HU205105B - Process for producing azetidinyl quinoline carboxylic acids and pharmaceutical compositions comprising same - Google Patents

Process for producing azetidinyl quinoline carboxylic acids and pharmaceutical compositions comprising same Download PDF

Info

Publication number
HU205105B
HU205105B HU876039A HU603987A HU205105B HU 205105 B HU205105 B HU 205105B HU 876039 A HU876039 A HU 876039A HU 603987 A HU603987 A HU 603987A HU 205105 B HU205105 B HU 205105B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
azetidinyl
formula
hydrogen
amino
dihydro
Prior art date
Application number
HU876039A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT52497A (en
Inventor
Susumu Nakanishi
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of HUT52497A publication Critical patent/HUT52497A/hu
Publication of HU205105B publication Critical patent/HU205105B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

A találmány új azetidinil-kinolin-karbonsavak előállítására alkalmas eljárásra vonatkozik.
A 4 563 459 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban l-ciklopropil-l,4-dihidro-4-oxokinolin-karbonsavakat írnak le, amelyekben a 6-os helyzetben levő rész hidrogénatom, fluoratom, klóratom, brómatom vagy nitrocsoport, és a 7-es helyzetben levő rész hidrogénatom, klóratom, fluoratom vagy -NR3R4 általános képletű csoport, amelyben R3 és R4 különálló csoportokat jelentenek, vagy a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, 5- vagy 6-tagú heterociklusos gyűrűt alkotnak.
A 89 480/1985 számú japán szabadalom (A) általános képletű vegyületekre vonatkozik, amelyekben
Z nitrogénatom vagy ;CH-csoport;
X halogénatom;
R1 és R2 hidrogénatom, acilcsoport vagy rövid szénláncú alkilcsoport;
m értéke 1 vagy 2; és n értéke 1,2 vagy 3 szám.
A leírásban nem említenek kinolinvegyületeket.
A találmány szerinti eljárással azetidinil-kinolin-karbonsavakat állítunk elő. Ezek a vegyületek az (I) általános képletnek felelnek meg, amelyben
R1 hidrogénatom vagy egy gyógyszerészetileg elfogadható kation;
R2 hidrogénatom, hidroxicsoport, aminocsoport, 1-6 szénatomos alkanoil-amino-csoport, 1-6 szénatomos monohidroxi-alkil-csoport vagy -COOR6 általános képletű csoport, amelyben
R6 hidrogénatom vagy egy gyógyszerészetileg elfogadható kation, és
R3 hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport.
Az eljárás kiteljed, e vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóinak az előállítására is. Az (I) általános képletű vegyületek és sóik baktériumellenes hatással rendelkeznek.
A találmány magában foglalja gyógyszerkészítmények előállítását is, amelyek gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyagot vagy hígítószert és (I) általános képletű hatóanyagot vagy gyógyszerészetileg elfogadható hatőanyagsót tartalmaznak hatásos mennyiségben. A találmány szerint előállított vegyületek alkalmasak állatok és humán betegek kezelésére, ha baktériumok okozta betegségben szenvednek. A kezelés abban áll, hogy az (I) általános képletű vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója hatásos mennyiségét adjuk be gyógyszerkészítmények alakjában a betegeknek.
Az (I) általános képletű vegyületek körébe tartoznak egyaránt a racém elegyek és optikai izomerek is.
Előnyösek azok az (Ί) általános képletű vegyületek, amelyekben
R2 hidrogénatom, aminocsoport, hidroxicsoport, hidroxi-metil-csoport, acetil-amino-csoport vagy -COOR6 általános képletű csoport, amelyben R6 hidrogénatom vagy gyógyszerészetileg elfogadható kation.
További előnyös (I) általános képletű vegyületek azok, amelyekben R3 hidrogénatom vagy fenilcsoport.
Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben
R2 hidrogénatom, aminocsoport vagy hidroxicsoport, és
R3 hidrogénatom vagy fenilcsoport.
Elsősorban előnyösek a következő vegyületek: l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-7-(r-azetidinil)-4-oxo-3-kinolin-karbonsav;
l-cüdopropil-6-fluor-1,4-dihidro-7-(3’-hidroxi-l ’ -azetidinil)-4-oxo-3-kinolin-karbonsav;
