DE4431122A1 - Neue Thiazolo[3,2-a]chinolin- und -naphthyridinderivate - Google Patents

Neue Thiazolo[3,2-a]chinolin- und -naphthyridinderivate

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DE4431122A1
DE4431122A1 DE4431122A DE4431122A DE4431122A1 DE 4431122 A1 DE4431122 A1 DE 4431122A1 DE 4431122 A DE4431122 A DE 4431122A DE 4431122 A DE4431122 A DE 4431122A DE 4431122 A1 DE4431122 A1 DE 4431122A1
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alkyl
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Werner Dr Hallenbach
Thomas Dr Himmler
Klaus-Dieter Dr Bremm
Rainer Dr Endermann
Franz Dr Pirro
Michael Dr Stegemann
Heinz-Georg Dr Wetzstein
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D513/14—Ortho-condensed systems
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    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Thiazolo[3.2-a]chinolinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle Mittel.
Es ist bereits bekannt geworden, daß Thiazolochinolincarbonsäuren antibakteriell wirksam sind. Beispiele hierfür finden sich in EP-0 286 089, EP-0 387 877, EP- 0 472 826 und im Journal of Medicinal Chemistry 36, 2621 (1993).
Es wurden nun Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gefunden
in welcher
R¹ für Wasserstoff oder gegebenenfalls durch Halogen oder Methoxy substitu­ iertes Methyl steht,
R² für Wasserstoff, gegebenenfalls durch Hydroxy, Methoxy, Amino, Methyl­ amino oder Dimethylamino substituiertes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffato­ men oder (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)-methyl steht,
X für Stickstoff oder C-R⁴ steht, worin
R⁴ für Wasserstoff, Halogen oder Methoxy steht oder gemeinsam mit R′ eine Brücke der Struktur -O-CH₂- oder -S-CH₂- bilden kann,
Z für die Reste der Strukturen
steht, worin
R⁵ für Wasserstoff, Hydroxy, -NR¹⁰R¹¹, Hydroxymethyl, -CH₂-NR¹⁰R¹¹, Carboxyl, Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl steht, wobei
R¹⁰ für Wasserstoff, gegebenenfalls durch Hydroxy substituiertes C₁-C₃-Alkyl, Alkoxycarbonyl mit 1 bis 4 C-Atomen im Alkoxyteil oder C₁-C₃-Acyl steht,
R¹¹ für Wasserstoff oder Methyl steht,
R⁶ für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes C₁-C₃-Alkyl oder Cyclopropyl steht,
R⁷ für Wasserstoff oder Methyl steht,
R⁸ für Wasserstoff oder Methyl steht,
R⁹ für Wasserstoff, Methyl oder Reste der Strukturen -CH=CH-COOR9′, -CH₂-CH₂-COOR9′, -CH₂-CO-CH₃, -CH₂-CH₂-CN steht,
R⁹ für Methyl oder Ethyl steht,
B für -CH₂-, O oder eine direkte Bindung steht.
Die Verbindungen der Formel (I) können in Form von Racematen oder als en­ antiomerenreine Verbindungen sowie in Form ihrer pharmazeutisch verwendbaren Hydrate und Säureadditionssalze sowie in Form ihrer Alkali-, Erdalkali-, Silber- und Guanidiniumsalze vorliegen.
Man erhält die Verbindungen der Formel (I), wenn man Verbindungen der Formel (II)
in welcher
R¹, R² und X die oben angegebene Bedeutung haben und
Y für Fluor oder Chlor steht,
mit Verbindungen der Formel (III)
Z-H (III),
in welcher
Z die oben angegebene Bedeutung hat,
gegebenenfalls in Gegenwart von Säurefängern umsetzt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen im Vergleich zu bekannten Vertre­ tern dieses Strukturtyps eine höhere antibakterielle Wirkung insbesondere im grampositiven Bereich auf. Sie eignen sich daher als Wirkstoffe für die Human- und Veterinärmedizin, wobei zur Veterinärmedizin auch die Behandlung von Fischen zur Therapie oder zur Vorbeugung bakterieller Infektionen zu zählen ist.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
R¹ für Wasserstoff oder Methyl steht,
R² für Wasserstoff, gegebenenfalls durch Hydroxy, Methoxy, Amino, Methyl­ amino oder Dimethylamino substituiertes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffato­ men oder (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)-methyl steht,
X für Stickstoff oder C-R⁴ steht, worin
R⁴ für Wasserstoff, Halogen oder Methoxy steht oder gemeinsam mit R′ eine Brücke der Struktur -O-CH₂- oder -S-CH₂- bilden kann,
Z für Reste der Strukturen
steht; worin
R⁵ für Wasserstoff, Hydroxy, -NR¹⁰R¹¹, Hydroxymethyl, -CH₂-NR¹⁰R¹¹ steht, wobei
R¹⁰ für Wasserstoff, gegebenenfalls durch Hydroxy substituiertes C₁-C₂-Alkyl, Alkoxycarbonyl mit 1 bis 4 C-Atomen im Alkoxyteil oder C₁-C₃-Acyl steht,
