WO2008092576A1 - Enrofloxacin-hexahydrat - Google Patents

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WO2008092576A1
WO2008092576A1 PCT/EP2008/000357 EP2008000357W WO2008092576A1 WO 2008092576 A1 WO2008092576 A1 WO 2008092576A1 EP 2008000357 W EP2008000357 W EP 2008000357W WO 2008092576 A1 WO2008092576 A1 WO 2008092576A1
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hexahydrate
enrofloxacin
modification
formula
water
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PCT/EP2008/000357
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French (fr)
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Alfons Grunenberg
Clemens Bothe
Birgit Keil
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Bayer Animal Health Gmbh
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Definitions

  • the present invention relates to a novel hexahydrate of enrofloxacin, to a process for its preparation, to a medicament containing it and to its use in the control of diseases.
  • the compound enrofloxacin is known, for example, from EP-A 49 355 and EP-A 78 362 and corresponds to the formula (I):
  • the compound of formula (I) is a fluoroquinolone antibiotic useful in the treatment of bacterial diseases.
  • Enrofloxacin-containing products are used in veterinary medicine and have been commercially available for years under the name Baytril®.
  • the compound of the formula (I) can be prepared as described in EP-A 49 355 or EP-A 78 362. So far, of the compound of formula (I) only a crystal modification was known, which is referred to below as modification A.
  • Modification A has a melting point of 224 ° C and a characteristic X-ray diffractogram, IR spectrum, Raman spectrum, FIR spectrum and NIR spectrum (Tab. 1-5, Fig. 1-5).
  • the hexahydrate of formula (II) contains 23.1% water of hydration.
  • the present invention is the enrofloxacin hexahydrate of the formula (II).
  • the hexahydrate according to the invention exhibits better filtration properties compared to modification A and is easier to dry.
  • the hexahydrate according to the invention can be produced in comparison with the modification A with a better space-time yield and with a better secondary component profile.
  • the hexahydrate of the formula (II) in each case has a clearly distinguishable X-ray diffractogram, IR spectrum, Raman spectrum, FIR spectrum and NIR spectrum in comparison with modification A (FIGS. 1-5).
  • the invention relates to an enrofloxacin hexahydrate having a reflex at a 2-theta angle of 24.2 in the X-ray diffraction pattern.
  • the invention particularly relates to an enrofloxacin hexahydrate having a band at 5097 cm-1 in the NIR spectrum.
  • Another object of the present invention is the use of hexahydrate of the formula (It) for the treatment and / or prophylaxis of bacterial diseases.
  • the enrofloxacin hexahydrate can be used essentially for the same indications as enrofloxacin and its pharmaceutically acceptable salts.
  • Another object of the present invention is the use of the compound of the invention for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular bacterial diseases.
  • Another object of the present invention is the use of the compound of the invention for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular bacterial diseases.
  • Another object of the present invention is a method for the treatment of bacterial diseases, in which administering a suitable amount of enrofloxacin hexahydrate.
  • Another object of the present invention are pharmaceutical compositions containing the compound of the invention, usually together with one or more inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients, and their use for the purposes mentioned above.
  • Another object of the present invention are pharmaceutical compositions containing the compound of the invention and optionally one or more further active ingredients, in particular for the treatment and / or prophylaxis of the aforementioned diseases.
  • enrofloxacin hexahydrate Like enrofloxacin and its salts, enrofloxacin hexahydrate, with low toxicity, also acts against a broad spectrum of microorganisms, even those resistant to various antibiotics, e.g. Penicillins, cephalosporins, aminoglycosides, sulfonamides,
  • the hexahydrate is used according to the prophylaxis and chemotherapy of local and systemic infections in the human and
  • inorganic and organic materials in particular organic materials of all kinds, e.g. Polymers, lubricants, paints, fibers, leather, paper and wood, food and water.
  • the hexahydrate can be used in various pharmaceutical preparations. Tablets, dragees, capsules, pills, granules, suppositories, injectable and orally administrable solutions, suspensions and emulsions, as well as pastes, ointments, gels, creams, lotions, powders and sprays may be mentioned as preferred pharmaceutical preparations.
  • a pharmaceutical formulation usually contains mainly the hexahydrate of the formula (II) and no major proportions of another form such as for example another modification or a solvate of the compound of the formula (II).