l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-7-(3’-aniino-r-azetidinil)-4-oxo-3-kinolin-karbonsav; és az l-ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-7-(3 ’-acetil-amino-r-azetidinil)-4-oxo-3-kinolin-karbonsav.
A találmány szerinti eljárással előállítható gyógyszerkészítmények előnyösen a fenti előnyös vegyületeket tartalmazzák hatóanyagokként.
Más előnyös, találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletnek megfelelő vegyületek a következők:
l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-7-(2’-fenil-3’-amino-r-azetidinil)-4-oxo-3-kinolin-karbonsav;
l-ciklopropil-6-fluor-l ,4-dihidro-7-(2’-metil-3 -hidroxi-l’-azetidinil)-4-oxo-3-kinolin-karbonsav;
l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-7-(2’-metil-3’-amino-l’-azetidinil)-4-oxo-3-kinolin-karbonsav;
l-ciklopropiI-6-fluor-l,4-dihidro-7-(3’-karboxi-l’-azetidinil)-4-oxo-3-kinolin-karbonsav;
l-ciklopropil-6-fluor-l ,4-dihidro-7-(2’ -etil-3 ’ -hidroxi-l’-azetidinil)-4-oxo-3-kinolin-karbonsav;
l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-7-(2’-propil-3’-amino-r-azetidinil)-4-oxo-3-kinolin-karbonsav;
l-ciklopropil-6-fluor-l ,4-dihidro-7-(3 ’ -hidroxi-metil-r-azetidinil)-4-oxo-3-kinolin-karbonsav.
Az (I) általános képletű azetidinil-kinolin-karbonsavakat úgy állítjuk elő, hogy valamely (Π) általános képletű kinolint, amelyben R1 jelentése az előzőekben megadott és X fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom (előnyösen fluor- vagy klóratom, különösen pedig fluoratom), egy (IH) általános képletű aminnal, amelyben R2 és R3 jelentése a fentiekben megadott, valamely közömbös oldószerben vagy bázikus oldószerben reagáltatunk.
Megfelelő oldószerek például a tetrahidrofurán, piridin, etanol, kloroform, dimetil-szulfoxid, dimetil-formamid, a víz és ezek elegyei. Abban az esetben, ha az oldószer nem bázikus oldószer, mint amilyen például a piridin, akkor előnyös, ha bázist adunk a reakcióelegyhez. A bázis arra szolgál, hogy teljessé tegye és elősegítse a reakciót azzal, hogy megköti a reakcióban fejlődő hidrogén-halogenidet. Előnyös, ha DBU-t (amely erős bázis) adunk a reakcióelegyhez. Az előnyös oldószer aeetonitril és I,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-én (DBU) elegye. Különösen előnyös az olyan aeetonitril, amely 1-3 egyenértéknyi DBU-t tartalmaz. A hőmér2
HU 205 105 Β sékletnek és a nyomásnak nincs döntő szerepe. Általában a hőmérséklet 30-100 °C tartományban, a nyomás pedig előnyösen 0,15 és 0,2 MPa között van. Különösen előnyös a környezeti nyomás (általában a 0,1 MPa körüli nyomás). Jóllehet jelentős mennyiségű termék keletkezik már 5 perces reakcióidő alatt is, általában azonban a reakciót éjszakán át játszatjuk le. A terméket hagyományos módszerekkel elkülönítjük. így például a terméket úgy különíthetjük el, hogy vizet adunk a reakcióelegyhez és a pH-t 7,0-7,4 értékre állítjuk, a keletkező csapadékot szűréssel összegyűjtjük, utána vízzel mossuk és szárítjuk.
A (Π) általános képletű vegyületeket a 4 563 459 számú USA-beli szabadalmi leírásban ismertetett módon állíthatjuk elő.
A (ΠΙ) általános képletű aminokat jól ismert eljárásokkal állíthatjuk elő. Ilyen módszerek vannak leírva a következő irodalmi helyeken: T. Okutani et al., Chem. Pharm. Bull., 22, 1490-1497 (1947); S. Chatteqee et al., Chem. Comm., 93 (1968); D. Nisato et al., J. Heterocyclic Chem., 22, 961 (1985); I. Hayakawa et al., Chem. Pharm. Bull., 32, 4907-4913 (1984); A. G. Anderson et al., J. Org. Chem., 37,3953-3955 (1972); és V. R. Daertner, J. Org. Chem., 32, 2972-2976 (1967). így például a 2-fenil-3-amino-azetidineket a T. Okutani et al. által leírt módszerrel állítjuk elő, és a 3-hidrometil-azetidint I. Hayakawa et al. által ismertetett módon kapjuk.
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóit hagyományos módon állítjuk elő. Ennek során az (I) általános képletű szabad bázis oldatát vagy szuszpenzióját körülbelül egy egyenértéknyi gyógyszerészetileg elfogadható savval kezeljük. Hagyományos betöményítési és átkristályosítási módszereket alkalmazunk a sók elkülönítésére. Megfelelő savak erre a célra például az ecetsav, tejsav, borostyánkősav, maleinsav, borkősav, citromsav, glükonsav, aszkorbinsav, benzoesav, metánszulfonsav, fahéjsav, fumársav, foszfonsav, hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, hidrogén-jodid, szulfaminsav vagy valamely szulfönsav.
