CN1302800A - 制备－4－羧基氨基－2－取代的－1,2,3,4－四氢喹啉的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂及制备方法。具体地说,本发明涉及4－(3,5－二－三氟甲基苄氨基)－2－乙基－6－三氟甲基－3,4－二氢－2H－喹啉和顺－4－氨基－2－乙基－6－三氟甲基－3,4－二氢－2H－喹啉的羧酸乙酯,及其立体异构体和可药用盐,及其制备方法。

Description

制备4-羧基氨基-2-取代的-1,2,3,4-四氢喹啉的方法
本发明涉及胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂以及所述抑制剂的制备方法。
动脉粥样硬化及其相关的冠状动脉疾病(CAD)是工业化世界的主要死亡原因。尽管试图改变次级危险因素(吸烟、肥胖、缺乏锻练)和通过饮食调整和药物疗法来治疗血脂异常(dyslipidemia)，但冠心病(CHD)在美国仍是最常见的死因，其中，心血管疾病占全部死因的44％，其中的53％与动脉粥样硬化性冠心病有关。
已经证实，发生这些病症的危险性与某些血浆脂质水平密切相关。尽管升高的LDL-胆固醇可能是最为公认的血脂异常的形式，但它决不是唯一重要的与脂质有关的CHD致病因素。低HDL-C也是已知的CHD的危险因素(Gordon,D.J.等，“高密度脂蛋白胆固醇和心血管疾病”，《循环》(Circulation),(1989),79:8-15)。
高的HDL-胆固醇和甘油三酯水平呈正相关，而高的HDL-胆固醇水平与发生心血管疾病的危险性呈负相关。因此，血脂异常并不是单一的CHD危险分布型，而可能是由一种或多种脂质的偏离组成。
在控制这些疾病依赖性要素的血浆水平的多种因素中，胆固醇酯转移蛋白(CETP)活性影响所有的三种。在多种动物、包括人中，已发现该70,000道尔顿的血浆糖蛋白的作用是在脂蛋白颗粒，包括高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、极低密度脂蛋白(VLDL)和乳糜微粒之间转移胆固醇酯和甘油三酯。CETP活性的净结果是降低HDL胆固醇和增加LDL胆固醇。据信这种对脂蛋白分布图的影响是促进动脉粥样硬化的形成，特别是在脂质分布图可以增加CHD危险性的患者中。
现在还没有完全令人满意的升高HDL的疗法。烟酸可以显著增加HDL，但存在严重的组织耐受性问题，从而降低了顺从性。祛脂乙酯制剂(Fibrates)和HMG CoA还原酶抑制剂仅能轻微地升高HDL-C。因此，存在着明显未满足的对于能够显著升高血浆HDL水平，从而逆转或减缓动脉粥样硬化进展的耐受性良好的药物的需求。
发明名称为“4-羧基氨基-2-取代的-1,2,3,4-四氢喹啉”的普通转让的美国申请09/391,152(1999年9月7日申请)(其公开的内容引入本文作为参考)涉及如下通式的化合物：
具体地讲，描述了化合物[2R,4S]4-[(3,5-二-三氟甲基-苄基)-甲氧羰基-氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯。在实施例7中还描述了该化合物的制备方法。
因此，尽管存在多种抗动脉粥样硬化的疗法，但在该领域一直需要并且一直在寻找着用于治疗动脉粥样硬化的化合物以及所述化合物的制备方法。
一方面，本发明涉及4-(3,5-二-三氟甲基苄基氨基)-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯，4-甲苯磺酸盐。
另一方面，本发明涉及(-)-(2R,4S)-4-(3,5-二-三氟甲基苄基氨基)-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯或其可药用盐，优选4-甲苯磺酸盐。
另一方面，本发明涉及顺-4-氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯及其可药用盐，优选其(-)二-苯甲酰基-L-酒石酸盐或(-)二-对甲苯甲酰基-L-酒石酸盐。
另一方面，本发明涉及(-)(2R,4S)-4-氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯及其可药用盐，优选其(-)二-苯甲酰基-L-酒石酸盐或(-)二-对甲苯甲酰基-L-酒石酸盐。
另一方面，本发明涉及(-)-(2R,4S)-4-[(3,5-二-三氟甲基-苄基)-甲氧羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯的制备方法，该方法包括，将(-)-(2R,4S)-4-(3,5-二-三氟甲基苄基氨基)-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯，4-甲苯磺酸盐和碳酸钠在四氢呋喃中、于大约20℃至约25℃的温度下在氯甲酸甲酯的存在下化合(combining)。
另一方面，本发明涉及(-)-(2R,4S)-4-(3,5-二-三氟甲基苄基氨基)-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯，4-甲苯磺酸盐的制备方法，该方法包括，
a．将4-氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯和(-)二苯甲酰基-L-酒石酸(无水的)或(-)二-对甲苯甲酰基-L-酒石酸化合形成它的(-)二-苯甲酰基-L-酒石酸盐或(-)二-对甲苯甲酰基-L-酒石酸盐；
b．将形成的盐、1,2-二氯乙烷和含水碱与3,5-二(三氟甲基)苯甲醛化合，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠；和
c．加入4-甲苯磺酸一水合物。
优选使用(-)二苯甲酰基-L-酒石酸(无水的)。
另一方面，本发明涉及4-氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯的制备方法，该方法包括：将顺-4-苄氧羰基氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯和甲酸铵在甲醇中与钯/碳混合(combining)形成浆液并将形成的浆液于大约35℃至约60℃的温度下加热约30分钟至约3小时。