  • the medicament preferably contains more than 90% by weight, particularly preferably more than 95% by weight of the hexahydrate of the formula (II), based on the total amount of the compound contained.
  • the enrofloxacin hexahydrate is preferably suitable for combating bacterial diseases in animal husbandry and animal breeding in productive
  • the livestock and breeding animals include mammals such as e.g. Cattle, horses, sheep, pigs, goats, camels, water buffalo, donkeys, rabbits, fallow deer, reindeer, fur animals such as e.g. Mink, chinchilla, raccoon, birds, e.g. Chickens, geese, turkeys, ducks, pigeons, bird species for home and zoo keeping. It also includes farmed and ornamental fish.
  • mammals such as e.g. Cattle, horses, sheep, pigs, goats, camels, water buffalo, donkeys, rabbits, fallow deer, reindeer, fur animals such as e.g. Mink, chinchilla, raccoon, birds, e.g. Chickens, geese, turkeys, ducks, pigeons, bird species for home and zoo keeping. It also includes farmed and ornamental fish.
  • Laboratory and experimental animals include mice, rats, guinea pigs, golden hamsters, dogs and cats.
  • Feed and foodstuffs usually contain 0.01 to 100 ppm, preferably 0.5 to 50 ppm of the active ingredient in combination with a suitable edible material.
  • Such food and food can be used both for curative purposes and for prophylactic purposes.
  • the preparation of such a feed or foodstuff takes place by mixing a concentrate or a premix containing 0.5 to 30 wt .-%, preferably 1 to 20 wt .-% of an active ingredient in admixture with an edible organic or inorganic carrier with conventional feed.
  • Edible carriers are z..B. Corn flour or corn and soybean meal or mineral salts, preferably containing a small amount of an edible dust control oil, e.g. Corn oil or soybean oil.
  • the premix obtained in this case can then be added to the complete feed before it is fed to the animals.
  • Another object of the invention is a process for the preparation of the hexahydrate of the formula (Tf), in which the compound of formula (I) in the modification A dissolved in an inert solvent or solvent / water mixtures and the active ingredient by adding water in a Temperature between 5 ° C and 25 ° C, preferably from 20 to 25 ° C, is converted into the hexahydrate of formula (H). The precipitate is isolated and dried at room temperature. You get that Hexahydrate of the formula (JI).
  • the identity of the hexahydrate of formula (Tf) may be, for. B. X-ray diffractometry and thermoanalytical (TGA) are tested.
  • the invention further provides a process for the preparation of the hexahydrate of the formula (H) in which the compound of the formula (I) in the modification A is suspended in water and converted into the hexahydrate of the formula (U) by stirring or shaking the suspension , The residue is isolated and dried at room temperature.
  • the identity of the hexahydrate of the formula (II) can, for. B. X-ray diffractometry and thermoanalytical (TGA) are tested.
  • inert solvents especially water-miscible solvents with boiling points up to 120 0 C such suitable.
  • lower alcohols especially aliphatic alcohols having a hydroxyl group and 1 to 4 carbon atoms, such as methanol, ethanol, iso-propanol, or other volatile solvents such as acetonitrile, or mixtures of said solvents, or mixtures of said solvents with water.
  • acetone tril, methanol and isopropanol or mixtures of said solvents or mixtures of said solvents with water very particularly preferably ethanol or mixtures of ethanol with water.
  • the hexahydrate of the formula (II) is prepared by dissolving the compound of the formula (I) in the modification A in ethanol / water (1: 1) or methanol and the hexahydrate by adding water at a temperature between 5 and 25 ° C, preferably at a temperature of 20 to 25 ° C, is precipitated. The precipitate is isolated and dried. This gives the hexahydrate of the formula (II).
  • the invention further provides a process for the preparation of a purified form of enrofloxacin of the modification A.
  • the hexahydrate is prepared by seeding an aqueous suspension of modification A with the hexahydrate of the formula (II), then the solvent is removed and the hexahydrate is returned to the Modification A transferred.
  • This last step can be achieved by drying at a higher temperature, in a vacuum, at low humidity or stirring in anhydrous solvents such.
  • the DSC and TGA thermograms were determined using differential scanning
  • Thermogravimetric Analyzer TGA 7 (heating rate 10 K / min, purging with dry nitrogen) from the company Perkin-Elmer received.
  • the X-ray diffractograms were registered in a Stoe transmission diffractometer using CuK ⁇ radiation.
