CN101961335A - 一种含恩诺沙星六水合物组合物及其在制备治疗或预防家禽疾病的药物中的应用 - Google Patents
一种含恩诺沙星六水合物组合物及其在制备治疗或预防家禽疾病的药物中的应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101961335A CN101961335A CN 201010216879 CN201010216879A CN101961335A CN 101961335 A CN101961335 A CN 101961335A CN 201010216879 CN201010216879 CN 201010216879 CN 201010216879 A CN201010216879 A CN 201010216879A CN 101961335 A CN101961335 A CN 101961335A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- enrofloxacin
- compositions
- hexahydrate
- medicine
- chicken
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及一种含恩诺沙星六水合物组合物及其在制备治疗或预防家禽细菌性疾病和支原体感染疾病的药物中的应用。本发明组合物具有在家禽体内血药浓度峰浓度高，生物利用度高，在药代动力学以及并且临床效果方面优于恩诺沙星组合物药物的特点，可替代恩诺沙星及其组合物，应用于制备在家禽临床上广泛使用的药物，具有广阔的市场前景和价值。
Description
技术领域
本发明涉及一种含恩诺沙星六水合物的组合物及其在制备治疗或预防家禽细菌性或支原体感染性疾病的药物中的应用，属于兽药领域。
背景技术
喹诺酮类抗生素是近代临床上应用最多的一类抗菌药物之一，喹诺酮类抗生素至今已有半个世纪的应用与发展，许多具有新特点的喹诺酮类抗生素不断问世，并被临床广泛使用。恩诺沙星(乙基环丙沙星)是第一个家畜专用的氟喳诺酮类药物，80年代由德国拜耳公司首先研制成功，中国于1993年研制成功。恩诺沙星为广谱抗菌药，具有抗菌谱广、杀菌活性强、体内分布广泛，与其他抗菌药无交叉耐药性等特点，现广泛应用于兽医临床。
恩诺沙星六水合物为恩诺沙星的新晶型，其抗菌谱广、杀菌活性强。目前已有关于恩诺沙星六水合物的制备和鉴定方法的研究，但缺乏恩诺沙星六水合物及其组合物用于制备治疗或预防家禽疾病的药物中应用的报道。特别是，缺乏对于恩诺沙星六水合物及其组合物制备的药物稳定性及其在家禽体内的药物代谢、药效试验的研究，尤其对于常见的家禽细菌性疾病和支原体感染疾病，如：大肠杆菌病、鸡白痢、鸡巴氏杆菌病和鸡败血性支原体病等，缺乏药物稳定性、药物代谢、药效试验的研究，无法断定恩诺沙星六水合物是否可以广泛应用于制备治疗或预防家禽细菌性疾病和支原体感染疾病的药物。
发明内容
有鉴于此，本发明的主要目的在于提供一种含恩诺沙星六水合物的组合物，所述组合物中包括有效剂量的：
a：恩诺沙星六水合物
b：药物上可接受的载体
优选地，本发明所述组合物包括：
a)以恩诺沙星计2％至20％W/W的恩诺沙星六水合物；
b)1％至20％W/W的助溶剂；
c)药物上可接受的载体至全量。
更优地，上述组合物组分b所述的助溶剂选自精氨酸、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠中任意一种或任意二种的混合物。
更优地，上述组合物组分c所述的载体选自蔗糖、葡萄糖、乳糖中任意一种或任意二种的混合物。
优选地，本发明组合物包括：
a)以恩诺沙星计2.5％至20％W/V的恩诺沙星六水合物；
b)0.5％至4％W/V的助溶剂；
c)3％至5％W/V的防腐剂；
d)纯化水至全量。
更优地，上述组合物组分b所述的助溶剂选自氢氧化钾、氢氧化钠、精氨酸、碳酸钾、碳酸钠和乙醇胺中任意一种或任意二种的混合物。
更优地，上述组合物组分c所述的防腐剂选自正丁醇、苯甲醇和苯丙醇中任意一种或任意二种的混合物。
优选地，本发明所述组合物包括：
a)以恩诺沙星计5％W/W的恩诺沙星六水合物；
b)2％W/W的碳酸钠；
c)蔗糖至全量。
优选地，本发明所述组合物包括：
a)以恩诺沙星计10％W/W的恩诺沙星六水合物；
b)4％W/W的碳酸钠；
c)蔗糖至全量。
优选地，本发明所述组合物包括：
a)以恩诺沙星计2.5％W/W的恩诺沙星六水合物；
b)5％W/W的碳酸氢钠；
c)乳糖至全量
优选地，本发明所述组合物包括：
a)以恩诺沙星计5％W/V的恩诺沙星六水合物；
b)1％W/V的氢氧化钾；
c)3％W/V的正丁醇；
d)水至全量
优选地，本发明所述组合物包括：
a)以恩诺沙星计10％W/V的恩诺沙星六水合物；
b)2％W/V的氢氧化钾；
c)3％W/V的正丁醇；
d)水至全量
本发明的另一方面是指上述任意一种含恩诺沙星六水合物的组合物在制备治疗或预防家禽细菌性疾病和支原体感染疾病的药物中的应用。
优选地，本发明应用中的所述的家禽细菌性疾病和支原体感染疾病包括：大肠杆菌病、白痢、巴氏杆菌病和败血性支原体病。
更优地，本发明应用中的所述的家禽细菌性疾病和支原体感染疾病包括：鸡白痢、鸡巴氏杆菌病和鸡败血性支原体病。
优选地，本发明应用中所述的家禽包括鸡、鸭、鹅。
优选地，本发明应用中的所述的含恩诺沙星六水合物的组合物制备的药物途径是经口肠道给药的。
优选地，本发明药物组合物用量以恩诺沙星计每1L水10mg-200mg，更优选每1L水50mg-100mg；连用3-5天。
本发明提供了一种含恩诺沙星六水合物的组合物，其中含有精氨酸、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠中任意一种或任意二种的混合物构成助溶剂或氢氧化钾、氢氧化钠、精氨酸、碳酸钾、碳酸钠和乙醇胺中任意一种或任意二种的混合物构成助溶剂。本发明使用的助溶剂不仅能够帮助含恩诺沙星六水合物组合物快速溶解到药物可接受的载体中，而且能够促进含恩诺沙星六水合物在家禽体内中吸收和利用，药物代谢和药物效果均明显好于单独使用恩诺沙星六水合物及其常规载体的组合物。