R¹¹ für Wasserstoff oder Methyl steht,
R⁶ für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes C₁-C₃-Alkyl oder Cyclopropyl steht,
R⁷ für Wasserstoff oder Methyl steht,
R⁸ für Wasserstoff steht,
R⁹ für Wasserstoff oder Methyl steht,
B für -CH₂-, O oder eine direkte Bindung steht,
und deren pharmazeutisch verwendbaren Hydrate und Säureadditionssalze sowie die Alkali-, Erdalkali-, Silber- und Guanidiniumsalze der zugrunde liegenden Car­ bonsäuren.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
R¹ für Methyl steht,
R² für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht,
X für Stickstoff oder C-R⁴ steht, worin
R⁴ für Wasserstoff, Chlor, Fluor oder Methoxy steht oder gemeinsam mit R¹ eine Brücke der Struktur -O-CH₂- oder -S-CH₂- bilden kann,
Z für Reste der Strukturen
steht, worin
R⁵ für Wasserstoff, Hydroxy, -NR¹⁰R¹¹, Hydroxymethyl, -CH₂-NR¹⁰R¹¹ steht,
wobei
R¹⁰ für Wasserstoff, Methyl, Alkoxycarbonyl mit 1 bis 4 C-Ato­ men im Alkoxyteil oder C₁-C₃-Acyl steht,
R¹¹ für Wasserstoff oder Methyl steht,
R⁶ für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes C₁-C₃-Alkyl oder Cyclopropyl steht,
R⁷ für Wasserstoff oder Methyl steht,
R⁸ für Wasserstoff steht,
R⁹ für Wasserstoff oder Methyl steht,
B für -CH₂-, O oder eine direkte Bindung steht,
und deren pharmazeutisch verwendbaren Hydrate und Säureadditionssalze sowie die Alkali-, Erdalkali-, Silber- und Guanidiniumsalze der zugrunde liegenden Car­ bonsäuren.
Verwendet man zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) beispielsweise 7,8-Difluor-5-oxo-9,1-(epoxymethano)-5H-thiazolo[3,2-a]chinolin-4-ca-rbonsäure und 2,8-Diazabicyclo-[4.3.0]-nonan, so kann der Reaktionsverlauf durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden:
Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der Formel (II) sind bekannt bzw. können nach bekannten Verfahren hergestellt werden. Sie können gegebenenfalls als Racemate, Enantiomere oder reine Diastereomere eingesetzt werden.
Als Beispiele seien genannt:
7,8-Difluor-5-oxo-5H-thiazolo[3,2a]chinolin-4-carbonsäure,
7,8-Difluor-1-methyl-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]chinolin-4-carbonsäure,-
7,8,9-Trifluor-1-methyl-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]chinolin-4-carbonsäu-re,
7,8-Difluor-5-oxo-9,1-(epoxymethano)-5H-thiazolo[3,2-a]chinolin-4-ca-rbonsäure,
7,8-Difluor-5-oxo-9,1-(epithiomethano)-5H-thiazolo[3,2-a]chinolin-4--carbonsäure,
7,8-Difluor-5-oxo-9,1-(epoxymethano)-5H-thiazolo[3,2-a]chinolin-4-ca-rbonsäure­ ethylester,
7,8-Difluor-5-oxo-9,1-(epithiomethano)-5H-thiazolo[3,2-a]chinolin-4--carbonsäure­ ethylester.
Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Amine der Formel (III) sind bekannt. Chirale Amine können sowohl als Racemate, als auch als enantiomeren- oder dia­ stereomerenreine Verbindungen eingesetzt werden.
Als Beispiele seien genannt:
2,7-Diazabicyclo[3.3.0]octan
2-Methyl-2,7-diazabicydo[3.3.0]octan
2,8-Diazabicyclo[4.3.0]nonan
2-Methyl-2,8-diazabicyclo[4.30]nonan
2-Oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan
5-Methyl-2-oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan.
2-Amino-8-azabicyclo[4.3.0]non-3-en
2-Methylamino-8-azabicyclo[4.3.0]non-3-en
4-Methyl-2-methylamino-8-azabicyclo[4.3.0]non-3-en
5-Methyl-2-methylamino-8-azabicydo[4.3.0]non-3-en
2-Dimethylamino-8-azabicyclo[4.3.0]non-3-en
2-Ethylamino-8-azabicyclo[4.3.0]non-3-en
2-Methylami nomethyl-8-azabicyclo[4.3.0]non-3-en
2-Hydroxy-8-azabicyclo[4.3.0]non-3-en
5-Isopropyl-2-methylamino-8-azabicyclo[4.3.0]non-3-en
2-Amino-5-isopropyl-8-azabicydo[4.3.0]non-3-en
2-Amino-5-methyl-8-azabicyclo[4.3.0]non-3-en
2-Hydroxymethyl-8azabicyclo[4.3.0]non-3-en
2-Amino-5-cyclopropyl-8-azabicyclo[4.3.0]non-3-en
Die Umsetzung von (II) mit (III), bei der die Verbindungen (III) auch in Form ihrer Salze, wie z. B. der Hydrochloride eingesetzt werden können, wird vor­ zugsweise in einem Verdünnungsmittel wie Dimethylsulfoxid, N,N-Dimethylform­ amid, N-Methylpyrrolidon, Hexamethyl-phosphorsäuretrisamid, Sulfolan, Acetoni­ tril, Wasser, einem Alkohol wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, Gly­ kolmonomethylether oder Pyridin vorgenommen. Ebenso können Gemische dieser Verdünnungsmittel verwendet werden.
