TW591016B

TW591016B - Method for making 4-carboxyamino-2-substituted-1,2,3,4-tetrahydroquinoline

Info

Publication number: TW591016B
Application number: TW089125066A
Authority: TW
Inventors: David Burns Damon; Robert Wayne Dugger
Original assignee: Pfizer Prod Inc
Priority date: 1999-11-30
Filing date: 2000-11-24
Publication date: 2004-06-11
Also published as: PA8503801A1; HN2000000203A; KR20010052012A; GT200000190A; CN1173953C; CN1302800A; AR029775A1; OA11494A; EA200001129A3; DE60025317T2; HRP20000804A2; IL139849A; US6313142B1; CO5261552A1; EA200001129A2; HUP0004747A3; AU7178900A; ATE315028T1; KR100408177B1; PE20010913A1

Description

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 591016 Α7 Β7 五、發明說明（1 ) 發明背景本發明有關一種膽固醇酯轉移蛋白質（C E T P )抑制劑，及該抑制劑之製備方法。動脈硬化及其聯合冠狀動脈疾病（C A D )係爲工業化社會之主要死因。儘管已嚐試調整次要危險因子（吸煙、肥胖、缺乏運動）且使用飮食調整及藥物治療以治療血脂異常，但冠狀心臟病（CHDO仍爲美國最常見之死亡原因，其中心血管疾病佔所有死亡數之4 4百分比，其中有5 3百分比聯合有動脈硬化性冠狀心臟病。此種情況發展之危險性顯然與特定血漿脂質水平密切相關。雖然高L D L -膽固醇可能是獲得最多證實之血脂異常形式，絕對爲C H D與脂質有關之唯一重要因素。低 H D L — C亦爲C H D已知之危險因子（Gordon，D.].等，’’高密度脂蛋白膽固醇及心血管疾病”，循環，（丨989)，li: 8-15)。高L D L -膽固醇及三甘油酯水平與發展心血管疾病之危險成正比’而高水平H D L -膽固醇則成反比。因此 ’血fle異吊並非是C H D之單一危險性質，而是包括一或多種脂質錯亂。在控制此等疾病相依性原理之血漿水平的許多因子中，膽固醇酯轉移蛋白質（C Ε Τ Ρ )活性影響所有三者。此種於數種動物品種--包括人類一一中發現之 7〇，0 0 0道耳吞血漿糖蛋白係於脂蛋白粒子之間傳送膽固醇酯及三甘油酯’包括高密度脂蛋白（H d L )、低密度脂蛋白（L D L )、極低密度脂蛋白（V L D L )、本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2]〇χ 297公髮） -4- ---------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) . ••線· 591016 * Α7 _ Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（2 ) 及乳糜微粒。C E T P活性之淨效應係降低H D L膽固醇及增加L D L膽固醇。此種針對於脂蛋白之效應相信係爲致動脈粥樣化，尤其是體內脂質性質導致c H D之危險性增加的患者而言。目前並沒有可完全令人滿意之HD L提高療法。菸鹼酸可大幅增加H D L，但具有降低適應性之嚴重耐受性問、題。纖維化物（fibrates )及HMG: CoA還原酶僅適當地增高H D L - C。結果，極需一種可大幅增高血漿 H D L水平且可充分耐受之藥劑，以逆轉或減緩動脈硬化之進行。 1 9 9 9年九月7日申請之共讓受美國專利申請案編號0 9/ 391 ，152——標題爲4——羧胺基一 2 —取代一 1 ，2 ，3 ，4 一四氫喹啉·一一其揭不以提及方式供入本發明——係有關一種具有以下通式之化合物：〇

詳言之，描述化合物〔2R，4S〕一 4 — 〔（3 ’ 5 一雙—三氣甲基一卡基）一甲氧基羯基一胺基〕—2 -乙基—6 —三氟甲基—3 ，4 —二氫一 2Η —喹啉一1 一羧酸乙酯。實施例7亦描述此化合物之製法。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -5- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·. •線· 591016 A7 ______ B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（3 ) 因此，雖然有各式各樣之抗-動脈硬化療法，但此技藝界仍需要一種可治療動脈硬化之化合物，及該化合物之製法。發明槪述本發明之一態樣係爲4 一（ .3 ，5 —雙一三氟甲基苄基胺基）—2 —乙基一 6 —三氟甲基一 3 ，4 一二氫—2 Η —喹啉一 1 一羧酸乙酯，4 一甲苯磺酸鹽。本發明另一態樣係爲（一）一（2 R，4 S ) — 4 — (3 ，5 —雙三氟甲基苄基胺基）一2 一乙基一 6 —三氟甲基一 3 ，4 —二氫一2Η —喹啉一1 一羧酸乙酯或其藥學上可接受之鹽，以其4 -甲苯磺酸鹽爲佳。本發明另一態樣係爲順式一 4 一胺基一 2 —乙基一 6 一三氟甲基一3 ，4 —二氫一 — ϋ奎啉一 1 一羧酸乙酯及其藥學上可接受之鹽，以（一）一二一苯甲醯基一L一酒石酸鹽或（+ ) —二一對一甲苯醯一 L 一酒石酸鹽。本發明另一態樣係爲（一）一 4 一胺基一 2 —乙基一 6 —二截甲基一3 ，4 — 一氫—2Η — ΙΙ奎啉—1 一殘酸乙酯及其藥學上可接受之鹽，以（一）一二—苯甲醯一 L-酒石酸鹽或（―）—二一對甲苯醯一 L 一酒石酸鹽爲佳。本發明另一態樣係有關一種製備（一）一（2 R， 4S) — 4 — 〔（3 ，5 —雙三氟甲基苄基）—甲氧羰基 —胺基〕—2 —乙基一 6 —三氟甲基一 3，4一二氫一 2 Η - 奎啉一 1 一羧酸乙酯之方法，其包括於約2 〇 t至 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 參 · · •線. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 591016 A7 B7 五、發明說明（4 ) 約2 5 t之溫度下，於氯甲酸甲酯存在下，將（一）一（ 2R，4S) — 4 — （3 ，5 —雙三氟甲基苄基胺基）— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 —乙基一 6 —三氟甲基一 3 ’ 4 —二氫一 2H —喹啉一 1 一羧酸乙酯’ 4 -甲苯磺酸鹽及碳酸鈉結合於四氫呋喃中〇本發明另一態樣係有關一種製備（一）一（2 R， 4S) _4- （3 ，5 —雙三氟甲基苄基胺基）一 2 -乙基—6 -三氟甲基一 3 ，4 一二氫一 2H — d奎啉一 1 一殘酸乙酯，4 一甲苯磺酸鹽之方法，包括 a ·結合4 —胺基—2 —艺基一 6 —二氣甲基—3 ， 4 —二氫一 2H —喹啉—1 一殘酸乙酯及（一）一二苯甲醯一 L 一酒石酸（無水）或（一）一二—對甲苯醯一 L 一酒石酸，以形成其（一）二苯甲醯一 L —酒石酸鹽或二一對—甲苯醢一 L —酒石酸鹽； b ·結合形成之鹽、1 ，2 —二氯乙烷及鹼水溶液與 3 ，5 -雙（三氟甲基）苯甲醛·，之後添加三乙醯氧基硼氫化鈉：及經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 c ·添加4 一甲苯磺酸單水合物。較佳係使用（一）一二苯甲醯基—L 一酒石酸（無水 )0 , ^ · 本發明另一態樣係有關一種製備4 一胺基一 2 —乙基 —6 —二截甲基—3 ’ 4 — 一氯—2H — d奎琳一1 一殘酸乙酯之方法，包括：於甲醇中結合順式一 4 一苯氧羰基胺基一 2 —乙基一本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐），經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 591016 Α7 _______Β7 五、發明說明（5 ) 6 —二氟甲基一 3 ，4一二氫一 2H —嗤啉一1—羧酸乙酯及甲酸銨與鈀/碳，以形成一漿液，於約3 5 〇c至約 6〇°C之溫度下加熱所形成之漿液，歷經約3 〇分鐘至約 3小時。本發明另一態樣係有關一種製備順式一（2 一乙基一 6 —三氟甲基一 1 ，2 ，3 ，4〜四氫一喹啉一 4 一基） —胺基甲酸一 R 1 —酯之方法，其中< r 1係爲苄基、第三丁基或C : — C 4 (烷基），包括：於約5 〇 °C至約9 0 °C之溫度下’將乙烯基—胺基甲酸一 R 1 、（ 1 —苯並三卩坐— 1—基一丙基）—（4 一三氟甲基一苯基）—胺及4 —甲苯-擴酸單水合物結合於甲苯中。較佳方法係包括附加之結合形成之順式（2 -乙基—6〜三氟甲基—1 ，2，3 ，4 一四氫一 d奎啉—4 一基）胺基甲酸一 r 1 一酯與π比啶及氯甲酸乙酯於二氯甲烷中的步驟，以製備順式—4 一 R i 一氧羯胺基一 2 —乙基—6 —三氟甲基一 3 ，4 —二氫一 2H — d奎啉—1 一羧酸乙酯。本發明另一態樣係有關一種製備（一）一（2 R ， 4S) — 4 一〔（3 ，5 —雙一三氟甲基一苄基）一甲氧羰基—胺基〕-2-乙基-6 —三氟甲基一 3 ，4 一二氯 —2 Η —喹啉—1 —羧酸乙酯的方法，包括 a ·於約5 Ο Τ：至約9 0 °C之溫度下，將乙嫌基—胺基甲酸—R1 ——其中R1係爲苄基、（1 一苯並三唑一丄 —基—丙基）—（4-三氟甲基—苯基）一胺及4 一甲苯磺酸單水合物結合於甲苯中，以製備順式（2 _乙基-6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱_) ----— ------------皆--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 591016 A7 _____B7__五、發明說明（6 ) —三氟甲基—1 ，2 ，3 ，4 —四氫d奎啉—4——基）—胺基甲酸—R】一酯，其中R 1係爲苄基； b 。於二氯甲烷中結合形成之順式一（2 —乙基一 6 一三氟甲基—1 ，2 ，3 ，4 一四氫喹啉—4 一基）胺基甲酸一 R 1酯與吡啶及氯甲酸乙酯，以製備順式一 r 1 一氧羰胺基一2 —乙基—6 —三氟甲基一 3 ，4 —二氫一 2H —〇奎啉一 1 一羧酸乙酯； 1 c .於甲醇中結合順式—R 1 一氧羰胺基一 2 -乙基— 6 —三氟甲基—3 ，4 —二氫一 2H —喹啉—1 一羧酸乙酯及甲酸銨與鈀/碳，以形成一漿液，形成之漿液於約 3 5 °C至約6 0 t之溫度下加熱歷經約3 0分鐘至約3小時，以製備4 一胺基一 2 -乙基一 6 —三氟甲基一 3 ，4 —二氫一 2 H — d奎啉一1 一羧酸乙酯； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 基一甲 } 氟| 三 C - 及 6 酯 I 乙基.酸乙羧 I I CX1 1—*II 一基啉安空土 ΠΒ D I I 4 Η 合 2 結 I • 氫d 二 I 4 3 甲苯二酸對石一酒二一或 L 鹽 - 酸醯石苯酒甲 -對 L I _ 二醯 I 甲 ) 苯 _ _ (二或一酸} 石 I 酒C 1 其 L 成 I 形醯以訂---------線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製醯苯甲 3 6 5 與氫液硼溶氧水醯鹼乙及三烷加乙添氯後二之 I ， 211 ，甲 1 苯、 \)/ 1鹽基酸之甲石成氟酒形三 I 合C L 結雙備製以物合水單酸磺苯甲 I 4 ;及物牧產產一該成合形以鈉化基胺 R 2