其次，本发明提供的含恩诺沙星六水合物组合物，与恩诺沙星及其组合物药物相比，具有在家禽体内血药浓度峰浓度高，生物利用度高，在药代动力学以及并且临床效果方面好的特点，可以替代恩诺沙星及其组合物，可应用于制备治疗或预防家禽细菌性疾病和支原体感染疾病上广泛使用的药物，具有广阔的市场前景和价值。
附图说明
图1为恩诺沙星六水合物红外光谱图；
图2为恩诺沙星六水合物X射线图谱；
图3为恩诺沙星原料红外光谱图；
图4为恩诺沙星原料X射线图谱；
图5为含5％W/V恩诺沙星六水合物组合物可溶性粉在鸡体内药时曲线。
具体实施方式
本发明实施例所述的助溶剂中优选了碳酸钾或氢氧化钾，与选自精氨酸、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠中任意一种或任意二种的混合物或者氢氧化钾、氢氧化钠、精氨酸、碳酸钾、碳酸钠和乙醇胺中任意一种或任意二种的混合物，在药物稳定、药物代谢和药物效果上是相同或相似的。较佳地，本发明选择2％至20％W/W的助溶剂(可溶性粉剂型)或1％-2％W/W的助溶剂(口服液剂型)用于含恩诺沙星六水合物组合物的制备。本发明使用的助溶剂不仅能够帮助含恩诺沙星六水合物组合物快速溶解到药物可接受的载体中，而且能够促进含恩诺沙星六水合物在家禽体内中吸收和利用，明显好于使用恩诺沙星组合物的药物，能有效的治疗或预防常见的家禽细菌性疾病和支原体感染疾病，可应用于制备治疗或预防家禽细菌性疾病和支原体感染疾病的药物。
本发明实施例中所述的防腐剂选自正丁醇，与防腐剂选自正丁醇、苯甲醇和苯丙醇中任意一种或任意二种的混合物，在药物稳定、药物代谢和药物效果上是相同或相似的。较佳地，本发明选择防腐剂含量为3％-5％W/W，用于含恩诺沙星六水合物组合物的制备，可应用于治疗或预防家畜细菌性疾病和支原体感染疾病。
本发明实施例中所述的药物上可接受的载体选自纯化水、其他口服液剂型可接受的载体或蔗糖、葡萄糖、乳糖任意一种或任意二种的混合物及其他的粉末口服剂型可接受载体，在药物稳定、药物代谢和药物效果上是相同或相似的。较佳地，本发明药物上可接受的载体选自纯化水或蔗糖，用于含恩诺沙星六水合物组合物的制备，可应用于治疗或预防家畜细菌性疾病和支原体感染疾病。
本发明实施例试验了粉末剂型的口服药物和纯水为载体的口服液剂型，其他家禽药物剂型如散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、溶液剂、乳剂、注射剂、喷雾剂等都可以用于本发明含恩诺沙星六水合物组合物药物的制备。本发明实施例优选了经口服给药途径的口服药物，其他的给药途径如皮下注射、喷雾给药途径也可应用于本发明所述药物的使用中。
本发明实施检验了含恩诺沙星六水合物组合物在鸡中的药物代谢学和药物药效学特征和指标，而含恩诺沙星六水合物组合物在其他的家禽的体内，如鸭、鹅、鸽、鹌鹑等鸟类，药物代谢学和药物药效学特征和指标是相似的，其药物作用原理都是基于含恩诺沙星六水合物组合物广泛的杀菌、抑菌作用。因此，本发明实施例中试验检验了含恩诺沙星六水合物组合物并不限于在制备治疗或预防鸡细菌性或支原体感染疾病的药物，同样可以应用于制备治疗或预防其他的家禽如鸭、鹅、鸽、鹌鹑等细菌性或支原体感染疾病的药物。
本发明实施例中试验了由细菌感染引起的大肠杆菌病和由支原体感染引起的慢性呼吸道病，基于含恩诺沙星六水合物组合物广泛的杀菌、抑菌作用和杀灭支原体作用之原理，以及含恩诺沙星六水合物组合物药物在家禽体内药代和药效的研究，其他家禽的细菌性疾病和支原体感染疾病，如：大肠杆菌病、鸡白痢、鸡巴氏杆菌病和鸡败血性支原体病等，也有良好的效果，与恩诺沙星组合物相比，能显著提高有效率、治愈率，且不影响增重。
本发明实施例中药物组合物用量，优选以恩诺沙星计每1L水10mg-200mg，更优选每1L水50mg-100mg；连用3-5天。
本领域常用手段是以药物有效成分含量表述有效成分不同晶型的含量，为避免产生误解，本发明制备的含恩诺沙星水合物组合物的药物中，恩诺沙星水合物的含量是以恩诺沙星计算的。
为使本发明更加容易理解，下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围，下列实施例中未提及的具体实验方法，通常按照常规实验方法进行。
实施例1含5％W/V恩诺沙星六水合物的组合物口服液剂型药物的制备及其药物代谢与药效试验
1.恩诺沙星六水合物的制备
取体积比1∶1的异丙醇/水8L加于10L反应瓶中，加入恩诺沙星(浙江国邦药业有限公司，批号：091122-6)400g，室温搅拌混悬一周，滤过，滤饼冷水洗涤2次，每次4L，滤饼置于室温下自然晾干，得到恩诺沙星六水合物。
恩诺沙星六水合物的结构鉴定：采用红外光谱法及X射线衍射法鉴定，红外光谱及X射线衍射图谱分别见图1(纵坐标表示吸收强度，横坐标表示波数)、图2(纵坐标表示强度，横坐标表示2θ)；恩诺沙星原料红外光谱及X射线衍射图谱分别见图3(纵坐标表示吸收强度，横坐标表示波数)、图4(纵坐标表示强度，横坐标表示2θ)。恩诺沙星原料及恩诺沙星六水合物X射线数据见表1、表2。
表1恩诺沙星原料X射线数据
| Angle | d value | Intensity％ |
| 6.9 | 12.80047 | 9.8 |
| 7.226 | 12.22349 | 73 |
| 8.637 | 10.22908 | 9.6 |
| 9.191 | 9.61387 | 14.6 |
| 9.759 | 9.05606 | 100 |
| 10.638 | 8.30929 | 0.8 |
| 12.637 | 6.99936 | 6.6 |
| 13.464 | 6.57107 | 2.4 |
| 14.515 | 6.09754 | 14.8 |
| 14.898 | 5.94184 | 20.6 |
| 15.936 | 5.5568 | 13.7 |
| 16.492 | 5.37069 | 3.8 |
| 17.35 | 5.10716 | 12.5 |
| 17.853 | 4.96428 | 6.1 |
| 18.489 | 4.79489 | 3.2 |
