HRP20000804A2 - Method for making 4-carboxyamino-2-substituted-1,2,3,4-tetrahydroquinoline - Google Patents
Method for making 4-carboxyamino-2-substituted-1,2,3,4-tetrahydroquinoline Download PDFInfo
- Publication number
- HRP20000804A2 HRP20000804A2 HR20000804A HRP20000804A HRP20000804A2 HR P20000804 A2 HRP20000804 A2 HR P20000804A2 HR 20000804 A HR20000804 A HR 20000804A HR P20000804 A HRP20000804 A HR P20000804A HR P20000804 A2 HRP20000804 A2 HR P20000804A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- ethyl
- trifluoromethyl
- quinoline
- dihydro
- carboxylic acid
- Prior art date
Links
- -1 4-carboxyamino-2-substituted-1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical class 0.000 title claims description 32
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 29
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 35
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 34
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 21
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 13
- YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N (2r,3r)-2,3-dibenzoyloxybutanedioic acid Chemical compound O([C@@H](C(=O)O)[C@@H](OC(=O)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N 0.000 claims description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N carbonic acid monoamide Natural products NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N tiracizine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(C(=O)CN(C)C)C2=CC(NC(=O)OCC)=CC=C21 KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- CMIBUZBMZCBCAT-HZPDHXFCSA-N (2r,3r)-2,3-bis[(4-methylbenzoyl)oxy]butanedioic acid Chemical group C1=CC(C)=CC=C1C(=O)O[C@@H](C(O)=O)[C@H](C(O)=O)OC(=O)C1=CC=C(C)C=C1 CMIBUZBMZCBCAT-HZPDHXFCSA-N 0.000 claims description 8
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 7
- HVOAACKKZXUIKP-UHFFFAOYSA-N n-[1-(benzotriazol-1-yl)propyl]-4-(trifluoromethyl)aniline Chemical compound N1=NC2=CC=CC=C2N1C(CC)NC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 HVOAACKKZXUIKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- LDWLIXZSDPXYDR-UHFFFAOYSA-N 3,5-bis(trifluoromethyl)benzaldehyde Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C=O)=CC(C(F)(F)F)=C1 LDWLIXZSDPXYDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 claims description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002002 slurry Substances 0.000 claims description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- AZFYCLSCZLWMBW-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-amino-2-ethyl-6-(trifluoromethyl)-3,4-dihydro-2h-quinoline-1-carboxylate Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(CC)CC(N)C2=C1 AZFYCLSCZLWMBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 26
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 21
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 16
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 15
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical group CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 102000012336 Cholesterol Ester Transfer Proteins Human genes 0.000 description 7
- 108010061846 Cholesterol Ester Transfer Proteins Proteins 0.000 description 7
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 7
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 7
- 238000002072 distortionless enhancement with polarization transfer spectrum Methods 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 6
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 6
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 5
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 4
- 108010023302 HDL Cholesterol Proteins 0.000 description 4
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 4
- NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N Propionic aldehyde Chemical compound CCC=O NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- 238000000524 positive electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000008214 LDL Cholesterol Methods 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 3
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- ODGIMMLDVSWADK-UHFFFAOYSA-N 4-trifluoromethylaniline Chemical compound NC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 ODGIMMLDVSWADK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 2
- 108010028554 LDL Cholesterol Proteins 0.000 description 2
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 2
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 108010062497 VLDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N benzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N[N][N]C2=C1 QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012964 benzotriazole Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N butyric aldehyde Natural products CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- WGLUDAOFIMTWAM-WKOQGQMTSA-N ethanol;ethyl (2r,4s)-4-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl-methoxycarbonylamino]-2-ethyl-6-(trifluoromethyl)-3,4-dihydro-2h-quinoline-1-carboxylate Chemical compound CCO.COC(=O)N([C@H]1C[C@@H](CC)N(C2=CC=C(C=C21)C(F)(F)F)C(=O)OCC)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 WGLUDAOFIMTWAM-WKOQGQMTSA-N 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 229940125753 fibrate Drugs 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 2
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 2
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- IAESBDQXEFYNMT-QAPCUYQASA-N (2r,4s)-n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-2-ethyl-6-(trifluoromethyl)-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-4-amine Chemical compound N([C@H]1C[C@H](NC2=CC=C(C=C21)C(F)(F)F)CC)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 IAESBDQXEFYNMT-QAPCUYQASA-N 0.000 description 1
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpentane Chemical compound CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVODTGURFNTEKX-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-n-(2-bromoethyl)-n-(thiophen-2-ylmethyl)ethanamine;hydrobromide Chemical compound Br.BrCCN(CCBr)CC1=CC=CS1 MVODTGURFNTEKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 1
- WBPGDYGOQYAPNB-UHFFFAOYSA-N C(C)C(=O)O.N1CC=CC2=CC=CC=C12 Chemical compound C(C)C(=O)O.N1CC=CC2=CC=CC=C12 WBPGDYGOQYAPNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKGMSGGTFAIQOE-APWZRJJASA-N COC(=O)N([C@H]1C[C@H](NC2=CC=C(C=C21)C(F)(F)F)CC)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 Chemical compound COC(=O)N([C@H]1C[C@H](NC2=CC=C(C=C21)C(F)(F)F)CC)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 VKGMSGGTFAIQOE-APWZRJJASA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 229940122502 Cholesterol absorption inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940123239 Cholesterol synthesis inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108010004103 Chylomicrons Proteins 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 208000037487 Endotoxemia Diseases 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 208000000563 Hyperlipoproteinemia Type II Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010021024 Hypolipidaemia Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 102000003728 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000029 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Proteins 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 230000000879 anti-atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- WURBFLDFSFBTLW-UHFFFAOYSA-N benzil Chemical group C=1C=CC=CC=1C(=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 WURBFLDFSFBTLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000031200 bile acid secretion Effects 0.000 description 1
- 229920000080 bile acid sequestrant Polymers 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 1
- 239000007958 cherry flavor Substances 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 150000001840 cholesterol esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000012045 crude solution Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- XEMVTTZLLAAZLR-SMDDNHRTSA-N ethyl (2R,4S)-4-amino-2-ethyl-6-(trifluoromethyl)-3,4-dihydro-1H-quinoline-2-carboxylate Chemical compound C(C)OC(=O)[C@@]1(NC2=CC=C(C=C2[C@H](C1)N)C(F)(F)F)CC XEMVTTZLLAAZLR-SMDDNHRTSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 201000001386 familial hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 208000006575 hypertriglyceridemia Diseases 0.000 description 1
- 208000029498 hypoalphalipoproteinemia Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000001678 irradiating effect Effects 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N limonene Chemical compound CC(=C)C1CCC(C)=CC1 XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 125000001434 methanylylidene group Chemical group [H]C#[*] 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000007968 orange flavor Substances 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000000207 pro-atherogenic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000003206 sterilizing agent Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/38—Nitrogen atoms
- C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Pozadina izuma
Ovaj izum se odnosi na inhibitore kolesterol ester transfer proteina (CETP) i postupak za dobivanje takvih inhibitora.
Ateroskleroza i oboljenja koronarne arterije (CAD), koja nastaju kao posljedica ateroskleroze, su vodeći uzroci smrtnosti u razvijenom svijetu. Usprkos pokušajima da se izmjene sekundarni faktori rizika (pušenje, gojaznost, nedostatak fizičke aktivnosti) i liječenju dislipidemije modificiranom ishranom i lijekovima, oboljenje srca (CHD) ostaje najčešći uzrok smrti u SAD, gdje je od ukupnog broja smrtnih slučajeva, u 44 % uzrok smrti kardiovaskularna bolest, a 53 % od ovog broja se odnosi na aterosklerotična oboljenja srca.
Ukazano je da je rizik od povećanja broja ovakvih slučajeva u direktnoj vezi sa nivoom izvjesnih lipida u plazmi. Dok porast nivoa LDL-kolesterola u plazmi najčešće ukazuje na oblik dislipidemije, van svake sumnje je da je to jedini značajan lipid koji ukazuje na razvoj oboljenja CHD. Nizak nivo HDL-C je također poznati faktor rizika za CHD (D.J. Gordon i suradnici: "High-density Lipoprotein Cholesterol and Cardiovascular Disease", 79:8-15, izdanje 1989.).
Visoki nivoi LDL-kolesterola i triglicerida su direktno povezani, dok je visok nivo HDL-kolesterola obrnuto proporcionalan sa rizikom razvoja kardiovaskuklarnih oboljenja. Prema tome, dislipidemija nije jedini pokazatelj rizika za CHD, ali može biti uključena u jednu ili više lipidnih aberacija.
Između mnogih faktora čiji se nivoi kontroliraju u plazmi, koji su bitni za ovo oboljenje, aktivnost kolesterol ester transfer proteina (CETP) utječe na sva tri faktora. Uloga ovih 70.000 dalton glikoproteina u plazmi, koji su otkriveni kod mnogih životinjskih vrsta, uključujući i ljude, je da transferiraju ester kolesterola i trigliceride između lipoproteinskih čestica, uključujući lipoproteine visoke gustoće (HDL), lipoproteine niske gustoće (LDL), lipoproteine vrlo niske gustoće (VLDL) i hilomikrone. Krajnji rezultat aktivnosti CETP je sniženje HDL kolesterola i povećanje LDL kolesterola. Vjeruje se da je ovaj efekt na stanje lipoproteina pro-aterogeničan, posebno u slučajevima kada stanje lipida u plazmi dovodi do povećanja rizika za CHD.
Ne postoji potpuno zadovoljavajuća terapija reguliranja nivoa HDL. Niacin može značajno povećati HDL, ali ima ozbiljnih slučajeva tolerancije, što smanjuje njegov značaj. Fibrati i inhibitori HMG CoA reduktaze samo umjereno povećavaju HDL-C. Kao rezultat, javlja se značajna medicinska potreba koja do sada nije zadovoljena, za agensom koji se dobro podnosi a koji može značajno podići nivo HDL u plazmi, i na taj način zaustaviti ili usporiti progresiju ateroskleroze.