S 基 4 乙 4 3 5 雙基甲氟三氣二 I 4 3 I 基甲氟三 - 6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2]〇χ297公釐） 9 ^1016 A7 五、發明說明（7) 啉一 1 一羧酸乙酯，4 一甲苯磺酸鹽；及 g ·於約2 0 °C至約 °C之溫度下，於氯甲酸甲酯存在下，在四氫呋喃中結合（―）一（2R，4S) - 4 〜（3 ，5 —雙一三氟甲基一苄胺基）一2 -乙基一 6_ 三氟甲基一 3 ，4 —二氫一 2H — D奎啉—1 一錢酸乙酯，經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 -甲苯磺酸鹽、氯甲酸甲酯及碳酸鈉。與美國專利申請案編號0 9 / 3 9 1 ，1 5 2 例7所述之方法相反地，可輕易單離四種中間物I 、V I及v I I ，並純化成結晶物質。I I I之形較純之產物，因爲使用純起始物質I I進行反應。型之非鏡像異構鹽形成所進行之離析遠較使用對掌簡單。使用高純度式V I I化合物進行最終產物的結晶（例如，無水形式，乙醇鹽形式）。本發明所使用之哺乳類係意指所有血漿中含有 c E T P之哺乳類，例如兔子及靈長類，諸如猴類。特定之其他哺乳類例如犬、貓、牛、山羊、綿羊血漿中不含CETP，故不包括其中。乙醇鹽一辭意指乙醇之溶劑化。 ”藥學上可接受”意指該載體、佐藥、稀釋劑劑、及/或鹽需與該調配物之其他成分相容，且不藥者。本發明中，”反應惰性溶劑”及”惰性溶劑” 與起始物質、試劑、中間層或產物相互作用，而不之產物的產率產生負面影響的溶劑或溶劑混合物。之實施 I、V 成產生經由典性層析進一步及人類及馬之 '賦形傷害受意指不對所需 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2】0 X 297公釐） 10-

591016 五、發明說明（8 可由用以描述本發明之說明及申請專利範圍明瞭其他特色及優點。發明詳沭本發明化合物，〔2R ’ 4S〕一 4 一〔（3 ，5 —雙一二氟甲基一苄基）一甲氧基羰基一胺基〕一 2 —乙基一 6 一二氟甲基—3 ，4 一二氫奎啉—1 一羧酸乙酯 ’通常可藉著包括化學界已知之類似方法的方法製得，尤其是本發明所描述者。用以製造本發明化合物之特定方法構成本發明之另一類特色，描述於下文，包括實驗部分中 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) # 訂---------線. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -11 - 591016 A7 B7 五、發明說明（9 ) 流程圖

經濟部智慧財產局員X消費合作狂印製

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂： -丨線. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -12- ;至 \ 土：π k A7 _ . —__B7___五、發明說明（10) 根據前述流程圖，式I ]之胺可藉著於室溫（約2 °C至約3 0 t )下，於非極性溶劑諸如甲苯中，結合苯三唑、4 氟甲基）苯胺（I )及丙醛歷經約〇至約3小時而製備。式I I I之酷可藉著於高溫（約5 0 °C至約9 0 °C 下’於惰性溶劑諸如甲苯中，結合乙烯基一胺基甲酸R i (其中R 1係爲苄基、第三丁基或（：c 1 — C 4 )烷基）經約0 · 5至約3小時而製備。r 1以；基爲佳。式I V之化合物可藉著於惰性非親核性溶劑諸如無一氯甲烷中結合式I I I之酯、氯甲酸乙酯及胺鹼諸如啶，產生放熱反應而製備。式\/化合物可錯著於約3 5 t至約6 〇它之溫度下使用甲酸銨、碳上鈀於極性、質子性溶劑諸如甲醇中處先前反應之產物歷經約〇 · 5小時至約3小時而製備。反應序列係經由典型之非鏡像異橇鹽形成 4 一胺基—2 —乙基一 6 —三氟甲基 2 Η - d奎啉—1 —羧酸乙酯及（〜）石酸（無水）之後於室溫並酯歷水吡理 4 其係結 :氫一合 L 一酒 (例如約2 〇 t：至約3 〇 t 下，添加醇溶劑諸如乙醇歷經約1至約2 4 /丨、日寺其（以形成 ------------Μ --------訂---------線—". (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) —對—甲苯醯—L 一酒石酸以取代該 L 一酒石酸。式V I I之化合物可藉著使用 )苯甲醛處理式V I之鹽、1 、2 或可使用（苯甲醯 5 — I ( Η氟甲氣乙丨兀及鹼水溶基液本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2：10 X 297公釐） 591016 A7 B7 五、發明說明（11 ) 諸如氫氧化鈉，之後於室溫（約2 0 °C至約3 0。(：）下添加三乙醯氧硼氫化鈉歷經約1小時至約2 4小時而製備。之後於室溫（例如約2 0 °C至約3 0 t：)下添加4 —甲苯磺酸單水合物。式V I I I之化合物可藉著於室溫（例如約2 〇 °c至約2 5 °C )下，於氯甲酸甲酯存在下，於四氫呋喃中結合 (—)一（2 R ，4 S ) 4 基fee基）一2—乙基一6—三 3 ’ 5 —三氟甲基一苄一 3 ，4 一二氯一經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 Η 之乙。。之 0 . 分比係約使用 2 4 苄基一 3 係如 (例 -喹啉- 1 -羧酸乙酯及碳酸鈉而製備。前述化合物醇鹽結晶形式可由非晶形化合物於約2 〇 °c至約2 5 溫度下自乙醇/水再結晶而製備，較佳係室溫歷經約 5至約1 8小時。一般範圍係約3百分比至約1 〇百乙醇及約9 0百分比至約9 7百分比之水。較佳比例 1〇百分比至約9 0百分比乙醇/水。或該乙醇鹽結晶形式可使用與前述相同之方法但單獨乙醇製備。濾出之物質一般係造粒歷經約2小時至約小時，之後風乾。〔2R，4S〕一4 一〔（3 ，5 —雙一三氟甲基一 ) 甲氧基羯基一胺基〕一 2 —乙基一 6 —二氟甲基 ’ 4 一二氫一 2 Η — d奎啉—χ 一羧酸乙酯之非晶形式以下實施例1 0所述般地製備。前述化合物之無水結晶形式可藉由於約4 〇 C至約 t之溫度，較佳6 〇 t：下，自己烷（包含己烷異構物如正己院、環己烷、甲基戊烷等）之溶劑）再結晶， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線· -14 591016 A7 ___ B7 五、發明說明（12) 之後一般將濾出之物質造粒歷經約2至約2 4小時，之後風乾，而自非晶形化合物製備。或該無水結晶可使用與前述方法相同之方法自乙醇鹽結晶形式（下文所述）製備。此外，此方法之產率可藉著由己烷共沸該乙醇而增高。已知因爲無水及乙醇鹽結晶在使用無水或乙醇鹽作爲晶種時具有不同能階，故可決定形成之單離結晶形式。如技藝界已知，實驗室空氣中存有晶種可充分地”放入晶種 ”。一具體實例中，可使用己烷得到無水結晶，形成之無水結晶可用以作爲來自乙醇製造其他無水結晶的晶種。較佳劑量係約0 · 1至1 0 0毫克/公斤/日之本發明方法所製備之化合物，較佳爲無水結晶。特佳劑量係約〇.1至10毫克/公斤/曰。本發明化合物可用以治療哺乳類（包括人類雄性或雌性）之動脈硬化、末稍血管疾病、血脂異常、血中yS -脂蛋白過局、血中α脂蛋白過低、血中膽固醇過高、血中三甘油酯過高、家族性血膽固醇過高、心血管疾病、絞痛、局部缺血、心臟局部缺血、中風、心肌梗塞、再灌流損傷、血管造形術再狹窄、高血壓、糖尿病之血管倂發症、肥胖或內毒性血症。本發明化合物亦可與第二種化合物結合使用。該第二種化合物可爲Η M G - C ο Α還原酶抑制劑、P P A R活化劑、膽汁酸再攝取抑制劑、膽固醇吸收抑制劑、膽固醇合成抑制劑、纖維化物、菸鹼酸、離子交換樹脂、抗氧化本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） ---------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) $ · •線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -15- 591016 A7