| 18.722 | 4.73569 | 4.6 |
| 19.251 | 4.60695 | 16 |
| 19.542 | 4.53901 | 9.3 |
| 20.186 | 4.39562 | 1.4 |
| 21.26 | 4.17584 | 4.8 |
| 21.463 | 4.13671 | 6.5 |
| 21.8 | 4.0736 | 2.8 |
| 22.607 | 3.9299 | 3 |
| 23.366 | 3.80394 | 8.7 |
| 25.303 | 3.517 | 19.6 |
| 25.761 | 3.45549 | 32 |
| 26.12 | 3.40884 | 6.9 |
| 26.777 | 3.32663 | 2.9 |
| 27.445 | 3.24725 | 7.1 |
| 29.463 | 3.02922 | 2.8 |
| 30.8 | 2.90071 | 2.4 |
| 31.885 | 2.80444 | 1.8 |
| 32.311 | 2.76839 | 1.8 |
| 33.254 | 2.69201 | 2.4 |
| 33.942 | 2.63901 | 1.9 |
| 34.384 | 2.60614 | 1.9 |
| 36.405 | 2.46594 | 1.5 |
| 38.754 | 2.32172 | 2.9 |
表2恩诺沙星六水合物X射线数据
| Angle | d value | Intensity％ |
| 6.95 | 12.70909 | 57.6 |
| 8.145 | 10.84626 | 100 |
| 8.52 | 10.36987 | 2.2 |
| 9.715 | 9.09705 | 3.9 |
| 11.66 | 7.5834 | 86.1 |
| 12.04 | 7.34489 | 2.4 |
| 13.897 | 6.36722 | 6.4 |
| 14.276 | 6.19933 | 9.2 |
| 14.774 | 5.9911 | 5.3 |
| 15.229 | 5.81345 | 7.8 |
| 17.429 | 5.08421 | 14 |
| 18.964 | 4.67602 | 17 |
| 19.454 | 4.55932 | 4.1 |
| 20.113 | 4.41136 | 4.3 |
| 20.727 | 4.28206 | 7.7 |
| 21.844 | 4.06553 | 7.6 |
| 22.784 | 3.89985 | 9.3 |
| 24.175 | 3.67859 | 55.2 |
| 24.747 | 3.59481 | 20.9 |
| 25.723 | 3.46055 | 8.7 |
| 26.361 | 3.37816 | 8.9 |
| 27.016 | 3.29782 | 13.5 |
| 27.833 | 3.20285 | 20.4 |
| 30.071 | 2.96935 | 10.5 |
| 30.727 | 2.90741 | 10 |
| 32.735 | 2.73355 | 7 |
| 33.828 | 2.64766 | 10.2 |
| 37.549 | 2.39338 | 3.9 |
| 39.341 | 2.2884 | 9 |
2.含以恩诺沙星计5％W/V恩诺沙星六水合物组合物及药物的制备
恩诺沙星六水合物：以恩诺沙星计(下同)5％W/V
助溶剂：1％W/V氢氧化钾
防腐剂：正丁醇3％W/V
载体：纯化水至1000ml
制备步骤：
1)KOH溶液的配制：称取氢氧化钾10g，加入纯化水100ml，搅拌溶解后定容至200ml；
2)取纯化水400ml与正丁醇30g混合均匀，混合时控制温度20℃-30℃；
3)加入恩诺沙星六水合物67.6g搅拌混合均匀；
4)缓慢加入上述氢氧化钾溶液，混合均匀；
5)加纯化水定容至1000ml，混匀，0.45um滤膜静压过滤即得，含5％W/V恩诺沙星六水合物组合物。可经口肠道给药，做为治疗或预防家禽细菌性疾病和支原体感染疾病上的口服液药物。
3.含5％W/V恩诺沙星六水合物组合物的口服液药物稳定性试验
试验仪器：SPX-250IC人工气候箱。试验过程：将含5％W/V恩诺沙星六水合物组合物在40±2℃条件下放置6个月，于试验起始、试验进行第1、2、3、6月取样，考察性状、pH值、含量有关项目，与试验起始时的检测结果对比，试验结果表3：
表3加速试验结果
| 考察项目 | 起始状态 | 1月 | 2月 | 3月 | 6月 |
| 性状 | 无色澄明液体 | 无色澄明液体 | 无色澄明液体 | 无色澄明液体 | 无色澄明液体 |
| pH | 11.1 | 11.1 | 11.1 | 11.0 | 11.1 |
| 含量 | 99.8％ | 99.8％ | 99.8％ | 99.7％ | 99.8％ |
结论：含5％W/V恩诺沙星六水合物组合物的口服液药物样品的性状、pH值、含量均无明显变化，说明样品比较稳定。
4.含5％W/V恩诺沙星六水合物组合物的口服液与恩诺沙星口服液对防治人工诱发鸡慢性呼吸道病的疗效试验
含5％W/V恩诺沙星六水合物组合物的口服液和含5％W/V恩诺沙星口服液对鸡慢性呼吸道病进行治疗。海蓝雏鸡120只(抗鸡败血霉形体抗体阴性)，随机平均分为4组，试验前按常规饲养，喂全价饲料，不含任何抗菌药物，自由采食及饮水，并进行临床观察，在60日龄时用于试验。
霉形体菌种：鸡败血霉形体强毒菌种PG31，由中国兽药监察所提供。使用时将菌种接种于牛心消化汤中，于50mL/L CO2条件下37℃培养7d，用普通细菌计数法计数菌数，稀释成每1mL含活菌1.8亿的悬液。
接种量和接种途径：经毒力测定，确定对鸡接种量为0.5mL/只含活菌1.0亿个，接种途径为滴鼻。接种前、后鸡的临床症状观察：主要观察试验鸡的精神状态、食饮欲、粪便性状、呼吸表现等。对死亡鸡进行尸体剖检，取鼻、气管分泌物和肺、气囊等组织进行鸡败血霉形体分离培养。采未死亡鸡血、分离血清，用平板凝集试验检测抗鸡败血霉形体抗体。
试验性治疗：接种鸡出现临床症状后，对第3、4组鸡饮水给药，连续5d，观察30d，记录各组鸡的临床表现与发病、死亡情况，对死亡鸡做鸡败血霉形体分离培养以确定死亡原因。