Zajednički naznačena US patentna prijava br. 09/391,152 podnesena 7. rujna 1999. pod naslovom 4-KARBOKSIAMINO-2-SUPSTITUIRANI-1,2,3,4-TETRAHIDROKINOLINI, čije je otkriće navedeno u referencama, odnosi se na spojeve koji imaju slijedeću opću formulu:
[image] .
U okviru opće formule posebno je opisan spoj [2R, 4S] 4-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-metoksikarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-etil ester karboksilne kiseline. Postupak za dobivanje ovog spoja također je opisan u Primjeru 7.
Prema tome, iako postoji veliki broj različitih terapija anti-ateroskleroze, postoji kontinuirana potreba i kontinuirana istraživanja na ovom području da bi se otkrili spojevi koji bi se koristili u liječenju ateroksleroze, i da bi se pronašli odgovarajući postupci za dobivanje takvih spojeva.
Kratki opis izuma
Jedan aspekt ovog izuma je 4-(3,5-bis-trifluorometilbenzilamino)-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-etil ester karboksilne kiseline, 4-toluen-sulfonat.
Naredni aspekt ovog izuma je (-)-(2R, 4S)-4-(3,5-bis-trifluorometilbenzilamino)-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-etil ester karboksilne kiseline ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, a poželjna njegova sol je 4-toluen-sulfonat.
Naredni aspekt ovog izuma je cis-4-amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-etil ester karboksilne kiseline i njegove farmaceutski prihvatljive soli, a poželjna sol je (-)di-benzoil-L-tartarat ili njegova sol (-)di-p-toluol-L-tartaratne kiseline.
Naredni aspekt ovog izuma je (-)-(2R, 4S)-4-amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-etil ester karboksilne kiseline i njegove farmaceutski prihvatljive soli, poželjno je sol (-)di-benzoil-L-tartarat ili njegova sol (-)di-p-toluol-L-tartaratne kiseline.
Naredni aspekt ovog izuma odnosi se na postupak za dobivanje (-)-[2R, 4S]-4-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-metoksikarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-etil estera karboksilne kiseline, uključujući kombinaciju (-)-(2R, 4S)-4-(3,5-bis-trifluorometil-benzilamino)-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-etil estera karboksilne kiseline, 4-toluen-sulfonata i natrij karbonata u tetrahidrofuranu na temperaturi od oko 20 °C do oko 25 °C u prisustvu metil kloroformata.
Naredni aspekt ovog izuma odnosi se na postupak za dobivanje (-)-(2R, 4S)-4-(3,5-bis-trifluorometil-benzilamino)-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-etil estera karboksilne kiseline, 4-toluen-sulfonata, uključujući
a. kombinaciju 4-amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-etil estera karboksilne kiseline i (-) dibenzoil-L-tartaratne kiseline (anhidrirane) ili (-)di-p-toluoil-L-tartaratne kisline da se formira sol (-) dibenzoil-L-tartaratne kiseline ili njihova sol di-p-toluoil-L-tartaratne kiseline;
b. kombinaciju nastale soli, 1,2-dikloretana i neke razblažene baze sa 3,5-bis(trifluorometil)benzaldehidom, poslije čega se dodaje natrij triacetoksiborohidrid; i
c. dodavanje monohidrata 4-toluen sumporne kiseline.
Poželjno se koristi (-) dibenzoil-L-tartaratna kiselina (anhidrirana).
Naredni aspekt ovog izuma odnosi se na postupak za dobivanje 4-amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-etil estera karboksilne kiseline što uključuje kombinaciju cis-4-benziloksikarbonilamino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-etil estera karboksilne kiseline i amonij formata u metanolu sa paladij/ugljikom da se formira žitka masa i zagrijavanje žitke mase na temperaturi od oko 35 °C do oko 60 °C u trajanju od oko 30 minuta do oko 3 sata.
Naredni aspekt ovog izuma odnosi se na postupak za dobivanje cis-(2-etil-6-trifluorometil-1,2,3,4-tetrahidro-kinolin-4-il)-karbaminske kiseline kiselina-R1-estera, pri čemu R1 je benzil, t-butil ili C1-C4(alkil), uključujući kombinaciju vinil-karbaminska kiselina-R1, (1-benzotriazol-1-il-propil)-(4-trifluorometil-fenil)-amina i monohidrata 4-toluen-sulfonske kiseline u toluenu na temperaturi od oko 50 °C do oko 90 °C. Poželjno je da postupak uključi dodatnu fazu koja uključuje kombiniranje dobivenog cis-(2-etil-6-trifluorometil-1,2,3,4-tetrahidro-kinolin-4-il)-karbaminske kiseline-R1-estera sa piridinom i etil kloroformatom u diklorometanu da bi se dobio cis-4-R1-oksikarbonilamino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-etil ester karboksilne kiseline.
Naredni aspekt ovog izuma odnosi se na postupak za dobivanje (-)-(2R, 4S)-4-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-metoksikarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-etil estera karboksilne kiseline, uključujući
a. kombinaciju vinil-karbaminska kiselina-R1, pri čemu R1 je benzil, (1-benzotriazol-1-il-propil)-(4-trifluorometil-fenil)-amin i monohidrata 4-toluen-sulfonske kiseline u toluenu pri temperaturi od oko 50 °C do oko 90 °C da se dobije cis-(2-etil-6-trifluorometil-1,2,3,4-tetrahidro-kinolin-4-il)-karbaminske kiseline-R1-ester, pri čemu R1 je benzil;
b. kombinaciju nastalog cis-(2-etil-6-trifluorometil-1,2,3,4-tetrahidro-kinolin-4-il)- karbaminske kiseline-R1-estera sa piridinom i etilkloroformatom u diklormetnu da se dobije cis-4-R1-oksikarbonilamino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-etil ester karboksilne kiseline;
c. kombinaciju cis-4-R1-oksikarbonilamino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-etil estera karboksilne kiseline i amonij formata u metanolu sa paladij/ugljikom da se dobije žitka masa i zagrijavanje žitke mase na temperaturi od oko 35 °C do oko 60 °C u trajanju od oko 30 minuta do oko 3 sata da se dobije 4-amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-etil ester karboksilne kiseline;
d. kombinaciju 4-amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-etil estera karboksilne kiseline i (-) dibenzoil-L-tartaratne kiseline ili (-)di-p-toluoil-L-tartaratne kiseline da se dobije sol (-)dibenzoil-L-tartaratne kiseline ili njihova sol di-p-toluoil-L-tartaratne kiseline;
e. kombinaciju nastale soli, 1,2-dikloretana i neke razblažene baze sa 3,5-bis(trifluorometil)benzaldehidom poslije čega se dodaje natrij triacetoksiborohidrid da se dobije željeni produkt;
f. kombinaciju navedenog produkta i monohidrata 4-toluen-sulfonske kiseline da bi se dobio (-)-(2R, 4S)-4-(3,5-bis-trifluorometil-benzilamino)-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-etil ester karboksilne kiseline, 4-toluen-sulfonat; i
g. kombinaciju (-)-(2R,4S)-4-(3,5-bis-trifluorometil-benzilamino)-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-etil estera karboksilne kiseline, tosilatne soli, metilkloroformata i natrij karbonata u tetrahidrofuranu na temperaturi od oko 20 °C do oko 25 °C u prisustvu metil kloroformata.
Za razliku od postupka koji je opisan u Primjeru 7 US patentne prijave br. 09/391,152, četiri međuprodukta II, V, VI i VII se jednostavno izoliraju i pročiste kao materijal u obliku kristala. Međuprodukt III nastaje kao čistiji produkt zbog toga što se reakcija izvodi sa čistim početnim materijalom II. Rezolucija preko klasičnih diastereomeričnih oblika soli mnogo je lakša za mjerenje nego kada se koristi kromatografija na stupu. Dalja kristalizacija finalnog produkta (na primjer anhidriranog oblika, etanolatnog oblika) omogućena je visokom čistoćom spoja koji ima formulu VII.
Termin sisavci koji se ovdje koristi, odnosi se na sve sisavce koji imaju CETP u svojoj plazmi, na primjer, zečevi i primati, kao što su majmuni i ljudi. Neki drugi sisavci, na primjer psi, mačke, goveda, koze, ovce i konji, nemaju CETP u svojoj plazmi, pa nisu obuhvaćeni ovim terminom.
Termin etanolat odnosi se na neku otopinu etanola.
"Farmaceutski prihvatljivo" znači da nosači, vehikulumi, otapala, podloge i/ili sol moraju biti kompatibilni sa ostalim sastojcima u formulaciji i da nisu štetni za onog tko ih uzima.
Kao što se ovdje koristi, izrazi "reakcijski inertno otapalo" i "inertno otapalo" odnose se na otapalo ili mješavinu otapala koji ne reagiraju sa početnim materijalom, reagensima, međuproduktima na način koji bi imao utjecaja na prinos željenog produkta.
Ostale karakteristike i prednosti biti će očigledne iz specifikacije i patentnih zahtjeva koji opisuju ovaj izum.
Detaljni opis izuma
U suštini, spoj iz ovog izuma, [2R, 4S]-4-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-metoksikarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-etil ester karboksilne kiseline, može se dobiti postupcima koji uključuju analogne postupke koji su poznati u kemijskoj praksi, posebno imajući u vidu opis koji je ovdje sadržan. Neki postupci za proizvodnju spojeva iz ovog izuma navedeni su kao daljnja karakteristika izuma, a opisani su u tekstu koji slijedi i u poglavlju o eksperimentima.
[image]
U skladu sa gore navedenom shemom, amin koji ima formulu II može se dobiti kombinacijom benzotriazola, 4-(trifluorometil)anilina (I) i propionaldehida u nepolarnom otapalu kao što je toluen na sobnoj temperaturi (od oko 20 °C do oko 30 °C) u trajanju od oko 30 minuta do oko 3 sata.
Ester koji ima formulu III može se dobiti kombinacijom vinil-R1 estera karbaminske kiseline (pri čemu R1 je benzil, t-butil ili (C1-C4)alkil), amina koji ima formulu II i monohidrata p-toluensulfonske kiseline u nekom inertnom otapalu kao što je toluen na povišenoj temperaturi (od oko 50 °C do oko 90 °C) u trajanju od oko 30 minuta do oko 3 sata. Poželjno R1 je benzil.