另一方面，本发明涉及顺-(2-乙基-6-三氟甲基-1,2,3,4-四氢-喹啉-4-基)-氨基甲酸-R1-酯的制备方法，其中R1是苄基、叔丁基或C1-C4(烷基)，该方法包括，将乙烯基-氨基甲酸-R1、(1-苯并三唑-1-基-丙基)-(4-三氟甲基-苯基)-胺和4-甲苯磺酸一水合物在甲苯中于大约50℃至约90℃的温度下化合。优选该方法还包括将形成的顺-(2-乙基-6-三氟甲基-1,2,3,4-四氢-喹啉-4-基)-氨基甲酸-R1-酯与吡啶和氯甲酸乙酯在二氯甲烷中化合制备顺-4-R1-氧羰基氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯的步骤。
另一方面，本发明涉及(-)-(2R,4S)-4-[(3,5-二-三氟甲基-苄基)-甲氧羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯的制备方法，该方法包括，
a．将乙烯基-氨基甲酸-R1(其中R1是苄基)、(1-苯并三唑-1-基-丙基)-(4-三氟甲基-苯基)-胺和4-甲苯磺酸一水合物在甲苯中于大约50℃至约90℃的温度下化合制得顺-(2-乙基-6-三氟甲基-1,2,3,4-四氢-喹啉-4-基)-氨基甲酸-R1-酯(其中R1是苄基)；
b．将形成的顺-(2-乙基-6-三氟甲基-1,2,3,4-四氢-喹啉-4-基)-氨基甲酸-R1-酯与吡啶和氯甲酸乙酯在二氯甲烷中化合制得顺-4-R1-氧羰基氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯；
c．将顺-4-R1-氧羰基氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯和甲酸铵在甲醇中与钯/碳混合形成浆液并将形成的浆液于大约35℃至约60℃的温度下加热约30分钟至约3小时制得4-氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯；
d．将4-氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯和(-)二苯甲酰基-L-酒石酸或(-)二-对甲苯甲酰基-L-酒石酸化合形成它的(-)二-苯甲酰基-L-酒石酸盐或(-)二-对甲苯甲酰基-L-酒石酸盐；
e．将形成的盐、1,2-二氯乙烷和含水碱与3,5-二(三氟甲基)苯甲醛化合，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠形成产物；
f．将所述产物和4-甲苯磺酸一水合物化合制得(-)-(2R,4S)-4-(3,5-二-三氟甲基苄基氨基)-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯，4-甲苯磺酸盐；和
g．将(-)-(2R,4S)-4-(3,5-二-三氟甲基苄基氨基)-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯，甲苯磺酸盐、氯甲酸甲酯和碳酸钠在四氢呋喃中、于大约20℃至约25℃的温度下、在氯甲酸甲酯的存在下化合。
与美国申请号09/391,152的实施例7中描述的方法不同，四种中间体Ⅱ、Ⅴ、Ⅵ和Ⅶ很容易以结晶的形式分离和纯化。因为反应是用纯净的原料Ⅱ进行的，Ⅲ的形成产生了更为纯净的产物。通过经典的非对映体盐形成进行拆分比使用手性色谱分离更容易加大规模。由于式Ⅶ化合物的高纯度，使最终产物(例如无水的形式、乙醇化物的形式)的进一步结晶变得更加容易。
本文所用的术语“哺乳动物”是指在其血浆内含有CETP的所有哺乳动物，例如，兔和灵长类动物如猴和人。某些其它的哺乳动物如狗、猫、牛、山羊、绵羊和马在其血浆内不含CETP，因从不包括在内。
术语“乙醇化物”是指溶剂化的乙醇。
术语“可药用的”是指载体、溶媒、稀释剂、赋形剂和/或盐必需与制剂中的其它成分相容并且对使用者无害。
本文所用的表达方式“反应惰性溶剂”和“惰性溶剂”是指不与原料、试剂、中间体或产物以对所需产物的收率产生不利影响的方式相互作用的溶剂或溶剂的混合物。
从描述本发明的说明书和权利要求可以清楚地看出其它的特点和优点。
总的来说，本发明的化合物[2R,4S]4-[(3,5-二-三氟甲基-苄基)-甲氧羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯可以通过包括与化学领域中已知方法类似的方法制得，特别是按照本文中描述的方法制得。某些生产本发明化合物的方法构成了本发明的进一步的特点，并在以下实验部分进行了描述。
Figure A0012838200101
根据上述反应方案，式Ⅱ的胺可以通过将苯并三唑、4-(三氟甲基)苯胺(Ⅰ)和丙醛在非极性溶剂如甲苯中于室温(约20℃至约30℃)下化合约0.5至约3小时制得。
式Ⅲ的酯可以通过将乙烯基-氨基甲酸R1酯(其中R1是苄基、叔丁基或C1-C4(烷基))、式Ⅱ的胺和对甲苯磺酸一水合物在惰性溶剂如甲苯中于升高的温度(约50℃至约90℃)下化合约0.5至约3小时制得。优选R1是苄基。
式Ⅳ化合物可以通过将式Ⅲ的酯、氯甲酸乙酯和胺碱如吡啶在惰性、非亲核性溶剂如无水二氯甲烷中化合制得，该反应放热。
式Ⅴ化合物可以通过将前述反应的产物用甲酸铵、钯炭在极性质子溶剂如甲醇中于约35℃至约60℃的温度下处理约0.5至约3小时制得。
反应顺序通过制备经典的非对映体盐来进行，所述非对映体盐通过将4-氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯和(-)二苯甲酰基-L-酒石酸(无水的)化合形成，然后在室温下(例如，约20℃至约30℃)加入醇溶剂如乙醇约1至约24小时形成它的(-)二-苯甲酰基-L-酒石酸盐。或者，可用(-)二-对甲苯甲酰基-L-酒石酸代替(-)二苯甲酰基-L-酒石酸。
式Ⅶ化合物可以通过将式Ⅵ的盐、1,2-二氯乙烷和含水碱如氢氧化钠用3,5-二(三氟甲基)苯甲醛处理然后在室温(例如约20℃至约30℃)下加入三乙酰氧基硼氢化钠约1小时至约24小时制得。随后在室温(例如约20℃至约30℃)下加入4-甲苯磺酸一水合物。
式Ⅷ化合物可以通过将(-)-(2R,4S)-4-(3,5-二-三氟甲基苄基氨基)-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯和碳酸钠在四氢呋喃中于室温(大约20℃至约25℃)下在氯甲酸甲酯的存在下化合制得。可以通过用乙醇/水在约20℃至约25℃的温度下、优选室温下重结晶约0.5小时至约18小时从无定形的化合物制得上述化合物的乙醇化物结晶形式。一般的范围是约3％至约10％乙醇和约90％至约97％的水。优选的比例为约10％至约90％乙醇/水。