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható kationsóit hagyományos módon állíthatjuk elő a megfelelő savakból például egy egyenértéknyi mennyiségű bázissal való reagáltatás útján. Alkalmas kationsók például az alkálifémek, így a nátrium vagy a kálium, az alkáliföldfémek, így a magnézium vagy a kalcium kationnal és az ammónium vagy a szerves aminokkal, így a dietanol-aminnal vagy az N-metil-glükaminnal alkotott sók.
Az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóikat tartalmazó gyógyszerkészítmények széles baktériumellenes spektrummal rendelkeznek, ezért hatásosan alkalmazhatók baktériumok által okozott fertőzések, különösen Gram-pozitív baktériumtörzsek okozta fertőzések kezelésére.
Az 0) általános képletű vegyületek alkalmazhatók magukban is, de általában gyógyszerkészítmények formájában kerülnek felhasználásra. Ezek a gyógyszerkészítmények gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyaggal együtt tartalmazzák a hatóanyagot a beadás megkönnyítése érdekében a szabványos gyógyszerészeti gyakorlat szerint. így például a hatóanyagokat beadhatjuk orálisan tabletták formájában, amelyek töltőanyagokat, így keményítőt vagy Iaktózt tartalmaznak, vagy kapszulák alakjában egymagukban vagy töltőanyagokkal keverve, továbbá elixírek vagy szuszpenziók formájában, amelyek illatosító- vagy színezőanyagokat is tartalmaznak. Állatok esetében (így például sertéseknél, szarvasmarháknál, lovaknál és baromfiknál) előnyösen az állatok etetésére szolgáló takarmányt vagy az ivóvizet használjuk a hatóanyagok beadására. Ezek hatóanyag-tartalma körülbelül 5-5000 ppm, előnyösen körülbelül 25-500 ppm. A hatóanyagokat beadhatjuk parenterálisan is, például intramuszkulárisan, intravénásán vagy szubkután. Parenterális beadásra a hatóanyagokat steril, vizes oldatként adjuk be, amely más oldott anyagokat, például elegendő sót vagy glükózt tartalmaznak annak érdekében, hogy az oldatot izotóniássá tegyük. Állatoknak a hatóanyagokat intramuszkulárisan vagy szubkután adhatjuk be körülbelül 0,1-50 mg/kg mennyiségben naponta, előnyösen 0,2-10 mg/kg mennyiségben naponként egyetlen adagban vagy legfeljebb 3 részre elosztva naponta. A találmány szerinti eljárással előállítható gyógyszerkészítmények a baktériumellenes hatóanyag hatásos mennyiségét vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját tartalmazzák gyógyszerészetileg elfogadható hígítószerrel vagy vivőanyaggal együtt.
Az (I) általános képletű hatóanyagot vagy sóját tartalmazó gyógyszerkészítményeket a baktériumok által okozott betegségek gyógyítására orálisan vagy parenterálisan adhatjuk be a betegeknek. Az orálisan beadható adagszint körülbelül 0,1-500 mg/kg testtömeg naponta, az előnyös naponként beadható menynyiség körülbelül 0,5-50 mg/kg/nap tartományban van. A kívánt mennyiséget egy adagban vagy legfeljebb 3 adagban adjuk be naponta. Intramuszkulárisan körülbelül 0,1-200 mg/kg, előnyösen körülbelül 0,550 mg/kg hatóanyagot adunk be naponta a betegeknek. Az intravénásán beadható hatóanyag-mennyiség ugyanilyen mennyiségben adható be. A hatóanyagot - intramuszkulárisan ugyancsak beadhatjuk egy adagban naponta vagy három egyenlő adagra elosztva. Az intravénás beadást folytonos cseppinfúzióval is végezhetjük. Változtatásokat természetesen végezhetünk a mennyiséget illetően, mivel a beadandó menynyiség függ a kezelésre szoruló beteg testsúlyától és állapotától, valamint a beadás módjától, amelyet a kezelőorvos határoz meg.
Az 0) általános képletű vegyületek baktériumellenes hatását Steer-féle ismétlő módszerrel határozzuk meg in vitro baktériumvizsgálő eljárás segítségével, amelyet E. Steer et al. ismertetnek az Antibiotics and Chemotherapy, 9, 307, (1959) irodalmi helyen. Az eredményeket az 1. táblázat ismerteti.