Spoj koji ima formulu IV može se dobiti kombinacijom estera koji ima formulu III, etil kloroformata i neke amin baze kao što je piridin u nekom inertnom nepolarnom otapalu kao što je suhi dikloro metan, pri čemu dolazi do egzotermne reakcije.
Spoj koji ima formulu V može se dobiti tretiranjem produkta iz prethodne reakcije sa amonij formatom, paladij/ugljikom u polarnom, ionskom otapalu kao što je metanol, na temperaturi od oko 35 °C do oko 60 °C u trajanju od oko 30 minuta do oko 3 sata.
Niz reakcije se odvija preko nastajanja klasičnih diastereomernih oblika soli kombinacijom 4-amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-etil estera karboksilne kiseline i (-) dibenzoil-L-tartaratne kiseline (anhidrirane) poslije čega se dodaje neko alkoholno otapalo, kao što je etanol, na sobnoj temperaturi (tj. od oko 20 °C do oko 30 °C) u trajanju od oko 1 do oko 24 sata da se formira njihova sol (-)dibenzoil-L-tartaratne kiseline. Kao alternativa, umjesto (-)dibenzoil-L-tartaratne kiseline, može se upotrijebiti (-) di-p-toluoil-L-tartaratna kiselina.
Spoj koji ima formulu VII može se dobiti tretiranjem soli koja ima formulu VI, 1,2-dikloretanom u nekoj razblaženoj bazi, kao što je natrij hidroksid, sa 3,5-bis(trifluorometil)benzaldehidom, poslije čega se dodaje natrij triacetoksiborohidrid na sobnoj temperaturi (tj. od oko 20 °C do oko 30 °C) u trajanju od oko 1 do oko 24 sata. Zatim se dodaje monohidrat 4-toluensulfonske kiseline na sobnoj temperaturi (tj. od oko 20 °C do oko 30 °C).
Spoj koji ima formulu VIII može se dobiti kombinacijom (-)-(2R, 4S) -4-(3,5-bis-trifluorometil-benzilamino)-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-etil estera karboksilne kiseline i natrij karbonata u tetrahidrofuranu na sobnoj temperaturi (tj. od oko 20 °C do oko 25 °C) u prisustvu metil kloroformata. Neki etanolatni kristalni oblik prethodnog spoja može se dobiti od amorfnog spoja rekristalizacijom iz etanol/voda na temperaturi od oko 20 °C do oko 25 °C, poželjno je na sobnoj temperaturi u trajanju od oko 30 minuta do oko 18 sati. Uobičajeni odnos alkohol/voda je od oko 3 % do oko 10 % etanola i od oko 90 % do oko 97 % vode. Poželjan je odnos od oko 10 % do oko 90 % etanol/voda.
Kao alternativa, etanolatni kristalni oblik može se dobiti koristeći postupke koji su analogni ovima koji su prethodno opisani, s tim da se koristi samo etanol. Filtrat se obično ostavi da granulira od oko 2 sata do oko 24 sata, poslije čega se suši na zraku.
Amorfni oblik spoja [2R, 4S]-4-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-metoksikarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-etil estera karboksilne kiseline dobiva se na način koji je opisan u Primjeru 10 koji je naveden u daljnjem tekstu.
Neki anhidrirani kristalni oblik gore spomenutog spoja može se dobiti od amorfnog spoja rekristalizacijom iz heksana (otapalom koje sadrži izomere heksana (tj. n-heksan, cikloheksan, metil pentan, itd.)) na temperaturi od oko 40 °C do oko 80 °C, poželjno je na 60 °C, poslije čega se obično filtrat ostavi da granulira u trajanju od oko 2 sata do oko 24 sata poslije čega se suši na zraku.
Kao alternativa, anhidrirani kristal može se dobiti od etanolatnog kristalnog oblika (kao što je prethodno opisano) koristeći analogne postupke neposredno prethodne procedure. Dodatno, prinos u ovom postupku se može povećati azeotropijom etanola iz heksana.
Uočeno je da, kako se anhidridi i etanolatni kristali nalaze na različitim energetskim nivoima, dobiveni kristalni oblik može biti determiniran ili anhidridom ili etanolatom. Kao što je poznato u praksi, prisustvo elementarne čestice kristala u zraku u laboratoriji može biti dovoljno za "stvaranje kristala". U jednom primjeru kristali anhidrida mogu se dobiti korištenjem heksana i nastali kristali anhidrida mogu se dalje koristiti kao osnova za dobivanje novih kristala anhidrida iz etanola.
Poželjna doza spojeva dobivenog postupkom u ovom izumu je oko 0,1 do 100 mg/kg/dan, poželjno u obliku kristala anhidrida. Posebno je poželjna doza od oko 0,1 do 10 mg/kg/dan.
Spoj iz ovog izuma se može koristiti za liječenje ateroskleroza, oboljenja perifernih krvnih žila, dislipidemije, hiperbetalipoproteinemije, hipoalfalipoproteinemije, hiperkolesterolemije, hipertrigliceridemije, nasljedne hiperkolesterolemije, kardiovaskularnih oštećenja, angine, ishemije, srčane ishemije, srčanog udara, infarkta miokarda, reperfusne povrede, angeoplastične restenoze hipertenzije, vaskularnih komplikacija nastalih od dijabetesa, gojaznosti ili endotoksemije kod sisavaca (uključujući ljude, muškarce i žene).
Spoj iz ovog izuma također se može koristiti u kombinaciji sa drugim spojem. Drugi spoj može biti neki inihibitor HMG-CoA reduktaze, inhibitor sekrecije proteina za transfer triglicerida mikro veličine (MTP)/Apo B, PPAR aktivator, inhibitor lučenja žučne kiseline, inhibitor apsorpcije kolesterola, inhibitor sinteza kolesterola, fibrat, niacin, neke smole sa izmijenjenim ionima, neki antioksidans, neki ACAT inhibitor ili sekvestrant žučne kiseline.
Doze spojeva iz ovog izuma koje se propisuju općenito će varirati u skladu sa principima koji su dobro poznati u praksi, uzimajući u obzir ozbiljnost stanja koje se tretira i način davanja. Najčešće će se spoj prepisivati sisavcima (kao što su ljudi, stoka ili kućni ljubimci) tako da se uzima efektivna doza. Obično se dnevna doza prepisuje kao jednokratna ili podijeljena u više doza, na primjer, doza je u rasponu od oko 0,01 do oko 100 mg/kg/dan tjelesne težine, poželjno je od oko 0,1 do oko 10 mg/kg/dan tjelesne težine. Gore navedeni načini doziranja su primjeri koji se najčešće javljaju. Naravno, mogu postojati i pojedinačni slučajevi gdje se primjenjuje veća ili manja doza, i takva odstupanja su u okviru predmeta proučavanja ovog izuma.
Spoj iz ovog izuma može se prepisivati za uzimanje oralnim putem, i u skladu sa tim se uzima u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosačima, pomoćnim supstancama ili otapalima koji su prikladni za oblike oralnog doziranja. Odgovarajući farmaceutski prihvatljivi nosači uključuju inertne čvrste punioce ili sredstva za razblaživanje, i sterilne vodene ili organske otopine. Aktivni spoj će se u takvoj farmaceutskoj kompoziciji nalaziti u količini koja je dovoljna da osigura željenu dozu u rasponu koji je ovdje opisan. Prema tome, za oralno uzimanje spoj može biti u kombinaciji sa odgovarajućim čvrstim ili tekućim nosačem, sredstvima za punjenje ili razblaživanje u obliku kapsula, tableta, praškova, sirupa, otopina, suspenzija i slično. Farmaceutske kompozicije mogu, ukoliko se želi, sadržavati dodatne komponente kao što su sredstva za bojenje, zaslađivače, ekscipijente i slično.
Tablete, pilule, kapsule i slično, također mogu sadržavati sredstva za vezivanje kao što su tragakanta, akacija, kukuruzni škrob ili želatina; ekscipijente kao što je dikalcij fosfat; sredstva za raspadanje kao što je kukuruzni škrob, krumpirni škrob, alginičnu kiselinu; lubrikans kao što je magnezij stearat; i sredstva za zaslađivanje kao što su saharoza, laktoza ili saharin. Kada je osnovna doza u obliku kapsule, na primjer želatinozne kapsule, ona može sadržavati kao dodatak ili umjesto supstanci koje su prethodno navedene, tekući nosač kao što je glicerid masne kiseline ili mješavinu glicerida masne kiseline, kao što je maslinovo ulje, ili MigloylTM ili CapmulTM gliceridi.
I drugi različiti materijali mogu se nalaziti ili kao nosači ili da modificiraju fizičke osobine jedinice za doziranje. Na primjer, tablete se mogu obložiti sa šelakom, šećerom, ili i jednim i drugim. Sirup ili eliksir mogu sadržavati, kao dodatak aktivnom sastojku, saharozu kao zaslađivač, metil i propil parabene kao konzervanse, boju i korigens ukusa kao što je ukus trešnje ili naranče.
Spoj iz ovog izuma također se može davati parenteralno. Za parenteralnu aplikaciju spoj se može kombinirati sa sterilnim vodenim ili organskim supstancama, da se dobiju otopine ili suspenzije prikladne za davanje putem injekcija. Otopine pripremljene za davanje u obliku injekcija mogu se aplicirati intravenozno, intraperitonealno, subkutano ili intramuskularno.
Farmaceutski oblici koji su prikladni za aplikaciju u obliku injekcija uključuju sterilne otopine ili disperzije i sterilne praškove koji se neposredno prije upotrebe (ex tempore) rastvaranjem prevode u sterilne otopine ili disperzije prikladne za aplikaciju u obliku injekcija. U svim slučajevima, preparati moraju biti sterilni i moraju biti tekući u toj mjeri da lako prolaze kroz iglu. Moraju biti stabilni u uvjetima proizvodnje i čuvanja, i moraju biti zaštićeni od mogućnosti kontaminacije mikroorganizmima, kao što su bakterije i gljivice. Mogu se sterilizirati, na primjer, filtracijom kroz membranski filter, inkorporiranjem sterilizirajućeg agensa u kompoziciju, odnosno ozračivanjem ili zagrijavanjem kompozicije gdje su takva ozračivanja ili zagrijavanja kompatibilni sa formulacijom lijeka.