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 i 务明說明（13) 劑、A C A T抑制劑或膽汁酸隔離劑。本發明化合物給藥之劑量通常視技藝界已知之原理考慮欲治療之情況的嚴重性及給藥之路徑而變化。通常，該化合物給藥於溫血動物（諸如人類、家畜或寵物），使其接收有效劑里’通常爲單一份或分成數份給藥之日劑量，例如介於約0 · 〇 1至約1 〇〇毫克/公斤/日體重之範 Ϊ內的劑量，較佳係約〇 . 1至約1 0毫克/公斤/日體重。前述劑量係爲平均例示；當然個別情況可使用較高或較低劑量範圍，而該種偏差係涵蓋於本發明範圍內。本發明化合物係經口給藥，是故與適於經口劑型之藥學上可接受之載體、佐藥或稀釋劑結合給藥。適當之藥學上可接受之載體係包括惰性固體塡料或稀釋劑及無菌水溶液或有機溶液。該活性化合物於該種藥學組成物中之含量係足以提供前述範圍內之所需劑量。因此，經口給藥時，該化合物可與適當之固體或液體、佐藥或稀釋劑結合，以形成膠囊、淀劑、粉末、糖獎、溶液、懸浮液等。該藥學組成物可視需要含有其他成分諸如調味劑、甜味劑、賦形劑等。該錠劑、九粒、膠囊等亦可含有黏合劑，諸如黃著膠、阿拉伯膠、玉米粉或明膠；賦形劑，諸如磷酸二鈣；崩解劑，諸如玉米粉、馬鈴薯粉、藻酸；潤滑劑，諸如硬脂酸鎂；及甜味劑，諸如蔗糖、乳糖或糖精。當劑量單儿形式係爲膠旗時，例如凝膠膠囊，除前述類型材料之外、可另外含有液體載體諸如脂肪甘油酯或脂肪甘油酯之浞物本紙張尺度適用中國國家优肀（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -16 - ____ y Γ I— i ϋ n I n ϋ— I ί I ϋ n f^y 1 n an an HI m n I alt ί ϋ ^^1 11 ^^1 I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 591016 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _____B7__五、發明說明（14) ’諸如橄極油、或Migl〇ylTN^CapmurM甘油酯，或用以取代前述材料。可含有各種其他材料以作爲塗層，或用以修飾該劑量單元之物理形式。例如，錠劑可塗佈蟲膠、糖或兩者。糖漿或酊劑可在活性成分之外，另外含有蔗糖作爲甜味劑、甲基及丙基帕若本（p a r a b e η )作爲防腐劑、乾燥及調味劑諸如櫻桃或柳橙調味劑。 1 本發明化合物亦可非經腸給藥。就非經腸給藥而言，該化合物可與無菌水性或有機介質結合，以形成可注射之溶液或懸浮液。此種方式所製備之可注射溶液隨之可於靜脈內、腹膜內、皮下、或肌內給藥。適於注射用之藥學形式係包括無菌溶液或分散液，及使用於無菌注射溶液或分散液之即時配製劑的無菌粉末。所有情況下，該形式皆需爲無菌，且需爲流體，以易於注射其於製造及儲存條件需安定，且需可保存對抗微生物諸如細菌及真菌之作用。其可經殺菌，例如，經細菌留滯濾器過濾，將殺菌劑加入該組成物中，或輻射或加熱該組成物，其中該輻射或加熱同時適合於該藥物調配物且與其相容。其他藥學調配物可包括——尤其是——栓劑、舌下錠、局部劑型等，而此等可根據技藝界一般公認之方法製備實施例 f請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ’# -線- -n I n n - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） -17- 591016 A7 B7 五、發明說明（15 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 熔點係使用丁 h 〇 m a s Η ο 〇 v e r熔點設備或D S C設備測定。除非另有陳述，否則核磁共振NMR光譜係使用CDCh。由 Schwarzkopg Microanalytical Laboratory進行微量分析。所有試劑及溶劑係爲市售者，且在不進行純化下直接使用。實施例1 (1 一苯並三唑一 1 一基一丙基）^ (4 一三氟甲基一苯基）-胺兩公升四頸燒瓶於氮氛圍下裝以苯並三唑（ 36 · 96克，310毫莫耳，1 · 0當量）及無水甲苯 (400毫升）。使用一分鐘添加4 一（三氟甲基）苯胺 (39 · 1毫升，310毫莫耳，1 · 0當量）及50毫升甲苯之室溫溶液。之後，使用2 0分鐘添加丙醛（ 24 · 6毫升，341毫莫耳，1 · 1當量）及50毫升經濟部智慧財產局員工消費合作社印製甲苯之室溫溶液。添加期間由2 3 °C放熱至3 0 °C °攪拌 2 4小時之後，添加正庚烷（5 0 0毫升），漿液再基板 1小時。過濾懸浮液，固體以正庚烷（1 X 1 0 〇毫升’ 之後1 χ2 0 0毫升）洗滌，並乾燥。單離（1 一苯並三唑—1—基一丙基）—（4 一三氟甲基一苯基）一胺之亮白色針狀物（8 1 · 3克，8 2百分比）。2 4小時之後，自濾液單離第二批（8 · 7 g ，9 % ) ，m p 1 3〇一 1 3 2 °C ； 1 H NMR (DMS〇一 d6 ， 40〇ΜΗζ )0〇.82(t，3H，J=7.5Hz) ，2·25 (m，2 Η ) ，6 · 4 9 ( m，1 Η ) ，6 · 8 〇（d ， -18- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 591016 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 __Β7_ 五、發明說明（16) 2H，J = 8.7Hz)，7.35(m，3H)， 7.5〇（m，lH) ，7.88(d，lH，J = 8.3Hz) ，7.99(m，lH) ，8.〇9(d， 1H，J = 8 . 5 H z ) ； 1 3 C NMR (DMSO- d6， 1〇〇 MHz) (5149.32， 146· 19’ 131.46，127.73，126.8， 125.33 (q5J=270Hz) ，124.44, 119.88，118.27(q，J = 31.7Hz) ，112.91，111.56，71· 03， 28.08，10.29; DEPT 光譜：四級碳 5149. 32，146.19，131.46， 125.33，118. 27; CH 碳 5 127.73， 126.8，124.44，119.88， 112.91，111.56，71.〇3;CH2 碳 5 28.〇8;CH3 碳（510.29; IR (漂移） 3 2 9 2 ( s ) ，3〇38(m) ，2975(m)， 16 2 1 ( s ) ，1331(s)，132〇（s)， 1 1 1 4 ( v s ) •，分析計算値 C x 6 H 〗5 N 4 F 3 : C， 59.99;H，4·72;N，17,49。實驗値（第一批）：C ，6 〇.1 6 ; H ，4 · 7 4 ; N ， 1 7 · 8 6。實驗値（第二批）：C，5 9 · 9 7 ; Η， 4·66;Ν，17.63。實施例2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 0 · -線本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -19- 591016 A7 -------- B7 五、發明說明（17) 基一 6 —三氟甲某一 1 ，2 ，3 ，4 —四 )—胺基甲酸苄酯一公升四頸繞瓶於氮氛圍下置入N -乙烯基胺基甲酸卡酿（27 · 66克，156毫莫耳，1 · 0當量）及無水甲苯（50〇毫升）。添加（（1 一苯並三唑—1 一基一丙基）一（4 一三氟甲基一苯基）一胺（50 · 0克， 156毫莫耳，〇 · 當量）及對一甲苯磺酸單水合物 (297毫克，i ·56毫莫耳，〇·〇1當量），混合物加熱至7 0 °c。2小時之後，1混合物冷卻至室溫，移至分液漏斗。添加乙酸乙酯（5 〇〇毫升）。混合物經洗滌 1x20 0毫升in氫氧化鈉、1x200毫升H2〇、 1 X 2 〇〇毫升鹽水，並乾燥（μ g S〇4 )。混合物經過濾’固體經1 X 5 0毫升乙酸乙酯洗滌。濾液濃縮至約 2 5 0毫升。添加5 〇〇毫升甲苯，混合物濃縮至約 5 0 0毫升。添加5 0 0毫升正庚烷，漿液攪拌1小時，經Buchner漏斗過濾，並乾燥。單離順式一（2 —乙基—6 一鐘/甲基一 1 ，2 ’ 3 ’ 4 —四氣d奎琳一4 一基）一胺基甲酸苄酯之白色粉末（4 5 · 0 4 g ，7 6 % ) *. m p 1 5 5 - 1 5 7 °C ； 1 H NMR(DMS〇一d6， 400MHz) (5 0.92 (t ，3H， J = 7 . 5Hz )’ 1 · 5 ( m ， 3 H ) ， 2 ·〇〇（m ， 1 H )， 3 · 3 5 ( m，1 H )，4 · 7 7 ( m，1 H )， 5.〇7(d，lH，J = 12.5Hz) ，5·15( d’lH，J = 12.5Hz)，6.35(s，lH) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -20- 591016 A7 B7 五、發明說明（18) H 1 d /(\ i—i 6 6 2 一—I 7 \J^ Z Η 5 8

