JP5131926B2 - 医薬用水和物 - Google Patents

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Description

本発明は、医薬品製剤、とりわけ固形製剤、の製造のための医薬品原末として適した化合物に関する。
式（Ｉ）：
Figure 0005131926
で示される構造を有する新規なキノロン化合物は、グラム陰性菌だけでなく、キノロン系抗菌薬にも低感受性となったグラム陽性球菌に対しても強い抗菌活性を有し、優れた安全性及び体内動態を有する医薬として優れた特性を有するキノロン系合成抗菌薬として期待される化合物である（特許文献１参照）。
ある化合物を医薬として提供するためには各種製剤、とりわけ固形製剤、を製造できる特性を有する、医薬品原末として適した特性の化合物（あるいは結晶）が必要である。この様な化合物としては、例えば、化学的安定性に優れ、吸脱湿を起こさない、あるいは結晶転換を起こさないこと、また、水和物であれば結晶水の脱離がないこと等安定性に優れていることが求められる。さらに、この様な安定性（貯蔵安定性）を有する化合物であっても、これを得るために使用する溶媒が安全に使用できるものであることも必要である。
しかしながら式（Ｉ）の化合物についてはそのような特性を充足する化合物は明らかにされていなかった。
特願２００５−１４６３８６号
本発明の目的は、式（Ｉ）の化合物に関して固形製剤製造用の医薬品原末として採用し得る特性を有する化合物を提供することである。
本発明者らは、式（Ｉ）で表される化合物の１／２水和物（下式；なお、本明細書では単に『１／２水和物』と略すこともある。）
Figure 0005131926
は十分な保存安定性を有し、さらにその調製についても安全性に優れる溶媒から調製できることを明らかにし、医薬品原末として必須な特性を備えることを見出して本発明を完成させた。
すなわち、本発明は、式（Ｉ）
Figure 0005131926
で表わされる化合物の１／２水和物に関するものである。
すなわち以下の態様；
１． ７−［（７Ｓ）−７−アミノ−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸・１／２水和物；
２． 下記式
Figure 0005131926
で表わされる化合物；
に関する。
また、本発明は上記１／２水和物を含有する医薬に関する。
さらに本発明は、上記１／２水和物及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物に関する。
さらに本発明は、上記１／２水和物の医薬製造のための使用に関する。
さらに本発明は、上記１／２水和物の有効量を投与することを特徴とする感染症の予防治療法に関する。
本発明は、安定で調製の容易な化合物を提供し、本発明によれば医薬品原末として優れた特性の化合物を提供できる。
式（Ｉ）の化合物のＰＲＳＰマウス肺局所感染モデルにおける治療効果を示す図である。 式（Ｉ）の化合物の大腸菌によるラット単純性膀胱炎モデルにおける治療効果を示す図である。 本発明化合物［７−［（７Ｓ）−７−アミノ−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸・１／２水和物］の粉末Ｘ線回折スペクトルを示す図である。 本発明化合物の熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）スペクトルを示す図である。 本発明化合物の吸脱湿挙動パターンを示す図である。 本発明化合物の加熱脱水（６０℃）後の吸脱湿変化のパターンを示す図である。 本発明化合物の加熱処理時Ｘ線回折スペクトルにおける変化のパターンを示す図である。
式（Ｉ）の化合物は、例えば後記参考例１〜１１又は参考例１２〜２２に従って製造することができる。すなわち、参考例１〜１１によれば、式（Ｉ）の化合物は、下記反応式に従って製造することができる。
Figure 0005131926
また、参考例１２〜２２によれば、式（Ｉ）の化合物は、下記反応式に従って製造することができる。
Figure 0005131926
本発明の１／２水和物は、式（Ｉ）の化合物をアセトニトリルから再結晶して得ることができる。１／２水和物を調製するためには種々の形態の式（Ｉ）の化合物を使用することができる。この様な化合物としては、例えば無水物や参考例で得られているエタノール和物、そして１／２水和物自体の粗体等を挙げることができる。
アセトニトリルから再結晶するときのアセトニトリルの使用量は出発原料に対して５〜２０（ｖ／ｗ）程度、好ましくは５〜１５（ｖ／ｗ）程度を使用すればよい。再結晶自体はこの分野で通常実施される方法に従えばよい。例えば、原料をアセトニトリルに加えて５０℃に加熱して溶解し、２５℃に冷却することにより、１／２水和物結晶を析出させるのが好ましい。
アセトニトリル以外の溶媒を使用しても本願の１／２水和物を取得することができる。このような溶媒としては例えば、エステル類、ケトン類及びエーテル類を挙げることができる。エステル類としてはギ酸エチル、酢酸メチルを挙げることができ；ケトン類としてはメチルエチルケトン、メチルイソプロピルケトン、２−ペンタノン、３−ペンタノンを挙げることができ；エーテル類としてはテトラヒドロフランを挙げることができる。さらにこれらの溶媒は、アルコール又は水との混合溶媒として使用することもできる。これらの溶媒を用いた場合も、アセトニトリルを用いた場合と同様に、原料を溶媒に加えて５０℃に加熱して溶解し、２５℃に冷却することにより１／２水和物を析出させればよい。
本発明の１／２水和物は、驚くべきことに次のような優れた特性を有することが判明した。
すなわち；
１．湿度変化によっても重量変化は微小であり、安定な吸脱湿挙動であること、
２．加熱脱水後の吸脱湿変化では、脱水後の復水も速やかで、吸湿後の挙動も加熱処理前と変化がないこと、
３．加熱脱水後の結晶形変化において、脱水後も結晶状態を維持しており吸水しても安定な１／２水和物に戻り、速やかな復水が起こること、
４．保存中に結晶形の変化を生じないこと、
５．湿熱条件下、乾熱条件下でいずれも安定で含量変化を来たさないこと、
が判明し、安定性に優れる化合物であり、医薬品原末として好ましい化合物であることが判明した。
本発明の１／２水和物は、強い抗菌作用を有することから、ヒト、動物及び魚類用の医薬として、又は農薬、食品の保存剤として使用することができる。本発明１／２水和物を人体用の医薬として使用する場合、投与量は成人一日当たり５０ｍｇ〜１ｇであり、１００〜５００ｍｇがより好ましい。また、動物用としての投与量は投与の目的、処置すべき動物の大きさ、感染した病原菌の種類、程度によって異なるが、一日量として一般的に動物の体重１ｋｇ当たり１〜２００ｍｇであり、５〜１００ｍｇがより好ましい。この一日量を一日１回、又は２〜４回に分けて投与する。尚、一日量は必要によっては上記の量を超えてもよい。
本発明の１／２水和物は、各種の感染症の原因となる広範囲の微生物類に対して活性であり、これらの病原体によって引き起こされる疾病を治療、予防又は軽減することができる。本発明の化合物が有効なバクテリア類又はバクテリア様微生物類としては、ブドウ球菌属、化膿レンサ球菌、溶血レンサ球菌、腸球菌、肺炎球菌、ペプトストレプトコッカス属、淋菌、大腸菌、シトロバクター属、シゲラ属、肺炎桿菌、エンテロバクター属、セラチア属、プロテウス属、緑膿菌、インフルエンザ菌、アシネトバクター属、カンピロバクター属、トラコーマクラミジア等を挙げることができる。
これらの病原体によって引き起こされる疾病としては、毛嚢炎、せつ、よう、丹毒、蜂巣炎、リンパ管（節）炎、ひょう疸、皮下膿瘍、汗腺炎、集簇性ざ瘡、感染性粉瘤、肛門周囲膿瘍、乳腺炎、外傷・熱傷・手術創などの表在性二次感染、咽喉頭炎、急性気管支炎、扁桃炎、慢性気管支炎、気管支拡張症、びまん性汎細気管支炎、慢性呼吸疾患の二次感染、肺炎、腎盂腎炎、膀胱炎、前立腺炎、副睾丸炎、淋菌性尿道炎、非淋菌性尿道炎、胆のう炎、胆管炎、細菌性赤痢、腸炎、子宮付属器炎、子宮内感染、バルトリン腺炎、眼瞼炎、麦粒腫、涙嚢炎、瞼板腺炎、角膜潰瘍、中耳炎、副鼻腔炎、歯周組織炎、歯冠周囲炎、顎炎、腹膜炎、心内膜炎、敗血症、髄膜炎、皮膚感染症等を挙げることができる。
さらに本発明の１／２水和物が有効な抗酸菌類として、結核菌群（マイコバクテリウム チュバクロシス、Ｍ．ボビウス、Ｍ．アフリカナム）、非定型抗酸菌群（Ｍ．カンサシイ、Ｍ．マライナム、Ｍ．スクロファセウム、Ｍ．アビウム、Ｍ．イントラセルラーレ、Ｍ．キセノビ、Ｍ．フォーチュイタム、Ｍ．チェロネー）等を挙げることができる。これらの病原体によって引き起こされる抗酸菌感染症は、その起因菌別に、結核症、非定型抗酸菌症、らいの３つに大きく分類される。結核菌感染症は、肺の他に、胸腔、気管・気管支、リンパ節、全身播種性、骨関節、髄膜・脳、消化器（腸・肝臓）、皮膚、乳腺、眼、中耳・咽頭、尿路、男性性器、女性性器等に見られる。非定型抗酸菌症（非結核性抗酸菌症）の主な羅患臓器は肺であり、その他にも局所リンパ節炎、皮膚軟部組織、骨関節、全身播種性型等を挙げることができる。