A találmány szerinti eljárást a következőkben példákon is bemutatjuk, amelyekben az olvadáspont-értékek nem korrigáltak.
HU 205105 Β
1.táblázat
7-Szubsztituált-l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin- 3-karbonsavak in. vitro baktériumellenes hatása [(I) általános képlet (Ri-H)]
Vegyület Mikroorganizmus (pg/ml)
R2 R3 S.aur. S.epi. Str. faec. E.coli Morg. S.aur. Psu.
H H 0,05 0,05 0,39 0,10 0,02 0,05 0,02
-OH H 0,10 0,05 0,39 0,05 0,10 0,05 0,05
H2N- H-HC1 0,78 0,20 0,31 0,25 0,025 0,39 0,10
NaOOC- H 50 50 50 25 12,5 25 25
AcOCHN- H 50 50 50 50 50 50 50
H2N- CHs-HCl 0,20 0,05 0,39 0,003 0,001 0,10 0,013
ciprofloxacin 0,79 0,20 0,39 0,025 0,025 0,39 0,39
(7-piperazinil-származék)
Mikroorganizmus:
(1) Staphylococcus aureus 01A005, (2) Staphylococcus epidermidis 01B087, (3) Strept.faec. 02A006, (4) E.coli 51A125, (5) Morgonellamorganic 97A001, (6) S.aureus 01A487, (7) Psudomonus aureg 52A736.
1. példa l-ciklopropil-6-fluor-l ,4-dihidro-7-(l’ -azetidinil)-4-oxo-3-kinoliri-karbonsav
1,591 g (6 mmól) l-ciklopropil-6,7-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav, 70 ml acetonitril, 390 mg (6,8 mmól) azetidin és 913 mg (6 mmól) DBU elegyét visszafolyatás közben melegítjük. Körülbelül 5 perces melegítés után azt észleljük, hogy kristályos csapadék válik ki. Az elegyet még 5 percig melegítjük, és a meleg oldatot színjük, majd a reakcióelegyet lehűlni hagyjuk szobahőmérsékletre 1 óra alatt. A kicsapódott szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük, először acetonitrillel és utána dietil-éterrel mossuk, majd szárítjuk. Hy módon 650 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
Op.: 298-299 ’C.
NMR (DMSO-Ds): 1,12-1,13 d és 1,26 - 1,28 d, 4H ciklopropán; 2,3-2,4 m 2H C3’ azetidin; 3,2-3,7 q IH ciklopropán; 4,19-4,24, p, 4H azetidin C2’ és C4’; 6,826,85, d, IH C8; 7,74-7,78 d, IH C5; 8,55, s, IH C2.
Az anyalúgból egy második adag kristályos anyagot kapunk, amelyet mosunk és szárítunk a fent leírt módon, amely 210 mg cím szerinti vegyület.
Op.: 297-299 ’C (bomlik).
Az együttes kitermelés 48 tömeg%.
2. példa l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-7-(3'-amino-l’-azetidinil)-4-oxo-3-kinolin-karbonsav és hidrokloridsója mg (0,048 mmól) 3-amino-azetidin, 10,6 mg (0,04 mól) l-ciklopropil-6,7-difluor-l,4-dihidro-4oxo-kinolin-3-karbonsav és 0,0113 ml (12,1 mg, 0,08 mmól) DBU 5 ml acetonitrillel készített elegyét visszafolyatás közben melegítjük (79-80 ’C-on) 3 óra hosszat, és utána éjszakán át állni hagyjuk szobahőmérsékleten nitrogéngáz-légkörben. A reakcióelegyet szűrjük, és a nedves szűrőpogácsát előbb acetonitrillel és utána dietil-éterrel mossuk. A szűrőpogácsát ezután vákuumban szárítjuk és így 15 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
Op.: 277-278 ’C.
A cím szerinti vegyület hirokloridsóját úgy állítjuk elő, hogy 130 mg (0,04 mmól) cím szerinti vegyületet adunk metanolos HCl-oldathoz, amely egyenértéknyi mennyiségű (0,04 mmól) HCl-ot tartalmaz és az elegyet szobahőmérsékleten keverjük 4 óra hosszat A keletkező kristályos anyagot szűréssel összegyűjtjük, és dietil-éterrel mossuk, majd szárítjuk. Hy módon 22,3 mg hidrokloridsót kapunk.
Op.: 300 ’C felett
NMR (DMSO-D6): 1,12-1,13 d és 1,26-1,28 d, 4H ciklopropán, 3,8, s, IH ciklopropán; 4,05-4,25, m, 4H C2’ és C4’ azetidin; 4,46-4,52, q IH azetidin C3’; 6,926,98, d, IH C8; 7,80-7,86, d, IH C5; 8,6, s, IH C2; 8,68-8,84, d,2HNH2.
3. példa l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-7-(3'-hidroxi-r-azetidinil)-4-oxo-3-kinolin-karbonsav
120 mg (1,1 mmól) 3-hidroxi-azetidin-hidrokIorid, 365 mg (1 mmól) l-ciklopropil-6,7-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav és 299 ml (2 mmól) DBU 10 ml acetonitrillel készített elegyét visszafolyatás közben melegítjük nitrogéngáz-légkörben 2,5 óra hosszat, és utána melegen szűrjük a reakcióelegyet. A nedves szűrőpogácsát acetonitrillel mossuk és szárítjuk, így 130 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
Op.: 294-295 ’C (bomlik).
HU 205 105 Β