  • Example 1 100 mg of enrofloxacin in modification A are suspended in approx. 2 ml of water and shaken at 25 ° C. After 8 days, the residue is filtered off and dried at room temperature. It is examined by X-ray diffractometry and corresponds to the title compound as hexahydrate.
  • Example 2 100 mg of enrofloxacin in modification A are suspended in approx. 2 ml of water and shaken at 25 ° C. After 8 days, the residue is filtered off and dried at room temperature. It is examined by X-ray diffractometry and corresponds to the title compound as hexahydrate.
  • Example 2 100 mg of enrofloxacin in modification A are suspended in approx. 2 ml of water and shaken at 25 ° C. After 8 days, the residue is filtered off and dried at room temperature. It is examined by X-ray diffractometry and corresponds to the title compound as hexahydrate.
  • Example 2 100 mg of enrofloxacin in modification
  • enrofloxacin in modification A Approximately 100 mg of enrofloxacin in modification A are dissolved in about 10 ml of acetonitrile while hot. The solution is filtered, mixed with about 100 ml of water and left in the refrigerator. The next day the precipitated active ingredient is filtered off and dried at room temperature. It is investigated thermoanalytically and corresponds to the title compound as hexahydrate.
  • enrofloxacin in modification A Approximately 100 mg of enrofloxacin in modification A are dissolved in about 10 ml of hot methanol. The solution is filtered and mixed with about 10 ml of water. The solution is allowed to stand at room temperature until the solvent has evaporated. The residue is investigated thermoanalytically and corresponds to the title compound as hexahydrate.
  • FIG. 1 X-ray diffractograms of enrofloxacin modification A and hexahydrate
  • FIG. 2 Infrared spectra of enrofloxacin modification A and hexahydrate
  • FIG. 3 Raman spectra of enrofloxacin modification A and hexahydrate
  • FIG. 4 FIR spectra of enrofloxacin modification A and hexahydrate
  • FIG. 5 NIR spectra of enrofloxacin modification A and hexahydrate

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Hexahydrat von Enrofloxacin (Verbindung(l)) Verfahren zu dessen. Herstellung, dieses enthaltende Arzneimittel sowie dessen Verwendung bei der Bekämpfung vo Krankheiten: formel (I)

Description

Enrofloxacin-Hexahvdrat
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Hexahydrat von Enrofloxacin, Verfahren zu dessen Herstellung, dieses enthaltende Arzneimittel sowie dessen Verwendung bei der Bekämpfung von Krankheiten.
Die Verbindung Enrofloxacin ist zum Beispiel aus EP-A 49 355 und EP-A 78 362 bekannt und entspricht der Formel (I):
Figure imgf000002_0001
Die Verbindung der Formel (I) ist ein Fluorchinolon-Antibiotikum, das sich zur Behandlung bakterieller Erkrankungen eignet. Enrofloxacin-haltige Produkte werden in der Tiermedizin eingesetzt und sind seit Jahren unter der Bezeichnung Baytril® im Handel.
Die Verbindung der Formel (I) lässt sich wie in EP-A 49 355 bzw. EP-A 78 362 beschrieben herstellen. Bislang war von der Verbindung der Formel (I) nur eine Kristallmodifikation bekannt, die im Folgenden als Modifikation A bezeichnet wird. Modifikation A hat einen Schmelzpunkt von 224°C und ein charakteristisches Röntgendiffraktogramm, IR-Spektrum, Raman-Spektrum, FIR- Spektrum und NIR-Spektrum (Tab. 1-5, Fig. 1-5).
Überraschenderweise wurde nun ein neues Enrofloxacin-Hexahydrat der Formel (II) gefunden.
Figure imgf000002_0002
Das Hexahydrat der Formel (II) enthält 23,1 % Hydratwasser. Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist das Enrofloxacin-Hexahydrat der Formel (II). Unerwarteterweise zeigt das erfindungsgemäße Hexahydrat im Vergleich zur Modifikation A bessere Filtriereigenschaften und ist leichter zu trocknen. Darüber hinaus lässt- sich das erfindungsgemäße Hexahydrat im Vergleich zur Modifikation A mit einer besseren Raum-Zeit- Ausbeute und mit besserem Nebenkomponentenprofil herstellen.