Als Säurebinder können alle üblichen anorganischen und organischen Säurebin­ dungsmittel verwendet werden. Hierzu gehören vorzugsweise die Alkalihydroxide, Alkalicarbonate, organische Amine und Amidine. Als besonders geeignet seien im einzelnen genannt: Triethylamin, 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO), 1,8-Di­ azabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) oder überschüssiges Amin (III).
Die Reaktionstemperaturen können in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen etwa 20 und 200°C, vorzugsweise zwischen 80 und 180°C.
Die Umsetzung kann bei Normaldruck, aber auch bei erhöhtem Druck durch­ geführt werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Drücken zwischen 1 bar und 100 bar, vorzugsweise zwischen 1 und 10 bar.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens setzt man auf 1 Mol der Verbindung (II) 1 bis 15 Mol, vorzugsweise 1 bis 6 Mol der Verbindung (III) ein.
Freie Aminogruppen können während der Umsetzung durch eine geeignete Amino­ schutzgruppe, zum Beispiel durch den tert.-Butoxycarbonylrest, geschützt und nach Beendigung der Reaktion durch Behandlung mit einer geeigneten Säure wie Chlor­ wasserstoffsäure oder Trifluoressigsäure wieder freigesetzt werden (siehe Houben- Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Band E4, Seite 144 (1983); J. F. W. Mc Omie, Protective Groups in Organic Chemistry (1973), Seite 43).
Die erfindungsgemäßen Ester werden durch Umsetzung eines Alkalisalzes der zugrunde liegenden Carbonsäure, die gegebenenfalls am N-Atom durch eine Schutz­ gruppe wie den tert.-Butoxycarbonylrest geschützt sein kann, mit geeigneten Halogenalkylderivaten in einem Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethyl­ acetamid, N-Methylpyrrolidon, Dimethylsulfoxid oder Tetramethylharnstoff bei Temperaturen von etwa 0 bis 100°C, vorzugsweise 0 bis 50°C, erhalten.
Die Herstellung der Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen er­ folgt in üblicher Weise zum Beispiel durch Lösen des Betains in ausreichender Menge wäßriger Säure und Ausfällen des Salzes mit einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Aceton, Acetonitril. Man kann auch äquivalente Mengen Betain und Säure in Wasser oder einem Alkohol wie Glykolmonoethylether erhitzen und anschließend bis zur Trockne eindampfen oder das ausgefallene Salz absaugen. Als pharmazeutisch verwendbare Salze sind bei­ spielsweise die Salze der Salzsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Methansulfonsäure, 4-To­ luolsulfonsäure, Galacturonsäure, Gluconsäue, Embonsäure, Glutaminsäure oder Asparaginsäure zu verstehen. Ferner lassen sich die erfindungsgemäßen Verbin­ dungen an saure oder basische Ionenaustauscher binden.
Die Alkali- oder Erdalkalisalze der erfindungsgemäßen Carbonsäuren werden bei­ spielsweise durch Lösen des Betains in unterschüssiger Alkali- oder Erdalkali­ lauge, Filtration von ungelöstem Betain und Eindampfen des Filtrats bis zur Trockne erhalten. Pharmazeutisch geeignet sind Natrium-, Kalium- oder Calcium­ salze. Durch Umsetzung eines Alkali- oder Erdalkalisalzes mit einem geeigneten Silbersalz wie Silbernitrat werden die entsprechenden Silbersalze erhalten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken stark antibiotisch und zeigen bei geringer Toxizität ein breites antibakterielles Spektrum gegen grampositive und gramnegative Keime, insbesondere auch gegen solche, die resistent sind gegen verschiedene Antibiotika, wie z. B. Penicilline, Cephalosporine, Aminoglykoside, Sulfonamide, Tetracycline.