Dodatne farmaceutske formulacije mogu uključiti, između ostalog, supozitorije, sublingvalne tablete, oblike za lokalno djelovanje i slično, a ovi oblici se mogu dobiti u skladu sa postupcima koje su uobičajeno prihvatljive u praksi.
PRIMJERI
Točke topljenja su određene na Thomas Hoover aparatu za točku topljenja ili na DSC aparatu. Ukoliko nije drugačije navedeno, CDCl3 je korišten za NMR spektar. Mikroanalize su sprovedene u Schwarzkopf Microanalytical Laboratory-ju. Svi reagensi i otapala raspoloživi su na tržištu, a korišteni su bez pročišćavanja.
Primjer 1
(1-Benzotriazol-1-il-propil)-(4-trifluorometil-fenil)-amin
U bocu od 2 litre, sa četiri grlića, sipa se benzotriazol (36,96 g, 310 mmol, 1,0 ekvivalent) i suhi toluen (400 ml) u atmosferi dušika. Poslije 1 minute, na sobnoj temperaturi se dodaju 4-(trifluorometil)anilin (39,1 ml, 310 mmol, 1,0 ekvivalent) i 50 ml toluena. Zatim se poslije 20 minuta dodaju otopina propion aldehida (24,6 ml, 341 mmol, 1,1 ekvivalent) i 50 ml toluena na sobnoj temperaturi. Tijekom ovog dodavanja dolazi do egzotermne reakcije pri čemu je temperatura od 23 °C do 30 °C. Poslije 24 satnog miješanja dodaje se n-heptan (500 ml) i dobivena žitka masa se miješa dodatno 1 sat. Suspenzija se filtrira, čvrsti dio se ispire sa n-heptanom (1 × 100 ml, zatim 1 × 200 ml) i suši. Izdvaja se (1-benzotriazol-1-il-propil)-(4-trifluorometil-fenil)-amin u obliku svijetlih bijelih iglica (81,3 g, 82 %). Poslije 24 sata izdvaja se nova količina iz filtrata (8,7 g, 9 %).
Mp 130-132 °C.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 0,82 (t, 3H, J=7,5 Hz); 2,25 (m, 2H); 6,49 (m, 1H); 6,80 (d, 2H, J=8,7 Hz); 7,35 (m, 3H); 7,50 (m, 1H); 7,88 (d, 1H, J=8,3 Hz); 7,99 (m, 1H); 8,09 (d, 1H, J=8,5 Hz).
13C NMR (DMSO-d6, 100 MHz) δ 149,32; 146,19; 131,46; 127,73; 126,8; 125,33 (q, J=270 Hz); 124,44; 119,88; 118,27 (q, J=31,7 Hz); 112,91; 111,56; 71,03; 28,08; 10,29.
DEPT spektar: Kvaterni ugljici δ 149,32; 146,19; 131,46; 125,33; 118,27.
CH ugljici δ 127,73; 126,8; 124,44; 119,88; 112,91; 111,56; 71,03.
CH2 ugljik δ 28,08.
CH3 ugljik δ 10,29.
IR (skretanje) 3292 (s); 3038 (m); 2975 (m); 1621 (s); 1331 (s); 1320 (s); 1114 (vs).
Teorijske vrijednosti za C16H15N4F3: C, 59,99; H, 4,72; N, 17,49.
Dobivene vrijednosti (prva količina): C, 60,16; H, 4,74; N, 17,86.
Dobivene vrijednosti (druga količina): C, 59,97; H, 4,66; N, 17,63.
Primjer 2
Cis-(2-etil-6-trifluorometil-1,2,3,4-tetrahidro-kinolin-4-il)-benzil ester karbaminske kiseline
Boca od 1 litre, sa četiri grlića, napuni se sa N-vinil-benzil estrom karbaminske kiseline (27,66 g, 156 mmol, 1,0 ekvivalent) i suhim toluenom (500 ml) u atmosferi dušika. (1-benzotriazol-1-il-propil)-(4-trifluorometil-fenil)-amin (50,0 g, 156 mmol, 1,0 ekvivalent) i monohidrat p-toluensulfonske kiseline (297 mg, 1,56 mmol, 0,01 ekvivalent) se dodaju, i mješavina se zagrijava na 70 °C. Poslije 2 sata, mješavina se hladi na sobnu temperaturu i prenese u lijevak za odvajanje. Dodaje se etil acetat (500 ml). Mješavina se ispire sa 1 × 200 ml 1N NaOH, 1 × 200 ml H2O, 1 × 200 ml slane otopine i suši (MgSO4). Mješavina se filtrira i čvrsti dio ispire sa 1 × 50 ml etil acetata. Filtrat se koncentrira do približno 250 ml. Dodaje se 500 ml toluena i mješavina se koncentrira do približno 500 ml. Dodaje se 500 ml n-heptana, žitka masa se miješa 1 sat, filtrira kroz Buchner-ov lijevak i suši. Izdvaja se cis-(2-etil-6-trifluorometil-1,2,3,4-tetrahidro-kinolin-4-il)-benzil ester karbaminske kiseline u obliku bijelog praha (45,04 g, 76 %).
Mp 155-157 °C.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 0,92 ( t, 3H, J=7,5 Hz); 1,5 (m, 3H); 2,00 (m, 1H); 3,35 (m, 1H); 4,77 (m, 1H); 5,07 (d, 1H, J=12,5 Hz); 5,15 (d, 1H, J=12,5 Hz); 6,35 (s, 1H); 6,61 (d, 1H, J=8,5 Hz); 7,12 (s, 1H); 7,18 (dd, 1H, J=1,9, 8,5 Hz); 7,4 (m, 5H); 7,70 (d, 1H, J=9,1 Hz).
13C NMR (DMSO-d6, 100 MHz) δ 157,03; 149,02; 137,79; 128,82; 128,23; 128,03; 125,9 (q, J=270 Hz); 125,06; 123,50; 121,73; 115,2 (q, J=31,7 Hz); 113,33; 65,85; 52,09; 47,83; 34,02; 28,68; 9,93.
DEPT spektar: kvaterni ugljici δ 157,03; 149,02; 137,79; 125,9; 121,73; 115,2.
CH ugljici δ 128,82; 128,23; 128,03; 125,06; 123,50; 113,33; 52,09; 47,83.
CH2 ugljici δ 65,85; 34,02; 28,68.
CH3 ugljik δ 9,93.
IR (skretanje) 3430 (m); 3303 (s); 2951 (m); 1686 (vs); 1542 (vs); 1088 (vs).
MS (APCI+) m/z (relativna jačina) 379 (M+H+, 53); 228 (100).
Teorijske vrijednosti za C20H21N2O2F3: C, 63,48; H, 5,59; N, 7,40.
Dobivene vrijednosti: C, 63,69; H, 6,06; N, 7,36.
Primjer 3
Cis-4-benziloksikarbonilamino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-etil ester karboksilne kiseline
U bocu od 3 litre, sa četiri grlića, u atmosferi dušika sipa se cis-(2-etil-6-trifluorometil-1,2,3,4-tetrahidro-kinolin-4-il)-benzil ester karbaminske kiseline (96,0 g, 254 mmol, 1,0 ekvivalent), suhi diklorometan (720 ml) i suhi piridin (103 ml, 1,27 mol, 5,0 ekvivalent). Narednih 4 sata se polako dodaje otopina etil kloroformata (121 ml, 1,27 mol, 5,0 ekvivalent), u suhom diklorometanu (240 ml). Dodavanje izaziva egzotermnu reakciju i zahtjeva povratni kondenzator. Kada je završeno dodavanje kloroformata reakcija se hladi u ledenoj kupki i dodaje se 1350 ml 1H NaOH. Mješavina se miješa 15 minuta, a zatim prenese u lijevak za odvajanje. Slojevi se odvoje i vodeni sloj se ekstrahira sa 1 × 1 litra diklormetana. Kombinirani slojevi diklormetana se ispiru sa 1 × 1350 ml 1N HCl, 1 × 1 litra zasićene vodene otopine NaHCO3, 1 × 1 litra slane otopine i suše (Na2SO4). Mješavina se filtrira i filtrat koncentrira do dobivanja narančastog ulja. Dodaje se 570 ml apsolutnog alkohola i otopina se koncentrira. Čvrsti dio se otopi u 1370 ml apsolutnog etanola. Tijekom 45 minuta se dodaje 570 ml H2O u kapima. Dobivena gusta žitka masa se miješa 18 sati i filtrira. Čvrsti dio se ispire sa hladnom otopinom apsolutnog alkohola/voda 7:3 (1 × 250 ml, zatim 1 × 100 ml) i suši (pod vakuumom, na 45 °C) da se dobije cis-4-benziloksikarbonilamino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-etil ester karboksilne kiseline u obliku bijelih čvrstih kristala (94,54 g, 83 %).
Mp 92-96 °C.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 0,84 (t, 3H, J=7,4 Hz); 1,28 (t, 3H, J=7,0 Hz); 1,4 (m, 2H); 1,62 (m, 1H); 2,53 (m, 1H); 4,23 (m, 2H); 4,47 (m, 1H); 4,79 (m, 1H); 5,01 (d, 1H, J=9,2 Hz); 5,18 (m, 2H); 7,4 (m, 5H); 7,5 (m, 2H); 7,57 (m, 1H).
13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 155,97; 154,43; 139,44; 136,21; 134,33; 128,61; 128,33; 128,22; 126,32 (q, J=31,7 Hz); 126,18; 124,22; 124,19; 124,12 (q, J=273 Hz); 120,74; 120,70; 67,22; 62,24; 53,47; 46,79; 37,75; 28,25; 14,38; 9,79.
DEPT spektar: kvaterni ugljici δ 155,97; 154,43; 139,44; 136,21; 134,33; 126,32; 124,12.
CH ugljici δ 128,61; 128,33; 128,22; 126,18; 124,22; 124,19; 120,74; 120,70; 53,47; 46,79.