また、動物の感染症の原因となる各種の微生物、例えば、エシエリキア属、サルモネラ属、パスツレラ属、ヘモフィルス属、ボルデテラ属、スタヒロコッカス属、マイコプラズマ属等に有効である。具体的な疾患としては、鳥類では大腸菌症、ひな白痢、鶏パラチフス症、家禽コレラ、伝染性コリーザ、ブドウ球菌症、マイコプラズマ感染症等、豚では大腸菌症、サルモネラ症、パスツレラ症、ヘモフィルス感染症、萎縮性鼻炎、滲出性麦皮炎、マイコプラズマ感染症等、牛では大腸菌症、サルモネラ症、出血性敗血症、マイコプラズマ感染症、牛肺疫、乳房炎等、犬では大腸菌性敗血症、サルモネラ感染症、出血性敗血症、子宮蓄膿症、膀胱炎等、そして猫では滲出性胸膜炎、膀胱炎、慢性鼻炎、ヘモフィルス感染症、仔猫の下痢、マイコプラズマ感染症等を挙げることができる。
本発明の１／２水和物を含有する抗菌剤は、投与法に応じ適当な製剤を選択し、通常用いられている各種製剤の調製法にて調製できる。本発明の１／２水和物を主剤とする抗菌剤の剤型としては、例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤、油性又は水性の懸濁剤液等を挙げることができる。注射剤としては、製剤中に安定剤、防腐剤、溶液補助剤等を使用してもよく、これらを含有することもある溶液を容器に収納後、凍結乾燥等によって固形製剤として用時調製の製剤としてもよい。また、一投与量を容器に収納してもよく、多投与量を同一の容器に収納してもよい。外用製剤としては、例えば、溶液剤、懸濁液、乳濁液、軟膏、ゲル、クリーム、ローション、スプレー等を挙げることができる。
固形製剤としては、活性化合物と共に製剤学上許容されている添加剤を含んでいてもよく、当該添加剤としては、例えば、充填剤類、結合剤類、崩壊剤類、溶液促進剤類、湿潤剤類、潤滑剤類等を挙げることができる。液体製剤としては、溶液、懸濁液、乳液剤等を挙げることができるが、添加剤として懸濁化剤、乳化剤等を含んでいてもよい。
次に製剤処方例を示す。
製剤例１． ［カプセル剤］：
１／２水和物 １００．０ｍｇ
コーンスターチ ２３．０ｍｇ
カルボキシメチルセルロースカルシウム
２２．５ｍｇ
ヒドロキシメチルセルロース ３．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １．５ｍｇ
計 １５０．０ｍｇ
製剤例２． [溶液製剤]：
１／２水和物 １〜１０ｇ
酢酸又は水酸化ナトリウム ０．５〜２ｇ
パラオキシ安息香酸エチル ０．１ｇ
精製水 ８７．９〜９８．４ｇ
計 １００ｇ
製剤例３． [飼料混合用散剤]：
１／２水和物 １〜１０ｇ
コーンスターチ ８９．５〜９８．５ｇ
軽質無水ケイ酸 ０．５ｇ
計 １００ｇ
次に本発明を実施例と参考例により説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
［参考例１］
１−アセチル−１−シクロプロパンカルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 0005131926
アセト酢酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４９７ｍＬ，３．００ｍｏｌ）、１，２−ジブロモエタン（３１０ｍＬ，３．６０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．１０６ｋｇ，８．００ｍｍｏｌ）、及びジメチルホルムアミド（２．０Ｌ）の混合物を３０℃の水浴上にて１．５時間、６０℃の水浴上にて３．５時間、続いて３０℃の水浴上にて４日間加熱攪拌した。反応液をセライト濾過し、濾取物をジエチルエーテル（３．５Ｌ）にて洗浄した。濾液とジエチルエーテル洗浄液をあわせて水（２Ｌ）に加え、有機層を分離した。水層からジエチルエーテル（２Ｌ）にて抽出し、得られた水層に水（１Ｌ）を加えた後に、さらにジエチルエーテル（２Ｌ）にて抽出した。有機層をすべて合わせた後に、１０％クエン酸水溶液（２Ｌ）、水（２Ｌ×３）、及び飽和食塩水（２Ｌ×３）にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。乾燥剤を濾去後、溶媒を減圧溜去し、得られた残留物を減圧蒸留して標的化合物３７１．８ｇ（１０ｍｍＨｇ，７２−７８℃の溜分，２．０２ｍｏｌ，６７％）を無色透明オイルとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．３７−１．４０（４Ｈ，ｍ），１．４９（９Ｈ，ｓ），２．４４（３Ｈ，ｓ）．
［参考例２］
１−（１−アミノ−１−シアノエチル）−１−シクロプロパンカルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 0005131926
１−アセチル−１−シクロプロパンカルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９．２１ｇ，５０．０ｍｍｏｌ）を７規定アンモニア／メタノール溶液（３００ｍＬ）へ溶解し、氷冷下、濃アンモニア水（９０ｍＬ）、塩化アンモニウム（５３．５ｇ，１．００ｍｏｌ）、及びシアン化ナトリウム（４．９０ｇ，１００．０ｍｍｏｌ）を加え、その後室温にて１８時間攪拌した。溶媒を減圧濃縮し、残留液へ水（１００ｍＬ）を加えた後、ジクロロメタン（３００ｍＬ＋２×１００ｍＬ）にて抽出した。合わせた有機層へ無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥し、乾燥剤を濾去後、溶媒を減圧溜去することによって標的化合物粗生成物１０．１５ｇ（４８．３ｍｍｏｌ，９７％）を薄褐色オイルとして得た。得られた粗生成物はこれ以上精製することなく次の反応に用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．０２−１．１２（２Ｈ，ｍ），１．１９−１．１７（２Ｈ，ｍ），１．４８（９Ｈ，ｓ），１．５０（３Ｈ，ｓ），２．１３（２Ｈ，ｂｒｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１５５（Ｍ−ｔＢｕ）＋．
［参考例３］
１−（１，２−ジアミノ−１−メチルエチル）−１−シクロプロパンカルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 0005131926
１−（１−アミノ−１−シアノエチル）−１−シクロプロパンカルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．１２ｇ，５．３０ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（５０ｍＬ）にラネーニッケル触媒（日興リカ，Ｒ−１００，１０ｍＬ）のエタノール懸濁液（３０ｍＬ）を加え、水素ガス雰囲気下において室温で６時間激しく攪拌した。触媒をセライト濾過によって濾去し、溶媒を減圧溜去することによって、標的化合物粗生成物０．８４ｇ（３．９２ｍｍｏｌ，７４％）を無色透明オイルとして得た。得られた粗生成物はこれ以上精製することなく次の反応に用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ（トリフルオロ酢酸塩，４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１．０８−１．１９（５Ｈ，ｍ），１．２１−１．２７（１Ｈ，ｍ），１．２８−１．３３（１Ｈ，ｍ），１．３９（９Ｈ，ｓ），３．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ），３．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ），８．３４（６Ｈ，ｂｒｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１５（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考例４］
１−（１，２−ジアミノ−１−メチルエチル）−１−シクロプロパンカルボン酸二塩酸塩
Figure 0005131926
１−（１，２−ジアミノ−１−メチルエチル）−１−シクロプロパンカルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル粗生成物０．８２ｇ（３．８３ｍｍｏｌ）を室温で濃塩酸（５ｍＬ）に溶解し、同温度にて３０分間攪拌した。反応液へ水を加えた後に溶媒を減圧溜去し、続いてエタノールにて共沸した（２回）。標的化合物粗生成物０．８２ｇ（３．５５ｍｍｏｌ，９３％）を薄黄色泡状固体として得た。得られた粗生成物はこれ以上精製することなく次の反応に用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：１．２０−１．２６（１Ｈ，ｍ），１．２８（３Ｈ，ｓ），１．３２−１．４３（２Ｈ，ｍ），１．５８−１．６２（１Ｈ，ｍ），３．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ），３．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１５９（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考例５］