d d/(\ 8 1 7 \)/ H r—I

H 9 7 4 z ) Η z 1 H ， .M ) 9 o z || o H J 1 5 ，， • H 6 8 1 d 7 \)/ H 5 m RM Nc d 〇 (s Μ D/{\ 〇 7 2 〇 9 4 1 3o 7 5 1± ro 7 8 3 2 1—I -—_ 9 7 3 〇 z ’ H 3 〇 2 7 . 2 8 II 2 ,J r-H ，， Q 2 ( 8 9 8 5 2 2 1 1

5 5 2 1 r—I i—I 〇 5 3 2 IX 6 〇 2

Q 2 3 7 z H 7 IX 3

3 3 3 i—I ---------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 5 8 5 6 8 6 8 2 2 〇 5•碳 4 級 3 四 3 譜 8 光 .· T 7 P 4 E ’ D .，〇 3 • 9 2 . 5 9

7 5 5 2 1—I t—I 2 〇 9 4 r—H 3 〇 9 2 3 7 δ碳 ’ Η 9 C ^/n ·， . 2 7 . 3 5 Ίχ lx tB_ .

8 5 2 2 1—- IX 2 8 6o

8 3 2 2 1± I—I 8 2 1-1 3 2 〇 5 3 3 〇 3 漂 /(V R ， I 5 8 3 . 9 5 . 6 9 ro Xu碳碳 2 3 Η Hc c #，·， 3 8 8 6 • · 7 8 4 2 9 2 〇〇 2 4 5 3 -線經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 s /l\ 3 〇 3 3 \)y mo 3 4 3 \ly移

s V /(V 6 8 6 r~H

s V Γ、 2 4 5 r~H m /(V 1—1 5 9 2 8 8o

s V Η +Μ

9 7 3 N)^ 度強對相z / m + Ic p A rv sM 8 2 2 \)/ 3 5 NJ 〇〇 8 4 3 6c 3 F 2 〇 2 N 2 H o 2 c 値算 · 計 5析，分 Η 5 9 6 〇6 H 9 6 3 6c 値驗實。 : 6 ο 3 4 . . 7 7 ， ’ N N , 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -21 - 591016 A7 B7 五、發明說明（19) 實施例3

3 I 基甲氟三 I 6 - 基乙 I 2 I 基胺I 基羰氧苄 - 4 I 式順I 4i

啉喹 I Η 2 I 氫I 酯| 乙酸羧

2 4 ( I I 啉式喹順氫入四置 I 下 4 圍，氛 3 氮，於 2 瓶，燒 1—* 頸 i 四基、甲升氟公三三 I 量 ο 0 2 • 7 6 ( 9烷 C甲醋氯苄二酸水甲無基、胺 > 克 |—I 耳莫毫 4 基 } 當乙基 ο 升啶丨X 水無及耳莫1 7 ( 2 旨酉 . 乙 1 酸，甲升氯毫加 3 添 ο 緩 1 緩 1± 2 升量當 ο 7 用，使耳 ,莫 4 時 -------------#·! (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 之酸升中甲毫 } 氯 ο 升旦 5 毫一 3 ο 〇 1 4 器加 2 凝添 <冷並烷流，甲回卻氯要冷二需中水，浴無熱冰於放於 } 係應量程反當過， ο 加成 .添完 5 該加。添氫液之Ν 溶旨 γ-Η 分烷。甲中氣斗二漏之液合分結入。移取後萃之烷，甲鐘氯分二 5 升 1 公拌 1 攪X 物 1 合用混使〇層鈉水化’ 氧層 ’ N 酸C 鹽燥 N乾 1 並升，毫水 ο 鹽 5 升 3 公 -—_ 一—_ X X τχ IX ， , 滌鈉洗氫經酸層碳

r—i X 1—I a 〇和混飽。升 } 公 ί線. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製水。無中升醇毫乙 ο 水 7無 5 升加毫添 ο 〇 7 油 3 色 >~~* 橙於生溶產體縮固濃。液縮 M0 ，液濾溶過將經，物醇合乙拌攪漿稠成形乙〇水無 Η 3 升：毫 7 ο 冷 7 用 5 使加體添固滴。逐濾鐘過分並 5 時 4 小用 8 使 1 〇醇水真乙竣 ( I -燥 2 1 乾一一，基啉滌胺喹洗基 I )0 Η 升氧 2 毫苄 I ο I 氫 ο 4 二 -—- _ I X 式 4 1 順，後生 3 之產 I ，，基升 } 甲毫 Ρ 氟 ο 5 三 5 4 | 2 ， 6 X 爐 I 1 空基本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -22- 591016 A7 B7 五、發明說明（2〇乙变 2 9 澧 MW 固晶結·’ 色 P 白 6 之匕曰 9 Η 9 4 5 4

S 111 RΜ Ν

C DC H :Μ ) ο % ο3 4 8

P

Z Η 3 Τ /|\ 4 8 〇 δ ζ Η47 8 2 Η 3 Ζ Η 〇7

Nly Η 2 m /(V4 2 6 4 4 3 2 97 m m m 3 5 2 Nly Η r—Η 744\)/ Η 2 m m

\)/ Η IX λ]/ Η

Η γ-Η d κ(\ ι—Η 〇 5 Ν)/ Η IX ζ Η 2 9 m Γν47 Ν]/ Η· 2m κίν 8 Γ—Η 5 m /ίν7 57\)/ Η 2m /(V 57 Ν)/ Η 5 Η ---------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

RΜ ΝC

C DC

χυ \ly ζ ΗΜ ο ο IX 5 6 8 5 3 2 τ—I r-Η γ-Η 7 9 γΗ 2 4 1 4 6 9 8 3 2 I—- IX 3 3 4 34 4 5 3 ι—I ι-Η Q /ίν 2 3 6 2 r—I 2 2 8 2 γ—I 3 3 ζ Η7 1—ι 3 6 2 2 24 2 IX 8 1^·- 4 0 3 2 2 5 τ—1 τ—I ， 9 1 Q Γν 2 14 2 ζ Η 37 2 4 2 2 6 2 27 6 ο7 ο 2 Ίχ47 5 2 8 2 5 7 7 3 97 6474 -1線. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

ro 碳級四譜光 TPE D 879 8 34 一—I 344 5 r—I7 9 5 5 1--1 44 9 3 2 3 6 2 1-1 3 3 4 3 1 6 8 2 ΊΧ δ 碳 ΗC 12 2 1 6 4 3 2 _—I 一—_