CH2 ugljici δ 67,22; 62,24; 37,75; 28,25.
CH3 ugljici δ 14,38; 9,78.
IR (skretanja) 3304 (s); 3067 (m); 3033 (m); 2982 (m); 2932 (m); 1723 (s); 1693 (s); 1545 (s).
MS (APCl+) m/z /relativna jačina) 451 (M+H+, 2); 300 (100).
Teorijske vrijednosti za C20H21N2O2F3: C, 61,33; H, 5,60; N, 6,22.
Dobivene vrijednosti: C, 61,07; H, 5,69; N, 6,22.
Primjer 4
Cis-4-amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-etil ester karboksilne kiseline
U bocu od 1 litre, sa četiri grlića, u atmosferi dušika sipa se cis-4-benziloksikarbonilamino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-etil ester karboksilne kiseline (40,1 g, 89 mmol, 1,0 ekvivalent), metanol (400 ml) i amonij format (14,0 g, 223 mmol, 2,5 ekvivalent). Zatim se dodaje 10 % Pd/C sa 50 % vlage (4 g) i žitka mješavina se zagrijava na 40 °C tijekom 1 sata. Poslije 1,5 sati, mješavina se hladi na sobnu temperaturu i filtrira. Pogača na filtru se ispire sa metanolom 2 × 100 ml. Filtrat se koncentrira na približno 75 ml, prenese u lijevak za odvajanje i razblaži sa 400ml etil acetata. Mikstura se ispire sa 1 × 125 ml zasićene vodene otopine NaHCO3, 1 × 100 ml slane otopine i suši (Na2SO4). Mješavina se filtrira i filtrat koncentrira dok se ne dobije čisto ulje. Ulje se kristalizira iz 100 ml n-heptana da se dobije cis-4-amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-etil ester karboksilne kiseline u obliku bijelih čvrstih kristala (26,05 g, 93 %).
Mp 61,5-63,5 °C.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 0,79 (t, 3H, J=7,5 Hz); 1,24 (m, 4H); 1,42 (m, 1H); 1,51 (br s, 2H); 1,62 (m, 1H); 2,46 (m, 1H); 3,73 (m, 1H); 4,17 (m, 2H); 4,36 (m, 1H); 7,44 (m, 2H); 7,66 (m, 1H).
13C NMR (CDCl3 100 MHz) δ 154,6; 139,3; 138,9; 126,3 (q, J=32 Hz); 125,7; 124,3 (q, J=271 Hz); 123,5; 119,8; 61,96; 54,16; 46,91; 41,50; 28,85; 14,38; 9,60.
DEPT spektar: kvaterni ugljici δ 154,6; 139,3; 138,9; 126,3; 124,3.
CH ugljici δ 125,7; 123,5; 119,8; 54,16; 46,91.
CH2 ugljici δ 61,96; 41,50; 28,85.
CH3 ugljici δ 14,38; 9,60.
IR (skretanja) 3350 (s); 3293 (m); 2972 (s); 1697 (vs).
MS (ES+) m/z (relativna jačina) 358 (M+H+CH3CN+, 55); 317 (M+H+, 7); 300 (100).
Teorijske vrijednosti za C20H21N2O2F3: C, 56,96; H, 6,06; N, 8,86.
Dobivene vrijednosti: C, 56,86; H, 6,28; N, 8,82.
Primjer 5
(-) (2R, 4S)-4-amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-etil ester karboksilne kiseline hemi-(-)-dibenzoil-L-tartaratna sol
U bocu od 1 litre u atmosferi dušika se sipa cis-4-benziloksikarbonilamino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-etil ester karboksilne kiseline (24,0 g, 75,9 mmol, 1,0 ekvivalent) i (-) dibenzoil-L-tartaratna kiselina (anhidrirana) (27,19 g, 75,9 mmol, 1,0 ekvivalent). Dodaje se 300 ml aproksimativno 97 % etanola (dobiva se dodavanjem 10,5 ml H2O u 500 ml apsolutnog etanola, izmiješa i odvoji 300ml). Mješavina se miješa 18 sati na sobnoj temperaturi, a zatim filtrira. Čvrsti dio se zatim ispire sa 1 × 48 ml aproksimativno 97 % etanolom i suši da se dobije (-) (2R, 4S)-4-amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-etil ester karboksilne kiseline hemi-(-)-dibenzoil-L-tartaratna sol u obliku bijelog čvrstog kristala (14,77 g, 39 %).
Mp 189,5-191,5 °C.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 0,62 (t, 3H, J=7,3 Hz); 1,16 (t, 3H, J=7,1 Hz); 1,3 (m, 3H); 2,5 (m, 1H); 4,1 (m,4H); 5,63 (s, 1H, metin proton u DBTA); 7,47 (m, 2H, DBTA aromatični H's); 7,6 (m, 3H, DBTA aromatični H's); 7,68 (s, 1H); 7,95 (m, 2H); 8,2 (br s, NH3+, nije integriran).
13C NMR (DMSO-d6, 100 MHz) δ 169,85; 165,53; 154,10; 140,14; 134,59; 133,51; 130,74; 129,69; 128,98; 126,74; 124,82 (q, J=31,7 Hz); 124,69 (q, J=271 Hz); 124,50; 120,90; 74,49; 62,14; 53,51; 45,94; 38,81; 28,23; 14,63; 9,58.
DEPT spektar: kvaterni ugljici δ 169,85; 165,53; 154,10; 140,14; 134,59; 130,74; 124,82; 124,69.
CH ugljici δ 133,51; 129,69; 128,98; 126,74; 124,50; 120,90; 74,49; 53,51; 45,94.
CH2 ugljici δ 62,14; 38,81; 28,23.
CH3 ugljici δ 14,63; 9,58.
IR (skretanja) 3278 (m); 2400-3100 (širina); 1703 (vs).
MS (ES+) m/z (relativna jačina) 358 (M+H+CH3CN+, 55); 317 (M+H+, 7); 300 (100).
Teorijske vrijednosti za C15H19N2O2F3 • C9H7O4: C, 58,18; H, 5,29; N, 5,65.
Dobivene vrijednosti: C, 57,99; H, 5,15; N, 5,64.
HPLC na kolonama: mobilna faza 950:50:2 n-heksan:2-propanol:HOAc; brzina protoka 1,50 ml/minuta; temperatura kolone 40 °C; dimenzije kolone AD 4,6 × 250 mm; koncentracija uzorka aproksimativno 0,5 mg/ml u otopini n-heksan:2-propanol u aproksimativnom odnosu 1:1. Autentični racemat pokazuje vrijeme retencije od 7,5 minuta i 10,0 minuta. (-) (2R, 4S)-4-amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-etil ester karboksilne kiseline hemi-(-)-dibenzoil-L-tartaratna sol: 10,0 minuta, 88,9 %; 7,5 minuta, << 1 %; 2,0 minuta (prvo otapalo), 11,1 %.
[α]D= -153 (c=1,07, CH3OH).
Primjer 6
(-)-(2R, 4S)-4-(3,5-bis-trifluorometil-benzilamino)-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-etil ester karboksilne kiseline tosilatna sol
(-) (2R, 4S)-4-amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-etil ester karboksilne kiseline hemi-(-)-dibenzoil-L-tartaratna sol (13,0 g, 26,2 mmol, 1,0 ekvivalent) suspendira se u 1,2-dikloroetanu (260 ml) u lijevku za odvajanje od 500 ml. Mješavina se ispire sa 1 × 65 ml 1N NaOH, 1 × 65 ml slane otopine i suši (MgSO4). Mješavina se filtrira, koncentrira do aproksimativno 80 ml i prenese u balon sa tri grlića volumena 250 ml. 3,5-bis(trifluorometil)benzaldehid (4,53 ml, 27,5 mmol, 1,0 ekvivalent) se doda i mješavina miješa 1 sat na sobnoj temperaturi u atmosferi dušika. Natrij triacetoksiborohidrid (11,1 g, 52,4 mmol, 2,0 ekvivalent) se doda odjednom i bijela žitka masa se miješa 18 sati. Doda se 50 ml 1,2-dikloroetana i 50 ml 2N NaOH i vodeni sloj se ekstrahira sa 2 × 50 ml 1,2-dikloretana. Kombinirani organski ekstrakti se ispiru sa 1 × 31 ml 1N HCl, 1 × 50 ml zasićene vodene otopine NaOH, 1 × 50 ml slane otopine i suše (Na2SO4). Mješavina se filtrira i koncentrira dok se ne dobije čisto ulje. Ulje se otopi u metanolu (71 ml). Dodaje se monohidrat p-toluen sulfonske kiseline (5,23 g, 27,5 mmol, 1,05 ekvivalent). Poslije 5 minuta se dodaje 284 ml izopropil etera. Otopina se koncentrira do aproksimativno 35 ml, prenese u balon sa tri grlića volumena 500 ml (sa mehaničkom miješalicom) i razblaži sa 284 ml izopropil etera. Gusta bijela žitka masa se formira tijekom 10 minuta. Poslije miješanja koje traje 3 sata žitka masa se filtrira i čvrsti dio ispire sa 2 × 70 ml izopropil etera. Poslije sušenja izdvaja se (-)-(2R, 4S)-4-(3,5-bis-trifluorometil-benzilamino)-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-etil ester karboksilne kosiline tolisatna sol u obliku bijelog praha (16,18 g, 86 % ukupno).
Mp 191-192 °C.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 0,78 (t, 3H, J=7,5 Hz); 1,21 (t, 3H, J=7,0 Hz); 1,5 (m, 3H); 2,24 (s, 3H); 3,08 (m, 1H); 4,17 (m, 2H); 4,41 (m, 1H); 4,50 (m, 2H); 4,79 (m, 1H); 7,04 (d, 2H, J=7,9 Hz); 7,42 (d, 2H, J=7,9 Hz); 7,7 (m, 2H); 7,81 (s, 1H); 8,21 (s, 1H); 8,35 (s, 2H); 9,58 (br s, 1H); 9,83 (br s, 1H).