７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４−オン
Figure 0005131926
１−（１，２−ジアミノ−１−メチルエチル）−１−シクロプロパンカルボン酸二塩酸塩粗生成物（８００ｍｇ，３．４６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（７０ｍＬ）に、１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（７．３８ｍＬ，３４．６ｍｍｏｌ）を加え、窒素置換下、１００℃のオイルバス上にて４時間加熱還流した。室温まで冷却し、メタノール（７０ｍＬ）を加えた後に溶媒を減圧溜去することによって、７−アミノ−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４−オン粗生成物を薄褐色ガム状固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１４１（Ｍ＋Ｈ）＋．
上記で得られた７−アミノ−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４−オン粗生成物へ室温で１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）、及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．５２８ｇ，７．００ｍｍｏｌ）を加え、混合物を同温度にて５時間攪拌した。反応液へ水（５０ｍＬ）を加え、クロロホルム（１００ｍＬ＋５０ｍＬ）にて抽出した後、合わせた有機層へ無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥し、乾燥剤をショートシリカゲルカラムを用いて濾去後、溶媒を減圧溜去した。得られた残留物にジエチルエーテルを加えて懸濁させ濾取することによって、標的化合物５０２ｍｇ（２．０９ｍｍｏｌ，２ステップ，６０％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：０．７７−０．８２（１Ｈ，ｍ），０．９４−１．０４（２Ｈ，ｍ），１．１６−１．２３（１Ｈ，ｍ），１．２８（３Ｈ，ｓ），１．４３（９Ｈ，ｓ），３．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），４．１２（１Ｈ，ｍ），４．６０（０．９Ｈ，ｂｒｓ），５．８２（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１８５（Ｍ−ｔＢｕ）＋．
［参考例６］
５−ベンジル−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４−オン
Figure 0005131926
７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４−オン（３．１２ｇ，１２．９７ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液（６５ｍＬ）に、氷冷下、水素化ナトリウム（５５％、ミネラルオイルディスパージョン、５３８ｍｇ，１２．３３ｍｍｏｌ）を５分かけて加えた。同温度にて４０分間攪拌した後、臭化ベンジル（１．８５１ｍＬ，１５．５６ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１．５時間攪拌した。反応液へ酢酸エチル（３００ｍＬ）を加えて希釈し、水（１００ｍＬ×２）、及び飽和食塩水（１００ｍＬ）にて洗浄した。無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥し、乾燥剤を濾去後、溶媒を減圧溜去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン−酢酸エチル ９：１→４：１→２：１）にて精製することによって、標的化合物４．２０ｇ（１２．７１ｍｍｏｌ，９８％）を無色透明ガム状固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：０．７６−０．８１（１Ｈ，ｍ），０．９３−１．０６（２Ｈ，ｍ），１．２１−１．２９（４Ｈ，ｍ），１．３７（９Ｈ，ｍ），３．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），３．９２−３．９８（１Ｈ，ｍ），４．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），４．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ），４．５６（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２２−７．３３（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３１（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考例７］
（−）−５−ベンジル−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４−オン及び（＋）−５−ベンジル−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４−オン
参考例６で得られたラセミ体の５−ベンジル−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４−オン（２．２５４ｇ，６．８２ｍｍｏｌ）を光学活性カラム（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ，２０ｍｍφ×２５０ｍｍ，へキサン−イソプロピルアルコール ９０：１０，流速＝２０ｍＬ／分，１回あたり５０ｍｇを分割）にて光学分割し、（−）−５−ベンジル−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４−オン（９９７ｍｇ，３．０２ｍｍｏｌ，保持時間＝７．０分，［α］Ｄ ２５．１＝−１１３．９゜（ｃ＝０．１８０，クロロホルム））、及び（＋）−５−ベンジル−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４−オン（９５７ｍｇ，２．９０ｍｍｏｌ，保持時間＝１１．３分，［α］Ｄ ２５．１＝＋１０８．８゜（ｃ＝０．２４９，クロロホルム））を得た。
［参考例８］
（−）−５−ベンジル−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン
Figure 0005131926
（−）−５−ベンジル−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４−オン（９５０ｍｇ，２．８８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１５ｍＬ）に、室温で、トリフルオロ酢酸（７．５ｍＬ）を加え、同温度にて４０分間攪拌した。溶媒を減圧溜去し、トルエンにて共沸した（２回）後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を加え、クロロホルム（１００ｍＬ＋２×５０ｍＬ）にて抽出した。あわせた有機層へ無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥し、乾燥剤を濾去後、溶媒を減圧溜去した。得られた残留物をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解し、氷冷攪拌下、水素化リチウムアルミニウム（２１８ｍｇ，５．７４ｍｍｏｌ）を加え、同温度にて１時間攪拌した。さらに水素化リチウムアルミニウム（１０９ｍｇ，２．８７ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２．５時間攪拌した後、再び氷冷し、水（０．３１ｍＬ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（０．３１ｍＬ）、及び水（０．９３ｍＬ）を順に注意深く加えた。得られた混合物を室温にて１晩攪拌した後、硫酸マグネシウムを加えて乾燥し、セライト濾過した。濾液を減圧濃縮することによって、７−アミノ−５−ベンジル−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン粗生成物を無色透明オイルとして得た。得られた粗生成物はこれ以上精製することなく次の反応に用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：０．３７−０．４５（２Ｈ，ｍ），０．５６−０．６６（２Ｈ，ｍ），０．９６（３Ｈ，ｓ），２．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），２．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），２．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），３．５９（２Ｈ，ｓ），７．２１−７．３７（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１７（Ｍ＋Ｈ）＋．