或者，乙醇化物结晶形式可以采用与以上所述类似的方法但单独使用乙醇制得。通常将滤出的物质颗粒化约2小时至约24小时，然后风干。
化合物[2R,4S]4-[(3,5-二-三氟甲基-苄基)-甲氧羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯的无定形形式按照以下实施例10中的描述制备。
上述化合物的无水结晶形式可以从无定形的化合物通过用己烷(由己烷异构体(例如正己烷、环己烷、甲基戊烷等)组成的溶剂)在约40℃至约80℃，优选60℃的温度下重结晶，然后将滤出的物质颗粒化约2至约24小时然后风干制得。
或者，无水结晶可以从乙醇化物结晶形式(将在以下进行描述)按照与前述方法类似的方法制得。此外，该方法的收率可以通过从己烷中共沸出乙醇得到提高。
应当注意，由于无水和乙醇化物结晶具有不同的能量水平，因此，用无水物还是乙醇化物接种晶种将会决定所分离出的结晶形式。在本领域中已知，实验室的空气中所存在的晶种可能足够“接种晶种”。在一个实施方案中，可以用己烷得到无水结晶并可将得到的无水结晶用作接种从乙醇中产生进一步无水结晶。
优选的剂量为约0.1-100mg/kg/天本发明方法制得的化合物，优选无水结晶。特别优选的剂量为约0.1-10mg/kg/天。
本发明的化合物可用于在哺乳动物(包括人类，可以是男性或女性)中治疗动脉粥样硬化、外周血管疾病、血脂异常、高β脂蛋白血症、低α脂蛋白血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、家族性高胆固醇血症、心血管疾病、心绞痛、局部缺血、心肌缺血、中风、心肌梗塞、再灌注损伤、血管成形术再狭窄、高血压、糖尿病的血管并发症、肥胖或内毒素血症。
本发明的化合物还可用于和第二种化合物联合使用。第二种化合物可以是HMG-CoA还原酶抑制剂、微粒体甘油三酯转移蛋白(MTP)/ApoB分泌抑制剂、PPAR激活物、胆酸再摄取抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、胆固醇合成抑制剂、祛脂乙酯制剂、烟酸、离子交换树脂、抗氧剂、ACAT抑制剂或胆酸螯合剂。
本发明化合物的给药剂量通常可以根据本领域熟知的原则根据所治疗病症的严重性和给药途径而改变。通常，可将化合物向温血动物(例如人、牲畜或宠物)给药以使其接受有效的剂量，通常是单次或分多次给药的每日剂量，例如约0.01至约100mg/kg/天体重、优选约0.1至约10mg/kg/天体重的剂量。上述剂量仅是一般情况的例子；当然，可能会存在需要更高或更低剂量的具体情况，这些改变也在本发明的范围内。
本发明的化合物可以口服给药，因此可以和适于口服剂型的可药用载体、赋形剂或稀释剂联合使用。适宜的可药用载体包括惰性固体填充剂或稀释剂以及无菌含水或有机溶液。活性化合物在所述药物组合物中的含量应足以提供本文所述范围内的所需剂量。因此，对于口服给药，可将化合物与适宜的固体或液体载体、赋形剂或稀释剂混合以形成胶囊、片剂、散剂、糖浆、溶液剂、混悬液等。如需要，药物组合物还可含有其它成分如矫味剂、甜味剂、赋形剂等。
片剂、丸剂、胶囊等还可含有粘合剂如黄蓍胶、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂如磷酸二钙；崩解剂如玉米淀粉、土豆淀粉、藻酸；润滑剂如硬脂酸镁；甜味剂如蔗糖、乳糖或糖精。当剂量单位形式是胶囊、例如明胶胶囊时，除上述类型的物质外，还可以含有液体载体如脂肪酸甘油酯或脂肪酸甘油酯的混合物，例如橄榄油或MigloylTM或CapmulTM甘油酯。
其它各种物质可以以包衣剂存在或用来改变剂量单位的物理形式。例如，可将片剂用紫胶、糖或二者的混合物包衣。除活性成分外，糖浆或酏剂可以含有蔗糖作为甜味剂、对羟基苯甲酸甲酯和丙酯作为防腐剂、染料和矫味剂如樱桃或橙香精。
本发明的化合物还可以胃肠外给药。对于胃肠外给药，可将化合物与无菌含水或有机溶媒混合形成可注射的溶液或混悬液。然后可将以该方式制得的可注射溶液静脉内、腹膜内、皮下或肌肉内给药。
适于注射给药的药物形式包括无菌溶液或分散液以及用于临时制备无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末。在所有情况下，该剂型必需是无菌的并且必需是能够方便注射的流体。其必需在生产和存放的条件下稳定并且必需能够防止微生物如细菌和真菌的污染。必需对其进行灭菌，例如，通过用细菌滞留滤纸过滤、向组合物中掺入灭菌剂或者当辐射或加热适用于药物制剂时，通过将组合物辐射或加热进行灭菌。
其它药物制剂包括，栓剂、舌下含片、局部剂型等，这些剂型可以按照本领域公认的方法制备。
熔点用Thomas Hoover熔点仪或DSC仪测得。若无另外说明，NMR波谱均使用CDCl3。微量分析由Schwarzkopf微量分析实验室进行。所有试剂和溶剂均从商业途径获得并且不经纯化直接使用。
                      实施例1(1-苯并三唑-1-基-丙基)-(4-三氟甲基-苯基)-胺
氮气氛下，向两升的四颈烧瓶中加入苯并三唑(36.96g,310mmol,1.0当量)和无水甲苯(400mL)。于1分钟内加入室温下的4-(三氟甲基)苯胺(39.1mL,310mmol,1.0当量)和50mL甲苯的溶液。然后于20分钟内加入室温下的丙醛(24.6mL,341mmol,1.1当量)和50mL甲苯的溶液。在加料过程中放热，温度从23℃至30℃。搅拌24小时后，加入正庚烷(500mL)，然后将浆液继续搅拌1小时。将悬浮液过滤，将固体用正庚烷洗涤(1×100mL，然后是1×200mL)然后干燥。分离得到有光泽的白色针状的(1-苯并三唑-1-基-丙基)-(4-三氟甲基-苯基)-胺(81.3g,82％)。24小时后，从滤液中分离第二批产物(8.7g,9%)。mp130-132℃；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ0.82(t,3H,J=7.5Hz),2.25(m,2H),6.49(m,1H),6.80(d,2H,J=8.7Hz),7.35(m,3H),7.50(m,1H),7.88(d,1H,J=8.3Hz),7.99(m,1H),8.09(d,1H,J=8.5Hz)；13C NMR(DMSO-d6,100MHz)δ149.32,146.19,131.46,127.73,126.8,125.33(q,J=270Hz),124.44,119.88,118.27(q,J=31.7Hz),112.91,111.56,71.03,28.08,10.29；DEPT光谱：季碳δ149.32,146.19,131.46,125.33,118.27；CH碳δ127.73,126.8,124.44,119.88,112.91,111.56,71.03；CH2碳δ28.08；CH3碳δ10.29；IR(漂移)3292(s),3038(m),2975(m),1621(s),1331(s),1320(s),1114(vs)；分析计算值C16H15N4F3：C,59.99；H,4.72；N,17.49。实测值(第一批)：C,60.16；H,4.74；N,17.86。实测值(第二批)：C,59.97；H,4.66；N,17.63。