3 3 8 2 IX

2 2 4 2 r—Η 8 一—I 6 2 ι-Η 2 2 8 2 一—I 〇 2 IX 2 ， Η 4 c 7 ; . 9 〇 7 2 · r-H CO ’ 4 9 ’1 7 . 44 . 2 3 r—ι no 〇7 2 27 6 δ 碳本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） -23- 591016 A7 B7 五、發明說明（21 ) b2.24’37.75，28.25;CH3 碳（5 14.38’9.78;111(漂移）3304(3)， 3 〇 6 7 ( m ) ， 3 〇 3 3 ( m ) ， 2 9 8 2 ( m )， 2 9 3 2 ( m )，1723(s)，1693 (s)， 1 5 4 5 (s) ; m s (APC：I + ) m/z (相對強度 )451 (M + h+，2) ，30〇（l〇〇);分析計算値 C23h25N2〇4f3: C ，61:· 33 ;H ， 5 · 6 0 ; N ’ 6 · 2 2 實驗値：C，6 1 ·〇 7 ; H， 5·69;Ν，6·22ο 實施例4 既4 一胺碁一 2 —乙某一 6 —三氟甲基一3 ，4 氫二Η —喹呢—1 一羧酸乙酯一公升四頸燒瓶於氮氛圍下置入順式一 4 -苄氧羰基月女基一 2 —乙基一 6 —三氣甲基一 3 ，4 一二氫一 2 H - 口1啉一 1—羧酸乙酯（4〇 · 1克，89毫莫耳，1 ·〇當量）、甲醇（400毫升）、及甲酸銨（14.0克， 2 2 3毫莫耳’ 2 · 5當量）。添加經5 0百分比水潤溼之1 0百分比P d / C ( 4 · 0克），漿液使用一小時加熱至4 0 °C。1 · 5小時之後，混合物冷卻至室溫，經鈣礦石過濾、。濾、澄以2 X 1 〇〇毫升甲醇洗滌。濾液濃縮至約7 5毫升’移至分液漏斗，使用4 〇〇毫升乙酸乙酯稀釋。混合物以1 X 1 2 5毫升飽和碳酸氫鈉水溶液、χ x 1 0 0毫升鹽水洗滌，乾燥（N a 2 S〇4 )。混合物經過 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·# 1^. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） -24- 591016A7_B7_ 五、發明說明（22) 濾，濾液濃縮成澄淸油。該油自1 0 0毫升正庚烷結晶經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

基啉胺Di -―ο 4 Η 一 2 式| 順氫生二產 I 4 3 1 基甲氟三一 6一基乙 I 2

固晶結色白之酯乙酸羧 I % 3 9 g 5 〇 6 2 C DC /TV RΜ Ν Η 5 Z .Η1 Μ6 〇 ρ 〇m 4 OC 5 3 6 97ο 5 Η 3 ζ Η 57 Η4 m χί\4 2 \)/ Ηm /1\ 24 Η IXm /IV 2 6 37 3 6 34 6 6 7 m m m

\)/ H

\1/ H r—I H Tx 4 7 1 Η 2 s Γ b /IV rH. 5 Η 1± m Γν 6·4 2 44 m m Η 2 \)/ Η 2 -------------— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) RM Nc c Dc 9 8 3 r-H 3 9 3 1 64 5 I—I 5 \ly z H M 〇〇 1-1

z z . H H 4 〇0 IX L〇 3 7， 11 2 6 J II 9 y TJ · Q ， lx ( Q 6 3C， . 3 8 6 · . 2 4 9 r—I C\1 i—I > r—I 1—I 64 6 7 5 9 · · .線· 4 5 8 8 2 〇 5 〇 6 9 8 34 ， 3 6 .. 44 2 no i·I 1—- Xu 3 碳 · 級 6 四 2 • · 1± 普，二一日光 9 T .P 8 E 3 D -_ 5 3 2 r~H7 5 2 ι—Η 3 9 3 5 碳 Hc

6 rH4 5 8 9 IX 漂 /{\ R ， I 〇 ; 5 〇 . 6 1 . 4 9 ，， 6 8 9 3 • . 1 4 6 -—_ χυ χυ 碳碳 2 3 Η Ηc C r—I LO 9 8 6 8 4 2 移 \)/ s S ( V ο ( 5 7 3 9 3 6 NJ -—_ 3 9 2 3 SE /(\ SΜ Ν C 3 Η C + Η +M /^\ 8 5 3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） S 2 7 9 2 \lym 度茧 5J 對相 /(V Z\m 5 5 -25- 591016 〇6 ; .2 8 A7 B7 五、發明說明（23 ) (M + H—，7) 300 (100);分析計算値 C15H19N2O2F3 : C，56 · 96 ;H’ 6 N，8 . 86。實驗値：C，56 · 86 ;H， ;N ，8 · 8 2 。實施例5 (一）—（2R，4S) — 4 —胺基一 2 — 乙基6 -三氟甲基一 3 ，4 —二氫一 2H —喹啉一 1 一羧酸乙酯半一 (一）一二苯甲醯一L一酒石酸鹽一公升燒瓶於氮氛圍下置一 4 -苄氧基羰基胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) V ^------ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製基一啉一 1 . (2 3〇升Η 升） lx 一( -314 °C ( ΜΗ 2 —乙基—6 —三氟甲基一 3 ，4 一二氫一2Η — 口奎 1_羧酸乙酯（24 · 0克’ 75 · 9毫莫耳，〇當量）及（一）一二苄醯基一 L 一酒石酸（無水） 7. 19克，75.9毫莫耳，1·〇當量）。添加 ◦毫升之約9 7百分比的乙醇（藉著添加10 · 5毫 2〇於5 0 0毫升無水乙醇中：，混合，並量出3 0 0毫。混合物於室溫下攪拌1 8小時，之後過濾。固體以 4 8毫升約9 7百分比之乙醇洗滌’乾燥產生（一） 2R，4 S) — 4 —胺基一 2 -乙基一 6 —三氟甲基，4 —二氫—2Η —喹啉一 1 一羧酸乙酯半一（―）苯甲醯一 L —酒石酸鹽之白色結晶固體（ • 77g，39%) ：mpl89.5-191.5 dec) ； 1 H NMR(DMS〇一 d6，400 (5 0 . 2 Η 7 .

Hz -26- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 591016 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _B7_ 五、發明說明（24 ) 1 · 1 6 ( t，3 Η，J = 7 · 1 Η z ) ，1 · 3 ( m， 3 Η ) ，2·5(ηι，1Η) ，4.1(m，4H) ’ 5·63 (s ， 1H，DBTA中之次甲質子）， 7.47(111，211，08丁八芳族11'5) ，7·6(

111，3«^08丁八芳族11/8) ，7.68(s，lH )，7 · 9 5 ( m，2 Η ) ，8 . 2 ( b r s，N Η 3 + ，未積分）；13C NMR (DMS〇一d6 ， 1〇〇 MHz) (5169.85，： 165.53， 154. 10， 14 0.14， 134.59， 133.51，13 0.74，129.69， 128.98，126.74，124.82(q’J = 31.7Hz) ，124.69(q，J = 271Hz) ，124. 5 0， 12 〇.9 0， 74.49， 62.14，53.51，45.94，38.81’ 28.23，14.63 ，9.58;DEPT 光譜：四級碳 5169. 85， 165.53’ 154.1 〇’ 14 0.14，134.59，130. 74， 124.82，124.69;CH-5133.51’ 129.69，128.98，126.74， 124.5 0， 12 0.9 0， 74. 4 9， 53.51 ，4 5 . 9 4 ; CH2 碳 ό62· 14， 38.81 ，28 · 23 ·， CH3 碳 5 1 4 . 6 3 ，9 · 5 8 ; I R (漂移）3 2 7 8 ( m )，2 4〇〇一3 1〇〇（寬譜），1 7〇3 ( v s ); ----------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .. |線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2〗〇x 297公釐） -27- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 591016 A7 _B7_ 五、發明說明（25) MS ( E S + ) m / z (相對強度）3 5 8 ( Μ + Η + CH3CN,^55) ^317(M + H^7) ，3〇〇 (10 0);分析計算値〇1511191^2〇2?3· C9H7〇4:C，58.18;H，5.29;N， 5·65。實驗値：C，57·99;H，5·15;N ，5 . 6 4 ;對掌性高效液相層析Η P L C :移動相 950 : 5〇：2正己烷：2-丙醇：：H〇Ac ，流速 1 · 50 毫升 / 分鐘，管溫 40°C，chualpak A D 4 . 6 x 2 5 0毫米，試樣於約.1 : 1正己烷：2 -丙醇中之濃度約0 . 5毫克/毫升。確實之消旋物顯示滯留時間爲7.5分鐘及1〇.〇分鐘。（一）一（2R，4S )一 4 —胺基—2 —乙基一6 —三氟甲基—3 ，4 —二氫 —2H — d奎啉一1 一羧酸乙酯半一（一）一二苯甲醯—L —酒石酸鹽：1 0 . 0分鐘，8 8 . 9百分比，7 · 5分鐘<< 1百分比，2 · 0分鐘（溶劑頭提份）1 1 · 1百