13C NMR (DMSO-d6, 100 MHz) δ 154,00; 145,46; 140,21; 138,39; 135,33; 132,51; 131,62; 130,79 (q, J=33,2 Hz); 128,49; 127,40; 125,82; 125,36; 124,99 (q, J=31,7 Hz); 124,59 (q, J=271 Hz); 123,69 (q, J=273 Hz); 123,44; 120,33; 62,32; 53,99; 53,79; 47,98; 33,30; 28,61; 21,13; 14,63; 9,58.
DEPT spektar: kvaterni ugljici δ 154,00; 145,46; 140,21; 138,39; 135,33; 130,79; 124,99; 124,59; 123,69.
CH ugljici δ 132,51; 131,62; 128,49; 127,40; 125,82; 125,36; 123,44; 120,33; 53,99; 53,79.
CH2 ugljici δ 62,32; 47,98; 33,30; 28,61.
CH3 ugljici δ 21,13; 14,63; 9,58.
IR (skretanja) 2300-3100 (širina); 2974 (m); 2731 (m); 2620 (m); 2455 (m); 1714 (s); 1621 (m); 1283 (vs); 1169 (vs); 1126 (vs).
MS (ES+) m/z (relativna jačina) 584 (M+H+CH3CN+, 100); 543 (M+H+, 80).
Teorijske vrijednosti za C24H23N2O2F9 • C7H8O3S: C, 52,11; H, 4,37; N, 3,92.
Dobivene vrijednosti: C, 52,15; H, 4,22; N, 3,69.
[α]D= -77,9 (c=1,05, CH3OH).
Primjer 7
(-)-(2R, 4S)-4-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-metoksikarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-etil ester karboksilne kiseline mono etanolat
Na2CO3 (s) (6,75 g, 63,7 mmol, 3,5 ekvivalent) se dodaje u otopinu tosilatne soli (-)-(2R, 4S)-4-(3,5-bis-trifluorometil-benzilamino)-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-etil ester karboksilne kiseline (13,0 g, 18,2 mmol, 1,0 ekvivalent), u suhom THF (130 ml) na sobnoj temperaturi. Metil kloroformat (3,51 ml, 45,5 mmol, 2,5 ekvivalent) se nerazblažen dodaje u obliku kapi tijekom 2 minute. Poslije 24 sata, mješavina se koncentrira na 65 ml, razblaži sa 260 ml etil acetata i prenese u lijevak za odvajanje. Mješavina se ispire sa 1 × 90 ml 1N HCl (razvija se CO2), 1 × 90 ml zasićene vodene otopine NaHCO3, 1 × 90 ml slane otopine i suši (MgSO4). Mješavina se ispire sa 3 × 33 ml 2B etanola, filtrira i koncentrira dok se ne dobije čisto ulje. Ulje se otopi u 33 ml 2B etanola i zasije sa nekoliko miligrama (-)-(2R, 4S)-4-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-metoksikarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-etil estera karboksilne kiseline mono etanolata. Poslije 18 sati miješanja na sobnoj temperaturi žitka masa se filtrira i suši da se dobije (-)-(2R, 4S)-4-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-metoksikarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-etil ester karboksilne kiseline mono etanolat u obliku bijelog kristalnog praha (8,66 g, 74 %).
Mp 54-58 °C.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz, 55 °C) δ 0,73 (t, 3H, J=7,0 Hz); 1,20 (t, EtOH); 1,27 (t, 3H, J=7,1 Hz); 1,42 (m, 2H); 1,66 (m, 1H); 2,25 (br s, 1H); 3,67 (q, EtOH); 3,79 (s, 3H); 4,2 (m, 3H); 4,33 (m, 1H); 5,2 (br s, 2H); 7,12 (s, 1H); 7,49 (d, 1H, J=8,3 Hz); 7,57 (d, 1H, J=8,5 Hz); 7,73 (s, 2H); 7,78 (s, 1H).
13C NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 157,74; 154,37; 141,73; 140,05; 133,83; 132,14 (q, J=33 Hz); 126,94; 124,49; 123,96 (q, J=273 Hz); 123,13 (q, J=273 Hz); 121,31; 119,17; 62,29; 58,28; 54,42; 53,71; 53,08; 46,67; 37,01; 29,02; 18,29; 14,32; 9,22 (napomena: četvrta četvrtina izgleda da nestaje pod δ pikom 126,94, sa J aproksimativno 32 Hz).
DEPT spektar: kvaterni ugljici δ 157,74; 154,37; 141,73; 140,05; 133,83; 132,14; 123, 96; 123,13.
CH ugljici δ 126,94; 124,49; 121,31; 119,17; 54,42; 53,08.
CH2 ugljici δ 62,29; 58,28; 46,67; 37,01; 29,02.
CH3 ugljici δ 53,71; 18,29; 14,32; 9,22.
IR (skretanja) 3489 (s); 2974 (s); 2884 (m); 1701 (vs); 1280 (vs); 1131 (vs).
MS (ES+) m/z (relativna jačina) 601 (M+H+, 100).
Teorijske vrijednosti za C26H25N2O4F9 • C2H6O: C, 52,01; H, 4,83; N, 4,33.
Dobivene vrijednosti: C, 51,84; H, 4,54; N, 4,33.
Kiralna HPLC na kolonama: mobilna faza n-heksan:2-propanol:HOAc u odnosu 950:50:2; brzina protoka 1,0 ml/minuta, 254 nm; dimenzije kolone AD 4,6 × 250 mm; temperatura kolone 40 °C; koncentracija uzorka aproksimativno 0,5 mg/ml u 90:10 n-heksan:2-propanol; autentična vremena zadržavanja recemata iznose 3,6 i 4,6 minuta. (-)-(2R, 4S)-4-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-metoksikarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-etil ester karboksilne kiseline mono etanolat pokazuje 99,1 % za 4,6 minuta; i nije detektiran za 3,6 minuta.
[α]D= -93,3 (c=1,08, CH3OH).
Primjer 8
Anhidrirani (-)-(2R, 4S)-4-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-metoksikarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-etil ester karboksilne kiseline
Količina od 2,6 g (-)-(2R, 4S)-4-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-metoksikarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-etil estera karboksilne kiseline (mješavina predominantnog amorfnog materijala sa tragovima kristalnog oblika etanolata; naslovni spoj se također dobiva na analogan način polazeći od čistog amorfnog ili čistog etanolatnog materijala) se prenese u 13 ml heksana i zagrijava, da se dobije otopina na temperaturi od oko 60 °C. Prestaje se sa zagrijavanjem i reakcija se hladi na sobnu temperaturu tijekom 1 sata. Reakcija se zasijava sa anhidridom (-)-(2R, 4S)-4-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-metoksikarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-etil estrom karboksilne kiseline i ostavi da granulira 18 sati u uvjetima sredine. Alternativno, anhidrirani kristali se mogu dobiti iz heksana bez zasijavanja. Produkt se izdvaja filtracijom i suši na zraku.
Spajanje pod mikroskopom: Ulje tipa A -------- otapanje na 50 °C.
Suha supstanca --- potpuno topljenje na 86 °C.
Izgled: sitan rastresit bijeli prah.
Primjer 9
Monoetanolat (-)-(2R, 4S)-4-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-metoksikarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-etil estera karboksilne kiseline
4 g (-)-(2R, 4S)-4-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-metoksikarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-etil estera karboksilne kiseline otopi se u 3,5 ml etanola i 2 minute izlaže zvučnim valovima da se kompletira otapanje. Formira se bijela čvrsta masa u koju se doda 10 ml etanola i miješa na sobnoj temperaturi tijekom noći. Bijeli prah se filtrira i zadržava na 0,22 µm LS filter papiru poslije čega se ispire sa oko 15 ml etanola.
Spajanje pod mikroskopom: Ulje tipa A -------- topljenje i otapanje na 43 °C uz gubitak vode
Suha supstanca --- potpuno topljenje na 43 °C
Izgled: sitan rastresit bijeli prah.
Primjer 10
Cis-4-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-metoksikarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-etil ester karboksilne kiseline
Otopina cis-4- (3,5-bis-trifluorometil-benzilamino)-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-etil estera karboksilne kiseline (2,0 g, 3,7 mmol) i piridina (0,58 g, 7,4 mmol) u 100 ml diklor metana se hladi u ledenoj kupki pri čemu se polako dodaje metil kloroformat (0,87 g, 9,2 mmol). Poslije miješanja tijekom noći na sobnoj temperaturi, dobivena mješavina se ispire dva puta sa 2N otopinom klorovodične kiseline, suši preko magnezij sulfata, filtrira i koncentrira u vakuumu da se dobije sirovi produkt koji se pročišćava pomoću kromatografije na silikagelu pri čemu se kao nosač koristi 5-10 % etil acetat/heksanima da se dobije 1,8 g naznačenog produkta.
MS m/z 601 (M++1).
1H NMR (konformacija sjedinjene mješavine, CDCl3) δ 0,6-0,8 (bm, 3H); 1,2-1,3 (bm, 3H); 1,3-1,5 (bm, 2H); 1,6-1,75 (bm, 1H); 2,1-2,3 (bm, 1H); 3,7-3,9 (bs, 3H); 4,0-4,4 (bm, 4H); 5,0-5,6 (bm, 2H); 7,1 (s, 1H); 7,4-7,6 (bm, 2H); 7,6-7,8 (bm, 3H); (2R, 4S)-4-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-metoksikarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-etil ester karboksilne kiseline se dobiva u optički obogaćenom obliku razlaganjem odgovarajućih recemata ili nekog međuprodukta u njihovim sintezama, koristeći standardne postupke.
Primjer 11
Anhidrirani (-)-(2R, 4S)-4-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-metoksikarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-etil ester karboksilne kiseline
Nepročišćena otopina aproksimativno 42 g anhidrirani (-)-(2R, 4S)-4-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-metoksikarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-etil estera karboksilne kiseline u 500 ml etil acetata (dobiven tijekom postupka opisanog u primjeru 7) koncentrira se pod vakuumom dok ne dostigne volumen od 100-135 ml. Ostatak etil acetata se uklanja sa 3 × 220 ml 2B ETOH do konačnog volumena od 100-135 ml. Ova otopina se zasije sa kristalom anhidriranog (-)-(2R, 4S)-4-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-metoksikarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-etil estera karboksilne kiseline. Poslije 18 sati miješanja na sobnoj temperaturi žitka masa se filtrira i suši pod vakuumom da se dobije 19,81 g anhidriranog (-)-(2R, 4S)-4-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-metoksikarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-etil estera karboksilne kiseline. Točka topljenja je bila ista kao i materijala koji je dobiven u primjeru 8, što potvrđuje da je materijal bezvodan.