                         实施例2顺-(2-乙基-6-三氟甲基-1,2,3,4-四氢-喹啉-4-基)-氨基甲酸苄酯
氮气氛下，向一升的四颈烧瓶中加入N-乙烯基-氨基甲酸苄酯(27.66g,156mmol,1.0当量)和无水甲苯(500mL)。加入(1-苯并三唑-1-基-丙基)-(4-三氟甲基-苯基)-胺(50.0g,156mmol,1.0当量)和对甲苯磺酸一水合物(297mg,1.56mmol,0.01当量)，然后将混合物加热至70℃。2小时后，将混合物冷却至室温并转移至分液漏斗中。加入乙酸乙酯(500mL)。将混合用1×200mL 1N NaOH,1×200mL H2O,1×200mL盐水洗涤，然后干燥(硫酸镁)。将混合物过滤并将固体用1×50mL乙酸乙酯洗涤。将滤液浓缩至约250mL。加入500mL甲苯，将混合物浓缩至约500mL。加入500mL正庚烷，然后将浆液搅拌1小时，用布氏漏斗过滤然后干燥。分离得到白色粉末状顺-(2-乙基-6-三氟甲基-1,2,3,4-四氢-喹啉-4-基)-氨基甲酸苄酯(45.04g,76％):mp155-157℃；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ0.92(t,3H,J=7.5Hz),1.5(m,3H),2.00(m,1H),3.35(m,1H),4.77(m,1H),5.07(d,1H,J=12.5Hz),5.15(d,1H,J=12.5Hz),6.35(s,1H),6.61(d,1H,J=8.5Hz),7.12(s,1H),7.18(dd,1H,J=1.9,8.5Hz),7.4(m,5H),7.70(d,1H,J=9.1Hz)；13C NMR(DMSO-d6,100MHz)5157.03,149.02,137.79,128.82,128.23,128.03,125.9(q,J=270Hz),125.06,123.50,121.73,115.2(q,J=31.7Hz),113.33,65.85,52.09,47.83,34.02,28.68,9.93；DEPT光谱：季碳δ157.03,149.02,137.79,125.9,121.73,115.2；CH碳δ128.82,128.23,128.03,125.06,123.50,113.33,52.09,47.83；CH2碳δ65.85,34.02,28.68；CH3碳δ9.93；IR(漂移)3430(m),3303(s),2951(m),1686(vs),1542(vs),1088(vs)；MS(APCl+)m/z(相对强度)379(M+H+,53),228(100)；分析计算值C20H21N2O2F3：C,63.48；H,5.59；N,7.40；实测值：C,63.69；H,6.06,N,7.36。
                           实施例3顺-4-苄氧羰基氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯
氮气氛下，向三升的四颈烧瓶中加入顺-(2-乙基-6-三氟甲基-1,2,3,4-四氢-喹啉-4-基)-氨基甲酸苄酯(96.0g,254mmol,1.0当量)、无水二氯甲烷(720mL)和无水吡啶(103mL,1.27mol,5.0当量)。于4小时内缓慢加入氯甲酸乙酯(121mL,1.27mol,5.0当量)在无水二氯甲烷(240mL)中的溶液。加料放热，需要回流冷凝器。当氯甲酸酯的加料结束后，将反应液在冰浴中冷却并加入1350mL 1N NaOH。将混合物搅拌15分钟，然后转移至分液漏斗中。将不同的层分离并将水层用1×1L二氯甲烷萃取。将合并的二氯甲烷层用1×1350mL 1N HCl，1×1L饱和碳酸氢钠水溶液、1×1L盐水洗涤，然后干燥(硫酸钠)。将混合物过滤，然后将滤液浓缩成橙色油。加入570mL无水乙醇，将溶液浓缩。将固体溶于1370mL无水乙醇，于45分钟内滴加570mL水。将得到的粘稠浆液搅拌18小时然后过滤。将固体用冷的7∶3无水乙醇/水洗涤(1×250mL，然后是1×100mL)然后干燥(真空烘箱，45℃)得到白色结晶固体状顺-4-苄氧羰基氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯(94.54g,83％):mp92-96℃；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ0.84(t,3H,J=7.4Hz),1.28(t,3H,J=7.0Hz),1.4(m,2H),1.62(m,1H),2.53(m,1H),4.23(m,2H),4.47(m,1H),4.79(m,1H),5.01(d,1H,J=9.2Hz),5.18(m,2H),7.4(m,5H),7.5(m,2H),7.57(m,1H)；13C NMR(CDCl3,100MHz)δ155.97,154.43,139.44,136.21,134.33,128.61,128.33,128.22,126.32(q,J=31.7Hz),126.18,124.22,124.19,124.12(q,J=273Hz),120.74,120.70,67.22,62.24,53.47,46.79,37.75,28.25,14.38,9.78；DEPT光谱：季碳δ155.97,154.43,139.44,136.21,134.33,126.32,124.12；CH碳δ128.61,128.33,128.22,126.18,124.22,124.19,120.74,120.70,53.47,46.79；CH2碳δ67.22,62.24,37.75,28.25；CH3碳δ14.38,9.78；IR(漂移)3304(s),3067(m),3033(m),2982(m),2932(m),1723(s),1693(s),1545(s)；MS(APCI+)m/z(相对强度)451(M+H+,2),300(100)；分析计算值C23H25N2O4F3:C,61.33；H,5.60；N,6.22。实测值：C,61.07；H,5.69；N,6.22。