4. példa l-ciklopropil-6-fluor-l ,4-dihidro-7-(3' -karboxi-1’ -azetidinil)-4-oxo-3-kinolin-karbonsav 3,3’-dinátrium-karboxilát-sója
132,5 mg (0,005 mmól) l-ciklopropil-6,7-difluor1.4- dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav, 55,6 mg (0,055 mmól) azetidin-3-karbonsav és 0,075 ml (0,05 mmól) DBU 5 ml acetonitrillel készített elegyét visszafolyatás közben melegítjük nitrogéngáz-légkörben 2 óra hosszat. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni 2 óra alatt. A keletkező szilárd anyagot 3 ml vízben szuszpendáljuk, és a pH-t
8.5- re állítjuk be telített, vizes NaHCCb-oldat segítségével. A szuszpenzióhoz dietil-étert adunk, és a keletkező elegyet választótölcsérben rázzuk, majd a szerves réteget elkülönítjük. A vizes réteget szűrjük és a szűrt oldatot éjszakán át fagyasztva szárítjuk. Ily módon 180 mg cím szerinti vegyületet kapunk dinátriumsó alakjában.
Op.: 287-289 ’C (bomlik).
Kitermelés: 92 tömeg%.
5. példa
-ciklopropil-6-fluor-l ,4-dihidro-7-(3 ’-acetil-amino-1 ’-azetidiml)-4-oxo-3-kinolin-karbonsav és hidrokloridsója
110 mg (0,963 mmól) 3-acetil-ammo-azetidm, 212 mg (0,8 mmól) l-ciklopropil-6,7-difluor-l,4-dihidro-4-oxokinolin-3-karbonsav és 0,134 ml (137 mg, 0,9 mmól) DBU 10 ml acetonitrillel készített elegyét visszafolyatás közben melegítjük (79-80 ’C-on) nitrogéngáz-légkörben 1 óra hosszat, és utána szobahőmérsékleten állni hagyjuk nitrogéngáz-légkörben éjszakán át. A reakcióelegyet ezután szűrjük, és a nedves szűrőpogácsát előbb acetonitrillel és utána dietil-éterrel mossuk. Ezután a szúfőpogácsát vákuumban szárítjuk és ily módon 311 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
A hidrokloridsót úgy állítjuk elő, hogy a cím szerinti vegyület 100 mg-nyi mennyiségét metanolos HCl-hoz adjuk, amely egyenértéknyi HCl-ot tartalmaz és az elegyet szobahőmérsékleten keverjük 30 percig. A szilárd anyagot, amely képződött, szűréssel elkülönítjük, acetonitrillel mossuk, és vákuumban szárítjuk. Ily módon 83,7 mg hidrokloridsót kapunk.
Op.: 265-266 ’C (bomlik).
6. példa l-ciklopropil-6-fluor-l ,4-dihidro-7-(2’-metll-3’ -hidroxi-r-azetidinil)-4-oxo-3-kinolin-karbonsav
Az 1. példában leírt módon járunk el, de 2-metil-3hidroxi-azetidint használunk azetidin helyett és így a cím szerinti vegyületet állítjuk elő.
Op.: 300 °C felett van.
7. példa l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-7-(3’-hidroxi-metil-1 ’-azetidinil)-4-oxo-3-kinolin-karbonsav
4,4 mg (0,05 mmól) 3-hidroxi-metil-azetidin, 10,6 mg (0,04 mmól) l-ciklopropil-6,7-difluor-l,4-dihidro4-oxo-kinolin-3-karbonsav és 0,0113 ml (12,1 mg,
0,08 mmól) DBU 5 ml acetonitrillel készített elegyét visszafolyatás közben melegítjük 3 óra hosszat nitrogéngáz-légkörben. Az elegyet éjszakán át állni hagyjuk szobahőmérsékleten nitrogéngáz-légkörben. Ezután a reakcióelegyet szűrjük, és a szűrőpogácsát acetonitrillel mossuk, majd vákuumban szárítjuk. Ily módon 9,9 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
Op.: 300 ’C felett van.
Kitermelés: 59 tömeg%.
8. példa
-ciklopropil-6-fluor-l ,4-dihidro-7-(2’ -fenil-3 ’ -amino-l’-azetidinil)-4-oxo-3-kinolin-karbonsav
9,24 mg (0,05 mmól) 2-fenil-3-amino-azetidin-dihidroklorid 9,24 mg-nyi (0,05 mmól) mennyiségét 10,6 mg (0,04 mmól) l-ciklopropil-6,7-difluor-l,4-dihidro-4oxo-kinolin-3-karbonsavval és 12,1 mg (0,08 mmól) DBU-val 5 ml acetonitrilben együtt melegítjük 8 óra hosszat és utána szobahőmérsékleten állni hagyjuk az elegyet éjszakán át nitrogéngáz-légkörben. Ezután az elegyet szűrjük, acetonitrillel mossuk és vákuumban szárítjuk. Ily módon 6,3 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
Op.: 300 ’C felett.
Kitermelés: 40 tömeg%,
9. példa
Az 1., 2. és 3. példa szerinti vegyületek in vitro baktériumellenes hatását megvizsgáltuk Steer-féle módszerrel. A vegyületek hatásosak 3,2 mikrogrammnál kisebb mennyiségben ml-re számítva a következő baktériumok ellen: Staphyloccocus aureus, Staphylococcus epidermis, Streptococcus pyrogenes, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Pasteurella múltoddá, Serratia marcescens, Neisseria sicca, Enterobacter cloacae és Morganella morganii.

