s, 3H)
-90CZ 290504 B6
Příklad 199 (+ý-l-Formylmethyl-3-hydroxykarbonylmethyl-3-(N'-(4-methylfenyl)ureido)indolin-2-on
Nadepsaná sloučenina byla připravena stejným způsobem jako v příkladu 198 kromě toho, že se začalo s (0)-1-(2,2-dieťhoxyethyl)-3-hydroxykarbonylmethyl-3-(N'-(4-methylfenyl)ureido)indolin-2-onem místo (0)-1-(2,2-diethoxyethyl)-3-(4-methylfenyl)aminokarbonylmethyl-3(N'-(4-methylfenyl)ureido)indolin-2-onu použitého v příkladu 198.
NMR (DMSO-d6) δ: 9,61 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 7,33-6,94 (m, 10H), 4,68 (d, J=18,5Hz, 1H), 4,54 (d, J=18,5Hz, 1H), 2,87 (d, J=15.8Hz, 1H), 2,56 (d, J=15,8Hz, 1H), 2,17 (s,3H)
Příklad 200
3-(+)-l-Formylmethyl-3-—(L-methoxy)karbonylmethyl-3-(N'-(4-methylfenyl)ureido)indolin2-on
Nadepsaná sloučenina byla připravena stejným způsobem jako v příkladu 198 kromě zahájení s (0)-1-(2,2-diethoxyethyl)-3-(L-methoxy)karbonylmethyl-3-(N'-(4-niethylfenyl)ureido)indolin-2-onem místo (+)-1-(2,2-diethoxyethyl)-3-(4-methylfenyl)aminokarbonylmethyl-3(N'-(4-methylfenyl)ureido)indolin-2-onu použitého v příkladu 198.
NMR (CDC13) δ: 9,72 (s, 1H), 7,33-6,68 (m, 10H), 4,75^,61 (m, 2H), 4,47 (d, J=17,8Hz,
1H), 2,99 (d, J=15,4Hz, 1H), 2,63 (d, J=15,4Hz, 1H), 2,26 (s, 3H), 1,92-1,84 (br, 1H), 1,71-1,59 (br, 3H), 1,43-1,38 (br, 1H), 1,30-1,14 (br, 4H), 0,89 (d, J=6,6Hz, 3H), 0,82 (d, J=6,9Hz, 3H), 0,64 (d, J=6,9Hz, 3H)
Příklad 201 (+)-l-(2-Hydroxyiminoethyl)-3-(4-methylfenyl)aminokarbonylmethyl-3-(N'-(4-methylfenyl)ureido)indolin-2-on
V 1 ml methanolu bylo rozpuštěno 0,050 g (+)-l-formylmethyl-3-(4—methylfenyl)aminokarbonylmethyl-3-(N'-(4-methylfenyl)ureido)indolin-2-onu a k roztoku byl přidán roztok 0,021 g hydroxylaminhydrochloridu a 0,021 octanu sodného v 1 ml vody. Výsledná směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny a koncentrována. Ke zbytku byla přidána voda a směs byla extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysušena nad bezvodým síranem sodným a koncentrována. Zbytek byl vyčištěn silikagelovou sloupcovou chromatografií (dichlormethan/ethylacetát = 1/1), čímž se získalo 0,045 g nadepsané sloučeniny.
Rf = 0,18 (dichlormethan/ethylacetát = 2/1)
NMR (CDCI3-DMSO-d6) δ: 10,09 (br, 0,6Hz, 9,62 (br, 0,5H), 8,69 (br, 0,5H), 7,57 (br, 0,5H), 7,43-7,38 (m, 1H), 7,30-7,14 (m, 5H), 7,06-6,77 (m, 9H), 4,71-4,52 (m, 1,5H), 4,30-4,18 (m, 0,5H), 2,89 (d, J=14,5Hz, 0,5H), 2,85 (d, J=14,5Hz, 0,5H), 2,51-2,40 (m, 1H), 2,26 (s, 3H), 2,19 (s,3H)
Strukturální vzorce sloučenin připravených v předchozích příkladech jsou uvedeny dále v tabulkách A a B.
-91 CZ 290504 B6
Testovací příklad 1
Vazebný test receptorů gastrinu u gastrických žláz morčat
Příprava gastrických žláz
Gastrické žlázy morčat byly připraveny způsobem, který uvedl Chang a kol. v Biochem. Biophys. Res. Commun., 134, 895 (1986). Žaludeční sliznice Hartley samčích morčat byla odloupnuta. Po promytí byla sliznice rozstříhána nůžkami v pufru A (Eaglesův MEM obsahující 2 mM L-glutaminu a 25 mmol HEPES, pH 7,4). Po promytí byla rozstříhaná tkáň inkubována v pufru A obsahujícím 0,025 % kolagenasy, 0,1 % sojového inhibitoru tripsinu a 0,1 % BSA, při teplotě 37 °C po dobu 60 minut v atmosféře 95 % O2 a 5 % CO2. Gastrické žlázy byly izolovány z tkáně pipetou, promyty dvakrát pufrem A a zfiltrovány přes síto.
Pak byly gastrické žlázy získány odstředěním.
Vazebný test
Gastrické žlázy morčat byly resuspendovány v pufru B (Hantův roztok obsahující lOmM HEPES a 0,2 % BSA, pH 7,4) (10 ml pufru B na morče).
Do 200 mikrolitrů suspenze obsahující resuspendované izolované gastrické žlázy bylo přidáno 20 mikrolitrů lidského l25I-gastrinu (konečná koncentrace 22,5 pM).
Pak bylo přidáno 10 mikrolitrů testované sloučeniny nebo rozpouštědla (pro celkovou vazbu) nebo lOmikromol Pentagastrinu (pro nespecifickou vazbu) a pufr B byl přidán k dokončení objemu na 1 ml. Reakční směs byla inkubována při 25 °C po dobu 45 minut a pak centrifugována při 12 000 g. Kapalina nad sedlinou byla odstraněna sáním a radioaktivita izolovaných gastrických žláz byla měřena gama-čítačem.
Specifická vazba gastrinu k receptorům gastrinu byla získána z rozdílu mezi celkovou vazbou a nespecifickou vazbou. Byl vypočten IC50 testované sloučeniny v inhibici specifické vazby.
Získané výsledky jsou uvedeny v tabulce C.
Testovací příklad 2
Aktivita inhibitoru na sekreci žaludeční kyseliny u krys s podvázaným pyrolem.
Sprague-Dawley krysí samci vážící asi 200 g byli vyhladověni po dobu 24 hodin, přičemž měli povolenou vodu ad libidum. Bylo jim otevřeno břicho za anestézie pomocí ethyletheru, podvázán pyrolus a břicho uzavřeno. Krysám byla odepřena potrava a voda po dobu 4 hodin, dokud nebyly usmrceny ethyletherem. Byl jim odstraněn žaludek a žaludeční šťáva byla shromážděna a proměřena. Žaludeční šťáva byla odstraněna při 3 000 otáčkách za minutu a kapalina nad sedlinou byla ztitrována do pH 7,0 0,lN roztokem NaOH, aby se zajistila kyselost žaludeční šťávy. Množství výstupu žaludeční kyseliny bylo vypočteno násobením objemu žaludeční šťávy kyselostí a procentuální inhibice sekrece kyseliny byla získána podle následující rovnice. Testovaná sloučenina suspendovaná v 3%ním roztoku klovatiny byla podávána intraduodenálně v dávce 2 ml/kg bezprostředně po podvázání pyrolu.
Inhibice (%) = /'(průměrné množství produkce žaludeční kyseliny v kontrolní skupině - průměrné množství produkce žaludeční kyseliny v testované skupině) / průměrné množství žaludeční kyseliny vyloučené v testované skupiněj x 100.
-92CZ 290504 B6
Získané výsledky jsou uvedeny v tabulce C.
Testovací příklad 3
Vázací test CCK-B receptoru v krysí mozkové kůře
Krysí kortikální membránová frakce byla připravena způsobem, ktetý popsal Chang a kol. v Proč. Nati. Acad. Sci. USA, 83, 4 923 (1986). Sprague-Dawley krysí samci byli usmrceni a jejich mozky byly odstraněny a ponořeny v 50 mM Tris-HCl pufru (pH 7,4) za chlazení ledem a byla oddělena kůra.
Mozková kůra byla rozkrájena ve stejném pufru a homogenizována Polytronem. Homogenát byl centrifugován při 2 500 g a kapalina nad sedlinou byla dále odstraněna při 50 000 g.
Pelety byly resuspendovány v reakčním pufrovém roztoku (10 mM HEPES, 5 mM MgCT, 1 MM EGTA, 130 mMNaCl, pH 6,5).
Vazebný test
Do 150 mikrolitrů výsledné suspenze krysí mozkové kůry bylo přidáno 20 mikrolitrů 123I-CCK-8 sulfatovaného (konečná koncentrace 15 pM) a 10 mikrolitrů testované sloučeniny nebo rozpouštědla (pro celkovou vazbu) nebo 1 mM CCK-8 sulfatovaného (pro nespecifickou vazbu) a reakční ústrojný roztok byl přidán k doplnění na 1 ml. Reakční směs byla inkubována při 25 °C po dobu 120 minut, načež následovala filtrace přes GF/B filtr (vyráběný firmou Whatman). Radioaktivita membránové frakce adsorbované na tomto filtru byla měřena gama-čítačem.