Diese wertvollen Eigenschaften ermöglichen ihre Verwendung als chemothera­ peutische Wirkstoffe in der Medizin und Tiermedizin sowie als Stoffe zur Kon­ servierung von anorganischen und organischen Materialien, insbesondere von organischen Materialien aller Art, z. B. Polymeren, Schmiermitteln, Farben, Fasern, Leder, Papier und Holz, von Lebensmitteln und von Wasser.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind gegen ein sehr breites Spektrum von Mikroorganismen wirksam. Mit ihrer Hilfe können gramnegative und grampositive Bakterien und bakterienähnliche Mikroorganismen bekämpft sowie die durch diese Erreger hervorgerufenen Erkrankungen verhindert, gebessert und/oder geheilt wer­ den.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeichnen sich durch verstärkte Wirkung auf ruhende und resistente Keime aus. Bei ruhenden Bakterien, also Bakterien, die kein nachweisbares Wachstum zeigen, wirken die Verbindungen unterhalb von Konzentrationen ähnlicher Substanzen. Dies bezieht sich nicht nur auf die ein­ zusetzende Menge, sondern auch auf die Geschwindigkeit der Abtötung. Solche Ergebnisse konnten bei grampositiven und -negativen Bakterien, insbesondere bei Staphylococcus aureus, Micrococcus luteus und Enterococcus faecalis beobachtet werden.
Auch gegenüber Bakterien, die gegenüber vergleichbaren Substanzen als weniger empfindlich eingestuft werden, insbesondere resistenten Staphylococcus aureus und Enterococcus faecalis zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen überraschende Wirkungssteigerungen.
Besonders wirksam sind die erfindungsgemäßen Verbindungen gegen Bakterien und bakterienähnliche Mikroorganismen. Sie sind daher besonders gut zur Pro­ phylaxe und Chemotherapie von lokalen und systemischen Infektionen in der Human- und Tiermedizin geeignet, die durch diese Erreger hervorgerufen werden.
Die Verbindungen eignen sich ferner zur Bekämpfung von Protozoonosen und Helminthosen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in verschiedenen pharmazeutischen Zubereitungen angewendet werden. Als bevorzugte pharmazeutische Zubereitungen seien Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Granulate, Suppositorien, Injektions- und oral verabreichbare Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, ferner Pasten, Salben, Gele, Cremes, Lotions, Puder und Sprays genannt.
Die Wirkstoffe eignen sich bei günstiger Warmblütertoxizität bevorzugt zur Bekämpfung von bakteriellen Erkrankungen, die in der Tierhaltung und Tierzucht bei Nutz-, Zucht-, Zoo-, Labor-, Versuchs- und Hobbytieren vorkommen. Sie sind dabei gegen alle oder einzelne Entwicklungsstadien sowie gegen resistente und normal sensible Stämme wirksam. Durch die Bekämpfung der bakteriellen Erkrankungen sollen Krankheit, Todesfälle und Leistungsminderungen (z. B. bei der Produktion von Fleisch, Milch, Wolle, Häuten, Eiern, Honig usw.) vermindert werden, so daß durch den Einsatz der Wirkstoffe eine wirtschaftlichere und einfachere Tierhaltung möglich ist.
Zu den Nutz- und Zuchttieren gehören Säugetiere wie z. B. Rinder, Pferde, Schafe, Schweine, Ziegen, Kamele, Wasserbüffel, Esel, Kaninchen, Damwild, Rentiere, Pelztiere wie z. B. Nerze, Chinchilla, Waschbär, Vögel wie z. B. Hühner, Gänse, Puten, Enten, Tauben, Vogelarten für Heim- und Zoohaltung. Ferner gehören dazu Nutz- und Zierfische.
Zu Labor- und Versuchstieren gehören Mäuse, Ratten, Meerschweinchen, Goldhamster, Hunde und Katzen.
Zu den Hobbytieren gehören Hunde und Katzen.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, Mengen von etwa 0,5 bis etwa 50 mg, bevorzugt 1 bis 20 mg Wirkstoff je kg Körpergewicht pro Tag zur Erzie­ lung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen.
Die Wirkstoffe können auch zusammen mit dem Futter oder Trinkwasser der Tiere verabreicht werden.
Futter- und Nahrungsmittel enthalten 0,01 bis 100 ppm, vorzugsweise 0,5 bis 50 ppm des Wirkstoffs in Kombination mit einem geeigneten eßbaren Material.
Ein solches Futter- und Nahrungsmittel kann sowohl für Heilzwecke als auch für prophylaktische Zwecke verwendet werden.
Die Herstellung eines solchen Futter- oder Nahrungsmittels erfolgt durch Mischen eines Konzentrats oder einer Vormischung, die 0,5 bis 30%, vorzugsweise 1 bis 20 Gew.-% eines Wirkstoffs in Mischung mit einem eßbaren organischen oder anorganischen Träger enthält mit üblichen Futtermitteln. Eßbare Träger sind z. B. Maismehl oder Mais- und Sojabohnenmehl oder Mineralsalze, die vorzugsweise eine geringe Menge eines eßbaren Staubverhütungsöls, z. B. Maisöl oder Sojaöl, enthalten. Die hierbei erhaltene Vormischung kann dann dem vollständigen Futter­ mittel vor seiner Verfütterung an die Tiere zugesetzt werden.
Die minimalen Hemmkonzentrationen (MHK) der erfindungsgemäßen Verbindun­ gen wurden per Reihenverdünnungsverfahren auf Iso-Sensitest Agar (Oxoid) be­ stimmt. Für jede Prüfsubstanz wurde eine Reihe von Agarplatten hergestellt, die bei jeweils doppelter Verdünnung abfallende Konzentrationen des Wirkstoffs enthielten. Die Agarplatten wurden mit einem Multipoint-Inokulator (Denley) beimpft. Zum Beimpfen wurden Übernachtkulturen der Erreger verwandt, die zuvor so verdünnt wurden, daß jeder Impfpunkt ca. 10⁴ koloniebildende Partikel enthielt. Die beimpften Agarplatten wurden bei 37°C bebrütet, und das Keim­ wachstum wurde nach ca. 20 Stunden abgelesen. Der MHK-Wert (µg/ml) gibt die niedrigste Wirkstoffkonzentration an, bei der mit bloßem Auge kein Wachstum zu erkennen war.
In der nachstehenden Tabelle sind die MHK-Werte einiger der erfindungsgemäßen Verbindungen aufgeführt.
Tabelle
MHK-Werte
Herstellung der Wirkstoffe Beispiel 1 7-Fluor-8-[1R,6S)-2-oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan-8-yl]-5-oxo-9,1--(epoxy­ methano)-5H-thiazolo[3,2-a]chinolin-4-carbonsäure
100 mg (0,323 mmol) 7,8-Difluor-5-oxo-9,1-(epoxymethano)-5H-thiazdo[3,2-a] chinolin-4-carbonsäure werden mit 62 mg (0,48 mmol) (1R,6S)-2-Oxa-5,8-diazabi­ cyclo-[4.3.0]nonan in 3 ml Dimethylsulfoxid zwei Stunden unter Argon auf 100°C erwärmt. Die Mischung wird im Hochvakuum eingeengt, der Rückstand aus Etha­ nol umkristallisiert und getrocknet.
Ausbeute: 113 mg (84% der Theorie)
Schmelzpunkt: 3 < 300°C
Beispiel 2 8-[1S,6S)-2,8-Diazabicyclo[4.3.0]nonan-8-yl]-7-fluor-5-oxo-9,1-(epox-ymethano)- 5H-thiazolo [3,2-a]chinolin-4-carbonsäure
Analog zum Beispiel 1 wird bei der Umsetzung mit (1S,6S)-2,8-Diazabicyclo- [4.3.0]nonan die Titelverbindung erhalten.
Schmelzpunkt: 270-278°C (unter Zersetzung)
Beispiel 3 7-Fluor-8-(2-methylamino-8-azabicyclo[4.3.0]-non-3-en-8-yl)-5-oxo-9,-1-(epoxy­ methanon)-5H-thiazolo[3,2-a]chinolin-4-carbonsäure
Analog zum Beispiel 1 wird bei der Umsetzung mit 2-Methylamino-8-azabicydo- [4.3.0]non-3-en die Titelverbindung erhalten.
Schmelzpunkt: 260-273°C
Beispiel 4 8-(2-Amino-8-azabicyclo[4.3.0]non-en-8-yl)-7-fluor-5-oxo-9,1-(epoxym-ethano)- 5H-thiazolo[3,2-a]chinolin-4-carbonsäure
100 mg (0,323 mmol) 7,8-Difluor-5-oxo-9,1-(epoxymethano)-5H-thiazolo[3,2-a] chinolin-4-carbonsäure werden mit 67 mg (0,48 mmol) 2-Amino-8-azabi­ cyclo[4.3.0]non-3-en in 3 ml DMSO vier Stunden unter Argon auf 80°C erwärmt. Die Mischung wird im Hochvakuum eingeengt, der Rückstand aus Ethanol umkri­ stallisiert und getrocknet.
Ausbeute: 127 mg (92% der Theorie)
Schmelzpunkt: 280°C (unter Zersetzung)
Beispiel 5 8-(2-Amino-5-methyl-8-azabicyclo[4.3.0]non-3-en-8-yl)-7-fluor-5-oxo--9,1- (epoxymethano)-5H-thiazolo[3,2-a]chinolin-4-carbonsäure
Analog zum Beispiel 4 wird bei der Umsetzung mit 2-Amino-5-methyl-8-azabi­ cyclo[4.3.0]non-3-en die Titelverbindung erhalten.
Schmelzpunkt: 240-250°C
Beispiel 6 7-Fluor-8-(2-hydroxymethyl-8-azabicyclo[4.3.0]non-3-en-8-yl)-5-oxo-9-,1-(epoxy­ methano)-5H-thiazolo[3,2-a]chinolin-4-carbonsäure
Analog zum Beispiel 1 wird bei der Umsetzung mit 2-Hydroxymethyl-8-azabi­ cyclo[4.3.0]non-3-en die Titelverbindung erhalten.
Schmelzpunkt: 290-293°C
Beispiel 7 7-Fluor-8-(2-methylaminomethyl-8-azabicyclo[4.3.0]non-3-en-8-yl)-5-o-xo-9,1- (epoxymethano)-5H-thiazolo[3,2-a]chinolin-4-carbonsäure
Analog zum Beispiel 1 wird bei der Umsetzung mit 2-Methylaminomethyl-8-azabi­ cyclo[4.3.0]non-3-en die Titelverbindung erhalten.
Schmelzpunkt: 215-218°C
Beispiel 8 7-Fluor-8-(2-hydroxy-8-azabicyclo[4.3.0]non-3-en-8-yl)-5-oxo-9,1-(ep-oxyme­ thano)-5H-thiazolo[3,2-a]chinolin-4-carbonsäure
100 mg (0,323 mmol) 7,8-Difluor-5-oxo-9,1(epoxymethano)-5H-thiazolo[3,2-a]chi­ nolin-4-carbonsäure werden mit 90 mg (0,65 mmol) 2-Hydroxy-8-azabicyclo- [4.3.0]non-3-en in 3 ml DMSO sechs Stunden unter Argon auf 120°C erwärmt. Die Mischung wird im Hochvakuum eingeengt, der Rückstand aus Ethanol umkri­ stallisiert und getrocknet.
Ausbeute: 23 mg (17% der Theorie)
Schmelzpunkt: < 300°C
Beispiel 9 8-(2-Amino-5-isopropyl-8-azabicyclo[4.3.0]non-4-en-8-yl)-7-fluor-5-o-xo-9,1- (epoxymethano)-5H-thiazolo[3,2-a]chinolin-4-carbonsäure
Analog zum Beispiel 4 wird bei der Umsetzung mit 2-Amino-5-isopropyl-8-azabi­ cyclo[4.3.0]non-4-en die Titelverbindung erhalten.
Schmelzpunkt: 265°C (unter Zersetzung)
Beispiel 10 7-Flour-8-((1R,6S)-2-oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan-8-yl)-5-oxo-9,-1-(epithio­ methano)-5H-thiazolo[3,2-a]chinolin-4-carbonsäure
100 mg (0,307 mmol) 7,8-Difluor-5-oxo-9,1-(epithiomethano)-5H-thiazolo[3,2,2-a] chinolin-4-carbonsäure werden mit 59 mg (0,46 mmol) (1R,6S)-2-Oxa-5,8-diazabi­ cyclo[4.3.0]nonan in 3 ml Dimethylsulfoxid drei Stunden unter Argon auf 120°C erwärmt. Die Mischung wird im Hochvakuum eingeengt, der Rückstand aus Ethanol umkristallisiert und getrocknet.
Ausbeute: 98 mg (74% der Theorie)
Schmelzpunkt: 235-238°C (unter Zersetzung)
Beispiel 11 8-((1S,6S)-2,8-Diazabicyclo[4.3.0]nonan-8-yl)-7-fluor-5-oxo-9,1-(epi-thiometha­ no)-5H-thiazolo[3,2-a]chinolin-4-carbonsäure
Analog zum Beispiel 10 wird bei der Umsetzung mit (1S,6S)-2,8-Diazabicyclo [4.3.0]nonan die Titelverbindung erhalten.
Schmelzpunkt: 242-244°C (unter Zersetzung)
Beispiel 12 7-Fluor-8-(2-methylamino-8-azabicyclo[4.3.0]non-3-en-8-yl)-5-oxo-9,1--(epithio­ methano)-5H-thiazolo [3,2-a]chinolin-4-carbonsäure
Analog zum Beispiel 10 wird bei der Umsetzung mit 2-Methylamino-8-azabicyc­ lo[4.3.0]non-3-en die Titelverbindung erhalten.
Schmelzpunkt: < 300°C
Beispiel 13 8-(2-Amino-5-methyl-8-azabicyclo[4.3.0]-non-3-en-8-yl)-7-fluor-5-oxo--9,1-(epi­ thiomethano)-5H-thiazolo[3,2-a]chinolin-4-carbonsäure
Analog zum Beispiel 10 wird bei der Umsetzung mit 2-Amino-5-methyl-8-azabi­ cyclo[4.3.0]non-3-en die Titelverbindung erhalten.
Schmelzpunkt: 148-152°C (unter Zersetzung)
Beispiel 14 7,9-Difluor-1-methyl-8-(2-methylamino-8-azabicyclo[4.3.0]non-3-en-8--yl-5-oxo- 5H-thiazolo[3,2-a]chinolin-4-carbonsäure
100 mg (0,318 mmol) 7,8,9-Trifluor-1-methyl-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]chinolin-4- carbonsäure werden mit 97 mg (0,64 mmol) 2-Methylamino-8-azabicyclo[4.3.0] non-3-en in 3 ml DMSO zwei Stunden unter Argon auf 80°C erwärmt. Die Mi­ schung wird im Hochvakuum eingeengt, der Rückstand aus Ethanol umkristalli­ siert und getrocknet.
Ausbeute: 107 mg (76% der Theorie)
Schmelzpunkt: 3< 300°C
Beispiel 15 7,9-Difluor-8-(2-hydroxymethyl-8-azabicyclo[4.3.0]non-3-en-8-yl)-1-m-ethyl-5- oxo-5H-thiazolo[3,2-a]chinolin-4-carbonsäure
Analog zum Beispiel 14 wird bei der Umsetzung mit 2-Hydroxymethyl-8-azabi­ cyclo[4.3.0]non-3-en die Titelverbindung erhalten.