Claims (7)

1. Eljárás (I) általános képletű új azetidinil-kinolinkarbonsavak és gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóik előállítására, e képletben
R1 hidrogénatom vagy egy gyógyszerészetileg elfogadható kation;
R2 hidrogénatom, hidroxicsoport, aminocsoport, 1-6 szénatomos alkanoil-amino-csoport, 1-6 szénatomos monohidroxi-alkil-csoport vagy -COOR6 általános képletű csoport, amelyben
R6 hidrogénatom vagy egy gyógyszerészetileg elfogadható kation, és
R3 hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű kinolinvegyületet, amelyben R1 jelentése a fenti és
X jelentése fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, egy (ΙΠ) általános képletű aminnal, amelyben R2 és R3 jelentése a fenti, reagáltatunk, és kívánt esetben egy keletkezett szabad vegyületet sójává alakítunk.
HU 205 105 Β
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan © általános képletű vegyületek előállítására, amelyben R2 hidrogénatom, aminocsoport, hidroxicsoport, acetil-amino-csoport, hidroxi-metií-csoport vagy -COOR6 általános képletű csoport, amelyben R6 hidrogénatom vagy gyógyszerészetileg elfogadható kation, és Rl és R3 az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált vegyületekböl indulunk ki.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan © általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben Rl alkálifém- vagy alkáliföldfém-kation, és R2 és R3 az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált vegyületekböl indulunk ki.
4. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan © általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R2 COOR6 általános képletű csoport, amelyben R6 jelentése alkálifém- vagy alkáliföldfém-kation, és Rl és R3 a
2. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelőén szubsztituált vegyületekböl indulunk ki.
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan © általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben Rl az 1. igénypontban megadott, R2 hidrogénatom, aminocsoport vagy hidroxicsoport és R3 hidrogénatom vagy fenilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált vegyületekböl indulunk ki.
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás az l-cildopropil-6-fluor-l,4-dihidro-7-(3 ’-hidroxí-l ’-azetidinil)-4-oxo-3-kinolin-karbonsav, az l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-7-(3’-amino-l’-azetidinil)-4-oxo-3-kinolin-karbonsav, az l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-7-(3’-acetil-amino-r-azetídinil)-4-oxo-3-kinolin-karbonsav, az l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-7-(2’-fenil-3-amino-1 ’ -azetidinil) -4-oxo-3 -kinolin-karbonsav és e vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelőén szubsztituált vegyületekböl indulunk ki.
7. Eljárás baktériumellenes gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított ffl általános képletű azetidinil-kinolin-karbonsav yagy gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sója hatásos mennyiségét a gyógyszerkészítésnél szokásosan alkalmazott vivőanyagokkal vagy hígítószerekkel és szükség esetén más segédanyagokkal összekeverjük, és gyógyszerekké formáljuk
HU876039A 1987-10-26 1987-10-26 Process for producing azetidinyl quinoline carboxylic acids and pharmaceutical compositions comprising same HU205105B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/US1987/002792 WO1989003828A1 (en) 1987-10-26 1987-10-26 Azetidinyl quinolone carboxylic acids and esters