Claims (15)
1. Spoj, naznačen time da je 4-(3,5-Bis-trifluorometilbenzilamino)-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-etil ester karboksilne kiseline, 4-toluen-sulfonat.
2. Stereoizomer naznačen time da je (-)-(2R, 4S)-4-(3,5-bis-trifluorometilbenzilamino)-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-etil ester karboksilne kiseline ili njegove soli.
3. Stereoizomer u skladu sa zahtjevom 2, naznačen time što navedena sol je 4-toluen-sulfonat.
4. Spoj, naznačen time da je (-)di-p-toluoil-L-sol tartaratne kisline cis-4-amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-etil estera karboksilne kiseline.
5. Spoj, naznačen time da je (-)di-benzoil-L-tartaratna sol cis-4-amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-etil estera karboksilne kiseline.
6. Spoj, naznačen time da je (-)-(2R, 4S)-4-Amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-etil ester karboksilne kiseline ili njegove soli.
7. Stereoizomer u skladu sa zahtjevom 6, naznačen time što navedena sol je (-)di-benzoil-L-tartarat.
8. Stereoizomer u skladu sa zahtjevom 6, naznačen time što navedena sol je (-)di-p-toluoil-L-tartaratne kiseline.
9. Postupak za dobivanje (-)-(2R, 4S)-4-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-metoksikarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-etil estera karboksilne kiseline, naznačen time što uključuje kombinaciju (-)-(2R, 4S)-4-(3,5-bis-trifluorometil-benzilamino)-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-etil estera karboksilne kiseline, tosilatne soli, natrij karbonata i metil kloroformata u tetrahidrofuranu na temperaturi od oko 20 °C do oko 25 °C.
10. Postupak za dobivanje (-)-(2R, 4S)-4-(3,5-bis-trifluorometil-benzilamino)-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-etil estera karboksilne kiseline, 4-toluen-sulfonata, naznačen time što uključuje
a. kombinaciju 4-amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-etil estera karboksilne kiseline i (-) dibenzoil-L-tartaratne kiseline ili ((-)di-p-toluoil-L-tartaratne kiseline da se formira njihova (-) dibenzoil-L-tartaratna sol ili di-p-toluoil-L-tartaratna sol;
b. kombinaciju nastalih soli, 1,2-dikloroetana i neke razblažene baze sa 3,5-bis(trifluorometil) benzaldehidom, poslije čega se dodaje natrij triacetoksiborohidrid; i
c. dodavanje monohidrata 4-toluen sulfonske kiseline
11. Postupak u skladu sa zahtjevom 10, naznačen time što se kombiniraju 4-amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-etil ester karboksilne kiseline i (-) dibenzoil-L-tartaratna kiselina (anhidrirana).
12. Postupak za dobivanje cis-4-amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-etil estera karboksilne kiseline, naznačen time što uključuje kombinaciju cis-4-benzliloksikarbonilamino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-etil estera karboksilne kiseline i amonij formata u metanolu sa paladij/ugljikom da se formira žitka masa i zagrijavanje nastale žitke mase na temperaturi od oko 35 °C do oko 60 °C u trajanju od oko 30 minuta do oko 3 sata.
13. Postupak za dobivanje cis-(2-etil-6-trifluorometil-1,2,3,4-tetrahidro-kinolin-4-il)-R1-estera karbaminske kiseline, pri čemu R1 je benzil, t-butil ili (C1-C4)alkil, naznačen time što uključuje kombinaciju vinil-R1-karbaminske kiseline, (1-benzotriazol-1-il-propil)-(4-trifluorometil-fenil)-amina i monohidrata 4-toluen-sulfonske kiseline u toluenu na temperaturi od oko 50 °C do oko 90 °C.
14. Postupak u skladu sa zahtjevom 13, naznačen time što dodatna faza je kombinacija nastalog cis-(2-etil-6-trifluorometil-1,2,3,4-tetrahidro-kinolin-4-il)-R1-estera karbaminske kiseline sa piridinom i etil kloroformatom u diklorometanu da se dobije cis-4-R1-oksikarbonilamino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-etil ester karboksilne kiseline.
15. Postupak za dobivanje (-)-(2R, 4S)-4-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-metoksikarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-etil estera karboksilne kiseline, naznačen time što uključuje
a. kombinaciju vinil-R1-karbaminske kiseline, pri čemu R1 je benzil, (1-benzotriazol-1-il-propil)-(4-trifluorometil-fenil)-amina i monohidrata 4-toluen-sulfonske kiseline u toluenu na temperaturi od oko 50 °C do oko 90 °C da se dobije cis-(2-etil-6-trifluorometil-1,2,3,4-tetrahidro-kinolin-4-il)-R1-ester karbaminske kiseline pri čemu R1 je benzil;
b. kombinaciju dobivenog cis-(2-etil-6-trifluorometil-1,2,3,4-tetrahidro-kinolin-4-il)-R1-estera karbaminske kiseline sa piridinom i etil kloroformatom u diklormetanu da se dobije cis-4-R1-oksikarbonilamino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-etil ester karboksilne kiseline;
c. kombinaciju cis-4-R1-oksikarbonilamino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-etil estera karboksilne kiseline i amonij formata u metanolu sa paladij/ugljikom da se dobije žitka masa i zagrijavanje nastale žitke mase na temperaturi od oko 35 °C do oko 60 °C u trajanju od oko 30 minuta do oko 3 sata, da se dobije 4-amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-kinolin-1- etil ester karboksilne kiseline;
d. kombinaciju 4-amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-kinolin-1- etil estera karboksilne kiseline i (-) (dibenzoil-L-tartaratne kiseline ili (-)di-p-toluoil-L-tartaratne kiseline da se dobije sol (-)(dibenzoil-L-tartaratne kiseline ili sol (-)di-p-toluoil-L-tartaratne kiseline;
e. kombinaciju nastale soli, 1,2-dikloretana i neke razblažene baze sa 3,5-bis(trifluorometil)benzaldehidom, poslije čega se dodaje natrij triacetoksiborohidrid da se dobije željeni produkt;
f. kombinaciju navedenog produkta i monohidrata 4-toluen sulfonske kiseline da se dobije (-)-(2R, 4S)-4-(3,5-bis-trifluorometilbenzilamino)-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-etil ester karboksilne kiseline, 4-toluen-sulfonat; i
g. kombinaciju (-)-(2R, 4S)-4-(3,5-bis-trifluorometilbenzilamino)-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-kinolin-1- etil estera karboksilne kiseline, tosilatne soli, natrij karbonata i metil kloroformata u tetrahidrofuranu na temperaturi od oko 20 °C do oko 25 °C.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US16796799P | 1999-11-30 | 1999-11-30 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP20000804A2 true HRP20000804A2 (en) | 2001-06-30 |
Family
ID=22609556
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HR20000804A HRP20000804A2 (en) | 1999-11-30 | 2000-11-22 | Method for making 4-carboxyamino-2-substituted-1,2,3,4-tetrahydroquinoline |
Country Status (45)
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HN2000000203A (es) * | 1999-11-30 | 2001-06-13 | Pfizer Prod Inc | Procedimiento para la obtencion de 1,2,3,4-tetrahidroquinolinas 4-carboxiamino-2- sustituidas. |
| WO2003053359A2 (en) | 2001-12-19 | 2003-07-03 | Atherogenics, Inc. | 1,3-bis-(substituted-phenyl)-2-propyn-1-ones and their use to treat disorders |
| HUP0500165A2 (en) * | 2001-12-19 | 2006-09-28 | Atherogenics Inc | Chalcone derivatives and their use to treat diseases |
| US7279297B2 (en) * | 2002-04-11 | 2007-10-09 | Roar Holding Llc | Ex vivo method for determination of CETP activity and efficacy of heart disease treatment |
| BR0315041A (pt) * | 2002-10-04 | 2005-08-16 | Millennium Pharm Inc | Métodos para inibir crth2 em um indivìduo que necessita inibição de crth2; composto; e composição farmacêutica |
| US7504508B2 (en) * | 2002-10-04 | 2009-03-17 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | PGD2 receptor antagonists for the treatment of inflammatory diseases |
| US20090181966A1 (en) * | 2002-10-04 | 2009-07-16 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | PGD2 receptor antagonists for the treatment of inflammatory diseases |
| US7223870B2 (en) * | 2002-11-01 | 2007-05-29 | Pfizer Inc. | Methods for preparing N-arylated oxazolidinones via a copper catalyzed cross coupling reaction |
| AU2003303239A1 (en) * | 2002-12-19 | 2004-07-14 | Atherogenics, Inc. | Process of making chalcone derivatives |
| US20040132771A1 (en) * | 2002-12-20 | 2004-07-08 | Pfizer Inc | Compositions of choleseteryl ester transfer protein inhibitors and HMG-CoA reductase inhibitors |
| AU2003283769A1 (en) | 2002-12-20 | 2004-07-14 | Pfizer Products Inc. | Dosage forms comprising a cetp inhibitor and an hmg-coa reductase inhibitor |
| JP2006523218A (ja) * | 2003-03-04 | 2006-10-12 | 高砂香料工業株式会社 | 光学活性アミン類の製造方法 |
| MXPA05009848A (es) * | 2003-03-17 | 2005-12-06 | Japan Tobacco Inc | Composiciones farmaceuticas de inhibidores de la proteina de transferencia del ester de colesterilo. |