                             实施例4顺-4-氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯
氮气氛下，向1升的四颈烧瓶中加入顺-4-苄氧羰基氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯(40.1g,89mmol,1.0当量)、甲醇(400mL)和甲酸铵(14.0g,223mmol,2.5当量)。加入10％Pd/C(50％水湿润的)(4.0g)，将浆液在1小时内加热至40℃。1.5小时后，将混合物冷却至室温并用硅藻土过滤。将滤饼用用2×100mL甲醇洗涤。将滤液浓缩至约75mL，转移至分液漏斗中然后用400mL乙酸乙酯稀释。将混合物用1×125mL饱和碳酸氢钠水溶液、1×100mL盐水洗涤，然后干燥(硫酸钠)。将混合物过滤并将滤液浓缩成透明的油。将该油用100mL正庚烷结晶得到白色结晶固体状的顺-4-氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯(26.05g,93％)：mp61.5-63.5℃；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ0.79(t,3H,J=7.5Hz),1.24(m,4H),1.42(m,1H),1.51(brs,2H),1.62(m,1H),2.46(m,1H),3.73(m,1H),4.17(m,2H),4.36(m,1H),7.44(m,2H),7.66(m,1H)；13C NMR(CDCl3,100MHz)δ154.6,139.3, 138.9,126.3(q,J=32Hz),125.7,124.3(q,J=271Hz),123.5,119.8,61.96,54.16,46.91,41.50,28.85,14.38,9.60；DEPT光谱：季碳δ154.6,139.3,138.9,126.3,124.3；CH碳δ125.7,123.5,119.8,54.16,46.91；CH2碳δ61.96,41.50,28.85；CH3碳δ14.38,9.60；IR(漂移)3350(5),3293(m),2972(s),1697(vs)；MS(ES+)m/z(相对强度)358(M+H+CH3CN+,55),317(M+H+,7),300(100)；分析计算值C15H19N2O2F3:C,56.96；H,6.06；N,8.86。实测值：C,56.86；H,6.28；N,8.82。
                         实施例5(-)(2R,4S)-4-氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯半-(-)-二苯甲酰基-L-酒石酸盐
氮气氛下，向1升的烧瓶中加入顺-4-苄氧羰基氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯(24.0g,75.9mmol,1.0当量)和(-)二苯甲酰基-L-酒石酸(无水的)(27.19g,75.9mmol,1.0当量)。加入300mL约97％的乙醇(通过将10.5mL水加入到500mL无水乙醇中混合制得，然后量出300mL)。将混合物室温搅拌18小时然后过滤。将固体用1×48mL约97％的乙醇洗涤然后干燥得到白色结晶固体状(-)(2R,4S)-4-氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯半-(-)-二苯甲酰基-L-酒石酸盐(14.77g,39％)：mp189.5-191.5℃(分解)；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ0.62(t,3H,J=7.3Hz),1.16(t,3H,J=7.1Hz),1.3(m,3H),2.5(m,1H),4.1(m,4H),5.63(s,1H,DBTA中的次甲基质子),7.47(m,2H,DBTA的芳香H’s),7.6(m,3H,DBTA的芳香H’s),7.68(s,1H),7.95(m,2H),8.2(brs,NH3 +,没积分)；13C NMR(DMSO-d6, 100MHz)δ169.85,165.53,154.10,140.14,134.59,133.51,130.74,129.69,128.98,126.74,124.82(q,J=31.7Hz),124.69(q,J=271Hz),124.50,120.90,74.49,62.14,53.51,45.94,38.81,28.23,14.63,9.58；DEPT光谱：季碳δ169.85,165.53,154.10,140.14,134.59,130.74,124.82,124.69；CH碳δ133.51,129.69,128.98,126.74,124.50,120.90,74.49,53.51,45.94；CH2碳δ62.14,38.81,28.23；CH3碳δ14.63,9.58；IR(漂移)3278(m),2400-3100(宽峰),1703(vs)；MS(ES+)m/z(相对强度)358(M+H+CH3CN+,55),317(M+H+,7),300(100)；分析计算值C15H19N2O2F3·C9H7O4:C,58.18；H,5.29；N,5.65。实测值：C,57.99；H,5.15；N,5.64；手性HPLC：移动相950∶50∶2正己烷：2-丙醇：HOAc，流速1.50mL/分钟，柱温40℃，chiralpak AD 4.6×250mm，样品浓度约为0.5mg/mL在约1∶1正己烷：2-丙醇中的溶液。可信的外消旋体显示的保留时间为7.5分钟和10.0分钟。(-)(2R,4S)-4-氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯半-(-)-二苯甲酰基-L-酒石酸盐：10.0分钟，88.9％，7.5分钟<<1％，2.0分钟(溶剂前沿)11.1％；[α]D=-153(c=1.07，CH3OH)。
                          实施例6(-)-(2R,4S)-4-(3,5-二-三氟甲基苄基氨基)-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯甲苯磺酸盐