實施例6_ (-）—(2 R，4 S ) - 4 -（3，5~~ 雙一二截甲基—_ 一苄基胺基）一2 —乙基一 6 —三氟甲基一3 ，4 一二麗l 一 2 Η — d奎啉一 1 一羧酸乙酯甲苯磺酸鹽 (―)—(2R，4S) — 4 —胺基—2 —乙基—6 一三氟甲基—3 ，4 —二氫—2Η — π奎啉—1—羧酸乙酯 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---------線」本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2]0 X 297公釐） -28- 591016 A7 --- B7 五、發明說明（26) 半一（一）一二苯甲醯一 L 一酒石酸鹽（13 · 0克， 2 6 · 2毫莫耳，1 · 〇當量）懸浮於位於5 0 0毫升分液漏斗中之1 ，2 —二氯乙烷（2 6 0毫升）中。混合物以1 X 6 5毫升1 N氫氧化鈉、Ί X 6 5毫升鹽水洗滌，乾燥（M g S〇4 )。混合物過濾，濃縮至約8 0毫升，移至250毫升三頸燒瓶中。添加3 ，5 —雙（三氟甲基）苯甲醛（4 . 53毫升，27 · 5毫莫耳，1· 05當量 )，混合物於室溫下於氮氛圍下攪拌1小時。一次添加三乙醯氧基硼氫化鈉（11 · 1克，52 · 4毫莫耳， 2 · 0當量），白色漿液攪拌1 8小時。添加5 0毫升1 ，2 0二氯乙烷及5 0毫升2 Ν氫氧化鈉，水層以 2x50毫升1 ，2 -二氯乙烷萃取。結合之有機萃取液以1x3 1毫升1Ν鹽酸、1x50毫升飽和碳酸氫鈉水溶液、1 X 5 0毫升鹽水洗滌，並乾燥。混合物過濾並濃縮成澄淸油。該油溶於甲醇（7 1毫升）。添加對一甲苯磺酸單水合物（5 . 23克，27 . 5毫莫耳，1 · 05 當量）。5分鐘之後，添加2 8 4異丙醚。溶液濃縮至約 3 5毫升，移至5 0 0毫升三頸燒瓶（機械攪拌），以 2 8 4毫升異丙醚稀釋。於1 0分鐘中形成濃稠之白色漿液。攪拌3小時之後，過濾漿液，濾渣以2 X 7 0毫升異丙醚洗滌。乾燥之後，單離（―）一（2R，4S) — 4 一（3 ，5 —雙一三氟甲基一干基胺基）一 2 —乙基—6 —三氟甲基一 3 ，4 一二氫一 2 Ή —喹啉一 1—竣酸乙醋甲苯磺酸鹽的白色粉末（1 6 · 1 8 g ，8 6 % 〇 ν e r a ] 1 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I— n ammt n ft— IBP i^i t ai ·ϋ 線」經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -29- 591016 A7 B7 五、發明說明（27)

：m p 1 9 1 - 1 9 2 °C ； 1 H NMR (DMS〇一d6 ，4〇〇MHz) (5 0.78 (t ， 3H， J=7.5H (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) z ) ，1.21(t，3H，J = 7.〇Hz) ，1·5 (m，3H) ，2.24(s，3H) ，3.〇8(m， lH)，4.17(m，2H)，4.41(m，lH) ，4.5〇（m，2H) ，4.79(m，lH)， 7.〇4(d，2H，J=7.9Hz) ，7.42(d ，2H，J=7.9Hz) ，7.7(m，2H)， 7.81(s，lH) ，8.21(s，lH) ， 8.35(s，2H)，9.58(br s，lH)， 9 . 8 3 ( b r s，lH)，13C NMR ( D M S 0 -d 6 ， 1 0 0 Μ H z ) 5154.〇〇，14 5 .46 ，14 0.21，138.39，135.33，132 .51，131.62，13 〇.79(q，J = 3 3.2Hz) ，128.49，127.40， 125.82，125.36，124. 9 9 (q’J = 3 1.7Hz) ，124.59(q，J = 271Hz) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製，123.69(q，J = 273Hz)，123.44 ，12 0.33，62.32，53. 99，53.79 ，47，98，33.3〇，28·61，21·13, 14 . 63 ，9 · 58 ;DEPT 光譜：四級碳 5154 ·〇〇， 145.46， 14 0.21， 138. 39’ 135.. 33，13 0.79，124.99， 1 2 4 .59， 123.69;CH 碳（5132.51， -30- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 591016 A7 _ B7_ 五、發明說明（28 ) 131.62，128.49，127.4 0， 125.82，125.36，123.44， 12〇.33，53.99，53.79;CH2 碳 662.32， 47.98， 33·3 〇，28·61; CH3 碳 521.13， 14. 63，9.58; IR (漂移）23 00 — 31〇〇（寬譜），2974 (m)， 2 7 3 1 ( m ) ，2620 (m) ，：2455 ( m )， 1714(s)，1621(m') ，1283(vs)， 116 9 (vs) ，1126(vs) ;MS(ES + ) m / z (相對強度）5 8 4 ( M + H + C H 3 C N +， 1〇〇）543 (M + H+，8〇）；分析計算値 C24H23N2O2F 9* C 7 Η 8 Ο 3 S : C ， 5 2 · 11 ， 11，4.37;1^，3.92。實驗値：〇，52.15 ;Η，4·22;Ν，3·69; [ α ] d = - 7 7 . 9 ( c = 1.〇5，CH3〇H) 實施例7 (―)-(2R，4S) — 4 —〔（3 ，5 —雙一三氟甲— 基一苄基）甲氧基羰基胺基〕一 2 —乙基一6 —三氟甲基 —3，4 一二氤—2H —喹啉一 1—羧酸乙酯單乙醇鹽 Na2C〇3 (6 . 75 克，63 · 7 毫莫耳， 3· 5 當量）添加於（―）—（2R，4S)— 4 — (3 ，5 -雙—三氟甲基—苄基胺基）一 2 —乙基一 6 —三氟甲基—3 ，4 一二氫—2 Η — d奎琳—1 —殘酸乙醋甲本石黃 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

--------訂---------線U 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -31 - 591016 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7___ 五、發明說明（29) 酸鹽（13 · 0克，18 · 2毫莫耳，1 · 〇當量）於無水四氫呋喃（1 3 0毫升）中之室溫溶液中。使用2分鐘逐滴添加純氯甲酸甲酯（3 · 5 1毫升，4 5 · 5毫莫耳，2 · 5當量）。2 4小時之後’混合物濃縮至6 5毫升，以2 6 0毫升乙酸乙酯稀釋’移至分液漏斗中。混合物以1x90毫升1N鹽酸（釋出CO 2) 、1x90毫升飽和碳酸氫鈉水溶液、1 X 9 0毫升鹽水洗滌，並乾燥（ M g S 0 4 )。過濾或濃縮濾液’產生澄淸油’其以3 x 3 3毫升2 B乙醇共洗提。該油溶於3 3毫升2 B乙醇中，使用數毫克（一）一（2R ’：4S) — 4 -〔（3 ’ 5 一雙一三氟甲基一苄基）甲氧基羰基胺基〕一 2 -乙基一 6 —三氟甲基一 3 ，4 一二氫一 2H — d奎啉一 1 一殘酸乙酯單乙醇鹽作爲晶種。於室溫下攪拌1 8小時之後’過濾該漿液，乾燥產生（一）一（2R，4S) - 4 一〔（3 ，5 -雙一三氟甲基一苄基）甲氧基羰基胺基〕一 2 —乙基一 6 —三氟甲基一 3 ，4 一二氫一 2H —咱啉一 1 一羧酸乙酯單乙醇鹽之白色結晶粉末（8 · 6 6 g ，7 4 % ) m p 5 4 - 5 8 °C ^ 1 Η N M R ( C D C 1 3 ? 4 0 0 MHz，55°C)(5〇.73 (t ，3H， J=7 ·〇

Hz)，1.20(t，Et〇：H)，1.27(t，3 H，J=7.1Hz) ，1.42(m，2H)， 1 . 6 6 ( m > 1 H ) > 2 . 2 5 ( b r s，lH)’ 3.67(Q，Et〇H) ，3.79(s，3H)， 4 ——2 ( m ，3 H ) ，4 · 3 3 ( m，1 H ) ’ 5 · 2 ( (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -—A__w--------訂---------線丨- n n I* n . 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -32- 591016 A7 B7 五、發明說明（30) 2 1—I 7 Xu/ Η 2 s Γ b

Η IX 9 4 7 H IX d Η 一—I d /IV 7 5 7 X)/ z H 3 8 H •’ LO \ly .H 8 1 8 7 7 \1/ H 2 s r\ 3 7 7 \)/ z c D c κ(\ RM N c z HM〇〇 4 3 7 T—i 4 t—I 7 3 4 5 1± 4 7 7 5 IX Xu Q rv 4 1± 2 3 i—I 3 8 3 3 r—1 5〇〇 4 r—< z H 3 3