药物疗效评价指标：检查中，以未死亡鸡血清抗鸡败血霉形体抗体转为阳性者说明人工感染成功。药物疗效用保护率表示。凡在试验期间出现慢性呼吸道病的临床症状并有部分鸡死亡，尸体剖检有比较特征的病变，并从鼻、气管分泌物及肺与气囊等组织中分离到鸡败血霉形体PG31的判为霉形体感染死亡。
表4恩诺沙星口服液对人工发鸡慢性呼吸道病的疗效试验分组及处理
| 组号 | 组别 | 只数 | 体重(g) | 处理 | 用量 |
| 1 | 健康对照组 | 30 | 150.04±2.79 | 不攻毒，不治疗 | / |
| 2 | 阴性对照组 | 30 | 150.56±1.01 | 攻毒，不治疗 | / |
| 3 | 恩诺沙星六水合物口服液组 | 30 | 159.21±3.12 | 攻毒，治疗 | 1mL/L |
| 4 | 恩诺沙星口服液组 | 30 | 157.32±2.06 | 攻毒，治疗 | 1mL/L |
试验鸡的临床症状与病变试验鸡接种鸡败血霉形体后第4d开始表现精神沉郁，食欲不振，第5d出现明显的呼吸道症状，如咳嗽、喷嚏、流鼻液等，严重者呼吸困难，病鸡张口呼吸。
疗效结果：
将保护率、死亡率、相对增重率数据概括在下面的表5中。
表5恩诺沙星口服液对鸡慢性呼吸道病的治疗情况及试验结果
| 组号 | 组别 | 保护率(％) | 死亡率(％) | 相对增重率(％) |
| 1 | 健康对照组 | / | / | 100.0 |
| 2 | 阴性对照组 | / | / | 73.2 |
| 3 | 恩诺沙星六水合物口服液组 | 83.3 | 16.7 | 982 |
| 4 | 恩诺沙星口服液组 | 56.6* | 43.7* | 73.2* |
注*表示差异显著(P＜0.05)
由表5可知，恩诺沙星六水合物口服液组对人工感染诱发鸡慢性呼吸道病的保护率、死亡率与恩诺沙星口服液组相比差异显著(P＜0.05)；恩诺沙星六水合物口服液组的相对增重率显著高于恩诺沙星口服液组(P＜0.05)，与健康对照组相比差异不显著(P＞0.05)。
恩诺沙星六水合物口服液组通过饮水给药治疗鸡慢性呼吸道病感染有良好的效果，与恩诺沙星口服液组相比能提高有效率、治愈率，且不影响增重。根据本试验结果，推荐恩诺沙星六水合物口服液按1mL/L(以恩诺沙星计50mg/L)饮水给药1次/d，连用5d，对鸡慢性呼吸道病的感染可取得良好的治疗效果。
实施例2含以恩诺沙星计5％W/W恩诺沙星六水合物的组合物粉末剂型药物的制备及其药物代谢与药效试验
1.恩诺沙星六水合物的配制，参见实施例1。
2.含以恩诺沙星计(下同)5％W/W恩诺沙星六水合物组合物及药物的制备
恩诺沙星六水合物：5％W/W
助溶剂：2％W/W碳酸钠
载体：蔗糖至全量
制备步骤
1)取恩诺沙星六水合物67.6g、碳酸钠20g粉碎过筛
2)蔗糖粉912.4g碎过筛
3)将上述粉末混合均匀，即得含5％W/W恩诺沙星六水合物组合物。
上述含5％W/W恩诺沙星六水合物组合物可溶性粉，可经口肠道给药，用于治疗或预防家禽细菌性疾病和支原体感染疾病。
3.含5％W/W恩诺沙星六水合物组合物的可溶性粉药物稳定性试验，参见实施例1，试验结果如下：含5％W/W恩诺沙星六水合物组合物(无防腐剂配方)的可溶性粉样品的性状无明显变化，pH值无明显变化，含量稍有下降，说明供试品比较稳定。
4.含5％W/W恩诺沙星六水合物组合物的可溶性粉与5％W/W恩诺沙星可溶性粉在鸡体内的药物代谢动力学比较
试验动物为80日龄海蓝蛋鸡，试验鸡20只，每组10只，随机分组笼养，全价饲料不含抗菌药物，自由饮水。经预饲1周后试验，分为恩诺沙星六水合物可溶性粉、恩诺沙星可溶性粉，临用前用无菌蒸馏水(加适量1mol/L NaOH助溶)配成1g/L质量浓度供内服，剂量均为10mg/kg，试验前禁食16h，给药后禁饲4h。鸡只侧卧保定，分离翼下静脉，给药前采静脉血1次，此后给药后0.16h、033h、0.5h、1h、2h、3h、4h、6h、8h、12h、24h采血，每次采血量约2mL，置于含肝素钠的离心管中，当天分离血浆，置低温(-20℃)保存。
血浆药物提取方法500μL血浆加入25μL磷酸和100μL高氯酸，3000rpm涡旋5min，15000rpm离心10min，吸取上清液，0.22μm过滤进样。
色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，ACQUITY
BEH C18柱(1.7μm 2.1×50mm)。以乙腈-磷酸溶液(将0.025mol/L的磷酸用三乙胺调pH值至3.0)为流动相，检测波长为278nm，0～10min乙腈-磷酸溶液比例7∶93，10～15min比例13∶87，15～17min比例7∶93，理论板数按恩诺沙星峰计算应不低于1500，柱温35℃，流速0.2mL/min，样品盘5℃，进样量10μL。药时曲线图如图6所示。二种可溶性粉体内过程均符合有吸收二室模型，含5％W/W恩诺沙星六水合物组合物的可溶性粉与5％W/W恩诺沙星可溶性粉在鸡体内的药物代谢动力学过程相比，药代动力学参数见表4。
表4鸡口服后药物代谢动力学参数计算结果
| 参数 | 恩诺沙星六水合物可溶性粉 | 恩诺沙星可溶性粉 |
| AUC(h·μg/mL) | 13.27±2.37 | 7.16±1.28 |
| T(1/2)Ka(h) | 1.43±0.312 | 1.96±0.082 |
| T(1/2)Ke(h) | 8.34±2.39 | 7.56±2.36 |
| Tmax(h) | 1.75±0.46 | 1.54±0.53 |
| Cmax(μg/mL) | 1.57±0.31 | 1.25±0.48 |
注：AUC：药时曲线下面积，T(1/2)Ka：吸收半衰期，T(1/2)Ke：消除半衰期，Tmax：达峰时间，Cmax：达峰浓度。
恩诺沙星可溶性粉的生物利用度仅为恩诺沙星六水合物可溶性粉的53.9％，恩诺沙星六水合物可溶性粉在鸡体内峰浓度为恩诺沙星可溶性粉的1.25倍。由于喹诺酮类药物是浓度依赖型药物，其临床治疗效果与Cmax和AUC有很大关系。浓度依赖性抗生素的药效学参数是：24h药物浓度时间曲线下面积AUC/MIC，即AUC/MIC＞125～250h时不但起效快，且能有效地杀灭细菌和抑制耐药菌株产生，临床有效率可达＞90％。以及血清药物浓度Cmax/MIC的比值＞8～12，临床治疗效果比较好，含5％W/W恩诺沙星及恩诺沙星六水合物对革兰氏阴性菌多杀性巴氏杆菌和大肠杆菌、沙门氏菌的MIC90为0.008-0.06μg/mL，恩诺沙星六水合物可溶性粉和恩诺沙星可溶性粉的AUC/MIC90＞281.2±39.5h和119.6±21.3h，Cmax/MIC90＞26.2±5.2和20.8±8.0。
恩诺沙星六水合物可溶性粉与恩诺沙星可溶性粉相比，在鸡体内的药代动力学特征具有峰浓度较高，AUC较大，生物利用度较高的特点。
5.含5％W/W恩诺沙星六水合物组合物可溶性粉与5％W/W恩诺沙星可溶性粉对人工诱发鸡大肠杆菌病的治疗效果
试验动物，选健康海蓝鸡公雏120只，由洛阳畜康牧业有限公司提供。按试验要求，舍内分组笼养，喂无药全价饲料，常规管理。试验期间未进行任何疫苗免疫接种。
供试菌种：鸡大肠杆菌(血清型O78)购自中国兽药监察所。分别将保存的鸡大肠杆菌O78接种于营养琼脂培养基37℃培养24h，挑取典型菌落接种于普通肉汤，37℃培养18h取出。用平板计数法测定菌液的浓度为鸡大肠杆菌为1.6×108CFU/mL，经预试验一周后，除空白对照组外，其它各组攻毒量为每只鸡胸、气囊各注射大肠杆菌菌液0.2mL，接种后观察各组试验鸡的精神、采食、呼吸，粪便等临床情况；对死亡鸡立即进行病理剖检，从肝脏中分离病原进行培养。
试验性治疗 将供试药物加入饮用水中充分溶解后饮用(即混饮)，连用4d。鸡大肠杆菌接种12h后，试验鸡表现为精神委顿，腹泻，站立不稳，走路摇摆，呼吸困难，眼炎等临床症状。随后试验随机分为4组，每组30只，按表1剂量饮水给药，连用4d。开始治疗后1周内观察鸡临床症状变化，对死鸡进行剖检和病原分离培养。对试验性鸡大肠杆菌病的疗效试验见表5。
表5人工发鸡大肠杆菌的疗效试验分组及处理
| 组号 | 组别 | 只数 | 体重 | 处理 | 用量(mg/L) |
| 1 | 健康对照组 | 30 | 180.04±2.79 | 不攻毒，不治疗 | / |
| 2 | 阴性对照组 | 30 | 183.26±1.01 | 攻毒，不治疗 | / |
| 3 | 恩诺沙星六水合物可溶性粉组 | 30 | 179.21±3.12 | 攻毒，治疗 | 75 |
| 4 | 恩诺沙星可溶性粉组 | 30 | 182.32±2.06 | 攻毒，治疗 | 75 |
疗效评价指标 治愈：经用药治疗后临床症状完全消失，精神及饮食恢复正常，统计治愈数，计算治愈率。显效：经用药治疗后临床症状明显减轻，精神及饮食恢复好转，统计显效数，计算显效率。有效为治愈率与显效率之和。无效：经用药治疗后临床症状未消失，病情未好转及治疗期间因本病死亡的均视为无效，统计无效数，计算无效率。相对增重率：按各用药组与空白对照组的平均增重之比算出。
将治愈率、显效率、有效率、相对增重率数据概括在下面的表6中。
表6恩诺沙星可溶性粉对试验鸡大肠杆菌的治疗情况及试验结果
| 组号 | 组别 | 治愈率(％) | 显效率(％) | 有效率(％) | 死亡率(％) | 相对增重率(％) |
| 1 | 健康对照组 | / | / | / | / | 100.0 |
| 2 | 阴性对照组 | / | / | 30 | 63.3 | 73.2 |
| 3 | 恩诺沙星六水合物可溶性粉组 | 83.3 | 13.3 | 96.7 | 3.3 | 95.6 |
| 4 | 恩诺沙星可溶性粉组 | 63.3 | 10 | 73.3 | 23.3 | 74.2 |
由表6可知恩诺沙星六水合物可溶性粉组与恩诺沙星可溶性粉组相比能明显提高对人工感染诱发及大肠杆菌病的治愈率、有效率；恩诺沙星六水合物可溶性粉组的相对增重率显著高于恩诺沙星可溶性粉组(P＜0.05)，与健康对照组相比差异不显著(P＞0.05)。
恩诺沙星六水合物可溶性粉组通过饮水给药治疗鸡大肠杆菌感染有良好的效果，与恩诺沙星可溶性粉组相比能提高有效率、治愈率，且不影响增重。根据本试验结果，推荐恩诺沙星六水合物可溶性粉按以恩诺沙星计75mg/L饮水，1次/d，连用4d，对及大肠杆菌病的感染可取得良好的治疗效果。
实施例3-11含恩诺沙星六水合物的组合物其他配比的药物的制备及其药物代谢与药效试验
1.恩诺沙星六水合物的组合物的制备，同实施例1。
2.含恩诺沙星六水合物的组合物的药物制备
实施例3中制备了以恩诺沙星计10％W/W恩诺沙星六水合物组合物及粉末剂型药物。如下所述：
恩诺沙星六水合物：以恩诺沙星计10％W/W
助溶剂：碳酸钠4％W/W
载体：蔗糖至全量
制备步骤
1)取恩诺沙星六水合物135.1g、碳酸钠40g粉碎过筛
2)蔗糖粉824.9g碎过筛
3)将上述粉末混合均匀，即得以恩诺沙星计10％W/W恩诺沙星六水合物可溶性粉剂型药物。
实施例4中以恩诺沙星计2.5％W/W恩诺沙星六水合物组合物及药物的制备。
恩诺沙星六水合物：以恩诺沙星计2.5％W/W
助溶剂：碳酸氢钠5％W/W
载体：乳糖至全量
制备步骤
1)取恩诺沙星六水合物33.8g、碳酸氢钠50g粉碎过筛
2)乳糖916.2g粉碎过筛
3)将上述粉末混合均匀，即得以恩诺沙星计2.5％W/W恩诺沙星六水合物可溶性粉末剂型药物。
实施例5中制备了以恩诺沙星计20％W/W恩诺沙星六水合物组合物及药物。
恩诺沙星六水合物：20％W/W
助溶剂：精氨酸20％W/W
载体：蔗糖至全量
制备步骤
1)取恩诺沙星六水合物270.3g、精氨酸200g粉碎过筛
2)蔗糖529.7g粉碎过筛
3)将上述粉末混合均匀，即得以恩诺沙星计20％W/W恩诺沙星六水合物组合物及药物。
实施例6中制备了以恩诺沙星计2％W/W恩诺沙星六水合物组合物及药物
恩诺沙星六水合物：2％W/W
助溶剂：精氨酸1％W/W
载体：蔗糖至全量
制备步骤
1)取恩诺沙星六水合物27.0g、精氨酸10g粉碎过筛
2)蔗糖963g粉碎过筛
3)将上述粉末混合均匀，即得2％W/W恩诺沙星六水合物组合物及药物。
实施例7中5％W/V恩诺沙星六水合物组合物及口服液药物的制备
恩诺沙星六水合物：5％W/V
助溶剂：氢氧化钾1％W/V
防腐剂：正丁醇5％W/V
载体：纯化水至1000ml
制备步骤：
1)KOH溶液的配制：称取氢氧化钾10g，加入纯化水100ml，搅拌溶解后定容至200ml；
2)取纯化水400ml与正丁醇50g混合均匀，混合时控制温度20℃-30℃；
3)加入恩诺沙星六水合物67.6g搅拌混合均匀；
4)缓慢加入上述氢氧化钾溶液，混合均匀；
5)加纯化水定容至1000ml，混匀，0.45um滤膜静压过滤即得5％W/V恩诺沙星六水合物组合物及口服液药物。
实施例8中10％W/V恩诺沙星六水合物组合物及口服液药物的制备
恩诺沙星六水合物：10％W/V
助溶剂：氢氧化钾2％W/V
防腐剂：正丁醇3％W/V
载体：纯化水至1000ml
制备步骤：
1)KOH溶液的配制：称取氢氧化钾20g，加入纯化水100ml，搅拌溶解后定容至200ml；
2)取纯化水400ml与正丁醇30g混合均匀，混合时控制温度20℃-30℃；
3)加入恩诺沙星六水合物135.1g搅拌混合均匀；
4)缓慢加入上述氢氧化钾溶液，混合均匀；
5)加纯化水定容至1000ml，混匀，0.45um滤膜静压过滤即得10％W/W恩诺沙星六水合物组合物及口服液药物。
实施例9中2.5％W/V恩诺沙星六水合物组合物及口服液药物的制备
恩诺沙星六水合物：2.5％W/V
助溶剂：氢氧化钠2％W/V
防腐剂：正丁醇5％W/V
载体：纯化水至1000ml
制备步骤：
1)NaOH溶液的配制：称取氢氧化钠25g，加入纯化水100ml，搅拌溶解后定容至200ml；
2)取纯化水400ml与正丁醇50g混合均匀，混合时控制温度20℃-30℃；
3)加入恩诺沙星六水合物33.8g搅拌混合均匀；
4)缓慢加入上述氢氧化钠溶液，混合均匀；
5)加纯化水定容至1000ml，混匀，0.45um滤膜静压过滤即得。
实施例10中20％W/V恩诺沙星六水合物组合物及口服液药物的制备
恩诺沙星六水合物：20％W/V
助溶剂：碳酸钠4％W/V
防腐剂：正丁醇7％W/V
载体：纯化水至1000ml
制备步骤：
1)碳酸钠溶液的配制：称取碳酸钠40g，加入纯化水100ml，搅拌溶解后定容至200ml；
2)取纯化水400ml与正丁醇70g混合均匀，混合时控制温度20℃-30℃；
3)加入恩诺沙星六水合物270.3g搅拌混合均匀；
4)缓慢加入上述碳酸钠溶液，混合均匀；
5)加纯化水定容至1000ml，混匀，0.45um滤膜静压过滤即得。
实施例11中2.5％W/V恩诺沙星六水合物组合物及口服液药物的制备
恩诺沙星六水合物：2.5％W/V
助溶剂：氢氧化钠0.5％W/V
防腐剂：正丁醇3％W/V
载体：纯化水至1000ml
制备步骤：
1)碳酸钠溶液的配制：称取氢氧化钠5g，加入纯化水100ml，搅拌溶解；
2)取纯化水400ml与正丁醇30g混合均匀，混合时控制温度20℃-30℃；
3)加入恩诺沙星六水合物33.8g搅拌混合均匀；
4)缓慢加入上述氢氧化钠溶液，混合均匀；
5)加纯化水定容至1000ml，混匀，0.45um滤膜静压过滤即得。
3.含恩诺沙星六水合物的组合物其他配比的药物稳定性试验
在实施例3-11中，试验方法为加速试验，参见实施例1，实验结果：经过加速试验，样品的性状无明显变化，pH值无明显变化，含量稍有下降，说明供试品比较稳定。
4.含恩诺沙星六水合物的组合物其他配比的药物药代学试验和药效学试验。
在实施例3-11中，分别试验了含恩诺沙星六水合物的组合物其他配比的药物药代学参数和药效学参数，试验方法参见实施例2，其结果与实施例2差异不大；分别试验了含恩诺沙星六水合物的组合物其他配比的药物的在治疗鸡的大肠杆菌病和慢性呼吸道病的疗效，试验参照实施例1和实施例2，药物组合物用量优选以恩诺沙星计每1L水10mg-200mg，更优选每1L水50mg-100mg。发现含恩诺沙星六水合物的组合物其他配比的药物对鸡两种常见细菌性和支原体感染疾病均有良好的疗效，各个配比药物差异不大，但均显著好于使用恩诺沙星水合物的药物疗效。综上，本发明提供了一种含恩诺沙星六水合物的组合物，其中含有精氨酸、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠中任意一种或任意二种的混合物或者氢氧化钾、氢氧化钠、精氨酸、碳酸钾、碳酸钠和乙醇胺中任意一种或任意二种的混合物构成助溶剂。本发明使用的助溶剂不仅能够帮助含恩诺沙星六水合物组合物快速溶解到药物可接受的载体中，而且能够促进含恩诺沙星六水合物在家禽体内中吸收和利用，能有效的治疗或预防常见的家畜细菌性疾病和支原体感染疾病。
其次，本发明提供的含恩诺沙星六水合物组合物，与恩诺沙星组合物药物相比，具有在家禽体内血药浓度峰浓度高，生物利用度高，在药代动力学以及并且临床效果方面好的特点，可以替代恩诺沙星及其组合物，可制备在家禽临床上广泛使用的药物，具有广阔的市场前景和价值。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (19)
1.一种含恩诺沙星六水合物的组合物，其特征在于，所述组合物中包括有效剂量的：
a：恩诺沙星六水合物
b：药物上可接受的载体。
2.如权利要求书1所述的组合物，其特征在于，所述组合物包括：
a)以恩诺沙星计2％至20％W/W的恩诺沙星六水合物；
b)1％至20％W/W的助溶剂；
c)药物上可接受的载体至全量。
3.如权利要求书2所述的的组合物，其特征在于，所述组合物组分b所述的助溶剂选自精氨酸、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠中任意一种或任意二种的混合物。
4.如权利要求书2所述的的组合物，其特征在于，所述组合物组分c所述的载体选自蔗糖、葡萄糖、乳糖中任意一种或任意二种的混合物。
5.如权利要求书1所述的组合物，其特征在于，所述组合物包括：
a)以恩诺沙星计2.5％至20％W/V的恩诺沙星六水合物；
b)0.5％至4％W/V的助溶剂；
c)3％至7％W/V的防腐剂；
d)纯化水至全量。
6.如权利要求书5所述的的组合物，其特征在于，所述组合物组分b所述的助溶剂选自氢氧化钾、氢氧化钠、精氨酸、碳酸钾、碳酸钠和乙醇胺中任意一种或任意二种的混合物。
7.如权利要求书5所述的的组合物，其特征在于，所述组合物组分c所述的防腐剂选自正丁醇、苯甲醇和苯丙醇中任意一种或任意二种的混合物。
8.如权利要求书1所述的组合物，其特征在于，所述组合物包括：
a)以恩诺沙星计5％W/W的恩诺沙星六水合物；
b)2％W/W的碳酸钠；
c)蔗糖至全量。
9.如权利要求书1所述的组合物，其特征在于，所述组合物包括：
a)以恩诺沙星计10％W/W的恩诺沙星六水合物；
b)4％W/W的碳酸钠；
c)蔗糖至全量。
10.如权利要求书1所述的组合物，其特征在于，所述组合物包括：
a)以恩诺沙星计2.5％W/W的恩诺沙星六水合物；
b)5％W/W的碳酸氢钠；
c)乳糖至全量。
11.如权利要求书1所述的组合物，其特征在于，所述组合物包括：
a)以恩诺沙星计5％W/V的恩诺沙星六水合物；
b)1％W/V的氢氧化钾；
c)3％W/V的正丁醇；
d)水至全量。
12.如权利要求书1所述的组合物，其特征在于，所述组合物包括：
a)以恩诺沙星计10％W/V的恩诺沙星六水合物；
b)2％W/V的氢氧化钾；
c)3％W/V的正丁醇；
d)水至全量。
13.权利要求书1-12中任意一项中所述含恩诺沙星六水合物的组合物在制备治疗或预防家禽细菌性疾病和支原体感染疾病的药物中的应用。
14.如权利要求书13所述的应用，其特征在于，所述的家禽细菌性疾病和支原体感染疾病包括：大肠杆菌病、白痢、巴氏杆菌病和败血性支原体病。
15.如权利要求书13所述的应用，其特征在于，所述的家禽细菌性疾病和支原体感染疾病包括：鸡白痢、鸡巴氏杆菌病和鸡败血性支原体病。
16.如权利要求书13中所述的应用，其特征在于，所述的家禽包括鸡、鸭、鹅等。
17.如权利要求书13所述的应用，其特征在于，所述含恩诺沙星六水合物的组合物制备的药物途径是经口肠道给药的。
18.如权利要求书13所述的应用，所述的药物用量以恩诺沙星计每1L水10mg-200mg；连用3-5天
19.如权利要求书13所述的应用，所述的药物用量以恩诺沙星计每1L水50mg-100mg；连用3-5天。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2010102168795A CN101961335B (zh) | 2010-06-30 | 2010-06-30 | 一种含恩诺沙星六水合物组合物及其在制备治疗或预防家禽疾病的药物中的应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2010102168795A CN101961335B (zh) | 2010-06-30 | 2010-06-30 | 一种含恩诺沙星六水合物组合物及其在制备治疗或预防家禽疾病的药物中的应用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN101961335A true CN101961335A (zh) | 2011-02-02 |
| CN101961335B CN101961335B (zh) | 2012-04-25 |
Family
ID=43514512
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2010102168795A Active CN101961335B (zh) | 2010-06-30 | 2010-06-30 | 一种含恩诺沙星六水合物组合物及其在制备治疗或预防家禽疾病的药物中的应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN101961335B (zh) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1273092A (zh) * | 2000-04-04 | 2000-11-15 | 华南农业大学 | 喹诺酮类药水溶性粉 |
| CN1288725A (zh) * | 2000-06-30 | 2001-03-28 | 程广亚 | 畜禽注射液及其系列产品的制备方法 |
| WO2008092576A1 (de) * | 2007-01-31 | 2008-08-07 | Bayer Animal Health Gmbh | Enrofloxacin-hexahydrat |
-
2010
- 2010-06-30 CN CN2010102168795A patent/CN101961335B/zh active Active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1273092A (zh) * | 2000-04-04 | 2000-11-15 | 华南农业大学 | 喹诺酮类药水溶性粉 |
| CN1288725A (zh) * | 2000-06-30 | 2001-03-28 | 程广亚 | 畜禽注射液及其系列产品的制备方法 |
| WO2008092576A1 (de) * | 2007-01-31 | 2008-08-07 | Bayer Animal Health Gmbh | Enrofloxacin-hexahydrat |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| 《兽药使用指南.化学药品卷：中华人民共和国兽药典：2005年版》 20060430 中国兽药典委员会 "兽药使用指南.化学药品卷：中华人民共和国兽药典：2005年版" 中国农业出版社 78-80 1-19 , 第1版 1 * |
| 《新全实用兽药手册》 20090930 胡功政 等 "新全实用兽药手册" 河南科学技术出版社 114-116，120，121 1-19 , 第4版 1 * |
| 《新编鸡场疾病控制技术》 20100131 范红结 等 "新编鸡场疾病控制技术" 化学工业出版社 57，58 1-19 , 第1版 1 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN101961335B (zh) | 2012-04-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102151256B (zh) | 原儿茶酸在制备防治畜禽病毒感染性疾病的药物中的应用 | |
| CN103169773B (zh) | 一种增强禽畜免疫力的中药复方制剂及其制备方法 | |
| CN101596246B (zh) | 乌梅提取物和酸枣仁提取物复方制剂及其制备方法和应用 | |
| CN101209330A (zh) | 一种具有清热解毒、驱虫保肝功效的复方中药颗粒剂 | |
| CN104906121B (zh) | 含泰地罗新的药物组合物 | |
| CN102008667B (zh) | 一种具有抗菌消炎功效的中药组合物的制备方法 | |
| CN101317904B (zh) | 乌梅提取物在制备抗畜禽病毒药物中的用途 | |
| CN104922140B (zh) | 一种泰地罗新组合物及其在治疗或预防禽类呼吸道疾病中的应用 | |
| CN109568301A (zh) | 一种没食子酸、大黄酸复合配方制备方法及其应用 | |
| CN103006617B (zh) | 一种癸氧喹酯口服微囊制剂及其制备工艺 | |
| CN104971124B (zh) | 一种药物组合物的新用途 | |
| CN104622864B (zh) | 绿原酸在制备预防和治疗原发性皮肤t细胞淋巴癌的药物中的用途 | |
| CN101961335B (zh) | 一种含恩诺沙星六水合物组合物及其在制备治疗或预防家禽疾病的药物中的应用 | |
| CN102038881B (zh) | 一种具有抗菌消炎功效的中药组合物 | |
| CN108619498A (zh) | 一种兔球虫病疫苗及其应用 | |
| CN101933927A (zh) | 一种含恩诺沙星六水合物组合物及其在制备治疗或预防家畜疾病的药物中的应用 | |
| CN106344523A (zh) | 一种虎杖苷磷脂复合物颗粒剂的制备方法与应用 | |
| CN103211818A (zh) | 一种治疗或预防家畜细菌性和支原体疾病的药物组合物及其用途 | |
| CN107349376B (zh) | 一种抗鸡球虫益生药物及其制备方法和应用 | |
| CN110172524A (zh) | 制定鸡产气荚膜梭菌对阿维拉霉素的耐药判定标准的方法 | |
| CN108272788B (zh) | 葛根素在制备防治猪病毒感染的药物中的用途、防治猪病毒感染的药物及猪饲料添加剂 | |
| CN109925326A (zh) | 杀线虫性真菌与驱虫药联合制剂 | |
| CN104172149B (zh) | 一种中国被毛孢在药品、保健食品或食品中应用 | |
| CN114209732B (zh) | 诺卡氏菌病的防治药物及其应用 | |
| CN1939380B (zh) | 一种抗感染、抗病毒以及解热镇痛的药物组合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: HENAN XINZHENGHAO BIO-ENGINEERING CO., LTD. Effective date: 20120621 |
|
| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20120621 Address after: 471000 Henan province Luoyang City luonan New District Governance and Road No. 15 Co-patentee after: Henan Xinzhenghao Bio-engineering Co., Ltd. Patentee after: Luoyang Huizhong Animal Medicine Co., Ltd. Address before: 471000 Henan province Luoyang City luonan New District Governance and Road No. 15 Patentee before: Luoyang Huizhong Animal Medicine Co., Ltd. |
|
| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: HENAN XINZHENGHAO BIO-ENGINEERING CO., LTD. PULAIK Free format text: FORMER OWNER: HENAN XINZHENGHAO BIO-ENGINEERING CO., LTD. Effective date: 20140228 |
|
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20140228 Address after: 471000 Henan province Luoyang City luonan New District Governance and Road No. 15 Patentee after: Luoyang Huizhong Animal Medicine Co., Ltd. Patentee after: Henan Xinzhenghao Bio-engineering Co., Ltd. Patentee after: Pulaike Biological Engineering Co., Ltd. Address before: 471000 Henan province Luoyang City luonan New District Governance and Road No. 15 Patentee before: Luoyang Huizhong Animal Medicine Co., Ltd. Patentee before: Henan Xinzhenghao Bio-engineering Co., Ltd. |
|
| TR01 | Transfer of patent right |