将(-)(2R,4S)-4-氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯半-(-)-二苯甲酰基-L-酒石酸盐(13.0g,26.2mmol,1.0当量)在500mL分液漏斗中悬浮在1,2-二氯乙烷(260mL)中。将混合物用1×65mL 1N NaOH和1×65mL盐水洗涤，然后干燥(硫酸镁)。将混合物过滤，浓缩至约80mL，然后转移至250mL三颈烧瓶中。加入3,5-二(三氟甲基)苯甲醛(4.53mL,27.5mmol,1.05当量)，然后将混合物在氮气氛下室温搅拌1小时。一次性加入三乙酰氧基硼氢化钠(11.1g,52.4mmol,2.0当量)，将白色的浆液搅拌18小时。加入50mL 1,2-二氯乙烷和50mL 2N NaOH，将水层用2×50mL 1,2-二氯乙烷萃取。将合并的有机萃取液用1×31mL 1N HCl、1×50mL饱和碳酸氢钠水溶液和1×50mL盐水洗涤，然后干燥(硫酸钠)。将混合物过滤并浓缩成透明的油。将油溶于甲醇(71mL)。加入对甲苯磺酸一水合物(5.23g,27.5mmol,1.05当量)。5分钟后，加入284mL异丙基醚。将溶液浓缩至约35mL，转移至500mL三颈烧瓶(机械搅拌)中并用284mL异丙基醚稀释。在10分钟内形成粘稠的白色浆液。搅拌3小时后，将浆液过滤并将滤饼用2×70mL异丙基醚洗涤。干燥后得到白色粉末状的(-)-(2R,4S)-4-(3,5-二-三氟甲基苄基氨基)-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯甲苯磺酸盐(16.18g,86％总收率)：mp191-192℃；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ0.78(t,3H,J=7.5Hz),1.21(t,3H,J=7.0Hz),1.5(m,3H),2.24(s,3H),3.08(m,1H),4.17(m,2H),4.41(m,1H),4.50(m,2H),4.79(m,1H),7.04(d,2H,J=7.9Hz),7.42(d,2H,J=7.9 Hz),7.7(m,2H),7.81(s,1H),8.21(s,1H),8.35(s,2H),9.58(brs,1H),9.83(brs,1H)；13C NMR(DMSO-d6,100MHz)δ154.00,145.46,140.21,138.39,135.33,132.51,131.62,130.79(q,J=33.2Hz),128.49,127.40,125.82,125.36,124.99(q,J=31.7Hz),124.59(q,J=271Hz),123.69(q,J=273Hz),123.44,120.33,62.32,53.99,53.79,47.98,33.30,28.61,21.13,14.63,9.58；DEPT光谱：季碳δ154.00,145.46,140.21,138.39,135.33,130.79,124.99,124.59,123.69；CH碳δ132.51,131.62,128.49,127.40,125.82,125.36,123.44,120.33,53.99,53.79；CH2碳δ62.32,47.98, 33.30,28.61；CH3碳δ21.13,14.63,9.58；IR(漂移)2300-3100(宽峰),2974(m),2731(m),2620(m),2455(m),1714(s),1621(m),1283(vs),1169(vs),1126(vs)；MS(ES+)m/z(相对强度)584(M+H+CH3CN+,100),543(M+H+,80)；分析计算值C24H23N2O2F9·C7H8O3S:C,52.11；H,4.37；N,3.92。实测值：C,52.15；H,4.22；N,3.69；[α]D=-77.9(c=1.05,CH3OH)。
                        实施例7(-)-(2R,4S)-4-[(3,5-二-三氟甲基-苄基)-甲氧羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯一乙醇化物
将碳酸钠(S)(6.75g,63.7mmol,3.5当量)加入到室温下的(-)-(2R,4S)-4-(3,5-二-三氟甲基苄基氨基)-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯甲苯磺酸盐(13.0g,18.2mmol,1.0当量)的无水THF(130mL)溶液中。在2分钟内逐滴加氯甲酸甲酯(3.51mL,45.5mmol,2.5当量)。24小时后，将混合物浓缩至65mL，用260mL乙酸乙酯稀释，然后转移至分液漏斗中。将混合物用1×90mL 1NHCl(有CO2溢出)、1×90mL饱和碳酸氢钠水溶液和1×90mL盐水洗涤，然后干燥(硫酸镁)。过滤并将滤液浓缩得到透明的油，将其用3×33mL 2B乙醇共反萃。将油溶于33mL 2B乙醇并引入几毫克(-)-(2R,4S)-4-[(3,5-二-三氟甲基-苄基)-甲氧羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯一乙醇化物晶种。室温下搅拌18小时后，将浆液过滤然后干燥得到白色结晶粉末状(-)-(2R,4S)-4-[(3,5-二-三氟甲基-苄基)-甲氧羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯一乙醇化物(8.66g,74％)：mp54-58℃；1H NMR(CDCl3,400MHz,55℃)δ0.73(t,3H,J=7.0Hz),1.20(t,EtOH),1.27(t,3H,J=7.1Hz),1.42(m,2H),1.66(m,1H),2.25(brs,1H),3.67(q,EtOH),3.79(s,3H),4.2(m,3H),4.33(m,1H),5.2(brs,2H),7.12(s,1H),7.49(d,1H,J=8.3Hz),7.57(d,1H,J=8.5Hz),7.73(s,2H),7.78(s,1H)；13CNMR(CDCl3,400MHz)δ157.74,154.37,141.73,140.05,133.83,132.14(q,J=33Hz),126.94,124.49,123.96(q,J=273Hz),123.13(q,J=273Hz),121.31,119.17,62.29,58.28,54.42, 53.71,53.08,46.67,37.01,29.02,18.29,14.32,9.22,(注意：第四个四重峰似乎被δ126.94的峰掩盖了,J约等于32Hz)；DEPT光谱：季碳δ157.74,154.37,141.73,140.05,133.83,132.14,123.96,123.13；CH碳δ126.94,124.49,121.31,119.17,54.42,53.08；CH2碳δ62.29,58.28,46.67,37.01,29.02；CH3碳δ53.71,18.29,14.32,9.22；IR(漂移)3489(s),2974(s),2884(m),1701(vs),1280(vs),1131(vs)；MS(ES+)m/z(相对强度)601(M+H+,100)；分析计算值C26H25N2O4F9·C2H6O∶C,52.01；H,4.83；N,4.33。