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT52497A HUT52497A (en) 1990-07-28
HU205105B true HU205105B (en) 1992-03-30

Family

ID=22202632

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU876039A HU205105B (en) 1987-10-26 1987-10-26 Process for producing azetidinyl quinoline carboxylic acids and pharmaceutical compositions comprising same

Country Status (19)

Country Link
US (1) US5039683A (hu)
EP (1) EP0314362B1 (hu)
JP (1) JPH01146879A (hu)
KR (1) KR900006741B1 (hu)
AT (1) ATE100805T1 (hu)
AU (1) AU602431B2 (hu)
DE (1) DE3887443T2 (hu)
DK (1) DK591588A (hu)
ES (1) ES2061680T3 (hu)
FI (1) FI893048A (hu)
HU (1) HU205105B (hu)
IE (1) IE63284B1 (hu)
IL (1) IL88086A (hu)
MY (1) MY103436A (hu)
NO (1) NO892616D0 (hu)
NZ (1) NZ226689A (hu)
PT (1) PT88837B (hu)
WO (1) WO1989003828A1 (hu)
ZA (1) ZA887927B (hu)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2634483B2 (fr) * 1987-12-29 1994-03-04 Esteve Labor Dr Derives des acides 7-(1-azetidinyl)-1,4-dihydro-4-oxoquinoleine-3-carboxyliques, leur preparation et leur application en tant que medicaments
US5173484A (en) * 1988-02-05 1992-12-22 Bayer Aktiengesellschaft Quinolone- and naphthyridone carboxylic acid derivatives, process for their production, antibacterial compositions and feed additives containing them
EP0997466A1 (en) * 1988-10-24 2000-05-03 PROCTER & GAMBLE PHARMACEUTICALS, INC. Novel antimicrobial lactam-quinolones
FR2654728B2 (fr) * 1989-03-16 1994-09-23 Esteve Labor Dr Derives d'acides pyridone carboxyliques azetidinyl substitues, leur preparation et leur application en tant que medicament.
FR2644455B1 (fr) * 1989-03-16 1994-09-23 Esteve Labor Dr Derives d'acides pyridone carboxyliques azetidinyl substitues, leur preparation et leur application en tant que medicaments
FR2649106A2 (fr) * 1989-06-29 1991-01-04 Esteve Labor Dr Derives d'acides pyridone carboxyliques azetidinyl substitues, leur preparation et leur application en tant que medicament
NO177302C (no) * 1989-03-16 1995-08-23 Esteve Labor Dr Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive substituerte azetidinylkinolon(naftyridon)karboksylsyrederivater
FR2690161B1 (fr) * 1992-04-16 1995-06-30 Esteve Labor Dr Derives de pyridone azetidinyl substitues avec activite antimicrobienne.
US5885983A (en) * 1996-05-10 1999-03-23 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
WO2005019224A2 (en) * 2003-06-06 2005-03-03 Cadila Healthcare Limited Novel antiinfective compounds
WO2005026146A1 (en) * 2003-09-12 2005-03-24 Warner-Lambert Company Llc Azetidinyl quinolones as antibacterial agents

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4670444B1 (en) * 1980-09-03 1999-02-09 Bayer Ag and-naphthyridine-3-carboxylic acids and antibacte7-amino-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-rial agents containing these compounds
IE55898B1 (en) * 1982-09-09 1991-02-14 Warner Lambert Co Antibacterial agents
US4665079A (en) * 1984-02-17 1987-05-12 Warner-Lambert Company Antibacterial agents
NZ208470A (en) * 1983-07-18 1988-06-30 Abbott Lab 6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-quinoline-3-carboxylic acid derivatives and antibacterial compositions containing such
JPS6089480A (ja) * 1983-10-21 1985-05-20 Dainippon Pharmaceut Co Ltd ピリドンカルボン酸誘導体
JPS60126284A (ja) * 1983-12-09 1985-07-05 Dainippon Pharmaceut Co Ltd ピリドンカルボン酸誘導体およびその塩
US4623650A (en) * 1984-12-06 1986-11-18 Pfizer Inc. Antibiotic derivatives of 7-phenyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acids
JPS61137885A (ja) * 1984-12-08 1986-06-25 Dainippon Pharmaceut Co Ltd １，８−ナフチリジン誘導体、そのエステルおよびその塩
JPS61152682A (ja) * 1984-12-27 1986-07-11 Dainippon Pharmaceut Co Ltd ピリドンカルボン酸誘導体、そのエステルおよびその塩
JPS61282382A (ja) * 1985-06-06 1986-12-12 Dainippon Pharmaceut Co Ltd フエニル置換１，８−ナフチリジン誘導体、そのエステルおよびその塩
JPS62469A (ja) * 1985-06-27 1987-01-06 Dainippon Pharmaceut Co Ltd 新規キノロン誘導体、そのエステルおよびその塩
JPS6219883A (ja) * 1985-07-19 1987-01-28 Ricoh Co Ltd 色替え可能な現像装置
JPH0674260B2 (ja) * 1985-08-01 1994-09-21 大日本製薬株式会社 キノリン誘導体、そのエステルおよびその塩
JPS62215572A (ja) * 1986-03-17 1987-09-22 Kyorin Pharmaceut Co Ltd キノロンカルボン酸誘導体
CN1019114B (zh) * 1986-03-31 1992-11-18 三共株式会社 喹啉-3-羟酸衍生物的制备方法
JPH0689480A (ja) * 1992-09-09 1994-03-29 Ricoh Co Ltd 光磁気記録再生装置