Specifická vazba k CCK-B receptorům byla získána z rozdílu mezi celkovou vazbou a nespecifickou vazbou. Byl vypočten IC50 testované sloučeniny v inhibici specifické vazby.
Získané výsledky jsou uvedeny v tabulce D.
Jak je zjevné z tabulky C, bylo potvrzeno, že sloučeniny tohoto vynálezu vykazuje výborný antagonismus vůči receptorům gastrinu stejně jako inhibiční účinek na sekreci žaludeční kyseliny.
Jak je zjevné z tabulky D, bylo potvrzeno, že sloučenina tohoto vynálezu vykazuje vynikající antagonismus vůči CCK-B receptorům.
-93CZ 290504 B6
Tabulka A-l
Př. č. (R,)n R, X R. Y R,
1 — ~ch>“O NH -O-ch, NH —nh-hQ—ch»
2 5-NO, H rr tt // it
3 — —CH,CH=CH, tt tf // it
4 — ti tf tf tt
5 — —CHiCHCOCHO, ti tf tt tt
6 — —ΟΗ,ΟΗζΟΟ,Η-η), t> tt tt tt
/OCH,
7 H it tt tt
8 — H tt tt tt tt
9 — H it -Ό ti —ΝΗ-θ
10 — —CH,CH(OC,H,)S H ch, tt —ΝΗΗ0—CH,
11 — // tt —θ-OCH, tt —NH-^-OCH,
12 — // ti COOCHi tt —ΝΗ-θ—COOCH,
13 — // it “O~CN it —nh-£A>—cn
14 — // tt -O-? tt —NH—θ—F
1S — /2 II Λ ii —NH—
16 — // tt -Q-NO: it —NH—θ—NO,
17 — i! tt -Q-cf. it —nh-hQhcf>
-O —NH—
18 — tf tt tt
19 — tt tf it
20 — Z! tt tt “ NH-^^-Br
-94CZ 290504 B6
R.
Tabulka A-2
Př. č. (R.)n R. X R. Y R.
21 — —CH.CH(OC,H,), NH NH -NH-hQ
22 — H CH. CH. —NH—CH.
23 — -ch.-Q li tt ff
24 — CH. // n // tt
25 — —CH.CO-θ H if // tt
26 — -“-O ff /i // tt
27 — _ch'“O 0 tt tt ti
53a — —CH.C00C.H, NH it ff OC.H,
53b — H H tt ft tr
54a — —ch.co-@ // it ff
54b — H it ff ti ti
55 — ff ff // tt OH
56 — —CHzCOOH if // tt //
57 — H tt it tt —NH—θ-CH.
58 — ff it ti it —řTjM—CH.
59 — // tt tt ti -O
60 — n CH. it NH -CH.-Qr-CH.
61 — -CH.-θ // tt // CH.
62 — It tt it ff —NH—CH.
63 — -ch,co-£J NH if CH. ti
-95CZ 290504 B6
Tabulka a-3
4 jA (R> 3X-C-NHR. I γυ-c-r. 1 i 2k SrA) 0
7
Ri
Př. č. (R.)n R. X R» Y R.
64 — —CH«COOC,H, NH —Ο~°Η1 CH, -nh-Q-ch,
65 — -<*-0 tt // tt //
66 — -CH,CH-Q tt ti ti //
67 — CH, tt ti tt it
68 — — tf tt tt tt
69 —CHiOCHj tt ti tt it
70 — —CH.CHCC.H^n), // tr tt tr
71 — —CH.CHÍOC.H,}. H tr tt ti
72 7-CH, H li tt tt tr
73 — -O tr ff tt tt
74 5—CHi —CHjCHCOCjH,), t! tt tt tt
75 5-F // tt tr tt tt
76 5-CCH, A* ll tr tt tt
77 5—8f // ti tt tt tt
78 — // tt -O~ct tt tt
79 — // tt -Q-och, tt tr
80 — // tt -o tt tt
81 — // tt ^CH, tt tt
82 — // tt -0-f il tt
83 — tt tt -p £? tt tt
-96CZ 290504 B6
TabulkaA-4
Př. č» (R>)n R, X R» Y R,
84 — —CHiCH(OCiHi)j NH ~Q> CH, —NH—(QhCH,
85 — // // -Q OCH> it tt
85 — // H C:H, tt ti
87 — // ti -θ-COOC.H, tt tt
88 — // ti c-p tt tt
89 — tt tt ^C2 tt tt
90 — tt a -Ό CHK) it tt
91 — ti tt --NO; tt tt
92 — tt a -<>cn tt tt
93 — it a A. ti ti
94 — ti tt li ti
95 — ti tt ti it
96 —CH^H(OC>Hr-n). a ti tt
97 — —CH,CHO n tt tt ti
98 — tt it ii tt
99 — —CH^HÍOCHj-^): tt tt tt ii
100 — —CHiCHCOCH,), it tt ti H
101 a it it tt
102 — —CJ-LCHjNHCH, • HCí tt tt tt ti
103 — —CHzCH.-N^) tt it tt it
-97CZ 290504 B6
Tabulka A-5
4 3. X-Č-NHR.
j Y-C-R.
li J řo ó
7 |
R,
Př. č. (R.)n R, X R> Y R.
104 — —CH,CH,N(CH,), NH CH, -ΝΗ-θ-CH,
105 — —CH>CH(SCH»). if tt ii tt
106 — —CH,CH(SC,H,), tt tt ll ti
107 — —CH,CH(OC^>)» fl ti ti OC,H,
108 — // tt tt tt OH mCH· Ό
109 — // tt II tt
110 — // ti II tt -ΝΗ-θ-COOCH,
111 — tt ti ii -'•'h-Q CH,
112 // tt tt ti -nh-O
CH,
113 — // tt tt tt —NHCiHr-n
114 — if ti ti tt ~ NH~O- Cl
115 — tt tt tt tt —NH—OCH.
116 — if ii ti tt —NHCCH.hCOOCjH,
117 — if ti tt tt —NHOCH,
118 — tt tt tt tt -NH-O-CHXJOOCHj
119 — t! tt tt tt —NHCH,CH(OC,H,),
120 — // tt tt' tt —NH—C»Hu
121 — M tt tt tt —NH-^^—NO,
122 — tt tt tt tt —NH-O-CH, ^CH,
123 — tt tt tt tt —ΝΠ—θ
-98CZ 290504 B6
Tabulka A-6
Př.čís. (R.)n R> X R Y R
124 — —ΟΗ,ΟΚΟΟ,Η»), NH ~O”cH· CH: -nh-Q^f
125 — ✓/ ft // ll —ΝΗ-θ-ΝΗ,
126 — tl tt lt n —NHCHx—θ
127 — t> rr tl ll —NH—OH
128 — // H tt if —NH—θ—Crj
129 — // tt tt ll —NH-O ^OCH.
130 — >t // tt li
131 — !> tt 1/ ll -ΝΗ-/>ΝκΚι XCOCR
132 — tt tt u tt Ν-λ -NH-V
133 — i> tt lt H -nh-£}
134 — rr tt tt —NH-tQl-NCO.Hj;
135 — tr tt lt tt —ΝΗ-θ-NHCOCFa
136 — tt // tt tt —NH-/ý-N COCR
137 — // // lt tt —NH-^^-N
133 — tt tt tt tt -NH-O—CH, N=/
139 — it rr tt lt -NH-O Cl
140 — t· tt tt tt -NH-^N
141 — tt rt tt n -NH-O CH/y
142 — tt rr tt tt —ΝΗ-θ-CH. ho'
143 — i! tt tt lt -NH-£V-OCH,
-99CZ 290504 B6
Tabulka A-7
—, v v Pr.c. (R,)n R, X R, Y R.
144 — —CH,CH(OC,Hi), NH -Qh-ch, CH,
145 — // // tt tt _nh-Q
146 — ft tf -Q OCH, tt -OC;H,
147 — tr tt tt tt —OH
148 — tt tt tt tt —ΝΗ-^^—ΟΟΗ,
149 — tr tf tt tt —Cž
150 — tt tt ft H -nh-Q ch;
151 — tt tt tf ti -nh-Q ^OCH,
152 — tt tf tt ft -nh-M ^CH,
153 — // ti tt tt -nh-hD CH,0
154 — // tt tt tt —NH-^y-F
155 — // tf tt tt —NHC,H,-n
156 — tr tt tf tt —NHH^-N(CH,),
157 — ft tt tt tt -ΝΗ-θ-COOCH,
158 — fr tt tt tt —ΝΗ-η/Λ—CH, N=/
159 — —CH.CHO ft tt tf ~nh_O“ch*
160 — —CH,CH,N(CH,), tt tt tt ti
161 — —εΗ,εΗίοο,Η»), tt tt —NH-^-NHCH,
162 tt tt tt tt —NH—^^-NH
163 — tt tt tt tt -NH-^J-COOH
- 100CZ 290504 B6
Tab. A-8
Př.č. (Ri)n Ri X R Y R
164 — —CHjCH (OC.H,), NH —CH, CH, -ΝΗ-θ-ΟΗ,ΟΟΟΗ
165 — tt CH, tt NH —NH—θ—COOH
166 — tt tt tt // —NH—θ— NH.