实测值：C,51.84；H,4.54；N,4.33；手性HPLC：移动相950∶50∶2正己烷：2-丙醇：HOAc，流速1.0mL/分钟，254nm,chiralpak AD 4.6×250mm，柱温40℃，样品浓度约为0.5mg/mL在90∶10正己烷：2-丙醇中的溶液，可信的外消旋体的保留时间为3.6和4.6分钟。(-)-(2R,4S)-4-[(3,5-二-三氟甲基-苄基)-甲氧羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯一乙醇化物显示4.6分钟，99.1％和3.6分钟，未测定；[α]D=-93.3(c=1.08,CH3OH)。
                    实施例8无水的(-)-(2R,4S)-4-[(3,5-二-三氟甲基-苄基)-甲氢羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯
将2.6g(-)-(2R,4S)-4-[(3,5-二-三氟甲基-苄基)-甲氧羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯(绝大部分无定形物和痕量乙醇化物结晶形式的混合物；标题化合物还可以以类似的方式从纯净的无定形物或纯净的乙醇化物制得)加入到13mL己烷中并于约60℃加热以形成溶液。停止加热，使反应液在1小时内冷却至室温。用无水的(-)-(2R,4S)-4-[(3,5-二-三氟甲基-苄基)-甲氧羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯向反应液中引入晶种并在室温下粒化18小时。或者，也可以不用引入晶种从己烷中制得无水的结晶。过滤收集产物并风干。熔融显微镜观察(Fusion Microsocopy):A型油——于50℃溶解。
                            干的——于86℃澄清熔融。外观：自由流动的白色粉末。
                        实施例9(-)-(2R,4S)-4-[(3,5-二-三氟甲基-苄基)-甲氧羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯一乙醇化物
将4.0g(-)-(2R,4S)-4-[(3,5-二-三氟甲基-苄基)-甲氧羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯溶于3.5mL乙醇并超声2分钟使其完全溶解。形成白色固体，向其中加入10mL乙醇并室温搅拌过夜。在0.22μm LS滤纸上过滤并收集白色粉末，然后用约15mL乙醇洗涤。熔融显微镜观察：A型油——于43℃熔融并溶解，同时失去水。
            干的——于43℃澄清熔融。外观：自由流动的白色粉末。
                   实施例10顺-4-「(3,5-二-三氟甲基-苄基)-甲氧羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯：将顺-4-(3,5-二-三氟甲基-苄基氨基)-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯(2.0g,3.7mmol)和吡啶(0.58g,7.4mmol)的100mL二氯甲烷溶液在冰/水浴中冷却并缓慢加入氯甲酸甲酯(0.87g,9.2mmol)。室温搅拌过夜后，将反应混合物用2N盐酸溶液洗涤两次，用硫酸镁干燥，过滤然后真空浓缩得到粗产物，将其通过硅胶色谱纯化，用5-10％乙酸乙酯/己烷洗脱得到1.8g标题产物。MS m/z 601(M′+1)；1H NMR(构象异构体的聚结混合物，CDCl3)δ0.6-0.8(bm,3H),1.2-1.3(bm,3H),1.3-1.5(bm,2H),1.6-1.75(bm,1H),2.1-2.3(bm,1H),3.7-3.9(bs,3H),4.0-4.4(bm,4H),5.0-5.6(bm,2H),7.1(s,1H),74-7.6(bm,2H),7.6-7.8(bm,3H)。
通过用标准方法拆分相应的外消旋体或其合成中的中间体，制得旋光富集形式的[2R,4S]-4-[(3,5-二-三氟甲基-苄基)-甲氧羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯。
                    实施例11无水的(-)-(2R,4S)-4-[(3,5-二-三氟甲基苄基)-甲氢羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯
将约42g(-)-(2R,4S)-4-[(3,5-二-三氟甲基苄基)-甲氧羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯的500mL乙酸乙酯的粗溶液(通过实施例7所述的方法制得)真空浓缩至体积为100-135mL。将剩余的乙酸乙酯用3×220mL 2B EtOH替换成最终体积为100-135mL。将该溶液用无水(-)-(2R,4S)-4-[(3,5-二-三氟甲基苄基)-甲氧羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯的结晶接种晶种。室温下18小时后，将浆液过滤并真空干燥得到19.81g无水(-)-(2R,4S)-4-[(3,5-二-三氟甲基苄基)-甲氧羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯。熔点特性与通过实施例8制得的物质相同，证实了该物质的无水的性质。

Claims (15)

1．4-(3,5-二-三氟甲基苄基氨基)-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯，4-甲苯磺酸盐。
2．立体异构体(-)-(2R,4S)-4-(3,5-二-三氟甲基苄基氨基)-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯或其盐。
3．权利要求2所述的立体异构体，其中的盐是4-甲苯磺酸盐。
4．顺-4-氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯的(-)二-对甲苯酰基-L-酒石酸盐。
5．顺-4-氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯的(-)二-苯甲酰基-L-酒石酸盐。
6．(-)(2R,4S)-4-氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯或其盐。
7．权利要求6所述的立体异构体，其中的盐是(-)二-苯甲酰基-L-酒石酸盐。
8．权利要求6所述的立体异构体，其中的盐是(-)二-对甲苯酰基-L-酒石酸盐。
9．制备(-)-(2R,4S)-4-[(3,5-二-三氟甲基-苄基)-甲氧羰基-氨基］-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯的方法，该方法包括，将(-)-(2R,4S)-4-(3,5-二-三氟甲基苄基氨基)-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯，甲苯磺酸盐，碳酸钠和氯甲酸甲酯在四氢呋喃中于大约20℃至约25℃的温度下化合。
10．(-)-(2R,4S)-4-(3,5-二-三氟甲基-苄基氨基)-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯，4-甲苯磺酸盐的制备方法，该方法包括，
a．将4-氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯和(-)二苯甲酰基-L-酒石酸或(-)二-对甲苯酰基-L-酒石酸化合形成它的(-)二-苯甲酰基-L-酒石酸盐或二-对甲苯酰基-L-酒石酸盐；
b．将形成的盐、1,2-二氯乙烷和含水碱与3,5-二(三氟甲基)苯甲醛化合，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠；和
c．加入4-甲苯磺酸一水合物。
11．权利要求10所述的方法，其中，将4-氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯和(-)二苯甲酰基-L-酒石酸(无水的)化合。
12．制备顺-4-氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯的方法，该方法包括：将顺-4-苄氧羰基氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯和甲酸铵在甲醇中与钯/碳混合形成浆液并将形成的浆液于大约35℃至约60℃的温度下加热约30分钟至约3小时。
13．制备顺-(2-乙基-6-三氟甲基-1,2,3,4-四氢-喹啉-4-基)-氨基甲酸-R1-酯的方法，其中R1是苄基、叔丁基或C1-C4(烷基)，该方法包括，将乙烯基-氨基甲酸-R1、(1-苯并三唑-1-基-丙基)-(4-三氟甲基-苯基)-胺和4-甲苯磺酸一水合物在甲苯中于大约50℃至约90℃的温度下化合。
14．权利要求13所述的方法，该方法还包括将形成的顺-(2-乙基-6-三氟甲基-1,2,3,4-四氢-喹啉-4-基)-氨基甲酸-R1-酯与吡啶和氯甲酸乙酯在二氯甲烷中化合制备顺-4-R1-氧羰基氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯的步骤。
15．制备(-)-(2R,4S)-4-[(3,5-二-三氟甲基-苄基)-甲氧羰基-氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯的方法，该方法包括，
a．将其中的R1是苄基的乙烯基-氨基甲酸-R1、(1-苯并三唑-1-基-丙基)-(4-三氟甲基-苯基)-胺和4-甲苯磺酸一水合物在甲苯中于大约50℃至约90℃的温度下化合制得顺-(2-乙基-6-三氟甲基-1,2,3,4-四氢-喹啉-4-基)-氨基甲酸-R1-酯，其中R1是苄基；
b．将形成的顺-(2-乙基-6-三氟甲基-1,2,3,4-四氢-喹啉-4-基)-氨基甲酸-R1-酯与吡啶和氯甲酸乙酯在二氯甲烷中化合制得顺-4-R1-氧羰基氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯；
c．将顺-4-R1-氧羰基氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯和甲酸铵在甲醇中与钯/碳混合形成浆液并将形成的浆液于大约35℃至约60℃的温度下加热约30分钟至约3小时制得4-氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯；
d．将4-氨基-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯和(-)二苯甲酰基-L-酒石酸或(-)二-对甲苯酰基-L-酒石酸化合形成它的(-)二-苯甲酰基-L-酒石酸盐或(-)二-对甲苯酰基-L-酒石酸盐；
e．将形成的盐、1,2-二氯乙烷和含水碱与3,5-二(三氟甲基)苯甲醛化合，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠形成产物；
f．将所述产物和4-甲苯磺酸一水合物化合制得(-)-(2R,4S)-4-(3,5-二-三氟甲基苄基氨基)-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯，4-甲苯磺酸盐；和
g．将(-)-(2R,4S)-4-(3,5-二-三氟甲基苄基氨基)-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯，甲苯磺酸盐、碳酸钠和氯甲酸甲酯在四氢呋喃中、于大约20℃至约25℃的温度下化合。
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