上記で得られた７−アミノ−５−ベンジル−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン粗生成物をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．２５５ｇ，５．７５ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２２時間攪拌した。溶媒を減圧溜去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール−トリエチルアミン ９８：２：１→９５：５：１）にて精製することによって、標的化合物５８６ｍｇ（１．８５２ｍｍｏｌ，３ステップ，６４％）を無色透明ガム状固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：０．４０−０．４５（１Ｈ，ｍ），０．５０−０．５５（１Ｈ，ｍ），０．６３−０．６９（１Ｈ，ｍ），０．８０−０．８５（１Ｈ，ｍ），１．２０（３Ｈ，ｓ），１．４３（９Ｈ，ｓ），２．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），２．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），２．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．３３（１Ｈ，ｍ），３．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），３．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），４．７５（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２０−７．３７（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１７（Ｍ＋Ｈ）＋．
［α］Ｄ ２５．１＝−６３．６゜（ｃ＝０．１２９，クロロホルム）
［参考例９］
（−）−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン
Figure 0005131926
（−）−５−ベンジル−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（５８１ｍｇ，１．８３６ｍｍｏｌ）のメタノール（４０ｍＬ）溶液へ１０％パラジウム炭素触媒（Ｍ，約５０％含水，３４９ｍｇ）を加え、水素ガス雰囲気下、室温にて２．５時間攪拌した。触媒をろ去後、溶媒を減圧溜去し、標的化合物粗生成物４３４ｍｇ（定量的）を無色透明ガム状固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：０．３８−０．４３（１Ｈ，ｍ），０．５５−０．６０（２Ｈ，ｍ），０．７４−０．８０（１Ｈ，ｍ），１．０８（３Ｈ，ｓ），１．４４（９Ｈ，ｓ），２．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），２．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），３．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），３．７５（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），４．４４（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２７（Ｍ＋Ｈ）＋．
［α］Ｄ ２５．１＝−６３．５゜（ｃ＝０．２７７，クロロホルム）
［参考例１０］
７−［７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
Figure 0005131926
参考例９で得られた（−）−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン粗生成物（４３４ｍｇ，１．８３６ｍｍｏｌ）と、６，７−ジフルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸・ジフルオロボロン錯体（６６３ｍｇ，１．８３６ｍｍｏｌ）、ならびにトリエチルアミン（０．７６８ｍＬ，５．５１０ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（５ｍＬ）に溶解し、４０℃のオイルバス上にて１４時間加熱攪拌した。反応液にエタノール：水＝４：１混合溶液（５０ｍＬ）及びトリエチルアミン（５ｍＬ）を加えて１００℃のオイルバス上にて２時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解し、１０％クエン酸水溶液（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ×２）及び飽和食塩水（５０ｍＬ）にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することによって、標的化合物粗生成物８７０ｍｇ（１．６７６ｍｍｏｌ，９１％）を黄色泡状固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：０．５５−０．６０（１Ｈ，ｍ），０．６８−０．７３（１Ｈ，ｍ），０．７４−０．８０（１Ｈ，ｍ），０．９２−０．９７（１Ｈ，ｍ），１．２２（３Ｈ，ｓ），１．４０（９Ｈ，ｓ），１．４３−１．５９（２Ｈ，ｍ），３．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），３．６０（３Ｈ，ｓ），３．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，３．７Ｈｚ），３．８５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１０．２，４．５Ｈｚ），４．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），４．４７（１Ｈ，ｍ），４．６２（１Ｈ，ｓ），４．７９−４．９９（１Ｈ，ｄｍ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ），８．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），１４．８８（０．７Ｈ，ｂｒｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２０（Ｍ＋Ｈ）＋．
［α］Ｄ ２５．１＝−１２８．５゜（ｃ＝１．２４０，クロロホルム）
［参考例１１］
７−（７−アミノ−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
Figure 0005131926
参考例１０で得られた７−［７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（８７０ｍｇ，１．６７６ｍｍｏｌ）を氷冷下濃塩酸（１０ｍＬ）に溶解後、室温にて２０分間撹拌し、反応液をクロロホルム（２０ｍＬ×５）にて洗浄した。水層に氷冷下飽和水酸化ナトリウム水溶液を加えｐＨ１２．０とし、次いで塩酸にてｐＨ７．４に調整後、クロロホルム：メタノール＝１０：１混合溶液（２００ｍＬ×２）、及びクロロホルム：メタノール：水＝７：３：１下層溶液（２００ｍＬ）にて抽出した。あわせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をエタノールから再結晶精製し、減圧乾燥して標記化合物６４４ｍｇ（１．５３５ｍｍｏｌ，９２％）を淡桃色粉末として得た。
ｍｐ：１９５−２００℃．
［α］Ｄ ２５．１＝＋４０．８゜（ｃ＝０．１４７，０．１Ｎ−ＮａＯＨ）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，０．１Ｎ−ＮａＯＤ）δｐｐｍ：０．４９−０．５６（２Ｈ，ｍ），０．６７−０．７６（２Ｈ，ｍ），１．１２（３Ｈ，ｓ），１．４３−１．６４（２Ｈ，ｍ），３．５６（３Ｈ，ｓ），３．５９−３．７１（４Ｈ，ｍ），３．９９−４．０４（１Ｈ，ｍ），４．８０−５．０３（１Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），８．４５（１Ｈ，ｓ）．