167 — tt tt tt // —ΝΗ-θ-Ν(ΟΗ,),
168 — u NH ~O~CÍ CH, —ΝΗ-πζ^—C2
169 — tt if ~O~och, tt //
170 — tt tt -CH tt —NH—F
171 — // tt -Qe-ch, H —O-(L-Men‘hyl)
172 — tt tt tt //
173 — tt tt ~Q OCH, tt —O-(D-Menthyl)
174 — tt tt -Q~ CHi tt —NH“O~ CH>
175 — tt il tt tt tt
176 — tt tt tt tt -NH-Q-i
177 — tt tt tt t! —OCH,CH,8r
178 — tt tt tt // —OCHiCHJ
179 — tt tt tt tt _NH_/y_cHi
180 — tt tt tt tt —NH-@~N(CH,),
181 — tt tt tt tt —NH-^V-OCH,
182 — tt tt tt ti —NH-^V-CH, N=/
183 — tt tt tt tt —ΝΗ-θ-Ν(ΟΗ,),
- 101 CZ 290504 B6
Tab. A-9
1 T% * * Pr .c. (R.)n R, X R> Y R.
184 — —CH,CH (OCzH,), NH •hQ^-CH, CH, —NH-^Qf-OCH,
185 — tt // -Q 004, tt —0—(L-Menthyl)
186 — it tt tt tt tt
187 — it tt tt it —O-(D-Menthyl)
188 — it tt lí tt -NH-^-CH,
189 — n li tt ti tt
190 — it tt tt ti —NH—^Y-CH, N=/
191 — tt ti n it -NH-(Q)-N(O4,),
192 — ti ti tt tt. -nh-^-ch,
193 — tt tt tt tt —NHh^-N(CH,),
194 — tt tt a Π tt
196 — tt tt -θ—CH, tt —0CH,-hQh Br
197 — tt tt tt it o 1
198 — —04,040 it tt tt -NH-^>-CH,
199 — ti tt tt tt -OH
200 — // tt tt tt —0—(L-Menthyl)
201 —CH,O+=N0H tt it tt —NH-Cy- CH'
- 102CZ 290504 B6
Tab. B-l
R,
Př.čís. (R.)n R> R.
28 — —CHxCHÍOCxH,), -Qh-CH,
29 — -ch,-^3 tf
30 — -Ό* tf
31 5-CH, —CHiCH (00:14,)» tf
32 5—Br // tf
33 — It “O~c£
34 — Jl —θ—OCH,
35 — tf O
36 — tt -p
37 — tf
38 — ti -Ό
39 — tt “Q ^OCH,
40 tt -C,H,
- 103 CZ 290504 B6
Tab. B-2
Př. č. (R.)n Ri Ri
41 — —ΟΗ,ΟΗζΟΟ,Η,). -£y~ COOCiHj
42 — ti -Q XCH,
43 5—F i/ “O“CHj
44 5-OCHj ti tt
45 — it -p CHí
46 — tt -Q
47 — ti -p CH,OZ
43 — // —θ—no2
49 — tt —CN
50 — tr “O XCF,
51 — tt A
52 — tt -O-CF.
195 — tt -O-CH.
- 104CZ 290504 B6
Tabulka C
Testovaná sloučenina (příklad č.) Vazebný test gastrických receptorů (testovací př. 1) IC50 (nM) Sekrece žaludeční kyseliny Inhibice (%) (testovací př. 2) 10 mg/kg, i.d.
10 2,5 59
14 2,2 49
71 1,1 48
79 1,9 47
81 1,6 59
82 6,2 56
84 3,4 68
85 1,2 72
89 5,8 65
92 4,3 57
94 3,5 70
111 5,1 69
114 2,4 56
122 2,9 62
124 5,3 54
125 2,5 54
129 3,6 71
130 4,9 71
131 23 65
132 8,9 52
138 2,2 69
143 1,5 64
148 1,1 63
149 0,93 69
151 2,9 62
152 2,1 64
154 1,0 59
156 6,5 69
158 1,4 66
168 2,6 61
169 1,9 52
170 5,1 63
174 0,54 70
179 1,6 63
180 4,6 73
181 2,2 69
188 0,35 76 (3 mg/kg)
190 0,68 70
191 1 5,5 78
- 105CZ 290504 B6
Tabulka D
Sloučenina číslo (příklad číslo) CCK-B receptor Vazebný test (test příklad 3) IC50 (nM) Sloučenina číslo (příklad číslo) CCK-B receptor Vazebný test (test, příklad 3) IC50 (nM)
62 1,2 129 0,39
65 0,76 130 2,3
66 0,76 180 0,36
71 1,2 92 0,90
174 0,42 143 1,9
7 0,07 181 0,78
111 0,35 156 2,8
114 0,64 191 0,45
138 0,50 158 0,56
179 0,14 190 0,10
122 0,18
Průmyslová využitelnost
Sloučeniny podle předloženého vynálezu vykazují selektivní antagonizmus vůči receptorům gastrinu bez vyvolání postranních účinků přisuzovaných antagonizmu CCK-A receptorů a jsou užitečné pro léčení a prevenci chorob zažívacích orgánů jako jsou peptické vředy, gastritida, refluxní esofagitida a Zollinger-Ellisonův syndrom. Tyto sloučeniny jsou také užitečné pro léčení nádorů vznikajících v gastrointestinálním systému a také antagonizují selektivně vůči CCK-B receptorům a jsou užitečné pro léčení poruch ve vztahu k CCK v chuťovém řídicím systému, zvýšení a prodlužování analgézie z opiátu nebo neopiátu, vyvolání anestézie nebo analgézie, a léčení a prevenci symptomů psychotických poruch včetně úzkosti a panických poruch.
PATENTOVÉ

Claims (20)

  1. NÁROKY
    Indolin-2-onové deriváty obecného vzorce I
    O
    X-Č-NHR3 'R1>n-Q
    N O O (I) , *2 kde
    Ri představuje atom halogenu, Ci-Cé alkylovou skupinu, Cj-Ců alkoxyskupinu, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, Ci_C6 alkylthioskupinu, acylovou skupinu, karboxylovou skupinu, merkaptoskupinu, nebo substituovanou nebo nesubstituovanou aminoskupinu,
    -106CZ 290504 B6
    R2 představuje atom vodíku, substituovanou nebo nesubstituovanou Ci-Cď alkylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou C2-C6 alkenylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou C2-C6 alkinylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou C]-C6 alkoxyskupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou acylovou skupinu, substituovanou nebo substituovanou arylovou skupinu, nebo substituovanou nebo nesubstituovanou heterocyklickou skupinu;
    R3 představuje substituovanou nebo nesubstituovanou C]-C6 alkylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupinu nebo substituovanou nebo nesubstituovanou heterocyklickou skupinu,
    R4 představuje atom vodíku, substituovaný nebo nesubstituovaný C|-C6 alkyl, substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou heterocyklickou skupinu, -OR5, -SR5, nebo -NR6R7, kde R5, R6 R7, které mohou být stejné nebo rozdílné, každý představuje atom vodíku, substituovanou nebo nesubstituovanou Cý-Có alkylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou C3-C8 cykloalkylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou heterocxyklickou skupinu, Ci-C6 alkoxyskupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou skupinu, 2-bromethylovou skupinu, 2-jodethylovou skupinu, 4-bromfenylmethylovou skupinu, 4-methylfenylaminoskupinu, nebo lR-l-methylpropylovou skupinu, nebo Ró a R7 jsou vzaty společně k vytvoření -(CH2)m- nebo -(CH2)iNR8(CH2)k-, kde k, 1 a m představuje celé číslo od 1 do 8; a R8 představuje atom vodíku nebo Ci-C6 alkylovou skupinu,
    X a Y, které mohou být stejné nebo rozdílné, každý představuje -CH2-, -NH- nebo -0-, a n představuje celé číslo od 0 do 4, a přičemž pod označením „arylová skupina“ se rozumí fenylová, tolylová, xylylová, bifenylylová, naftylová, anthrylová nebo fenanthrylová skupina; pod označením „acylová skupina“ se rozumí karbonylová skupina s připojeným atomem vodíku, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylskupinou, substituovanou nebo nesubstituovanou arylskupinou definovanou výše, substituovanou nebo nesubstituovanou alkoxyskupinou nebo substituovanou nebo nesubstituovanou aminoskupinou; pod označením „heterocyklická skupina“ se rozumí aromatická heterocyklická skupina obsahující 5 až 9 atomů v kruhu, z nichž jeden nebo dva jsou heteroatomy zvolené z dusíku a kyslíku;
    a pod případnými substituenty arylové, acylové a heterocyklické skupiny se rozumějí atom halogenu, alkylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloakylskupina se 3 až 8 atomy uhlíku, arylakupina definovaná výše, hydroxyskupina, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, aryloxyskupina, kde aryl je definován výše, alkoxykarbonylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, aminoskupina, iminoskupina, thioacetalová skupina, nitroskupina, nitrilová skupina a trifluormethylová skupina;