Die verbesserten Produkteigenschaften bleiben erhalten, wenn die bekannte Modifikation A durch Trocknung aus dem Hexahydrat hergestellt wird.
Das Hexahydrat der Formel (II) hat im Vergleich zu Modifikation A jeweils ein klar unterscheidbares Röntgendiffraktogramm, IR-Spektrum, Raman-Spektrum, FIR-Spektrum und NIR-Spektrum (Fig. 1-5).
Die Erfindung betrifft insbesondere ein Enrofloxacin-Hexahydrat, das im Röntgendiffraktogramm einen Reflex bei einem 2-Theta- Winkel von 24.2 aufweist.
Weiterhin betrifft die Erfindung insbesondere ein Enrofloxacin-Hexahydrat, das im NIR-Spektrum eine Bande bei 5097 cm-1 aufweist.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist der Einsatz des Hexahydrats der Formel (It) zur Behandlung und/oder Prophylaxe von bakteriellen Erkrankungen. Das Enrofloxacin-Hexahydrat kann im Wesentlichen für die gleichen Indikationen eingesetzt werden wie Enrofloxacin und seine pharmazeutisch akzeptablen Salze.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindung zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere bakterieller Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere bakterieller Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung bakterieller Erkrankungen, beim dem man eine geeignete Menge Enrofloxacin-Hexahydrat verabreicht. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die die erfindungsgemäße Verbindung, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend die erfindungsgemäße Verbindung und gegebenenfalls einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe der zuvor genannten Erkrankungen.
Wie das Enrofloxacin und seine Salze wirkt auch Enrofloxacin-Hexahydrat bei geringer Toxizität gegen ein breites Spektrum von Mikroorganismen, und zwar auch gegen solche, die resistent sind gegen verschiedene Antibiotika, wie z.B. Penicilline, Cephalosporine, Aminoglykoside, Sulfonamide,
Tetracycline. Mit Enrofloxacin-Hexahydrat können gramnegative und grampositive Bakterien und bakterienähnliche Mikroorganismen bekämpft sowie die durch diese Erreger hervorgerufenen
Erkrankungen verhindert, gebessert und/oder geheilt werden. Das Hexahydrat ist entsprechend zur Prophylaxe und Chemotherapie von lokalen und systemischen Infektionen in der Human- und
Tiermedizin geeignet, die durch diese Erreger hervorgerufen werden.
Weiterhin eignet es sich auch als Stoff zur Konservierung von anorganischen und organischen Materialien, insbesondere von organischen Materialien aller Art, z.B. Polymeren, Schmiermitteln, Farben, Fasern, Leder, Papier und Holz, von Lebensmitteln und von Wasser.
Das Hexahydrat kann in verschiedenen pharmazeutischen Zubereitungen angewendet werden. Als bevorzugte pharmazeutische Zubereitungen seien Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Granulate, Suppositorien, Injektions- und oral verabreichbare Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, ferner Pasten, Salben, Gele, Cremes, Lotionen, Puder und Sprays genannt.
Aus Stabilitätsgründen enthält üblicherweise eine pharmazeutische Formulierung hauptsächlich das Hexahydrat der Formel (II) und keine größeren Anteile einer anderen Form wie beispielsweise einer anderen Modifikation oder eines Solvates der Verbindung der Formel (II). Bevorzugt enthält das Arzneimittel mehr als 90 Gewichtsprozente, besonders bevorzugt mehr als 95 Gewichtsprozente des Hexahydrats der Formel (II) bezogen auf die Gesamtmenge der enthaltenen Verbindung.
Das Enrofloxacin-Hexahydrat eignet sich bei günstiger Warmblütertoxizität bevorzugt zur Bekämpfung von bakteriellen Erkrankungen, die in der Tierhaltung und Tierzucht bei Nutz-, Zucht-,
Zoo-, Labor-, Versuchs- und Hobbytieren vorkommen. Sie sind dabei gegen alle oder einzelne
Entwicklungsstadien sowie gegen resistente und normal sensible Stämme wirksam. Durch die - A -
Bekämpfung der bakteriellen Erkrankungen sollen Krankheit, Todesfälle und Leistungsminderungen (z.B. bei der Produktion von Fleisch, Milch, Wolle, Häuten, Eiern, Honig usw.) vermindert werden, so dass durch den Einsatz der Wirkstoffe eine wirtschaftlichere und einfachere Tierhaltung möglich ist. Zu den Nutz- und Zuchttieren gehören Säugetiere wie z.B. Rinder, Pferde, Schafe, Schweine, Ziegen, Kamele, Wasserbüffel, Esel, Kaninchen, Damwild, Rentiere, Pelztiere wie z.B. Nerze, Chinchilla, Waschbär, Vögel wie z.B. Hühner, Gänse, Puten, Enten, Tauben, Vogelarten für Heim- und Zoohaltung. Ferner gehören dazu Nutz- und Zierfische.
Zu Labor- und Versuchstieren gehören Mäuse, Ratten, Meerschweinchen, Goldhamster, Hunde und Katzen.
Zu den Hobbytieren gehören Hunde und Katzen.
Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, Mengen von etwa 0,5 bis etwa 50 mg, bevorzugt 1 bis 20 mg, Wirkstoff je kg Körpergewicht pro Tag zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Die Wirkstoffe können auch zusammen mit dem Futter oder Trinkwasser der Tiere verabreicht werden.
Futter- und Nahrungsmittel enthalten üblicherweise 0,01 bis 100 ppm, vorzugsweise 0,5 bis 50 ppm des Wirkstoffs in Kombination mit einem geeigneten essbaren Material.
Ein solches Futter- und Nahrungsmittel kann sowohl für Heilzwecke als auch für prophylaktische Zwecke verwendet werden.
Die Herstellung eines solchen Futter- oder Nahrungsmittels erfolgt durch Mischen eines Konzentrats oder einer Vormischung, die 0,5 bis 30 Gew.-%, vorzugsweise 1 bis 20 Gew.-% eines Wirkstoffs in Mischung mit einem essbaren organischen oder anorganischen Träger enthält mit üblichen Futtermitteln. Essbare Träger sind z..B. Maismehl oder Mais- und Sojabohnenmehl oder Mineralsalze, die vorzugsweise eine geringe Menge eines essbaren Staubverhütungsöls, z.B. Maisöl oder Sojaöl, enthalten. Die hierbei erhaltene Vormischung kann dann dem vollständigen Futtermittel vor seiner Verfutterung an die Tiere zugesetzt werden.
Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung des Hexahydrates der Formel (Tf), in dem die Verbindung der Formel (I) in der Modifikation A in einem inerten Lösemittel oder Lösemittel/Wasser-Gemischen gelöst und der Wirkstoff durch Zugabe von Wasser bei einer Temperatur zwischen 5°C und 25°C, bevorzugt von 20 bis 25°C, in das Hexahydrat der Formel (H) überführt wird. Der Niederschlag wird isoliert und bei Raumtemperatur getrocknet. Man erhält so das Hexahydrat der Formel (JI). Die Identität des Hexahydrats der Formel (Tf) kann z. B. röntgendiffraktometrisch und thermoanalytisch (TGA) geprüft werden.
Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung des Hexahydrats der Formel (H), in dem die Verbindung der Formel (I) in der Modifikation A in Wasser suspendiert und durch Rühren oder Schütteln der Suspension in das Hexahydrat der Formel (U) überfuhrt wird. Der Rückstand wird isoliert und bei Raumtemperatur getrocknet. Die Identität des Hexahydrats der Formel (II) kann z. B. röntgendiffraktometrisch und thermoanalytisch (TGA) geprüft werden.
Als inerte Lösemittel eignen vor allem wassermischbare Lösemittel mit Siedepunkten bis ca. 1200C wie z. B. niedere Alkohole, insbesondere aliphatische Alkohole mit einer Hydroxylgruppe und 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Methanol, Ethanol, iso-Propanol, oder andere flüchtige Lösemittel wie beispielsweise Acetonitril, oder Gemische der genannten Lösemittel, oder Gemische der genannten Lösemittel mit Wasser. Bevorzugt sind Acetontril, Methanol und Isopropanol oder Gemische der genannten Lösemittel oder Gemische der genannten Lösemittel mit Wasser, ganz besonders bevorzugt Ethanol oder Gemische von Ethanol mit Wasser.
Bevorzugt wird das Hexahydrat der Formel (II) hergestellt, indem die Verbindung der Formel (I) in der Modifikation A in Ethanol/Wasser (1:1) oder Methanol gelöst wird und das Hexahydrat durch Zugabe von Wasser bei einer Temperatur zwischen 5 und 25°C, bevorzugt bei einer Temperatur von 20 bis 25°C, gefällt wird. Der Niederschlag wird isoliert und getrocknet. Man erhält so das Hexahydrat der Formel (II).
Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung einer gereinigten Form von Enrofloxacin der Modifikation A. Dabei wird das Hexahydrat durch Animpfen einer wässrigen Suspension von Modifikation A mit dem Hexahydrat der Formel (II) hergestellt, anschließend das Lösemittel entfernt und das Hexahydrat wieder in die Modifikation A überführt. Dieser letzte Schritt kann durch Trocknung bei höherer Temperatur, im Vakuum, bei geringer Luftfeuchte oder Rühren in wasserfreien Solventien, wie z. B. Ethanol absolut erfolgen. Ausführungsbeispiele
Die DSC- und TGA-Thermogramme wurden unter Verwendung eines Differential Scanning
Calorimeters DSC 7 bzw. Pyris-1 (Heizrate 2 K/min, Spülung mit trockenem Stickstoff) und eines
Thermogravimetric Analysers TGA 7 (Heizrate 10 K/min, Spülung mit trockenem Stickstoff) der Fa. Perkin-Elmer erhalten. Die Röntgendiffraktogramme wurden in einem Stoe-Transmissions- diffraktometer unter Verwendung von CuKα-Strahlung registriert. Die IR-, FIR-, NIR- und Raman-
Spektren wurden mit Fourier-IR-Spektrometern IFS 66/IFS 66 v (IR) mit 32 Scans und einer
Auflösung von 2 cm 1, IFS 66v (FIR) mit 100 Scans und einer Auflösung von 2 cm 1, IFS 28/N
(TSfIR) mit 15 Scans und einer Auflösung von 8 cm'1 und RFS 100 (Raman) mit 64 Scans und einer Auflösung von 2 cm'1 der Fa. Bruker aufgenommen.
Herstellung des Hexahvdrats von Enrofloxacin
Beispiel 1 Ca. 100 mg Enrofloxacin in der Modifikation A werden in ca. 2 ml Wasser suspendiert und bei 25°C geschüttelt. Nach 8 Tagen wird der Rückstand abfiltriert und bei Raumtemperatur getrocknet. Er wird röntgendiffraktometrisch untersucht und entspricht der Titelverbindung als Hexahydrat. Beispiel 2
Ca. 100 mg Enrofloxacin in der Modifikation A werden in ca. 10 ml Acetonitril heiß gelöst. Die Lösung wird filtriert, mit ca. 100 ml Wasser versetzt und im Kühlschrank stehengelassen. Am nächsten Tag wird der ausgefallene Wirkstoff abfiltriert und bei Raumtemperatur getrocknet. Er wird thermoanalytisch untersucht und entspricht der Titelverbindung als Hexahydrat.
Beispiel 3
Ca. 100 mg Enrofloxacin in der Modifikation A werden in ca. 10 ml Methanol heiß gelöst. Die Lösung wird filtriert und mit ca. 10 ml Wasser versetzt. Die Lösung wird bei Raumtemperatur stehengelassen, bis das Lösemittel verdunstet ist. Der Rückstand wird thermoanalytisch untersucht und entspricht der Titelverbindung als Hexahydrat.
Beispiel 4
Ca. 100 mg Enrofloxacin in der Modifikation A werden in ca. 2 ml Isopropanol: Wasser (1 :1) suspendiert und bei 50C geschüttelt.. Nach einer Woche wird der Rückstand abfiltriert und bei Raumtemperatur getrocknet. Er wird thermoanalytisch untersucht und entspricht der Titelverbindung als Hexahydrat. Beispiel 5
Ca. 4 g Enrofloxacin in der Modifikation A werden in ca. 80 ml Ethanol: Wasser (1:1) suspendiert und bei Raumtemperatur gerührt. Nach einer Woche wird der Rückstand abfiltriert und bei Raumtemperatur getrocknet. Er wird thermoanalytisch untersucht und entspricht der Titelverbindung als Hexahydrat.
Beispiel 6
Ca. 500 mg Enrofloxacin in der Modifikation A werden in ca. 20 ml Ethanol: Wasser (1 :1) suspendiert und bei Raumtemperatur gerührt. Nach 1,5 h wird die Suspension mit dem Hexahydrat angeimpft. Nach 24 h wird der Rückstand abfiltriert und bei Raumtemperatur getrocknet. Er wird thermoanalytisch untersucht und entspricht der Titelverbindung als Hexahydrat
Herstellung der Mod. A aus dem Enrofloxacin-Hexahydrat
Beispiel 7
100 mg Enrofloxacin Hexahydrat werden eine Stunde bei 600C im Trockenschrank getrocknet. Der Rückstand wird thermoanalytisch untersucht und entspricht der Titelverbindung in der Modifikation A.
Beispiel 8
100 mg Enrofloxacin Hexahydrat werden in ca. 2 ml Ethanol absolut suspendiert und bei 25°C geschüttelt. Nach 24 h wird der Rückstand abfiltriert und bei Raumtemperatur getrocknet. Er wird thermoanalytisch untersucht und entspricht der Titelverbindung in der Modifikation A.
Beispiel 9
100 mg Enrofloxacin Hexahydrat werden 24 h bei Raumtemperatur im Vakuum getrocknet. Der Rückstand wird thermoanalytisch untersucht und entspricht der Titelverbindung in der Modifikation A.
Beispiel 10
100 mg Enrofloxacin Hexahydrat werden 24 h bei Raumtemperatur über Phosphorpentoxid getrocknet. Der Rückstand wird thermoanalytisch untersucht und entspricht der Titelverbindung in der Modifikation A. Tab. 1 : Röntgendiffraktometrie
Figure imgf000009_0001
Figure imgf000010_0001
Tab. 2: IR-Spektroskopie
Peakmaxima [cm 1]
Modifikation
Hexahydrat A
625 533
639 547
708 625
749 707
785 744
803 788
831 803
855 824
890 830
935 844
954 890
1023 943
1044 951
1077 1012
1090 1025
1107 1042
1124 1090
1154 1107
1186 1130
1208 1165
1221 1182
1254 1256
1289 1294
Figure imgf000011_0001
Tab.3: Raman-Spektroskopie
Figure imgf000011_0002
Peakmaxima [cm1]
Modifikation
Hexahydrat A
638 667
666 701
691 744
711 775
748 794
771 830
786 853
890 891
1026 944
1044 959
1077 1028
1125 1048
1163 1107
1186 1129
1207 1177
1218 1195
1227 1224
1254 1256
1299 1282
1327 1313
1343 1341
1349 1359
1395 1377
1437 1390
1466 1421
1536 1449
1606 1466
1624 1478
1738 1495
2828 1530
2961 1551
3012 1585
3033 1618
Figure imgf000013_0002
Tab.4: FIR-Spektroskopie
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000014_0001
Tab. 5: NIR-Spektroskopie
Figure imgf000014_0002
Figildungen
Fig. 1 : Röntgendiffraktogramme von Enrofloxacin Modifikation A und Hexahydrat Fig. 2: Infrarotspektren Enrofloxacin Modifikation A und Hexahydrat Fig. 3: Raman-Spektren von Enrofloxacin Modifikation A und Hexahydrat Fig. 4: FIR-Spektren von Enrofloxacin Modifikation A und Hexahydrat Fig. 5: NIR-Spektren von Enrofloxacin Modifikation A und Hexahydrat

Claims

Patentansprüche
Enrofloxacin-Hexahydrat der Formel (II)
Figure imgf000015_0001
2. Enrofloxacin-Hexahydrat gemäß Anspruch 1, das im Röntgendiffraktogramm einen Reflex bei einem 2-Theta- Winkel von 24.2 aufweist.
3. Enrofloxacin-Hexahydrat gemäß Anspruch 1, das im NIR-Spektrum eine Bande bei 5097 cm ' aufweist.
4. Arzneimittel, enthaltend Enrofloxacin-Hexahydrat gemäß einem der vorstehenden Ansprüche.
5. Verwendung von Enrofloxacin-Hexahydrat gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung von Arzneimitteln.
6. Verfahren zur Behandlung bakterieller Erkrankungen, beim dem man dem behandelten Individuum eine geeignete Menge Enrofloxacin-Hexahydrat gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 verabreicht.
7. Verfahren zur Herstellung von Enrofloxacin der Modifikation A, indem man durch Trocknung oder Rühren in wasserfreien Solventien das Kristallwasser aus Enrofloxacin-Hexahydrat gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 entfernt.
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