元素分析：Ｃ２１Ｈ２３Ｆ２Ｎ３Ｏ４・０．７５ＥｔＯＨ・０．５Ｈ２Ｏとして；
計算値：Ｃ，５８．３７；Ｈ，６．２０；Ｆ，８．２１；Ｎ，９．０８．
実測値：Ｃ，５８．２３；Ｈ，５．９９；Ｆ，８．０９；Ｎ，９．０２．
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４１９（Ｍ＋）．
ＩＲ（ＡＴＲ）：２９６４，２８４３，１７２６，１６１２，１５７２，１５３７，１４５２，１４３９，１３８７，１３６０，１３４６，１３１１，１２９４，１２６５，１２０７ｃｍ−１．
［参考例１２］
５−オキソ−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−カルボン酸第三級ブチルエステル
Figure 0005131926
羽撹拌下、５−オキソ−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−カルボン酸（１１６５ｇ，４．９９４ｍｏｌ）のジクロロメタン（１０Ｌ）懸濁液にＯ−第三級ブチル−Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルウレア（３０２０ｇ，１５．００ｍｏｌ）を室温で加えた後、内温の上昇と還流の開始を認めた後、氷水浴にて冷却した。反応液を室温まで冷却した後、氷水浴を外して１時間、次いで４０℃で加熱しながら３時間撹拌した。次いで、反応液を氷水浴で冷却して１時間撹拌した後、不溶物をろ去し、ろ液を減圧乾固して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：４ｋｇ；溶離液，ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）にて精製し、標記化合物（３位異性体混合物）９２５．２ｇ（６４％）を淡黄色シロップとして得た。ピロリジンの３位に由来した各ジアステレオマーは容易に分取可能であったが、次工程がエピメリ化を伴う反応であることから分取せず使用した。下記には、別途分取した異性体の各々の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを示した。
低極性異性体：
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．４５（９Ｈ，ｓ），１．５４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ），２．５９−２．７４（２Ｈ，ｍ），２．９５−３．０３（１Ｈ，ｍ），３．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．７７，８．７９Ｈｚ），３．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．７７，６．３５Ｈｚ），７．２６−７．３６（５Ｈ，ｍ）．
高極性異性体：
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．３６（９Ｈ，ｓ），１．５３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ），２．５９−２．７５（２Ｈ，ｍ），３．０２−３．１１（１Ｈ，ｍ），３．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０１，５．６２Ｈｚ），３．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０１，８．５４Ｈｚ），７．２４−７．３６（５Ｈ，ｍ）．
［参考例１３］
（３Ｓ）−３−メチル−５−オキソ−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−カルボン酸第三級ブチルエステル
Figure 0005131926
窒素ガス雰囲気下、５−オキソ−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−カルボン酸第三級ブチル（３０．０５ｇ，０．１０４ｍｏｌ）のＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（２１０ｍＬ）溶液に、攪拌下、ヨードメタン２６．０ｍＬ（５９．２８ｇ，０．４１８ｍｏｌ）、次いで水素化ナトリウム（５５％油性、１１．３５ｇ，０．２６０ｍｏｌ）を室温にて加えた。内温が上昇して約５０℃に達した時、氷水浴にて３０℃まで冷却し、次いで外温１７℃の水浴に切り替えて２３時間撹拌した。反応液を冷クエン酸水溶液（１０％クエン酸１Ｌと氷５００ｇの混合水）に注ぎ、３０分間撹拌した後、酢酸エチル（８００ｍＬ，５００ｍＬ）にて抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧乾固した。残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１→４：１溶出部）、高極性異性体として標記化合物１０．６３ｇ（３３．７％）を白色固体として得た。また、低極性異性体として（３Ｒ）−３−メチル−５−オキソ−１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−３−カルボン酸第三級ブチル１４．９１ｇ（４７．３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．３４（１２Ｈ，ｓ），１．５２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１０Ｈｚ），２．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ），２．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ），３．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ），３．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ），５．５０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．２３−７．３８（５Ｈ，ｍ）．
［参考例１４］
（３Ｓ）−４−［２−（第三級ブチルジメチルシリル）ヒドロキシエチル］−３−メチル−５−オキソ−１−［（１Ｒ）−フェニルエチル］ピロリジン−３−カルボン酸第三級ブチルエステル
Figure 0005131926
（３Ｓ）−３−メチル−５−オキソ−１−［（１Ｒ）−フェニルエチル］ピロリジン−３−カルボン酸第三級ブチル（３０．０ｇ，９８．９ｍｍｏｌ）、及び第三級ブチル（２−ヨードエトキシ）ジメチルシラン（３６．８ｇ，１２９ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２８８ｍＬ）溶液へ、−４℃にてリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液，１２９ｍＬ，１２９ｍｍｏｌ）を滴下し、２℃にて３．５時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（３００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３００ｍＬ，２００ｍＬ）にて抽出した。有機層を飽和食塩水（２００ｍＬ）にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧乾固して、標記化合物５４．１ｇを得た。尚、本成績体は、精製せずに次の工程に使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６３（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ）＋．
［参考例１５］
（３Ｓ）−４−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチル−５−オキソ−１−［（１Ｒ）−フェニルエチル］ピロリジン−３−カルボン酸第三級ブチルエステル
Figure 0005131926
前述のシリル体粗生成物（５４．１ｇ，９８．９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４５０ｍＬ）に溶解し、氷冷下、フッ化テトラブチルアンモニウム、１．０ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液（１４８ｍＬ，１４８ｍｍｏｌ）を滴下した後、室温にて２時間攪拌した。反応液を濃縮後、酢酸エチル（２００ｍＬ，１００ｍＬ）にて抽出した。有機層を１０％炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）、クエン酸水溶液（３００ｍＬ）、及び飽和食塩水（１００ｍＬ）にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧乾固した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン−酢酸エチル＝６：１→４：１→１：１溶出部）にて精製し、標記化合物２９．１ｇ（８３．９ｍｍｏｌ，８５％）を無色透明シロップ状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．２８（３Ｈ，ｓ），１．４０（９Ｈ，ｓ），１．５１−１．５３（１Ｈ，ｍ），１．５３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．７８−１．９４（２Ｈ，ｍ），２．９０−３．０８（２Ｈ，ｍ），３．６７−３．７５（１Ｈ，ｍ），３．８０−３．９１（１Ｈ，ｍ），４．８５−４．８９（１Ｈ，ｍ），５．４３−５．５３（１Ｈ，ｍ），７．２７−７．３７（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４８（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考例１６］
（３Ｓ）−４−［２−（ベンゼンスルホニル）オキシエチル］−３−メチル−５−オキソ−１−［（１Ｒ）−フェニルエチル］ピロリジン−３−カルボン酸第三級ブチルエステル
Figure 0005131926
（３Ｓ）−４−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチル−５−オキソ−１−［（１Ｒ）−フェニルエチル］ピロリジン−３−カルボン酸第三級ブチル（２９．１ｇ，８３．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２８０ｍＬ）溶液に、氷冷下、トリエチルアミン（１５．２ｍＬ，１０９ｍｍｏｌ）、塩化ベンゼンスルホニル（１１．８ｍＬ，９２．３ｍｍｏｌ）、及び４−ジメチルアミノピリジン（１．０２ｇ，８．３９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にて１９時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（２８０ｍＬ）を加え、有機層を分離して溶媒を減圧下に留去し、残留物を酢酸エチル（２８０ｍＬ，１８０ｍＬ）に溶解後、先の飽和塩化アンモニウム水溶液にて再び洗浄した。有機層を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液（２５０ｍＬ）、飽和重曹水（２５０ｍＬ）、飽和食塩水（２００ｍＬ）にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧乾固し、標記のベンゼンスルホニル体粗生成物（４３．７ｇ）を得た。尚、本成績体は精製せずに次の工程に使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１０（Ｍ＋Ｎａ）＋．
［参考例１７］
（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［（１Ｒ）−フェニルエチル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−カルボン酸第三級ブチルエステル
Figure 0005131926
前述のベンゼンスルホニル体粗生成物（４３．７ｇ，８３．９ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（４７０ｍＬ）溶液に、氷冷下、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、１．０ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液（１０９ｍＬ，１０９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にて１時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（３００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３００ｍＬ，２００ｍＬ）にて抽出し、有機層を飽和食塩水（２００ｍＬ）にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧乾固した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１→２：１にて溶出）で精製して、標記化合物２４．６ｇ（８９％、２工程）を白色固体として得た。
ｍｐ：５５−５７℃．
［α］Ｄ ２５．１＝１２２．１゜（ｃ＝０．５１７，ＣＨＣｌ３）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：０．７２−０．７７（１Ｈ，ｍ），０．８５−０．９０（１Ｈ，ｍ），１．０４−１．１３（２Ｈ，ｍ），１．１８（３Ｈ，ｓ），１．３２（９Ｈ，ｓ），１．５４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），３．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），５．５２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．２６−７．３４（５Ｈ，ｍ）．
元素分析；Ｃ２０Ｈ２７ＮＯ３として：
計算値：Ｃ，７２．９２；Ｈ，８．２６；Ｎ，４．２５．
実測値：Ｃ，７２．６４；Ｈ，８．２７；Ｎ，４．０６．
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：３３０（Ｍ＋Ｈ）＋．
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：３３０．２０６９（Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ２８ＮＯ３ ３３０．２０６９）．
ＩＲ（ＡＴＲ）ν：３０６６，２９７６，２９３３，２８７９，１７２０，１６７６，１４８１，１４５４，１４３３，１３６５，１３２９，１２８６，１２３８，１２０３ｃｍ−１．
本化合物について、７位の配位を決定するべくＸ線構造解析を実施した。データ収集後、直接法で初期位相を決定し、完全行列最小自乗法で位相精密化を行った。精密化の際、非水素原子は非等方性温度因子を適用し、水素原子は計算で位置を決定して座標を固定した。本化合物中には不斉炭素が２個存在するが、そのうち１個の不斉炭素の絶対配置は既知であった。この絶対配置をもとに他方の不斉炭素の絶対配置を決定した。すなわち、標題化合物の７位に関する配位が（Ｓ）であることが確定された。そして、この化合物を経由して調製される一連の化合物の配位も決定されることとなった。
［参考例１８］
（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［（１Ｒ）−フェニルエチル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−カルボン酸
Figure 0005131926
（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［（１Ｒ）−フェニルエチル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−カルボン酸第三級ブチル（２４．５ｇ，７４．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１２０ｍＬ）溶液に、氷冷下、トリフルオロ酢酸（１２０ｍＬ）を滴下し、２時間撹拌した。反応混合物を減圧乾固し、残留物にトルエン（２０ｍＬ）を加えて減圧乾固した後、氷冷下、残留物を１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）に溶解した。この水溶液を酢酸エチル（３５０ｍＬ）にて洗浄後、水層に氷冷下濃塩酸（２５ｍＬ）を加えｐＨ２〜３とし、クロロホルム（３００ｍＬ×２）にて抽出した。
有機層を水（２００ｍＬ）及び飽和食塩水（１００ｍＬ）にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物にトルエン（２０ｍＬ）を加えて減圧乾固した後、残留物をクロロホルム（２０ｍＬ）に懸濁し、ヘキサン（２００ｍＬ）を加え、結晶化させた。析出した固体をヘキサン（１００ｍＬ）にて洗浄後、減圧乾燥して標記化合物２０．４８ｇ（定量的）を白色固体として得た。本成績体は精製せずに次工程に使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：０．７８−０．８３（１Ｈ，ｍ），０．９０−０．９５（１Ｈ，ｍ），１．０８−１．１８（２Ｈ，ｍ），１．２４（３Ｈ，ｓ），１．５５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），３．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），５．５２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．２８−７．３２（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７４（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考例１９］
（７Ｓ）−７−アミノ−７−メチル−４−オキソ−５−［（１Ｒ）−フェニルエチル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン
Figure 0005131926
（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［（１Ｒ）−フェニルエチル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−カルボン酸（２０．４ｇ，７４．４ｍｍｏｌ）、及びジフェニルリン酸アジド（１７．６ｍＬ，８１．８ｍｍｏｌ）のトルエン（２００ｍＬ）溶液へ、トリエチルアミン（２０．７ｍＬ，１４９ｍｍｏｌ）を加え、１２５℃のオイルバス上にて１時間加熱攪拌した。反応液を減圧濃縮してイソシアネート体粗生成物を得た。
得られたイソシアネート体粗生成物を１，４−ジオキサン（１８０ｍＬ）に溶解し、水（９０ｍＬ）、及び濃塩酸（９０ｍＬ）を加えた後、５０℃のオイルバス上にて１時間加熱攪拌した。反応液に水（２００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２００ｍＬ）にて洗浄後、水層に氷冷下にて１０ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１７０ｍＬ）を加えｐＨ９〜１０とし、トルエン（２００ｍＬ×２）にて抽出した。有機層を飽和食塩水（１００ｍＬ）にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して標記化合物１５．８ｇ（６４．７ｍｍｏｌ）を淡黄色油状物として得た。尚、本成績体は、精製せずに次の工程に使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：０．７２−０．７８（２Ｈ，ｍ），０．９９−１．１０（２Ｈ，ｍ），１．０８（３Ｈ，ｓ），１．５３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），３．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），５．５６（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．１４−７．３７（５Ｈ，ｍ）．
［参考例２０］
（７Ｓ）−７−（第三級ブトキシカルボニルアミノ）−７−メチル−５−［（１Ｒ）−フェニルエチル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン
Figure 0005131926
前述の（７Ｓ）−７−アミノ−７−メチル−４−オキソ−５−［（１Ｒ）−フェニルエチル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（１５．８ｇ，６４．７ｍｍｏｌ）をトルエン（８２ｍＬ）に溶解し、内温が７０℃を越えないよう氷冷しながら、ナトリウム水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム、６５％（重量）トルエン溶液（７７．６ｍＬ，２５９ｍｍｏｌ）のトルエン（６ｍＬ）溶液を１５分かけて滴下した後に、８０℃のオイルバス上にて１０分間加熱攪拌した。反応液を氷冷し、２５％（重量）水酸化ナトリウム水溶液（１５８ｍＬ）を滴下して反応を停止させた後、トルエン（１３５ｍＬ）にて抽出した。有機層を飽和食塩水（１００ｍＬ）にて洗浄後、これにジ−第三級ブチルジカーボネート（１５．６ｇ，７１．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温にて３時間攪拌後、溶媒を減圧留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸エチル＝８：１→４：１→１：１にて溶出）にて精製し、標記化合物１８．０ｇ（７３％）を無色透明シロップ状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：０．３７−０．４９（２Ｈ，ｍ），０．６２−０．６８（１Ｈ，ｍ），０．７７−０．８２（１Ｈ，ｍ），１．２０（３Ｈ，ｓ），１．３２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．４４（９Ｈ，ｓ），２．４６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３３．２，９．３Ｈｚ），２．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．２７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．３１−３．３４（１Ｈ，ｍ），４．７１（１Ｈ，ｓ），７．１９−７．３４（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３１（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考例２１］
（７Ｓ）−７−（第三級ブトキシカルボニルアミノ）−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン
Figure 0005131926
（７Ｓ）−７−（第三級ブトキシカルボニルアミノ）−７−メチル−５−［（１Ｒ）−フェニルエチル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（１８．０ｇ，５４．５ｍｍｏｌ）のメタノール（１８０ｍＬ）溶液へ１０％パラジウム炭素触媒（５２．８％含水，９．００ｇ）を加え、水素ガス雰囲気下、室温にて１８時間攪拌後、さらに４０℃のオイルバス上にて５．５時間撹拌した。触媒をろ去後、溶媒を減圧乾固し、標的化合物の粗生成物１３．４ｇ（定量的）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：０．３８−０．４３（１Ｈ，ｍ），０．５４−０．６１（２Ｈ，ｍ），０．７４−０．８０（１Ｈ，ｍ），１．０８（３Ｈ，ｓ），１．４４（９Ｈ，ｓ），２．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），３．７３−３．７７（１Ｈ，ｍ），４．４５（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２７（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考例２２］
７−［（７Ｓ）−７−アミノ−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
Figure 0005131926
（７Ｓ）−７−（第三級ブトキシカルボニルアミノ）−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（１３．４ｇ，５４．５ｍｍｏｌ）、６，７−ジフルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸・ジフルオロボラン錯体（１７．９ｇ，４９．５ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（８．９７ｍＬ，６４．４ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（５２ｍＬ）に溶解し、４０℃のオイルバス上にて１７時間加熱攪拌した。反応液を冷水（１０００ｍＬ）に注ぎ、析出した固体をろ取した。この固体にエタノール：水＝５：１混合溶液（１８０ｍＬ）、及びトリエチルアミン（１５ｍＬ）を加えて１．５時間加熱還流した。反応混合物を減圧乾固して得られた残留物を酢酸エチル（１５０ｍＬ×２）に溶解し、１０％クエン酸水溶液（２００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）、飽和食塩水（１００ｍＬ）にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をクロロホルム：メタノール＝９：１混合溶液（１００ｍＬ）に溶解し、シリカゲル（１０ｇ）を加え１時間撹拌した。シリカゲルをろ去し、クロロホルム：メタノール＝９：１混合溶液（５０ｍＬ×２）にて洗浄し、ろ液を合わせて濃縮乾固した。残留物を氷冷下にて濃塩酸（２００ｍＬ）に溶解後、室温にて３０分間撹拌し、反応液をクロロホルム（４００ｍＬ×５）にて洗浄した。水層に氷冷下１０ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加えｐＨ１１．８とし、次いで塩酸にてｐＨ７．４に調整後、クロロホルム（１０００ｍＬ×３）にて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をエタノールから再結晶精製し、減圧乾燥して標記化合物１８．５ｇ（７９％）を淡桃色粉末として得た。
本成績体の１Ｈ−ＮＭＲをはじめとする機器データは、参考例１１の化合物のデータと完全に一致した。すなわち、７−アミノ−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル基を有するキノロン誘導体のうち、高活性な化合物である参考例１１に記載されたキノロン誘導体の５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル基の７位の立体は、（７Ｓ）と判明した。
［試験例１］
後の実施例に記載の式（Ｉ）の化合物の１／２水和物について抗菌活性を測定した。抗菌活性の測定方法は日本化学療法学会指定の標準法に準じて行い、その結果をＭＩＣ（マイクログラム／ｍＬ）で表１に示す。表中の菌株のうち、Ｓ．ａｕｒｅｕｓ，８７０３７及びＳ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ，Ｊ２４はキノロン耐性菌である。レボフロキサシン（ＬＶＦＸ）、ガチフロキサシン（ＧＴＦＸ）、及びシプロフロキサシン（ＣＰＦＸ）についてのＭＩＣ値を併せて示す。
Figure 0005131926
また、式（Ｉ）の化合物の抗結核菌活性を、日本化学療法学会の標準法に従って測定し（化学療法学会誌１９８１年、第２９巻、ｐａｇｅ ７６−７９）その結果をＭＩＣ（μｇ／ｍＬ）で、感受性菌に対する活性を表２に、キノロン耐性結核菌に対する活性を表３に示した。ＲＦＰはリファンピシンである。式（Ｉ）の化合物は結核菌に対して優れた抗菌活性を示した。
Figure 0005131926
Figure 0005131926
［試験例２］ マウス肺局所感染モデルにおける治療効果
ペニシリン耐性肺炎球菌（ＰＲＳＰ）によるマウス肺局所感染モデルを用い、式（Ｉ）の化合物を経口投与してこれらの治療効果を検討した。
雄性ＣＢＡ／ＪＮＣｒｌｊ系マウス（３−４週齢、日本チャールズ・リバー：１群４匹）に、トッドヒューイット液体培地を用いて嫌気培養したＰＲＳＰ ０３３８０６株を、ケタミン・キシラジン混合液麻酔下で点鼻接種した。この感染モデルに式（Ｉ）の化合物を、それぞれ図２中の用量（２５、５０及び１００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）を感染２及び８時間後に経口投与した（１日のみの治療、１日量として５０、１００及び２００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）。無処置対照群には、注射用蒸留水を投与した。
薬剤投与直前の無処置群（感染２時間後、ｐｒｅ−ｃｏｎｔｒｏｌ）、薬剤投与翌日の無処置群（感染翌日、ｐｏｓｔ−ｃｏｎｔｒｏｌ）及び薬剤投与群の肺内菌数を測定し、治療効果の指標とした。
［試験例３］ ラット単純性膀胱炎モデル（大腸菌）における治療効果
感染モデル：前日から絶水したラット（Ｃｒｌ：ＣＤ（ＳＤ）（ＩＧＳ）系、雌、７週齢、日本チャールズ・リバー、１群４匹）にケタミン・キシラジン混合麻酔を施した後、大腸菌Ｅ７７１５６株を経尿道的に膀胱内に接種した（１．２×１０７ ＣＦＵ／ｒａｔ）。接種後は、菌液の排出を防ぐ目的で、尿道口を２時間閉塞し、閉塞解除と同時に給水を再開した。
薬剤投与：式（Ｉ）の化合物を、５、２０及び８０ｍｇ／ｋｇの投与量で感染翌日に単回経口投与した。
有効性評価：薬剤投与直前、薬剤投与翌日の無処置群（感染２日後）及び薬剤投与群の膀胱内菌数を測定し、治療効果の指標とした。
結果：式（Ｉ）の化合物では治療開始時に比較して有意な菌数の減少が認められた（図２）。この様に式（Ｉ）の化合物は先の試験例と合わせ、優れた治療効果を発揮できる化合物であることが明らかとなった。
［実施例１］ ７−［（７Ｓ）−７−アミノ−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸・１／２水和物
７−［（７Ｓ）−７−アミノ−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（２．０８ｇ）に、アセトニトリル（１６ｍＬ）を加えて約５０℃に加温して溶解した。この溶液を室温に戻した後、１日間攪拌しながら結晶を析出させた。析出した結晶をろ取し、風乾し、表記の化合物である１／２水和物１．１９ｇ（５７％）を得た。本結晶について、粉末Ｘ線回折（図３）、熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）（図４）及び元素分析を測定し、１／２水和物である掲題の化合物であることを確認した。
元素分析：Ｃ２１Ｈ２３Ｎ３Ｏ４Ｆ２・１／２Ｈ２Ｏとして；
計算値：Ｃ，５８．８７；Ｈ，５．６５；Ｎ，９．８１；Ｆ，８．８７．
実測値：Ｃ，５８．７３；Ｈ，５．６５；Ｎ，９．９４；Ｆ，８．８７．
粉末Ｘ線回折の測定条件は以下の通りである；
装置：フィリップス，Ｘ’Ｐｅｒｔ−ＭＰＤ ＰＷ３０５０
走査速度：０．０１５°２θ／ｓ
走査範囲：５−４０°
熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）の測定条件は以下の通りである；
熱分析装置：ＳＥＩＫＯ電子工業，ＳＳＣ５２００ ＴＧ／ＤＴＡ２２０
昇温速度：１０℃／ｍｉｎ
雰囲気：窒素ガス ２００ｍＬ／ｍｉｎ
［評価例１］ 吸脱湿挙動
実施例１で得られた７−［（７Ｓ）−７−アミノ−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸・１／２水和物について、大気圧型自動水蒸気吸着装置によって吸脱湿挙動を検討した。この結果を図５に示した。この結晶は、湿度変化によっても重量変化は１％以内であり、安定であることが判明した。
［評価例２］ 加熱脱水後の吸脱湿変化
実施例１で得られた７−［（７Ｓ）−７−アミノ−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸・１／２水和物について、加熱脱水（６０℃）後の吸脱湿変化について検討した。その結果を図６に示した。脱水後の復水も速やかで、吸湿後の挙動も加熱処理前と変化はなかった。
［評価例３］ 加熱脱水後の結晶形変化
実施例１で得られた７−［（７Ｓ）−７−アミノ−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸・１／２水和物について、加熱処理した時の結晶形の変化について検討した。その結果を図７に示した。脱水後も結晶状態を維持しており、回折パターンにも小さな違いしか認められず、吸水しても安定な１／２水和物に戻り、速やかな復水が起こると考えられる。
［評価例４］ 結晶の安定性
実施例１で得られた７−［（７Ｓ）−７−アミノ−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸・１／２水和物について、２５℃、相対湿度０、５２、９３％の環境に３日間保存して重量変化及び結晶形について検討した。結晶形は粉末Ｘ線回折及び熱分析の測定によって判定した。その結果、重量変化は微小（表４）で、また結晶形の変化も生じなかった。
Figure 0005131926
［評価例５］ 化学的安定性
実施例１で得られた７−［（７Ｓ）−７−アミノ−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸・１／２水和物について、湿熱条件（４０℃、相対湿度７５％）及び乾熱条件（５０℃、相対湿度０％）に２週間保存及び光照射条件下で保存した。この結果を表５に示した。本発明の化合物は、湿熱及び乾熱条件下では安定で含量低下を来たさなかったが、光照射下では着色変化、多少の残存率低下が認められた。
Figure 0005131926

Claims (8)

  1. ７−［（７Ｓ）−７−アミノ−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸・１／２水和物。
  2. 下記式
    Figure 0005131926
    で表わされる化合物。
  3. 請求項１又は２記載の化合物を含有する医薬。
  4. 感染症予防治療用医薬である請求項３記載の医薬。
  5. 請求項１又は２記載の化合物及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
  6. 感染症予防治療用医薬組成物である請求項５記載の医薬組成物。
  7. 請求項１又は２記載の化合物の医薬製造のための使用。
  8. 医薬が、感染症予防治療用医薬である請求項７記載の使用。
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