    přičemž pod případnými substituenty všech ostatních skupin se rozumějí substituenty vybrané ze souboru sestávajícího z C]-C6 alkoxyskupiny, benzyloxyskupiny, C)-C2 alkylthioskupiny, formylové skupiny, která může být chráněna skupinou jako je acetal, ethoxykarbonylové skupiny, methoxykarbonylové skupiny, karboxylové skupiny, benzoylové skupiny, fenylové skupiny, 2-pyridylové skupiny, 4-pyridylové skupiny, aminové skupiny, která může být substituovaná C|-C2 alkylovou skupinou, piperidylové skupiny, Ci-C6 alkylové skupiny, kyanové skupiny, atomu halogenu, nitroskupiny, trifluormethylové skupiny, methoxykarbonylmethylové skupiny, hydroxylové skupiny, N-methyl-N-trifluoracetylaminové skupiny, N-trifluoracetylaminové skupiny a karboxymethylové skupiny, pod označením acetal se rozumí acetyl s alkylenovým zbytkem obsahujícím 1 až 6 atomů uhlíku;
    - 107CZ 290504 B6 popřípadě ve formě opticky aktivních izomerů nebo solí výše uvedených sloučenin, včetně sloučenin zvolených ze souboru sestávajícího z
    3,3-bis(N'-(4-kyanofenyl)ureido)-l-(2,2-diethoxyethyl)indolin-2-onu, (RS)-3-(N'-(4-methylfenyl)ureido)-3-(N-(N'-methylpiperazinyl)karbonylmethyl)indolin-2onu, (RS)-3-(N'-(4-methylfenyl)ureido)-3-((N-piperidyl)karbonylmethyl)indlin-2-onu, (RS)-3-((4-methylfenyl)karbonylamino)-3-((4-methylfenyl)aminokarbonylmethyl)indolin-2onu, (RS)-3-((4-methylfenyl)aminokarbonylmethyl)-3-(N'-(4-methylfenyl)ureido)-l-((2,5-dioxacyklopentyl)methyl)indolin-2-onu, (RS)-l-(2,2-dibenzyloxyethyl)-3-((4-methylfenyl)aminokarbonylmethyl)-3-(N'-(4-methylfenyl)ureido)indolin-2-onu, (RS)-3-((4-methylfenyl)aminokarbonylmethyl)-3-(N'-(4)-methylfenyl)ureido)-l-((2,6-dioxa3,5-dimethylcyklohexyl)methyl)indolin-2-onu, (RS)-3-((4-methylfenyl)aminokarbonylmethyl)-3-(N'-(4-methylfenyl)ureido)-l-(2-(l~ piperidyl)ethyl)indolin-2-onu, (RS)-l-(2,2-diethoxyethyl)-3-((4-methoxykarbonylmethylfenyl)aminokarbonylmethyl)-3(N'-(4-methylfenyl)ureido)indolin-2-onu, (RS)-l-(2,2-diethoxyethyl)-3-((4-(N-trifluormethylkarbonyl-N-methylamino)fenyl)aminokarbonylmethyl)-3-(N'-(4-methylfenyl)ureido)indolin-2-onu, (RS)-l-(2,2-diethoxyethyl)-3-((4-(N,N-diethylamino)fenyl)aminokarbonylmethyl)-3-(N'-(4methylfenyl)ureido)indolin-2-onu, (RS)-l-(2,2-diethoxyethyl)-3-((4-trifluormethylkrbonylamino)fenyl)aminokarbonylmethyl)-3(N'-(4-methylfenyl)ureido)indolin-2-onu, (RS)-l-(2,2-diethoxyethyl)-3-(((l-trifluormethylkarbonyl)indolin-5-yl)aminokarbonylmethyl)-3-(N'-(4-methylfenyl)ureido)indolin-2-onu, (RS)-l~(2,2-diethoxyethyl)-3-((4-hydroxykarbonylmethylfenyl)aminokarbonylmethyl)-3-(N'(4-methylfenyl)ureido)indolin-2-onu, (+)-3-(p-brombenzyloxy)karbonylmethyl-l-(2,2-diethoxyethyl)-3-(N'-(4-methylfenyl)ureido)indolin-2-onu, (+)-l-(2-hydroxyiminoethyl)-3-(4-methylfenyl)aminokarbonylmethyl-3-(N'-(4-methylfenyl)ureido)indolin-2-onu.
  2. 2. Indolin-2-onové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, kde
    Ri představuje atom halogenu, C]-C6 alkylovou skupinu, Cj-Ců alkoxyskupinu nebo nitroskupinu,
    -108CZ 290504 Β6
    R2 představuje atom vodíku, substituovanou nebo nesubstituovanou C|-C6 alkylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou C2-C6 alkenylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupinu,
    R3 představuje substituovanou nebo nesubstituovanou Ci-Cé alkylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou C3-C8 cykloalkylovou skupinu nebo substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupinu,
    R4 představuje substituovaný nebo nesubstituovaný Cj-Có alkyl, substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou heterocyklickou skupinu, -OR5 nebo -NRéR7, kde R5, R$ a R7, které mohou být stejné nebo rozdílné, každý představuje atom vodíku, substituovanou nebo nesubstituovanou aiylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou heterocyklickou skupinu, C1-C6 alkoxyskupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou aminoskupinu, nebo R« a R7 jsou vzaty společně k vytvoření -ýCH2)m- nebo -(CH2)1NR8(CH2)k- kde k, 1 a m představuje celé číslo od 1 do 8; a Rg představuje atom vodíku nebo Ci-Cň alkylovou skupinu,
    X představuje -CH2-, -NH- nebo -O-,
    Y představuje -CH2- nebo -NH-, a n představuje celé číslo od 0 nebo 1, a přičemž pod označením „arylová skupina“, „acylová skupina“, „heterocyklická skupina“ a pod případnými substituenty se rozumějí skupiny uvedené v nároku 1;
    popřípadě ve formě opticky aktivních izomerů nebo solí výše uvedených sloučenin.
  3. 3. Indolin-2-onové deriváty podle nároku 2 obecného vzorce I, kde
    Ri představuje atom halogenu, Ci-C6 alkylovou skupinu, Ci-C6 alkoxyskupinu nebo nitroskupinu,
    R2 představuje atom vodíku, substituovanou nebo nesubstituovanou Cj-Cď alkylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou C2-C6 alkenylovou skupinu, nebo substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupinu,
    R3 představuje substituovanou nebo nesubstituovanou C]-C6 alkylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou C3-C8 cykloalkylovou skupinu nebo substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupinu,
    R4 představuje substituovaný nebo nesubstituovaný Cj-Cň alkyl, substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou heterocyklickou skupinu, -OR5 nebo -NR6R7, kde R5 představuje atom vodíku, substituovanou nebo nesubstituovanou C]-C6 alkylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou C3-C8 cykloalkylovou skupinu nebo substituovanou nebo nesubstituovanou aminoskupinu, a R^ a R7. které mohou být stejné nebo rozdílné, každý představuje atom vodíku, substituovaný nebo nesubstituovanou C]-C6 alkylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou heterocyklickou skupinu nebo C)-Cé alkoxyskupinu, a přičemž pod označením „arylová skupina“, „heterocyklická skupina“ a pod případnými substituenty se rozumějí skupiny uvedené v nároku 1;
    -109CZ 290504 B6 popřípadě ve formě opticky aktivních izomeru nebo solí výše uvedených sloučenin.
  4. 4. Indolin-2-onové deriváty obecného vzorce II
    NHCONHFL (II), M O Á9 kde
    Ri představuje atom halogenu, C]-C6 alkylovou skupinu, C]-C6 alkoxyskupinu, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, Ci-Cň alkylthioskupinu, acylovou skupinu, karboxylovou skupinu, merkaptoskupinu, nebo substituovanou nebo nesubstituovanou aminoskupinu,
    R3 představuje substituovanou nebo nesubstituovanou Cj-C6 alkylskupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou C3-C8 cykloalkylskupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou arylskupinu nebo substituovanou nebo nesubstituovanou heterocyklickou skupinu, n představuje celé číslo od 0 do 4, a
    R9 představuje skupinu vzorce III ,θ^ιο —CH2CHs (iii) ,
    0% kde
    Rio a Rii představuje každý substituovanou nebo nesubstituovanou Cj-Ců alkylskupinu, nebo skupinu obecného vzorce IV
    -ch,chAz (iv) ’ 'o' kde
    Z představuje substituovanou nebo nesubstituovanou Cj-Cň alkylenovou skupinu, a přičemž pod označením „arylová skupina“, „acylová skupina“, „heterocyklická skupina“ a pod případnými substituenty se rozumějí skupiny uvedené v nároku 1;
    popřípadě ve formě opticky aktivních izomerů nebo solí výše uvedených sloučenin, jako meziprodukty pro přípravu indolin-2-onových derivátů obecného vzorce I podle nároku 1.
    -110CZ 290504 B6 (V) ,
  5. 5. lndlin-2-onové deriváty obecného vzorce V kde
    R] představuje atom halogenu, Ci-C6 alkylovou skupinu, C|-C6 alkoxyskupinu, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, Ci-C6 alkylthioskupinu, acylovou skupinu, karboxylovou skupinu, merkaptoskupinu, nebo substituovanou nebo nesubstituovanou aminoskupinu,
    R9 představuje skupinu vzorce III —CH2CHs (III) ,
    ORn kde
    Rio a Rn představuje každý substituovanou nebo nesubstituovanou Ci-C6 alkylskupinu, nebo skupinu obecného vzorce IV
    O
    -CH?CHZ XZ 'oz (IV), kde
    Z představuje substituovanou nebo nesubstituovanou C|-C6 alkylenovou skupinu, n představuje celé číslo 0 až 4, a
    Ra představuje Ct-C6 alkylovou skupinu nebo aryl(C]-C6)alkylovou skupinu, a přičemž pod označením „arylová skupina“, „acylová skupina“, a pod případnými substituenty se rozumějí skupiny uvedené v nároku 1;
    popřípadě ve formě opticky aktivních izomerů nebo solí výše uvedených sloučenin, jako meziprodukty pro přípravu indolin-2-onových derivátů obecného vzorce I podle nároku 1.
    -111 CZ 290504 B6 (I) ,
  6. 6. Indolin-2-onové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I o
    kde
    Ri představuje atom halogenu, Ct-C6 alkylovou skupinu, Ci~C6 alkoxyskupinu, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, Cj-Cň alkylthioskupinu, acylovou skupinu, karboxylovou skupinu, merkaptoskupinu, nebo substituovanou nebo nesubstituovanou aminoskupinu,
    R2 představuje atom vodíku, substituovanou nebo nesubstituovanou Cj-Có alkylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou C2-C6 alkenylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou Ci-Cř alkinylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupinu, nebo substituovanou nebo nesubstituovanou heterocykličkou skupinu;
    R3 představuje substituovanou nebo nesubstituovanou C|-C6 alkylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou C3-C8 cykloalkylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupinu nebo substituovanou nebo nesubstituovanou heterocyklickou skupinu,
    Ri představuje substituovaný nebo nesubstituovaný C]-C6 alkyl, substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou heterocyklickou skupinu, -OR5 nebo -NR^R?, kde R5, Ré a R7, které mohou být stejné nebo rozdílné, každý představuje atom vodíku, substituovanou nebo nesubstituovanou Ci-C6 alkylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou heterocyklickou skupinu, Ci-C6 alkoxyskupinu, L-menthylovou skupinu, D-menthylovou skupinu, 2-brommethylovou skupinu, 2-jodethylovou skupinu, 4-bromfenylmethylovou skupinu, 4-methylfenylaminoskupinu, nebo lR-l-methylpropylovou skupinu, nebo R^ a R7 jsou vzaty společně k vytvoření -(CH2)m- nebo ~(CH2)iNR8(CH2)k-, kde k, 1 a m představuje celé číslo od 1 do 8; a R8 představuje atom vodíku nebo Ci-Cé alkylovou skupinu,
    X a Y, které mohou být stejné nebo rozdílné, každý představuje -CH2-, -NH- nebo -O-, a n představuje celé číslo od 0 do 4, a přičemž pod označením „arylová skupina“ se rozumí fenylová, tolylová, xylylová, bifenylylová, naftylová, anthrylová nebo fenanthrylová skupina; pod označením „acylová skupina“ se rozumí karbonylová skupina s připojeným atomem vodíku, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylskupinou, substituovanou nebo nesubstituovanou arylskupinou definovanou výše, substituovanou nebo nesubstituovanou alkoxyskupinou nebo substituovanou nebo nesubstituovanou aminoskupinou; pod označením „heterocyklická skupina“ se rozumí aromatická heterocyklická skupina obsahující alespoň jeden heteroatom;
    a pod případnými substituenty arylové, acylové a heterocyklické skupiny se rozumějí atom halogenu, alkylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupina se 3 až 8 atomy uhlíku, aryl-112CZ 290504 B6 skupina definovaná výše, hydroxyskupina, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, aryloxyskupina, kde aryl je definován výše, alkoxykarbonylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, aminoskupina, iminoskupina, thioacetalová skupina, nitroskupina, nitrilová skupina a trifluormethylová skupina;
    přičemž pod případnými substituenty všech ostatních skupin se rozumějí substituenty vybrané ze souboru sestávajícího zC|-Cé alkoxyskupiny, benzyloxyskupiny, Ci-C2 alkylthioskupiny, formylové skupiny, která může být chráněna skupinou jako je acetal, ethoxykarbonylové skupiny, methoxykarbonylové skupiny, karboylové skupiny, benzoylové skupiny, fenylové skupiny, 2-pyridylové skupiny, 4-pyridylové skupiny, aminové skupiny, která může být substituována Ci-C2 alkylovou skupinou, piperidylové skupiny, Ci-Cď alkylové skupiny, kyanové skupiny, atomu halogenu, nitroskupiny, trifluormethylové skupiny, methoxykarbonylmethylové skupiny, hydroxylové skupiny, N-methyl-N-trifluoracetylaminové skupiny, N-trifluoracetylaminové skupiny a karboxymethylové skupiny, pod označením acetal se rozumí acetal s alky lenovým zbytkem obsahujícím 1 až 6 atomů uhlíku;
    popřípadě ve formě opticky aktivních izomerů nebo solí výše uvedených sloučenin.
  7. 7. Indolin-2-onové deriváty podle nároku 6 obecného vzorce I, kde
    Ri představuje atom halogenu, Ci-Ců alkylovou skupinu, Ci-Có alkoxyskupinu nebo nitroskupinu,
    R2 představuje atom vodíku, substituovanou nebo nesubstituovanou Ci-Cď alkylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou C2-C6 alkenylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupinu,
    R3 představuje substituovanou nebo nesubstituovanou C|-C6 alkylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou C3-C8 cykloalkylovou skupinu nebo substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupinu,
    R4 představuje substituovaný nebo nesubstituovaný C[-C6 alkyl, substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou heterocyklickou skupinu, -OR5 nebo -NR6R7, kde R5, Ré a R7, které mohou být stejné nebo rozdílné, každý představuje atom vodíku, substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou heterocyklickou skupinu nebo Ci-Lý alkoxyskupinu, nebo R6 a R7 jsou vzaty společně k vytvoření -(CH2)m- nebo -(CH2)iNR8(CH2)k-, kde k, 1 a m představuje celé číslo od 1 do 8; a R8 představuje atom vodíku nebo C|-C6 alkylovou skupinu,
    X představuje -CH2-, -NH- nebo -O-,
    Y představuje -CH2- nebo -NH-, a n představuje celé číslo od 0 nebo 1, a přičemž pod označením „arylová skupina“, „acylová skupina“, „heterocyklická skupina“ a pod případnými substituenty se rozumějí skupiny uvedené v nároku 6;
    popřípadě ve formě opticky aktivních izomerů nebo solí výše uvedených sloučenin.
    -113 CZ 290504 B6
  8. 8. lndolin-2-onové deriváty podle nároku 7 obecného vzorce I, kde
    Ri představuje atom halogenu, Ci-Có alkylovou skupinu, Ci-C6 alkoxyskupinu nebo nitroskupinu,
    R2 představuje atom vodíku, substituovanou nebo nesubstituovanou Ci-C6 alkylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou C2-Cé alkenylovou skupinu, nebo substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupinu,
    R3 představuje substituovanou nebo nesubstituovanou Ci-C6 alkylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou C3-Cg cykloalkylovou skupinu nebo substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupinu,
    R4 představuje substituovaný nebo nesubstituovaný Cj-Ce alkyl, substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou heterocyklickou skupinu, -OR5 nebo -NR6R7, kde R5 představuje atom vodíku nebo substituovanou nebo nesubstituovanou Cj-Có alkylovou skupinu, a Ré a R7, které mohou být stejné nebo rozdílné, každý představuje atom vodíku, substituovanou nebo nesubstituovanou Ci-Cň alkylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou heterocyklickou skupinu nebo C|-C6 alkoxyskupinu, a přičemž pod označením „arylová skupina“, „heterocyklická skupina“ a pod případnými substituenty se rozumějí skupiny uvedené v nároku 6;
    popřípadě ve formě opticky aktivních izomerů nebo solí výše uvedených sloučenin.
  9. 9. Indolin-2-onové deriváty podle nároku 6 obecného vzorce I, kde
    R] představuje methylskupinu,
    R2 představuje substituovanou nebo nesubstituovanou C|-C6 alkylovou skupinu,
    R3 představuje substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupinu,
    R4 představuje -NRÍR7, kde R6 a R7, které mohou být stejné nebo rozdílné, každý představuje atom vodíku, substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupinu nebo substituovanou nebo nesubstituovanou heterocyklickou skupinu,
    X a Y, které mohou být stejné nebo různé, představuje vždy -CH2- nebo -NH-, a n představuje celé číslo 0 nebo 1, a přičemž pod označením „arylová skupina, „heterocyklická skupina“ a pod případnými substituenty se rozumějí skupiny uvedené v nároku 6;
    popřípadě ve formě opticky aktivních izomerů nebo solí výše uvedených sloučenin.