4 9 6 2 IX 9 4 4l 2

3 2 r-H Q /(\

Q 3 9 OO i—I IX i-H \ly -~~_ z 3 H · oo i—I 7 2 2 1 -I ， J ) ， z H 3 6 7 9 2 3 r—1

7 T—I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 3 6 5 8 一—一 9 8 9 2 0 2 4 5 8 2 8 5 7 3 7 6 6 4 2 -—I 4 o 7 3 5 2〇 9 2 線重四個四第註 /、 2 2 9 2 3 4 Γ—1 6

碳級 2 四 1 · · 5 譜於光埋T 包 P 然 E 顯 D 下峰尖 4 9 茲赫 2 3 約 7 3 4 5 r~l 4 7 7 5 r—I ro

IX CV1 4 3 Γ—1 I—I 5〇〇 4 j—Η 3 7 3 8 3 3 5 碳 Η C 3 i—H 3 2 r-1 6 9 3 2 IX 4 r—1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 6 9 2 2 16 ΊΧ lx 9 4 4 2 -—I 4 9 τ—I 3 r—1 2

碳 2 Η c 8〇 3 5 2 4 4 5 7 I—I i—i〇 7 3 7 6 6 4 8 2 8 5 9 2 9 2 8 1 i—H 7 3 5 Co 碳 3 H c 2〇 9 2 2 2 9 2 3 4 i—i

9 8 4 3 移漂 /(\ R 4 7 9 2 m /IV 4 8 8 2

s V /IV 1-1 o 7 1—I ] 〇 1 6 \)/ } 度 s 茧 P7 V 對 /IV ΉΡ 〇 ( 8 z 2/ 1 m s V /(\ i—I 3

s E /^V sM

M

H

〇〇 1—I 分計 β---------------------------- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2】0 X 297公釐） -33- 591016 A7 _____Β7____ 五、發明說明（31) 算値 C26H25N2〇dF9· C2H6〇：C，52.01 ;«，4.83;1^，4.33。實驗値：（：， 5 1 · 8 4 ; Η，4 · 5 4 ; N，4 . 3 3 對掌性高效液相層析HPLC :移動相950 : 50 : 2 正己烷： 2 —丙酉学.H〇Ac ’流速1 · 〇毫升/分鐘，254毫微米，chiralpak AD 4 · 6x250 毫米，管溫 40 °C ’試樣於約9 0 : 1 〇正己烷：2: -丙醇中之濃度約〇.5毫克/毫升，確實之消旋物顯示滯留時間爲3 · 6 分 _里及 4·6 分鐘。（―）一（2R，4S) - 4 —〔（ 3 ，5 —雙一三氟甲基一苄基）甲氧基羰基胺基〕一 2 -乙基一 6 —三氟甲基一 3 ’ 4 —二氫一 2H —喹啉一 1一 1百分比，及羧酸乙酯單乙醇鹽爲4 . 6分鐘 3 · 6分鐘，未測得，；〔α〕 1.08，CH3〇H)。實施例8 七水 X -）-（2R，4S)- 4-〔（3，5 一雙一經濟部智慧財產局員工消費合作社印製氟_.甲基一苄基）甲氧基羰基胺基]一 2 -乙某一 6 —三氟甲基一3 ，4 —二氫一— d奎啉一 1 一殘酸乙酯 2.6 克（-）—（2R，4S)— 4 -〔（3，5 一雙一三氟甲基—苄基）甲氧基羰基胺基〕一 2 —乙基一 6 -三氟甲基一 3 ，4一二氫一 2H —喹啉—1—羧酸乙酯（主要爲非晶形材料含有微量乙醇鹽結晶形式之混合物 ;主要化合物亦使用相同方式由純非晶形或純乙醇鹽材料 -34- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 591016 A7 ------------ 五、發明說明（以） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 開始製得）置入1 3毫升己烷中，加熱以於約6 0 t下進行溶解。移除熱，反應以一小時期間冷卻至室溫。反應使用無水（一）—（2R，4S) — 4 一〔（3，5 -雙一三氟甲基一苄基）甲氧基羰基胺基〕一 2 —乙基一 6 -三氟甲基〜3 ，4 一二氫一 2H — D奎啉一1 一羧酸乙酯作爲晶種，於環境條件下造粒歷經十八小時。或該無水結晶可由己烷製備，而不使用晶種。藉過續、收集產物並風乾。熔化顯微鏡：於A類油中---：於5 0 °C下溶解。乾燥—-----於8 6 °C下之澄淸熔體。外觀：自由流動之白色粉末。實施例9 單乙酉孚鹽,(—)一（2R，4:S)— 4 — 〔（ 3 ，5 — 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製雙一三氟甲基一苄基）甲氧基羰基胺基]一2—乙基一6 —三氟甲基一 3 ，4 —二氫一 2H —喹啉一1—羧酸乙酯 4.〇克（一）一(2尺，43)—4—〔（3,5 一雙—三氟甲基一苄基）甲氧基羰基胺基〕一 2 —乙基一 6—二氟甲基一 3 ，4 一一氫一 2H — D奎啉一1 一殘酸乙酯溶於3 · 5毫升乙醇中，超音波振動兩分鐘，以完全溶解。形成之白色固體中添加1 0毫升乙醇，於室溫下攪拌隔夜。濾出白色粉末’收集於〇 · 2 2微米L S濾紙上，之後使用約1 5毫升之乙醇洗滌。熔化顯微鏡：於A類油中-一一一於4 3 °C下熔化並 -35- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2〗0 X 297公釐） 591016 A7 __B7 五、發明說明（33) 乾燥一溶解，失去水° 一於4 3 °C下之 '澄淸熔體。外觀：自由流動之白色粉末。實施例1 0 順式—4 〔（3 ，5 — 雙氟甲基一苄基）甲氧基羰基fee基〕一 2 —乙基一 6 -三氟:甲基一 3 ，4 一二氫一 2 H - D奎啉—1 —羧酸乙酯：順式—4 _ ( 3 ，5 —雙— 二氣/甲基一；基胺基）一 2 —乙基一 6 —三氟甲基一 3 ， 4 —二氫一 2H — d奎啉一 1 一羧酸乙酯（2 · 〇克， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3 · 7毫莫 1〇〇毫升緩添加、夏溫下攪拌隔使用硫酸鎂使用矽膠層作爲洗提劑 6 0 1 ( 耳）及吡|^乂〇·58克，7.4毫莫耳）於二β曼l甲院中之溶液於冰/水浴中冷卻，此時緩，.·〆一 ' 酸甲0.87克，9·2毫莫耳）。於室夜後，反應混合物以2 Ν鹽酸溶液洗滌兩次，乾燥，過濾或於真空中濃縮，產生粗製產物，析純化，使用5 - 1 〇百分比乙酸乙酯/己烷，產生1 · 8克主要產物。MS m/z M + + 1 ) ; 1 H N M R (共同形成物之凝聚混合物，C D C 1 3 ) δ 0 · 6 • 3 ( b m，3 Η 1.6-1.75 -1 .--------訂---------線· Η .3 ( b m 1 H ) 〇· 8 ( b m，3 Η )， ’ 1 · 3 - 1 · 5 ( b m b m，1 Η ) ，2 · 1 — 3.7-3.9 b s

3 H 4 ·

—4 . 4 ( b ni ， 4 H .0-5.6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2】0 X 297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 591016 A7 B7 五、發明說明（34) b m，2 Η ) ，7 · 1 ( s，1 Η ) ，7 · 4 - 7 · 6 ( bm，2H) ’7.6 — 7.8(bm，3H)。 (2R ’ 4S) — 4 — 〔（3 ’ 雙—三氟甲基— 苄基）甲氧基羰基胺基〕一 2 —乙基一6〜三氣甲基—3 ，4 一二氫一2 Η —喹啉—1 一羧酸乙酯係藉著使用標準方法離析對應之消旋物、或其合成中之中間物而製備，成爲旋光性形式。！實施例1 1 無水—（―）—（2R，4S) — 4一〔（3 ，5 —雙― 三氟甲基—苄基）甲氧基羰基胺基〕一？—乙某一 6 —三氟甲基一 3 ，4 —二氫一 2H — D奎啉一1 一錢酸乙酯 42克（-)-(2尺，43)-4-〔（3，5-雙一三氟甲基一苄基）甲氧基羰基胺基〕一 2 —乙基一 6 一三氟甲基一 3 ，4 一二氫—2H —喹啉一1—羧酸乙酯於5 0 0毫升乙酸乙酯中之粗製溶液（經由實施例7所述之方法製得）於真空下濃縮成1 0 0 — 1 3 5毫升體積。殘留之乙酸乙酯使用3 X 2 2 0毫升2 B乙醇置換，最終體積爲100 - 135毫升。溶液使用（一）一（2 R’ 4S) — 4 一〔（3 ，5 —雙一三氟甲基一苄基）甲氧基羰基胺基〕一 2 —乙基一6 —三氟甲基一 3 ，4 一二氫一 2 Η - d奎啉一 1 —羧酸乙酯作爲種晶。於室溫下攪拌1 8 小時後，該漿液過濾並真空乾燥，產生1 9 · 8 1克無水 —(一）—（2R，4S) - 4-〔（3 ，5-雙—三氟 --------------------訂---------線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2】〇χ 297公釐） -37- 591016 A7 B7 五、發明說明（35 ) --------------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 甲性性氟點水三熔無 I 。之 6 酯質 I乙物基酸該乙羧定 - I 確 2 1—- w . I I 伺 · 1啉相基DI質胺 I 物基 Η 之鑛 2 備基 I 製氧氫所甲二 8 } I 例基 4 施苄，實 I 3 與基一係。甲基質質 . 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2】0 X 297公釐） -38-