Schmelzpunkt: 220-221°C
Beispiel 16 7,9-Difluor-1-methyl-8-(2-methylaminomethyl-8-azabicyclo[4.3.0]non-3--en-8- yl)-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]chinolin-4-carbonsäure
Analog zum Beispiel 14 wird bei der Umsetzung mit 2-Methylaminomethyl-8-aza­ bicyclo[4.3.0]non-3-en die Titelverbindung erhalten.
Schmelzpunkt: 270-273°C (unter Zersetzung)
Beispiel 17 8-((1S,6S)-2,8-Diazabicyclo[4.3.0]nonan-8-yl)-7-fluor-1-methyl-5-oxo--5H-thiazo­ lo[3,2-a]chinolin-4-carbonsäure
Analog zum Beispiel 14 wird bei der Umsetzung von 7,8-Difluor-1-methyl-5-oxo- 5H-thiazolo[3,2-a]chinolin-4-carbonsäure mit (1S,6S)-2,8-Diazabicyclo[4.3.0]nonan die Titelverbindung erhalten.
Schmelzpunkt: 288-290°C (unter Zersetzung)
Beispiel 18 7-Flour-1-methyl-8-((1R,6S)-2-oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan-8-yl)--5-oxo-5H- thiazolo[3,2-a]chinolin-4-carbonsäure
Analog zum Beispiel 14 wird bei der Umsetzung von 7,8-Difluor-1-methyl-5-oxo- 5H-thiazolo[3,2-a]chinolin-4-carbonsäure mit (1R,6S)-2-Oxa-5,8-diazabicyclo [4.3.0]nonan die Titelverbindung erhalten.
Schmelzpunkt: < 300°C
Beispiel 19 7-Fluor-1-methyl-8-(2-methylamino-8-azabicyclo[4.3.0]non-3-en-8-yl)--5-oxo-5H- thiazolo[3,2-a]chinolin-4-carbonsäure
Analog zum Beispiel 14 wird bei der Umsetzung von 7,8-Difluor-1-methyl-5-oxo- 5H-thiazolo[3,2-a]chinolin-4-carbonsäure mit 2-Methylamino-8-azabicydo[4.3.0] non-3-en die Titelverbindung erhalten.
Schmelzpunkt: 270-272°C (unter Zersetzung)
Beispiel 20 8-(2-Amino-5-methyl-8-azabicyclo[4.3.0]non-3-en-8-yl)-7-fluor-1-meth-yl-5-oxo- 5H-thiazolo[3,2-a]chinolin-4-carbonsäure
Analog zum Beispiel 14 wird bei der Umsetzung von 7,8-Difluor-1-methyl-5-oxo- 5H-thiazolo[3,2-a]chinolin-4-carbonsäure mit 2-Amino-5-methyl-8-azabicyclo [4.3.0]non-3-en die Titelverbindung erhalten.
Schmelzpunkt: 263-268°C (unter Zersetzung)

Claims (7)

1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in welcher
R¹ für Wasserstoff oder gegebenenfalls durch Halogen oder Methoxy substituiertes Methyl steht,
R² für Wasserstoff, gegebenenfalls durch Hydroxy, Methoxy, Amino, Methylamino oder Dimethylamino substituiertes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)-methyl steht,
X für Stickstoff oder C-R⁴ steht, worin
R⁴ für Wasserstoff, Halogen oder Methoxy steht oder gemein­ sam mit R¹ eine Brücke der Struktur -O-CH₂- oder -S-CH₂- bilden kann,
Z für die Reste der Strukturen steht, worin
R⁵ für Wasserstoff, Hydroxy, -NR¹⁰R¹¹, Hydroxymethyl, -CH₂-NR¹⁰R¹¹, Carboxyl, Methoxycarbonyl oder Ethoxycar­ bonyl steht,
wobei
R¹⁰ für Wasserstoff, gegebenenfalls durch Hydroxy sub­ stituiertes C₁-C₃-Alkyl, Alkoxycarbonyl mit 1 bis 4 C-Atomen im Alkoxyteil oder C₁-C₃-Acyl steht,
R¹¹ für Wasserstoff oder Methyl steht,
R⁶ für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes C₁-C₃-Alkyl oder Cyclopropyl steht,
R⁷ für Wasserstoff oder Methyl steht,
R⁸ für Wasserstoff oder Methyl steht,
R⁹ für Wasserstoff, Methyl oder Reste der Strukturen -CH=CH-COOR9′ -CH₂-CH₂-COOR9′, -CH₂-CO-CH₃, -CH₂-CH₂-CN steht,
R9′ für Methyl oder Ethyl steht,
B für -CH₂-, O oder eine direkte Bindung steht.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) gemäß An­ spruch 1, in welcher
R¹ für Wasserstoff oder gegebenenfalls durch Halogen oder Methoxy substituiertes Methyl steht,
R² für Wasserstoff, gegebenenfalls durch Hydroxy, Methoxy, Amino, Methylamino oder Dimethylamino substituiertes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)-methyl steht,
X für Stickstoff oder C-R⁴ steht, worin
R⁴ für Wasserstoff, Halogen oder Methoxy steht oder gemein­ sam mit R¹ eine Brücke der Struktur -O-CH₂- oder -S-CH₂- bilden kann,