  10. 10. Indolin-2-onové deriváty podle nároku 6 obecného vzorce I, kde
    R2 představuje Ci-Cď alkylovou skupinu, Cj-Cé alkylovou skupinu substituovanou na jednom atomu uhlíku dvěma alkoxylovými skupinami nebo skupinou -O-Z-O-; kde Z představuje substituovanou nebo nesubstituovanou Cj-Cň alkylenovou skupinu; Ci-C6 alkylovou skupinu substituovanou Ci-Cé alkylesterovou skupinou nebo C]-C6 alkylskupinu substituovanou heterocyklickou skupinou,
    -114CZ 290504 B6
    R.3 představuje arylovou skupinu, arylovou skupinu substituovanou Ci-Cď alkylovou skupinou nebo arylovou skupinu substituovanou Cj-Cň alkoxylovou skupinou,
    R4 představuje -NRýR7, kde Ré a R7, které mohou být stejné nebo rozdílné, každý představuje atom vodíku, arylovou skupinu, arylovou skupinu substituovanou C|-C6 alkylovou skupinou, arylovou skupinu substituovanou C]-C6 alkoxylovou skupinou nebo arylovou skupinu substituovanou hydroxylovou skupinou,
    X a Y, které mohou být stejné nebo různé, představuje vždy -CH?- nebo -NH-, a n představuje 0, a přičemž pod označením „arylová skupina, „heterocyklická skupina“ a pod případnými substituenty se rozumějí skupiny uvedené v nároku 6;
    popřípadě ve formě opticky aktivních izomerů nebo solí výše uvedených sloučenin.
  11. 11. Indolin-2-onové deriváty podle nároku 6 obecného vzorce I, kde
    R2 představuje Ci-C6 alkylovou skupinu substituovanou na jednom atomu uhlíku dvěma alkoxylovými skupinami nebo skupinou -O-Z-O-; kde Z představuje substituovanou nebo nesubstituovanou C]-C6 alkylenovou skupinu,
    R3 představuje fenylovou skupinu, fenylovou skupinu substituovanou Cj-Cé alkylovou skupinou nebo fenylovou skupinu substituovanou C|-C6 alkoxylovou skupinou,
    R4 představuje -NlfyR?, kde Ify představuje atom vodíku, a R7 představuje fenylovou skupinu, fenylovou skupinu substituovanou Ci-C6 alkylovou skupinou, fenylovou skupinu substituovanou C]-C6 alkoxylovou skupinou nebo fenylovou skupinu substituovanou hydroxyskupinou,
    X představuje -NH-,
    Y představuje -CH2-, a n představuje 0, a přičemž pod případnými substituenty se rozumějí skupiny uvedené v nároku 6;
    popřípadě ve formě opticky aktivních izomerů nebo solí výše uvedených sloučenin.
  12. 12. Indolin-2-onové deriváty podle nároku 10 obecného vzorce I, kde
    R2 představuje skupinu vzorce III /Xo —ch2chx (III) ,
    OR„ kde
    R10 a R]j představuje každý substituovanou nebo nesubstituovanou Ci-Cé alkylskupinu,
    - 115CZ 290504 B6 nebo skupinu obecného vzorce IV
    -ch,ch'°'z <iv) >
    2 'o' kde
    Z představuje substituovanou nebo nesubstituovanou Cj-Cé alkylenovou skupinu, a přičemž pod případnými substituenty se rozumějí skupiny uvedené v nároku 6; popřípadě ve formě opticky aktivních izomerů nebo solí výše uvedených sloučenin.
  13. 13. Indolin-2-onové deriváty podle nároku 6 obecného vzorce I, kde
    R2 představuje 2,2-diethoxyethylovou skupinu,
    R3 představuje 4-methylfenylovou skupinu,
    R4 představuje -NRíR7, kde R6 představuje atom vodíku a R7 představuje 4-methylfenylovou skupinu,
    X představuje -NH-,
    Y představuje -CH2-, a n představuje 0, popřípadě ve formě opticky aktivních izomerů nebo solí výše uvedených sloučenin.
  14. 14. Indolin-2-onové deriváty podle nároku 6 obecného vzorce I, kde
    R2 představuje 2,2-diethoxyethylovou skupinu,
    R3 představuje 4-methylfenylovou skupinu,
    R4 představuje -NR6R7, kde R$ představuje atom vodíku a R7 představuje 4-(N,N-dimethylamino)fenylovou skupinu,
    X představuje -NH-,
    Y představuje -CH2-, a n představuje 0, popřípadě ve formě opticky aktivních izomerů nebo solí výše uvedených sloučenin.
    -116CZ 290504 B6
  15. 15. Indolin-2-onové deriváty obecného vzorce II (^)
    NHCONHR (II) ,
    I kde
    Ri představuje atom halogenu, Cj-Cď alkylovou skupinu, C]-C6 alkoxyskupinu, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, Ci-C6 alkylthioskupinu, acylovou skupinu, karboxylovou skupinu, merkaptoskupinu, nebo substituovanou nebo nesubstituovanou aminoskupinu,
    R3 představuje substituovanou nebo nesubstituovanou Cj-Ců alkylskupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou C3-C8 cykloalkylskupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou arylskupinu nebo substituovanou nebo nesubstituovanou heterocyklickou skupinu, n představuje celé číslo od 0 do 4, a
    R9 představuje skupinu vzorce III
    ORW —CH2CHS (III) ,
    0% kde
    Rio a Rn představuje každý substituovanou nebo nesubstituovanou C]-C6 alkylskupinu, nebo skupinu obecného vzorce IV ~ch2chz 'z (IV) ’ soz kde
    Z představuje substituovanou nebo nesubstituovanou Ci-Cň alkylenovou skupinu, a přičemž pod označením „arylová skupina“, „acylová skupina“, „heterocyklická skupina“ a pod případnými substituenty se rozumějí skupiny uvedené v nároku 6;
    popřípadě ve formě opticky aktivních izomerů nebo solí výše uvedených sloučenin, jako meziprodukty pro přípravu indolin-2-onových derivátů obecného vzorce I podle nároku 6.
    -117CZ 290504 B6
  16. 16. lndolin-2-onové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I
    O x-č-nhr3 (R’>r4rrtY‘S-R4 O O *2 kde
    Ri představuje atom halogenu, C|-C6 alkylovou skupinu, Cj-Có alkoxyskupinu, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, Ci-C6 alkylthioskupinu, acylovou skupinu, karboxylovou skupinu, merkaptoskupinu, nebo substituovanou nebo nesubstituovanou aminoskupinu,
    R2 představuje atom vodíku, substituovanou nebo nesubstituovanou Ci-C6 alkylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou C2-C6 alkenylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou C2-C6 alkinylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupinu, nebo substituovanou nebo nesubstituovanou heterocyklickou skupinu;
    R3 představuje substituovanou nebo nesubstituovanou C]-C6 alkylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou C3-C8 cykloalkylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupinu nebo substituovanou nebo nesubstituovanou heterocyklickou skupinu,
    R4 představuje substituovaný nebo nesubstituovaný Ci-Cď alkyl, substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou heterocyklickou skupinu, -OR5 nebo -NR«R7, kde R5, Ró a R7, které mohou být stejné nebo rozdílné, každý představuje atom vodíku, substituovanou nebo nesubstituovanou Ci-C6 alkylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou C3-C8 cykloalkylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou heterocyklickou skupinu, C]-C6 alkoxyskupinu, L-menthylovou skupinu, D-methylovou skupinu, 2-brommethylovou skupinu, 2-jodethylovou skupinu, 4-bromfenylmethylovou skupinu, 4-methylfenylaminoskupinu, nebo lR-l-methylpropylovou skupinu, nebo R« a R7 jsou vzaty společně k vytvoření -(CH2)m- nebo -(CH2)|NR8(CH2)k-, kde k, 1 a m představuje celé číslo od 1 do 8; a Rg představuje atom vodíku nebo C!-C6 alkylovou skupinu,
    X a Y, které mohou být stejné nebo rozdílné, každý představuje -CH2-, -NH- nebo -O-, a n představuje celé číslo od 0 do 4, a přičemž pod označením „arylová skupina“ se rozumí fenylová, tolylová, xylylová, bifenylylová, nafitylová, anthrylová nebo fenanthrylová skupina; pod označením „acylová skupina“ se rozumí karbonylová skupina s připojeným atomem vodíku, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylskupinou, substituovanou nebo nesubstituovanou arylskupinou definovanou výše, substituovanou nebo nesubstituovanou alkoxyskupinou nebo substituovanou nebo nesubstituovanou aminoskupinou; pod označením „heterocyklická skupina“ se rozumí aromatická heterocyklická skupina obsahující alespoň jeden heteroatom;
    a pod případnými substituenty arylové, acylové a heterocyklická skupiny se rozumějí atom halogenu, alkylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupina se 3 až 8 atomy uhlíku,
    -118CZ 290504 B6 arylskupina definovaná výše, hydroxyskupina, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, aryloxyskupina, kde aryl je definován výše, alkoxykarbonylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, aminoskupina, iminoskupina, thioacetalová skupina, nitroskupina, nitrilová skupina a trifluormethylová skupina;
    přičemž pod případnými substituenty všech ostatních skupin se rozumějí substituenty vybrané ze souboru sestávajícího zCj-Cé alkoxyskupiny, benzyloxyskupiny, C]-C6 alkylthioskupiny, formylové skupiny, která může být chráněna skupinou jako je acetal, ethoxykarbonylové skupiny, methoxykarbonylové skupiny, karboxylové skupiny, benzoylové skupiny, fenylové skupiny, 2-pyridylové skupiny, 4-pyridylové skupiny, aminové skupiny, která může být substituována Cj-Ců alkylovou skupinou, piperidylové skupiny, Ci-Cň alkylové skupiny, kyanové skupiny, atomu halogenu, nitroskupiny, trifluormethylové skupiny, methoxykarbonylmethylové skupiny, hydroxylové skupiny, N-methyl-N-trifluoracetylaminové skupiny, N-trifluoracetylaminové skupiny a karboxymethylové skupiny, pod označením acetal se rozumí acetal s alkylenovým zbytkem obsahujícím 1 až 6 atomů uhlíku;
    popřípadě ve formě opticky aktivních izomerů nebo solí výše uvedených sloučenin.
  17. 17. Indolin-2-onové deriváty podle nároku 16 obecného vzorce I, kde
    R1 představuje atom halogenu, Cj-Cď alkylovou skupinu, Ci-Có alkoxyskupinu nebo nitroskupinu,
    R2 představuje atom vodíku, substituovanou nebo nesubstituovanou C|-C6 alkylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou C2-C6 alkenylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupinu,
    R3 představuje substituovanou nebo nesubstituovanou Cj-Ců alkylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou C3-C8 cykloalkylovou skupinu nebo substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupinu,
    R4 představuje substituovaný nebo nesubstituovaný Cj-Cé alkyl, substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou heterocyklickou skupinu, -OR5 nebo -NR^, kde R5, R$ a R7, které mohou být stejné nebo rozdílné, každý představuje atom vodíku, substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou heterocyklickou skupinu nebo Cj-Có alkoxyskupinu, nebo R« a R7 jsou vzaty společně k vytvoření -(CH2)m- nebo -fCH2)|NR8(CH2)k-, kde k, 1 a m představuje celé číslo od 1 do 8; a R8 představuje atom vodíku nebo Ct-C6 alkylovou skupinu, X představuje -CH2-, -NH- nebo -O-,
    Y představuje -CH2- nebo -NH-, a n představuje celé číslo od 0 nebo 1, a přičemž pod označením „arylová skupina“, „acylová skupina“, „heterocyklická skupina“ a pod případnými substituenty se rozumějí skupiny uvedené v nároku 16;
    popřípadě ve formě opticky aktivních izomerů nebo solí výše uvedených sloučenin.
  18. 18. Indolin-2-onové deriváty podle nároku 17 obecného vzorce I, kde
    Ri představuje atom halogenu, Ci-Có alkylovou skupinu, Ci-Cď alkoxyskupinu nebo nitroskupinu,
    -119CZ 290504 B6
    R2 představuje atom vodíku, substituovanou nebo nesubstituovanou C,-C6 alkylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou C2-C6 alkenylovou skupinu, nebo substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupinu,
    R3 představuje substituovanou nebo nesubstituovanou Cj-Cď alkylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou C3-C8 cykloalkylovou skupinu nebo substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupinu,
    R4 představuje substituovaný nebo nesubstituovaný Ci-Cé alkyl, substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou heterocyklickou skupinu, -OR5 nebo -NR^R;, kde R5 představuje atom vodíku nebo substituovanou nebo nesubstituovanou C]-C6 alkylovou skupinu, a R^ a R7, které mohou být stejné nebo rozdílné, každý představuje atom vodíku, substituovanou nebo nesubstituovanou C)-C6 alkylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou heterocyklickou skupinu nebo Ci-Cé alkoxyskupinu, a přičemž pod označením „arylová skupina“, „heterocyklická skupina“ a pod případnými substituenty se rozumějí skupiny uvedené v nároku 6;
    popřípadě ve formě opticky aktivních izomerů nebo solí výše uvedených sloučenin.
  19. 19. Indolin-2-onové deriváty obecného vzorce II nhconhr3 (II) , kde
    Ri představuje atom halogenu, Q-Cf, alkylovou skupinu, Ci-C6 alkoxyskupinu, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, Ci-C6 alkylthioskupinu, acylovou skupinu, karboxylovou skupinu, merkaptoskupinu, nebo substituovanou nebo nesubstituovanou aminoskupinu,
    R3 představuje substituovanou nebo nesubstituovanou C]-C6 alkylskupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou C3-C8 cykloalkylskupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou arylskupinu nebo substituovanou nebo nesubstituovanou heterocyklickou skupinu, n představuje celé číslo od 0 do 4, a
    R9 představuje skupinu vzorce III
    OR10
    -CH?CH
    OR„ (III) , kde
    R10 a R] 1 představuje každý substituovanou nebo nesubstituovanou Ci~C6 alkylskupinu,
    - 120CZ 290504 B6 (IV), nebo skupinu obecného vzorce IV
    O ch9chz >
    kde
    Z představuje substituovanou nebo nesubstituovanou Cj-Cď alkylenovou skupinu, a přičemž pod označením „arylová skupina“, „acylová skupina“, „heterocyklická skupina“ a pod případnými substituenty se rozumějí skupiny uvedené v nároku 16;
    popřípadě ve formě opticky aktivních izomeru nebo solí výše uvedených sloučenin, jako meziprodukty pro přípravu indolin-2-onových derivátů obecného vzorce I podle nároku 16.
  20. 20. Indolin-2-onové deriváty obecného vzorce V kde
    Ri představuje atom halogenu, Ci-C6 alkylovou skupinu, Ci-Ců alkoxyskupinu, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, Ci-C6 alkylthioskupinu, acylovou skupinu, karboxylovou skupinu, merkaptoskupinu, nebo substituovanou nebo nesubstituovanou aminoskupinu,
    R9 představuje skupinu vzorce III
    -CH,CHZ s
    (III) , kde
    Rio a Rn představuje každý substituovanou nebo nesubstituovanou Ci-Cď alkylskupinu, nebo skupinu obecného vzore IV
    O -CH?CHZ XZ £ x —z (IV),
    - 121 CZ 290504 B6 kde
    Z představuje C|-C6 alkylenovou skupinu, n představuje celé číslo 0 až 4, a
    Ra představuje benzylovou skupinu, a přičemž pod označením „acylová skupina“, a pod případnými substituenty se rozumějí skupiny 10 uvedené v nároku 16;
    popřípadě ve formě opticky aktivních izomerů nebo solí výše uvedených sloučenin, jako meziprodukty pro přípravu indolin-2-onových derivátů obecného vzorce I podle nároku 16.
    Konec dokumentu
    -122-
CZ19952096A 1993-02-17 1994-02-17 Indolin-2-onové deriváty a meziprodukty pro jejich přípravu CZ290504B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP6729793 1993-02-17
JP16726293 1993-05-31

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ209695A3 CZ209695A3 (en) 1995-12-13
CZ290504B6 true CZ290504B6 (cs) 2002-08-14

Family

ID=26408486

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19952096A CZ290504B6 (cs) 1993-02-17 1994-02-17 Indolin-2-onové deriváty a meziprodukty pro jejich přípravu

Country Status (19)

Country Link
US (5) US5952511A (cs)
EP (1) EP0685463B1 (cs)
JP (1) JP3419539B2 (cs)
KR (1) KR100226310B1 (cs)
CN (1) CN1046268C (cs)
AT (1) ATE217864T1 (cs)
AU (1) AU6044894A (cs)
CA (1) CA2156287C (cs)
CZ (1) CZ290504B6 (cs)
DE (1) DE69430664T2 (cs)
ES (1) ES2176236T3 (cs)
FI (1) FI112652B (cs)
HU (1) HUT74105A (cs)
MY (1) MY128102A (cs)
NO (1) NO305201B1 (cs)
PL (1) PL176710B1 (cs)
RU (1) RU2128170C1 (cs)
TW (1) TW281669B (cs)
WO (1) WO1994019322A1 (cs)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040122000A1 (en) 1981-01-07 2004-06-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated. Inhibitors of aspartyl protease
US6878728B1 (en) 1999-06-11 2005-04-12 Vertex Pharmaceutical Incorporated Inhibitors of aspartyl protease
US5723490A (en) * 1992-09-08 1998-03-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated THF-containing sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
IS2334B (is) 1992-09-08 2008-02-15 Vertex Pharmaceuticals Inc., (A Massachusetts Corporation) Aspartyl próteasi hemjari af nýjum flokki súlfonamíða
US5783701A (en) 1992-09-08 1998-07-21 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
CA2177147C (en) * 1993-11-26 2001-10-09 Koichiro Yamada 2-oxoindoline derivative
CA2183653A1 (en) * 1994-03-07 1995-09-14 Roger Dennis Tung Sulphonamide derivatives as aspartyl protease inhibitors
US5691372A (en) * 1995-04-19 1997-11-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Oxygenated-Heterocycle containing sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
US6004957A (en) * 1995-06-07 1999-12-21 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
AU2233097A (en) * 1996-03-11 1997-10-01 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Process for the preparation of optically active indole compounds
AU3459497A (en) * 1996-07-12 1998-02-09 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Cancer cell proliferation inhibitors
UA54403C2 (uk) * 1996-10-01 2003-03-17 Н'Юросерч А/С Похідні індол-2,3-діон-3-оксиму, фармацевтична композиція, спосіб лікування розладу чи захворювання ссавців, у тому числі людини та спосіб одержання похідних індол-2,3-діон-3-оксиму
US6436989B1 (en) 1997-12-24 2002-08-20 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Prodrugs of aspartyl protease inhibitors
WO1999065870A2 (en) 1998-06-19 1999-12-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
EP1135123B1 (en) * 1998-12-04 2004-12-29 Neurosearch A/S Use of isatin derivatives as ion channel activating agents
US6605623B1 (en) 1998-12-18 2003-08-12 Bristol-Myers Squibb Pharma Co. N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
AU2318600A (en) * 1999-01-29 2000-08-18 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Chondrongenesis promotors and indolin-2-one derivatives
EP1175399B1 (en) * 1999-04-23 2009-03-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of c-jun n-terminal kinases (jnk)
US6391907B1 (en) * 1999-05-04 2002-05-21 American Home Products Corporation Indoline derivatives
KR20100035666A (ko) * 1999-11-23 2010-04-05 메틸진 인크. 히스톤 디아세틸라제의 억제제
AU2001236058A1 (en) * 2000-03-10 2001-09-17 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Preparations for chondrogenesis
US7612065B2 (en) 2000-04-21 2009-11-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of c-JUN N-terminal kinases (JNK)
JP2004516237A (ja) 2000-06-21 2004-06-03 ブリストル−マイヤーズ・スクイブ・ファーマ・カンパニー ケモカイン受容体活性調節剤としてのピペリジンアミド類
WO2001098269A2 (en) * 2000-06-21 2001-12-27 Bristol-Myers Squibb Pharma Company N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
CN1729174B (zh) 2002-12-20 2015-10-21 西巴特殊化学品控股有限公司 胺的合成以及用于合成胺的中间体
CN1251698C (zh) * 2003-01-30 2006-04-19 普文英 一种治疗内毒素血症的板蓝根提取物和用途
MX2007005126A (es) * 2004-10-27 2007-07-04 Kissei Pharmaceutical Compuesto de indolina y proceso para producir el mismo.