Claims

591〇m

A8 B8 C8 D8 修正六、申請專利範圍附件2·· 第89 1 25066號專利申請案中文，請專利範圍無劃線替換本 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 民國92年5月26日修正 1 . 4— (3，5 —雙一三氟甲基苄基胺基）—2 — 乙基—6 —三氟甲基一 3 ，4 —二氫—2H —喹啉-1 — 羧酸乙酯，4 一甲苯磺酸鹽。 2 · —種立體異構物（一）—（2R，4S) — 4 — (3 ，5 —雙三氟甲基苄基胺基）—2 -乙基—6 -三氟甲基—3 ，4 — 一氯一 2H — D奎琳—1—竣酸乙酯或其鹽〇 3 .如申請專利範圍第2項之立體異構物，其中該鹽係爲4 -甲苯磺酸鹽。 4 . 一種順式一 4 一胺基一 2 -乙基—6 —三氟甲基 —3 ，4 —二氫一 2 Η -喹啉一 1 一羧酸乙酯之（―）— 二一對一苯甲醯基一L一酒石酸鹽。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5 . —種順式一 4 —胺基—2 —乙基一 6 —三氟甲基 —3 ，4 —二氫一 2H—D奎啉一 1—竣酸乙酯之（―）” 二—苯甲醯一L一酒石酸鹽。 6· (― ) — (2R，4S) — 4 —胺基—2 —乙基 —6 —三氟甲基—3，4 —二氫—2 H —喹啉—1—羧酸乙酯或其鹽。了 .如申請專利範圍第6項之立體異構物，其中該鹽係爲（―）一二一苯甲醯—L —酒石酸鹽。 _ 8 .如申請專利範園第6項之立體異構物，其中該鹽本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 591016 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍係爲（一）一二一對一甲本釀一 L 一酒石酸鹽。9 ·—種製備（一）—（2R，4S) ，5 —雙三氟甲基苄基）一甲氧羰基—胺基〕〜2 一 6 —三氟甲基—3 ，4 —二氫一 2H — d奎啉〜工乙酯之方法，其包括於2 0 °C至2 5 t之溫度下，酸甲酯存在下，將（一）一（2R，4S)〜4〜 5 -雙三氟甲基苄基胺基）—2 -乙基一 6 —三 3 ，4 一二氫—2H -曈啉一 1 一羧酸乙酯，4 酸鹽及碳酸鈉結合於四氫呋喃中。10 種製備（―）—（2R，4S)〜4— (3 ，5 —雙三氟甲基苄基胺基）一 2 -乙基—6 —三戴甲基 —3 ，4 —二氫—2Η — ϋ奎啉一 1 一羧酸乙酯，4 —甲苯〜乙基〜羧酸於氯甲 (3 ，氟甲基磺 -- (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂磺酸鹽之方法，包括 a .結合4 —胺基一 2 -乙基一 6 4 一二氫一 2H — d奎啉一 1 一羧酸乙酯基—3， -二苯甲一三氟甲及（-) 醯-L —酒石酸（無水）或（一）一二-對甲苯醯-L — 苯甲醯-L 一酒石酸鹽或二一酒石酸，以形成其（- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製對—甲苯醯一 L 一酒石酸鹽； b ·結合形成之鹽、1 ，2 -二氯乙烷及鹼水溶液與 3 ，5 -雙（三氟甲基）苯甲醛，之後添加三乙醯氧基硼氫化鈉；及 c ·添加4 -甲苯磺酸單水合物。 1 1 ·如申請專利範圍第1 0項之方法，其中係結合 4 一胺基—2 -乙基一 6 氟甲基—3 ，4 一二氫一本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -2 591016 Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 2H -喹啉一丄〜竣酸乙酯與（一）一二苯甲醯基—乙― 酒石酸（無水）。 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 12 · —種製備順式—4 一胺基一 2 —乙基一 6-三氟甲基一 3 ，4〜二氫一 11奎啉一 1 一竣酸乙酯之方法’包括於甲醇中結合順式- 4 -苯氧羰基胺基一 2 一乙基—6 —三氟甲基一 3 ，.4 一二氫—2H—D奎啉一丄—竣酸乙酯及甲酸銨與鈀/碳，以形成一漿液，於3 5艺至6 〇 °C之溫度下加熱所形成之漿液，歷經3 〇分鐘至3小時〇 13 . —種製備順式一（2 -乙基〜6 -三氟甲基一 1 ，2，3 ，4一四氫一 d奎啉一 4 —基）—胺基甲酸一 ri —酉曰之方法’其中R1係爲爷基、第二丁基或Ci 一 C4 ( 烷基），包括··於5 0 °C至9 〇 °c之溫度下，將乙烯基-胺基甲酸一 R1 、（；[ 一苯並三唑—1—基—丙棊）一（ 4 -二氟甲基一苯基）一胺及4 -甲苯一磺酸單水合物結合於甲苯中。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 4 ·如申請專利範圍第1 3項之方法，其中包括.附加之結合形成之順式（2 -乙基一 6 —三氟甲基一1 ，2 ，3 ，4 —四氫一 π奎啉一 4 一基）胺基甲酸一 R 1 —酯與吡啶及氯甲酸乙酯於二氯甲烷中的步·驟，以製備順式-4 -R]—氧羰胺基—2 —乙基—6 -三氟甲基—3 ，4 一二氫 —2 Η — d奎啉——羧酸乙酯。 1 5 ·如申請專利範圍第9項之方法，其中該（一）一 (2 R，4 S ) — 4 - （ 3 ，5 -雙三氟甲基苄基胺基）本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 591016 ---—^

中請專利範圍 —2 —乙基—6 —二氟甲基一 3 ，4 —二氫—2η〜一 1 -羧酸乙酯，4 一甲苯磺酸鹽係由下述步驟製得： a ·於5 0。(：至9 0 t之溫度下，將乙烯基一胺酸一 R1 -其中R1係爲苄基、（1—苯並三唑—丄〜丙基）一（4 一三氟甲基—苯基）一胺及4 一甲苯磺水合物結合於甲苯中，以製備順式（2 一乙基一 6 一甲基—1 ，2 ，3 ，4 一四氫[I奎啉一 4 一基）—胺基一 R 1 -酯，其中R 1係爲苄基； b ·於一氯甲院中結合形成之順式 (2 —乙基氟甲基一 1 ，4 —四氫卩奎啉—4 一基）甲酸- R 1酯與吡啶及氯甲酸乙酯，以製備順式一 R 鑛胺基—2 —乙基—6—三氟甲基一3，4一二氫— 一暗啉一 1 —羧酸乙酯； c ·於曱醇中結合順式一 R 1 —氧羰胺基—2 一乙口奎啉基甲基〜酸單三氟甲酸一 6 胺基 —.氧 2 Η 基一 6 —三氟甲基—3，4 —二氫—2Η-喹啉—1—羧酸乙經濟部智慧財產局員工消費合作社印製酯及甲酸銨與鈀/碳，以形成一漿液，形成之漿液於 3 5 °C至6 0 °C之溫度下加熱歷經3 0分鐘至3小時製備4 一胺基一 2 —乙基—6 -三氟/甲基一 3 ，4 — 一 2 Η — b奎啉一 1 一羧酸乙酯； d ·結合4 一胺基—2 —乙基—6 -三氟甲基— ，以二氫3，苯甲 4—二氫—2H -喹啉—1-羧酸乙酯及（一）— 醯一 L —酒石酸或（一）—二一對甲苯醯—L 一酒石酸，以形成其（一）—二一苯甲醯一 L 一酒石酸鹽或二一對一甲苯醯一L —酒石酸鹽；本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公嫠） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

m 591016 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 e ·結合形成之鹽、1 ，2 -二氯乙院及驗水溶液與 3 ，5 -雙（三氟甲基）苯甲醛，之後添加三乙醯氧硼氫化鈉，以形成一產物；及 f .結合該產物及4 -甲苯磺酸單水合物，以製備（ —)—(2R，4S) — 4— （3 ，5 —雙一三氟甲基— 苄胺基）—2 —乙基一 6 —三氟甲基—3，4 一二氫— 2 Η —喹啉—1 一羧酸乙酯，4 一甲苯磺酸鹽。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -5-