Z für die Reste der Strukturen steht, worin
R⁵ für Wasserstoff, Hydroxy, -NR¹⁰R¹¹, Hydroxymethyl, -CH₂-NR¹⁰R¹¹, Carboxyl, Methoxycarbonyl oder Ethoxycar­ bonyl steht,
wobei
R¹⁰ für Wasserstoff, gegebenenfalls durch Hydroxy sub­ stituiertes C₁-C₃-Alkyl, Alkoxycarbonyl mit 1 bis 4 C-Atomen im Alkoxyteil oder C₁-C₃-Acyl steht,
R¹¹ für Wasserstoff oder Methyl steht,
R⁶ für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes C₁-C₃-Alkyl oder Cyclopropyl steht,
R⁷ für Wasserstoff oder Methyl steht,
R⁸ für Wasserstoff oder Methyl steht,
R⁹ für Wasserstoff, Methyl oder Reste der Strukturen -CH=CH-COOR9′, -CH₂-CH₂-COOR9′, -CH₂-CO-CH₃, -CH₂-CH₂-CN steht,
R9′ für Methyl oder Ethyl steht,
B für -CH₂-, O oder eine direkte Bindung steht,
dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel (II) in welcher
R¹, R² und X die oben angegebene Bedeutung haben und
Y für Fluor oder Chlor steht,
mit Verbindungen der Formel (III)Z-H (III),in welcher
Z die oben angegebene Bedeutung hat,
gegebenenfalls in Gegenwart von Säurefängern umsetzt.
3. Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 1, in welcher
R¹ für Wasserstoff oder Methyl steht,
R² für Wasserstoff, gegebenenfalls durch Hydroxy, Methoxy, Amino, Methylamino oder Dimethylamino substituiertes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)-methyl steht,
X für Stickstoff oder C-R⁴ steht, worin
R⁴ für Wasserstoff, Halogen oder Methoxy steht oder gemein­ sam mit R¹ eine Brücke der Struktur -O-CH₂- oder -S-CH₂- bilden kann,
Z für Reste der Strukturen steht,
worin
R⁵ für Wasserstoff, Hydroxy, -NR¹⁰R¹¹, Hydroxymethyl, -CH₂-NR¹⁰R¹¹ steht,
wobei
R¹⁰ für Wasserstoff, gegebenenfalls durch Hydroxy sub­ stituiertes C₁-C₂-Alkyl, Alkoxycarbonyl mit 1 bis 4 C-Atomen im Alkoxyteil oder C₁-C₃-Acyl steht,
R¹¹ für Wasserstoff oder Methyl steht,
R⁶ für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes C₁-C₃-Alkyl oder Cyclopropyl steht,
R⁷ für Wasserstoff oder Methyl steht,
R⁸ für Wasserstoff steht,
R⁹ für Wasserstoff oder Methyl steht,
B für -CH₂-, O oder eine direkte Bindung steht,
und deren pharmazeutisch verwendbaren Hydrate und Säureadditionssalze sowie die Alkali-, Erdalkali-, Silber- und Guanidiniumsalze der zugrunde liegenden Carbonsäuren.
4. Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 1, in welcher
R¹ für Methyl steht,
R² für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht,
X für Stickstoff oder C-R⁴ steht, worin
R⁴ für Wasserstoff, Chlor, Fluor oder Methoxy steht oder gemeinsam mit R¹ eine Brücke der Struktur -O-CH₂- oder -S-CH₂- bilden kann,
Z für Reste der Strukturen steht, worin
R⁵ für Wasserstoff, Hydroxy, -NR¹⁰R¹¹, Hydroxymethyl, -CH₂-NR¹⁰R¹¹ steht,
wobei
R¹⁰ für Wasserstoff, Methyl, Alkoxycarbonyl mit 1 bis 4 C-Atomen im Alkoxyteil oder C₁-C₃-Acyl steht,
R¹¹ für Wasserstoff oder Methyl steht,
R⁶ für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes C₁-C₃-Alkyl oder Cyclopropyl steht,
R⁷ für Wasserstoff oder Methyl steht,
R⁸ für Wasserstoff steht,
R⁹ für Wasserstoff oder Methyl steht,
B für -CH₂-, O oder eine direkte Bindung steht,
und deren pharmazeutisch verwendbaren Hydrate und Säureadditionssalze sowie die Alkali-, Erdalkali-, Silber- und Guanidiniumsalze der zugrunde liegenden Carbonsäuren.
5. Arzneimittel enthaltend Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 1.
6. Verwendung von Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 1 zur Her­ stellung von Arzneimitteln.
7. Verwendung von Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 1 in anti­ bakteriellen Mitteln.
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