| AU2004222436A1 (en) * | 2003-03-17 | 2004-09-30 | Japan Tobacco Inc. | Method for increasing the oral bioavailability of S-(2-(((1- (2-ethylbutyl) cyclohexyl)carbonyl) amino) phenyl)-2-methylpropanethioate |
| TWI494102B (zh) * | 2003-05-02 | 2015-08-01 | Japan Tobacco Inc | 包含ｓ-〔２（〔〔１-（２-乙基丁基）環己基〕羰基〕胺基）苯基〕２-甲基丙烷硫酯及ｈｍｇ輔酶ａ還原酶抑制劑之組合 |
| KR20060085675A (ko) * | 2003-10-08 | 2006-07-27 | 일라이 릴리 앤드 캄파니 | 이상지혈증 치료를 위한 화합물 및 방법 |
| UA90269C2 (ru) * | 2004-04-02 | 2010-04-26 | Мицубиси Танабе Фарма Корпорейшн | Тетрагидрохинолиновые производные и способ их получения |
| EA200700119A1 (ru) * | 2004-06-24 | 2007-10-26 | Эли Лилли Энд Компани | Соединения и способы лечения дислипидемии |
| DOP2005000123A (es) | 2004-07-02 | 2011-07-15 | Merck Sharp & Dohme | Inhibidores de cetp |
| WO2006033001A1 (en) * | 2004-09-23 | 2006-03-30 | Pfizer Products Inc. | Quinoline compounds |
| US7700774B2 (en) * | 2004-12-20 | 2010-04-20 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Heterocyclic compounds and their pharmaceutical compositions |
| ZA200707498B (en) * | 2005-02-24 | 2008-11-26 | Millennium Pharm Inc | PGD2 receptor antagonists for the treatment of inflammatory diseases |
| TW200808731A (en) | 2006-03-30 | 2008-02-16 | Tanabe Seiyaku Co | A process for preparing tetrahydroquinoline derivatives |
| CL2008000684A1 (es) | 2007-03-09 | 2008-08-01 | Indigene Pharmaceuticals Inc | Composicion farmaceutica que comprende metformina r-(+) lipoato y un inhibidor de reductasa hmg-coa; formulacion de dosis unitaria; y uso en el tratamiento de una complicacion diabetica. |
| CN101429160B (zh) * | 2007-11-06 | 2011-10-19 | 上海药明康德新药开发有限公司 | 一种1-r-4-氨基-1,2,3,4-四氢喹啉的合成方法 |
| TWI450896B (zh) | 2009-06-30 | 2014-09-01 | Lilly Co Eli | 反式－４－〔〔（５ｓ）－５－〔〔〔３，５－雙（三氟甲基）苯基〕甲基〕（２－甲基－２ｈ－四唑－５－基）胺基〕－２，３，４，５－四氫－７，９－二甲基－１ｈ－１－苯并氮呯－１－基〕甲基〕－環己基羧酸 |
| TW202409008A (zh) | 2022-07-05 | 2024-03-01 | 荷蘭商新阿姆斯特丹製藥公司 | 奧比特拉(obicetrapib)鹽及彼等之製造方法與中間體 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR7870M (hr) * | 1968-11-08 | 1970-04-27 | ||
| US3971789A (en) | 1972-10-21 | 1976-07-27 | John Wyeth & Brother Limited | O-(4-Quinolylamino)benzamides |
| GB8432091D0 (en) | 1984-12-19 | 1985-01-30 | Wyeth John & Brother Ltd | 4-aminoquinoline derivatives |
| US4839368A (en) | 1986-05-02 | 1989-06-13 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | 1-acyl-2,3-dihydro-4(1H)-quinolinone-4-oxime derivatives |
| GB8804444D0 (en) | 1988-02-25 | 1988-03-23 | Smithkline Beckman Intercredit | Compounds |
| US5231102A (en) | 1989-03-08 | 1993-07-27 | Merck Sharp & Dohme, Ltd. | Tetrahydroquinoline derivatives useful for neurodegenerative disorders |
| PT100905A (pt) * | 1991-09-30 | 1994-02-28 | Eisai Co Ltd | Compostos heterociclicos azotados biciclicos contendo aneis de benzeno, ciclo-hexano ou piridina e de pirimidina, piridina ou imidazol substituidos e composicoes farmaceuticas que os contem |
| US6147089A (en) | 1998-09-17 | 2000-11-14 | Pfizer Inc. | Annulated 4-carboxyamino-2-methyl-1,2,3,4,-tetrahydroquinolines |
| US6140342A (en) | 1998-09-17 | 2000-10-31 | Pfizer Inc. | Oxy substituted 4-carboxyamino-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolines |
| US6197786B1 (en) | 1998-09-17 | 2001-03-06 | Pfizer Inc | 4-Carboxyamino-2-substituted-1,2,3,4-tetrahydroquinolines |
| HN2000000203A (es) * | 1999-11-30 | 2001-06-13 | Pfizer Prod Inc | Procedimiento para la obtencion de 1,2,3,4-tetrahidroquinolinas 4-carboxiamino-2- sustituidas. |
-
2000
- 2000-09-14 HN HN2000000203A patent/HN2000000203A/es unknown
- 2000-09-27 PA PA20008503801A patent/PA8503801A1/es unknown
- 2000-09-29 OA OA1200000268A patent/OA11494A/en unknown
- 2000-10-10 US US09/684,830 patent/US6313142B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-03 GT GT200000190A patent/GT200000190A/es unknown
- 2000-11-09 CO CO00085289A patent/CO5261552A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-11-13 AT AT00310064T patent/ATE315028T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-11-13 ES ES00310064T patent/ES2254109T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-13 DE DE60025317T patent/DE60025317T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-13 DK DK00310064T patent/DK1125929T3/da active
- 2000-11-13 EP EP00310064A patent/EP1125929B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-16 YU YU71500A patent/YU71500A/sh unknown
- 2000-11-17 IS IS5715A patent/IS5715A/is unknown
- 2000-11-22 HR HR20000804A patent/HRP20000804A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2000-11-23 IL IL139849A patent/IL139849A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-11-23 AU AU71789/00A patent/AU784694B2/en not_active Ceased
- 2000-11-24 TW TW089125066A patent/TW591016B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-11-24 SK SK1779-2000A patent/SK17792000A3/sk unknown
- 2000-11-27 CZ CZ20004407A patent/CZ20004407A3/cs unknown
- 2000-11-27 ZA ZA200006947A patent/ZA200006947B/xx unknown
- 2000-11-27 ID IDP20001022D patent/ID28489A/id unknown
- 2000-11-27 UY UY26451A patent/UY26451A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-11-28 SG SG200006869A patent/SG102603A1/en unknown
- 2000-11-28 UA UA2000116782A patent/UA65615C2/uk unknown
- 2000-11-28 CN CNB001283820A patent/CN1173953C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-28 CA CA002327029A patent/CA2327029C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-28 PE PE2000001266A patent/PE20010913A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-11-29 MA MA26112A patent/MA25223A1/fr unknown
- 2000-11-29 JP JP2000362153A patent/JP3579345B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-29 NZ NZ508509A patent/NZ508509A/en unknown
- 2000-11-29 EA EA200001129A patent/EA003668B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-11-29 TN TNTNSN00230A patent/TNSN00230A1/fr unknown
- 2000-11-29 HU HU0004747A patent/HUP0004747A3/hu unknown
- 2000-11-29 AR ARP000106287A patent/AR029775A1/es unknown
- 2000-11-29 KR KR10-2000-0071527A patent/KR100408177B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-11-29 NO NO20006039A patent/NO20006039L/no not_active Application Discontinuation
- 2000-11-29 DZ DZ000153A patent/DZ3079A1/xx active
- 2000-11-30 PL PL00344208A patent/PL344208A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-11-30 EE EEP200000659A patent/EE200000659A/xx unknown
- 2000-11-30 AP APAP/P/2000/002011A patent/AP2000002011A0/en unknown
- 2000-11-30 BR BR0005636-7A patent/BR0005636A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-11-30 GE GEAP20005651A patent/GEP20022798B/en unknown
- 2000-11-30 BG BG105009A patent/BG105009A/xx unknown
-
2001
- 2001-11-12 HK HK01107936A patent/HK1038007A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-03-01 CY CY20061100287T patent/CY1104989T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HRP20000804A2 (en) | Method for making 4-carboxyamino-2-substituted-1,2,3,4-tetrahydroquinoline | |
| DE69925845T2 (de) | 4-carboxamino-2-subsitutierte-1,2,3,4-tetrahydrochinoline als cetp inhibitoren | |
| DE69917790T2 (de) | 4-amino substituierte -2-subsituierte-1,2,3,4-tetrahydrochinoline als cetp inhibitoren | |
| DE69920727T2 (de) | 4-carboxamino-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinoline als cetp inhibitoren | |
| MXPA02005354A (es) | Cristal de 4-carboxamino-1,2,3,4-tetrahidroquinolina 2-sustituida. | |
| EP0344519B1 (de) | Substituierte 4-(Chinolin-2-yl-methoxy)phenyl-essigsäure-Derivate | |
| DE69926582T2 (de) | Anellierte 4-Carboxyamino-2-Methyl-1,2,3,4-Tetrahydrochinoline als CETP-Hemmer | |
| EP0346208B1 (fr) | Amino-4 quinoléines et naphtyridines, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments | |
| CN113195084B (zh) | 可用作分子伴侣介导的自噬调节剂的苯并噁唑及相关化合物 | |
| DE3617183A1 (de) | Substituierte benzylether | |
| CA1263957A (fr) | Derives quinolylglycinamides, leur procede de preparation et leur application therapeutique en tant que psychotropes | |
| US20100152447A1 (en) | Novel Method for Producing 4,4-(1-Methyl-1,2-Ethanediyl)-BIS-(2,6-Piperazinedione) | |
| EP0062919B1 (de) | Neue Indol-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Präparate, die diese Verbindungen enthalten | |
| US20210317095A1 (en) | Compounds useful as chaperone-mediated autophagy modulators | |
| MXPA00011855A (en) | Method for making (-)-(2r,4s)-4- [(3,5-bis- trifluoromethyl-benzyl)- methoxycarbonylamino]- 2-ethyl-6- trifluoromethyl-3,4-dihydro- 2h-quinoline- 1-carboxylic acid ethyl ester |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| AIPI | Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application | ||
| ODBC | Application rejected |