WO2008027692A2 (en) * 2006-08-02 2008-03-06 Abu-Ageel Nayef M Led-based illumination system
US20090050905A1 (en) * 2007-08-20 2009-02-26 Abu-Ageel Nayef M Highly Efficient Light-Emitting Diode
US20100202129A1 (en) * 2009-01-21 2010-08-12 Abu-Ageel Nayef M Illumination system utilizing wavelength conversion materials and light recycling
EP2493297B1 (en) * 2009-10-30 2016-08-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocycle amide t-type calcium channel antagonists
CN102516153B (zh) * 2011-12-14 2014-03-12 南京工业大学 5-氟吲哚-2-酮-3-脲类化合物及其制备方法和应用
DK3071206T3 (da) 2013-11-22 2021-05-25 CL BioSciences LLC Gastrinantagonister (eg yf476, netazepid) til behandling og forebyggelse af osteoporose
KR102161674B1 (ko) * 2014-02-18 2020-10-05 주식회사 대웅제약 이사틴 유도체 및 이의 제조방법
CN113456631B (zh) * 2021-08-06 2022-06-21 徐州医科大学 一种靶向acsl1的小分子药物及其在治疗子宫内膜癌中的应用

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4820834A (en) * 1984-06-26 1989-04-11 Merck & Co., Inc. Benzodiazepine analogs
JPS62228072A (ja) * 1985-12-20 1987-10-06 Kissei Pharmaceut Co Ltd ３−アミノインドリン−２−オン誘導体
JPS62234080A (ja) * 1985-12-20 1987-10-14 Kissei Pharmaceut Co Ltd インドリン−２−オン誘導体
US4760083A (en) * 1986-04-10 1988-07-26 E. I. Dupont De Nemours & Company 3,3-disubstituted indolines
JPS62270576A (ja) * 1986-05-19 1987-11-24 Kissei Pharmaceut Co Ltd イサチン誘導体
JPS62156771A (ja) * 1986-12-19 1987-07-11 Tokyo Shokai:Kk 処方箋処理装置
JPS63156771A (ja) * 1986-12-19 1988-06-29 Kissei Pharmaceut Co Ltd ３−アミノインドリン−２−オン誘導体
US4876259A (en) * 1987-01-05 1989-10-24 E. I. Du Pont De Nemours And Company 3,3-disubstituted indolines
JPH03503650A (ja) * 1988-04-05 1991-08-15 アボツト・ラボラトリーズ Ｃｃｋアンタゴニストとしてのトリプトファン誘導体
DK0546108T3 (da) * 1990-08-31 2002-02-18 Warner Lambert Co Pro-drugs for CCK-antagonister
WO1992007830A2 (en) * 1990-10-29 1992-05-14 Pfizer Inc. Oxindole peptide antagonists
CA2055094A1 (en) * 1990-11-13 1992-05-14 Mark G. Bock Cholecystokinin antagonist
JPH05104510A (ja) * 1991-10-18 1993-04-27 Inax Corp 基板へのモルタル塗布方法

Also Published As

Publication number Publication date
US6031111A (en) 2000-02-29
JP3419539B2 (ja) 2003-06-23
NO953235D0 (no) 1995-08-17
MY128102A (en) 2007-01-31
CN1046268C (zh) 1999-11-10
ES2176236T3 (es) 2002-12-01
NO305201B1 (no) 1999-04-19
CN1117727A (zh) 1996-02-28
AU6044894A (en) 1994-09-14
WO1994019322A1 (fr) 1994-09-01
DE69430664T2 (de) 2003-01-30
US5952511A (en) 1999-09-14
CZ209695A3 (en) 1995-12-13
US6207836B1 (en) 2001-03-27
TW281669B (cs) 1996-07-21
KR100226310B1 (ko) 1999-10-15
PL176710B1 (pl) 1999-07-30
FI953866A0 (fi) 1995-08-16
EP0685463B1 (en) 2002-05-22
HU9502415D0 (en) 1996-05-28
US6127544A (en) 2000-10-03
EP0685463A4 (cs) 1996-01-03
DE69430664D1 (de) 2002-06-27
KR960701011A (ko) 1996-02-24
CA2156287C (en) 2005-12-27
JPH0748349A (ja) 1995-02-21
EP0685463A1 (en) 1995-12-06
NO953235L (no) 1995-10-09
PL310168A1 (en) 1995-11-27
CA2156287A1 (en) 1994-09-01
RU2128170C1 (ru) 1999-03-27
US6114536A (en) 2000-09-05
ATE217864T1 (de) 2002-06-15
FI953866A7 (fi) 1995-08-16
HUT74105A (en) 1996-11-28
FI112652B (fi) 2003-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ290504B6 (cs) Indolin-2-onové deriváty a meziprodukty pro jejich přípravu
EP1105376B1 (en) Oxindole derivatives as growth hormone releasers
HU211970A9 (en) 3-amidopyrazole derivatives, process for preparing these and pharmaceutical compositions containing them
NO158740B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 4-substituerte 2-azetidinonforbindelser.
IE831730L (en) Quinoline derivatives
RU2591190C2 (ru) Новые 4-амино-n-гидроксибензамиды в качестве ингибиторов hdac для лечения рака
SK121397A3 (en) Di-substituted 1,4-piperidine esters and amides having 5-ht4 antagonistic activity, producing method and their use
EA009051B1 (ru) О-замещенные гидроксиарильные производные
NO310236B1 (no) Nye 2,3-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-quinoksalinylderivater og farmasöytisk sammensetning omfattende samme
BG107789A (bg) Амидоалкилпиперидинови и амидоалкилпиперазинови производни, приложими за лечение на заболявания на нервната система
NZ289498A (en) Piperidinylpiperazine derivatives such as various piperidinylpiperazinylacetylphenoxy acetic acid derivatives, pharmaceutical compositions
UA75060C2 (en) Substituted n-benzyl-indole-3-yl-glyoxylic acid derivatives having antitumor activity, use thereof and pharmaceutical composition based thereon
CZ277997A3 (cs) Indolové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem
IL203956A (en) Indole-2-on-2 derivatives are positioned in position 3, their preparation and use for drug preparation
US5317025A (en) Piperidinylthioindole derivatives, their methods of preparation and pharmaceutical compositions in which they are present, useful especially as analgesics
KR101386318B1 (ko) 히스타민 ｈ3 수용체의 길항제로서의 이소퀴놀린 및 벤조［ｈ］이소퀴놀린 유도체, 그의 제조 및 치료 용도
JP3898219B2 (ja) フエニルインドール化合物
US5314885A (en) Cyclic benzylamino, benzylamido, and benzylimido antipsychotic agents
CA2626028C (en) Indole derivatives as histamine 3 receptor inhibitors for the treatment of cognitive and sleep disorders, obesity and other cns disorders
JPH111472A (ja) ベンズアミド誘導体及びそれを含有する医薬組成物
CZ172796A3 (en) 3-substituted 1-arylindole derivatives, their use and pharmaceutical compositions containing thereof
US5418242A (en) Piperidinylthioindole derivatives, their methods of preparation and pharmaceutical compositions in which they are present, useful especially as analgesics
JPH0525140A (ja) ベンズイミダゾール誘導体
MXPA02005560A (es) Bisindolilmaleimidas sustituidas para la inhibicion de proliferacion celular.
WO2002014276A1 (fr) Composes a base de benzoylaminoisoindoline, leurs procedes de preparation et produits intermediaires utilises dans leur synthese

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20070217