Also Published As

Publication number Publication date
IL88086A (en) 1997-01-10
KR890006616A (ko) 1989-06-14
AU602431B2 (en) 1990-10-11
DK591588A (da) 1989-04-27
ES2061680T3 (es) 1994-12-16
NO892616L (no) 1989-06-23
MY103436A (en) 1993-06-30
IE63284B1 (en) 1995-04-05
FI893048A0 (fi) 1989-06-21
JPH01146879A (ja) 1989-06-08
ATE100805T1 (de) 1994-02-15
WO1989003828A1 (en) 1989-05-05
ZA887927B (en) 1990-06-27
KR900006741B1 (ko) 1990-09-20
FI893048A (fi) 1989-06-21
DE3887443T2 (de) 1994-05-11
EP0314362A3 (en) 1989-10-18
NO892616D0 (no) 1989-06-23
HUT52497A (en) 1990-07-28
AU2432588A (en) 1988-10-25
DE3887443D1 (de) 1994-03-10
US5039683A (en) 1991-08-13
NZ226689A (en) 1990-03-27
PT88837B (pt) 1993-01-29
IL88086A0 (en) 1989-06-30
EP0314362B1 (en) 1994-01-26
EP0314362A2 (en) 1989-05-03
DK591588D0 (da) 1988-10-25
IE883217L (en) 1989-04-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4886810A (en) Quinoline derivatives, pharmaceutical composition and method of use
JP2613139B2 (ja) キノロンカルボン酸誘導体
HU211136A9 (en) N-(1,2-cis-2-halogenocyclopropyl)-4-one-2 quinoline carboxylic acid compounds
JPH0543551A (ja) 新規５−置換キノロン誘導体、そのエステルおよびその塩
EP0807630B1 (en) Heterocyclic compounds
HU205105B (en) Process for producing azetidinyl quinoline carboxylic acids and pharmaceutical compositions comprising same
NZ203621A (en) 4-quinolone-3-carboxylic acid derivatives
JP2673937B2 (ja) ５−アミノ−８−メチル−７−ピロリジニルキノリン−３−カルボン酸誘導体
JP3215500B2 (ja) ピリドンカルボン酸誘導体
PT93413A (pt) Processo para a preparacao de derivados naftiridinicos 7-substituidos e de composicoes farmaceuticas que os contem
EP0090424B1 (en) New quinolone compounds and preparation thereof
JPS60126284A (ja) ピリドンカルボン酸誘導体およびその塩
JPH0372476A (ja) 光学活性キノロンカルボン酸誘導体
JP4223557B2 (ja) 二環性アミン誘導体
WO1993024460A1 (fr) Derive d'acides-5-aminoquinolonecarboxylique et agent antibacterien contenant ce derive comme ingredient actif
JPH06199835A (ja) ８−ジフルオロメトキシキノリン−３−カルボン酸誘導体
KR20000010578A (ko) 사이클로알킬아미노메틸피롤리딘 유도체_
CN109776532B (zh) 具有抗菌活性的取代2-酰胺基-1,10-菲罗啉
CN1038326C (zh) 5－氨基喹诺酮羧酸衍生物及其含有该衍生物作为活性成分的抗菌剂
KR100389771B1 (ko) 헤테로사이클릭스피로유도체및이를포함하는항균조성물
KR0166179B1 (ko) 새로운 퀴놀론 카르복실산 유도체 및 그 제조방법
JPH0892241A (ja) ５−ヒドラジノキノロンカルボン酸誘導体及びこれを有効成分とする抗菌剤
JPH0616665A (ja) キノロンカルボン酸誘導体及び該化合物を有効成分とする抗菌剤
JPS63104962A (ja) ７‐アミノ‐１‐シクロプロピル‐８‐クロロ‐６‐フロオロ‐１，４‐ジヒドロ‐４‐オキソ‐３‐キノリンカルボン酸
JP4619952B2 (ja) ８−シアノキノロンカルボン酸誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee