JP2000504734A - 置換可能な８―シアノ―１―シクロプロピル―７―（２，８―ジアザビシクロ―［４．３．０］―ノナン―８―イル）―６―フルオロ―１，４―ジヒドロ―４―オキソ―３―キノリンカルボン酸およびそれらの誘導体 - Google Patents
置換可能な８―シアノ―１―シクロプロピル―７―（２，８―ジアザビシクロ―［４．３．０］―ノナン―８―イル）―６―フルオロ―１，４―ジヒドロ―４―オキソ―３―キノリンカルボン酸およびそれらの誘導体Info
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Classifications
-
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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-
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-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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-
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- A61P31/04—Antibacterial agents
-
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-
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- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/10—Anthelmintics
Abstract
(57)【要約】
本発明は、一般式（Ｉ）の置換可能な新規8-シアノ-1-シクロプロピル-7-(2,8-ジアザビシクロ-(4.3.0)-ノナン-8-イル)-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸およびそれらの誘導体に関し、式中、Ｒ1は、水素、ヒドロキシル、メトキシ、アミノ、メチルチオもしくはジメチルアミノにより置換可能なＣ1−Ｃ4-アルキル、または(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチルを表し、Ｒ2は、水素、ベンジル、Ｃ1−Ｃ3-アルキル、(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチル、構造−CH=CH-COOR3、-CH2CH2COOR3、-CH2CH2CN、-CH2CH2COCH3または-CH2COCH3（式中Ｒ3はメチルもしくはエチルを表す）を有する基、または一般構造R4-(NH-CHR5-CO)n-（式中、Ｒ4は水素、Ｃ1−Ｃ3-アルキルもしくは基-COO-tert-ブチルを表し、Ｒ5は水素、Ｃ1−Ｃ4-アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、チオアルキル、カルボキシアルキルもしくはベンジルを表し、そしてｎは１もしくは２である）の基を表し、そしてＹは、酸素または硫黄である。本発明はさらに、これらの製造法および抗バクテリア剤としての使用に関する。
Description
【発明の詳細な説明】
置換可能な8-シアノ-1-シクロプロピル-7-(2,8-ジアザビシクロ-[4.3.0]-ノナ
ン-8-イル)-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-
キノリンカルボン酸およびそれらの誘導体
本発明は、場合によっては置換されてもよい新規な8-シアノ-1-シクロプロピ
ル-7-(2,8-ジアザビシクロ-[4.3.0]ノナン-8-イル)-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-4
-オキソ-3-キノリンカルボン酸およびそれらの誘導体、それらの製造法およびそ
れらを含んで成る抗バクテリア組成物に関する。
キノリンカルボン酸およびそれらの抗バクテリア作用は、すでに開示されてい
る。すなわち、オフロキサシン(ofloxacin)、ノルフロキサシン(norfloxacin)、
エンロフロキシン(enrofloxacin)およびダノフロキシン(danofloxacin)は、獣医
学の医療に広く使用されている物質の種類からの活性化合物である。しかし、そ
れらの使用が常に満足されるものであるとは限らない。
本発明は、一般式（Ｉ）
式中、
Ｒ1は、水素、場合によってはヒドロキシル、メトキシ、アミノ、メチルチオ
もしくはジメチルアミノにより置換されてもよいＣ1−Ｃ4-
アルキル、または(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチルを表し
、
Ｒ2は、水素、ベンジル、Ｃ1−Ｃ3-アルキル、(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオ
キソール-4-イル)メチル、構造−CH=CH-COOR3、-CH2CH2-COOR3、-CH2CH2CN、-CH2
CH2COCH3または-CH2COCH3（式中Ｒ3はメチルもしくはエチルを表す）を有する
基、または一般構造R4-(NH-CHR5-CO)n-（式中、Ｒ4は水素、Ｃ1−Ｃ3-アルキル
もしくは基-COO-tert-ブチルを表し、そしてＲ5は水素、Ｃ1−Ｃ4-アルキル、ヒ
ドロキシアルキル、アミノアルキル、チオアルキル、カルボキシアルキルもしく
はベンジルを表し、そしてｎは１もしくは２である）の基を表し、
そして
Ｙは、酸素または硫黄である、
の場合によっては置換されてもよい8-シアノ-1-シクロプロピル-7-(2,8-ジアザ
ビシクロ-[4.3.0]ノナン-8-イル)-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-キノリ
ンカルボン酸およびそれらの誘導体に関する。
式（Ｉ）の化合物は、それらのラセミ体で、または鏡像異性体的に純粋な化合
物として、そしてそれらの医薬的に使用可能な水和物および酸付加塩の状態で、
ならびにそれらのアルカリ金属、アルカリ土類金属、銀およびグアニジニウム(g
uanidinium)塩の状態で存在できる。
本発明は、場合によっては置換されてもよい8-シアノ-1-シクロプロピル-7-(2
,8-ジアザビシクロ-[4.3.0]ノナン-8-イル)-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ
-3-キノリンカルボン酸の製造法に関し、この方法は式（II）
式中、
Ｒ1およびＹは、上記意味を有し、そして
Ｘは、ハロゲン、特にフッ素または塩素を表す、
の化合物を、式（III）
式中、
Ｒ2は上記意味を有する、
の2,8-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナンと、適当ならば酸−結合剤の存在下で反応
させることを特徴とする。適当ならば、次にカルボン酸エステルを開裂する。適
当ならば、Ｒ2が水素を表す式（Ｉ）の化合物を、次にＮ-アルキル化、Ｎ-アル
ケニル化またはＮ-アシル化する。
この種の構造の既知の代表的化合物と比較して、本発明の化合物は特に大腸菌
(E.Coli)、ブドウ球菌(Staphylococci)、連鎖球菌(Streptococci)、サルモネラ(
Salmonellae)およびマイコプラスマ(Mycoplasma)に対してより強力な抗バクテリ
ア作用を有する。したがってそれらは、ヒトおよび獣医学の医療に活性な化合物
として適する。処理した生物により排出された後の、それらの土壌中での急速な
分解は有利である。
式（Ｉ）の好適な化合物は、式中、
Ｒ1が水素、場合によってはヒドロキシル、メトキシ、アミノ、メチルアミノ
もしくはジメチルアミノにより置換されてもよいＣ1−Ｃ4-アルキル、または(5-
メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチルを表し、
Ｒ2が、水素、ベンジル、Ｃ1−Ｃ3-アルキル、(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオ
キソール-4-イル)メチル、構造-CH=CH-COOR3、 -CH2CH2COOR3、-CH2CH2CNまた
は-CH2COCH3（式中Ｒ3はメチルもしくはエチルを表す）の基、または一般構造R4
-(NH-CHR5-CO)n-（式中、Ｒ4は水素、Ｃ1−Ｃ3-アルキルもしくは基-COO-tert-
ブチルを表し、そしてＲ5は水素、Ｃ1−Ｃ4-アルキル、ヒドロキシアルキル、ア
ミノアルキル、チオアルキルもしくはベンジルを表し、そしてｎは１または２で
ある）の基を表し、
そして
Ｙが、酸素を表す、
化合物、およびそれらの医薬的に使用可能な水和物および酸付加塩、ならびにこ
の化合物に基づくカルボン酸のアルカリ金属、アルカリ土類金属、銀およびグア
ニジニウム塩である。
式（Ｉ）の特に好適な化合物は、式中、
Ｒ1が水素、Ｃ1−Ｃ4-アルキルまたは(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-
4-イル)メチルを表し、
Ｒ2が、水素、メチル、(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチル
、構造−CH=CH-COOR3、-CH2CH2-COOR3、-CH2CH2CNもしくは-CH2COCH3（式中Ｒ3
はメチルもしくはエチルを表す）の基、または一
般構造R4-(NH-CHR5-CO)n-（式中、Ｒ4は水素、Ｃ1−Ｃ3-アルキルまたは基-COO-
tert-ブチルを表し、そしてＲ5は水素、Ｃ1−Ｃ4-アルキル、ヒドロキシアルキ
ル、アミノアルキル、チオアルキルもしくはベンジルを表し、そしてｎは１また
は２である）の基を表し、
そして
Ｙが、酸素を表す、
化合物、およびそれらの医薬的に使用可能な水和物および酸付加塩、ならびにこ
の化合物に基づくカルボン酸のアルカリ金属、アルカリ土類金属、銀およびグア
ニジニウム塩である。
例えば、7-クロロ-8-シアノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-4-
オキソ-3-キノリンカルボン酸および2,8-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナンを式（Ｉ
）の化合物の製造に使用する場合には、反応過程は以下の式により表すことがで
きる：
式（Ｉ）の化合物は、式（II）の化合物を2,8-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナン
と反応させた後、得られた生成物のさらなる反応を行うことにより得ることもで
きる。このように、Ｒ2が基-CH=CH=COOEtである化合物は、例えば以下の式に従
い得ることができる： Ｒ1が水素を表す式（Ｉ）の化合物は、それ自体は既知の様式でＮ-アルキル化
、Ｎ-アルケニル化またはＮ-アシル化され得る。
Ｎ-アルキル化のためには、基Ｒ2に対応するアルキルハリドもしくはヒドロキ
シド、または基Ｒ2に対応するアルケニルを使用する。
Ｎ-アルケニル化のためには、基Ｒ2に対応するアルキニルを使用する。
Ｎ-アシル化のためには、基Ｒ2に対応するアシルハリド、特に塩化物または無
水物を使用する。
挙げることができるアルキルハリドは、ベンジルクロライド、Ｃ1-3-アルキル
ヨージド、ブロミドもしくはクロライド、メチルもしくはエチルクロロエタンカ
ルボキシレートおよびクロロアセトンであり、挙げることができるアルケニルも
しくはアルキニルは、メチルもしくはエチルプロピニルカルボキシレート、エチ
ルアクリレートおよびアクリロニトリルであり、そして
挙げることができるアシルハリドまたは無水物は、アセチルクロライド、ピバ
ロイルクロライドおよびN-tert-ブトキシカルボニル-L-アラニンN-カルボキシ無
水物である。
アルキルハリドを用いたN-アルキル化は、好ましくは例えばジメチルスルフォ
キシド、N,N-ジメチルホルムアミド、スルホランまたはアセトニトリルのような
希釈剤中で行われる。
使用できる酸−結合剤は、例えばアルカリ金属水酸化物、アルカリ金属カーボ
ネート類または有機アミン類のような通例の無機および有機酸結合剤である。
ここで反応温度は、実質的な範囲内で変動できる。反応は一般的に20から200
℃、好ましくは50から150℃の間で行われる。
基Ｒ2に対応するアルケニルを用いたN-アルキル化、および基Ｒ2に対応するア
ルキニルを用いたN-アルケニル化は、例えばジメチルスルフォキシド、N,N-ジメ
チルホルムアミド、N-メチル-ピロリドン、グリコール、メチルグリコールまた
はジエチレングリコールのような希釈剤中で行われる。
ここで反応温度は、実質的な範囲内で変動できる。反応は一般的に20から200
℃、好ましくは50から180℃の間で行われる。
基Ｒ2に対応するアシルハリドまたは無水物を用いたN-アシル化は、好ましく
は例えばジメチルスルフォキシド、N,N-ジメチルホルムアミド、スルホランまた
はN-メチルピロリドンのような希釈剤中で行われる。
この反応は、酸−結合剤無しで、あるいはそのような試薬の存在下で行うこと
ができる。
使用できる酸−結合剤は、例えばトリエチルアミン、1,4-ジアザビシクロ[2.2
.2]オクタンおよびジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセ-7-エンのような通例の無機
または有機酸結合剤である。
ここで反応温度は、実質的な範囲内で変動できる。反応は一般的に−10から20
0℃、好ましくは0から150℃の間で行われる。
出発化合物として使用する式（II）の化合物は、米国特許第4 990 517号明細
書から既知であるか、あるいは既知の方法により製造できる。
挙げることができる例は、
7-クロロ-8-シアノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-
キノリンカルボン酸、
メチル7-クロロ-8-シアノ-1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オ
キソ-3-キノリンカルボキシレート、
8-シアノ-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-キノ
リンカルボン酸、
エチル8-シアノ-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-3
-キノリンカルボキシレートである。
このように、式（II）の化合物は、例えば式（IV）の化合物を式（Ｖ）のβ-
ジメチルアミノ-アクリル酸エステルと反応させ、そして得られた式（VI）の生
成物をシクロプロピルアミンと反応させて、式（VII）の化合物を得、そして次
に式（II）の化合物を得ることにより製造できる：
上記式において、
Ｘは、ハロゲン、特にフッ素または塩素を表し、そして
Ｒ6は、Ｒ1について記載したように、場合によっては置換されてもよいＣ1-4-
アルキル、特にメチルまたはエチルを表す。
式（IV）の化合物を、β-シクロプロピルアミノ-アクリル酸エステルと直接反
応させることも可能である。
（式において、ＸおよびＲ6は上記意味を有する。）
この場合、例えばＸ＝Ｆである式（IV）の中間体生成物は、以下の式に従い製
造できる： 式（VIII）の出発材料は、独国特許第3 631 906号明細書から既知である。
式（II）の化合物の式（III）の化合物との反応は（この場合、化合物（III）
は例えば塩酸塩のようなそれらの塩の状態でも使用できるが）、好ましくはジメ
チルスルフォキシド、N,N-ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリドン、ヘキサ
メチル-リン酸トリスアミド、スルホラン、アセトニトリル、水、メタノール、
エタノール、n-プロパノールもしくはイソプロパノールのようなアルコール、グ
リコールモノメチルエーテルまたはピリジンのような希釈剤中で行われる。これ
ら希釈剤の混合物も使用できる。
使用できる酸−結合剤は、すべての通例の無機および有機酸結合剤である。こ
れらには、好ましくはアルカリ金属水酸化物、アルカリ金属カルボネート、有機
アミンおよびアミジンを含む。特別に挙げることができる特に好適な試薬は、ト
リエチルアミン、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)、1,8-ジアザビシ
クロ[5.4.0]ウンデセ-7-エン(DBU)または過剰なアミン（III）である。
反応温度は、実質的範囲内で変動できる。一般的に、反応は約０から200℃、
そして好ましくは20から180℃の間で行われる。
反応は常圧下で行うことができるが、加圧下で行うこともできる。一般的に、
反応は１バールから100バールの間、好ましくは１から10バールの間で行われる
。
本発明の方法の実施において、式（II）の化合物１モルあたり１−15モル、好
ましくは１−６モルの式（III）の化合物を使用する。
遊離のアミノ基は、反応中に例えばtert-ブトキシカルボニル基によるような
適当なアミノ−保護基により保護することができ、そして反応が終了した時、塩
酸またはトリフルオロ酢酸のような適当な酸を用いて
処理することにより再度、遊離することができる［Houben-Weyl、有機化学の方
法(Methods of Organic Chemistry)、E4巻、第144頁(1983)；およびJ.F.W.McOmi
e、有機化学の保護基(Protective Groups in Organic Chemistry(1973)、第43頁
を参照にされたい)。
本発明のエステルは、基本となるカルボン酸のアルカリ金属塩の反応により得
ることもでき、これは場合によってはＮ原子上をtert-ブトキシカルボニル基の
ような保護基により、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N-メチル
ピロリドン、ジメチルスルホキシドまたはトリメチルウレアのような溶媒中で、
適当なハロゲノアルキル誘導体を用いて、約０−100℃、好ましくは０−50℃の
温度で保護することもできる。
本発明の化合物の酸付加塩は、例えばベタインを十分量の水性の酸に溶解し、
そして塩をメタノール、エタノール、アセトンまたはアセトニトリルのような水
−混和性の有機溶媒を用いて沈殿させることにより、通例の様式で製造される。
当量のベタインおよび酸を、水またはグリコールモノエチルエーテルのようなア
ルコール中で加熱し、そして次に混合物を蒸発乾固するか、または沈殿した塩を
吸引濾過することも可能である。医薬的に使用可能な塩は、例えば塩酸、硫酸、
酢酸、グリコール酸、乳酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、
4-トルエンスルホン酸、ガラクツロン酸、グルコン酸、エンボニック アシッド(
embonic acid)、グルタミン酸またはアスパラギン酸の塩を意味するものと考え
る。本発明の化合物は、さらに酸または塩基性イオン交換体に結合させることが
できる。
本発明の化合物の酸付加塩は、Ｒ1が例えばメチル、エチルである式
（Ｉ）のカルボン酸エステルを、十分量の対応する酸を用いて加水分解して、Ｒ1
が水素である式（Ｉ）のカルボン酸を生成し、そして酸付加塩を単離すること
により得ることもできる。
本発明のカルボン酸のアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩は、例えばベタ
インを当量未満のアルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物溶液に溶解し、
そして未溶解ベタインを濾去し、そして濾液を蒸発乾固させることにより得られ
る。ナトリウム、カリウムまたはカルシウム塩は、医薬的に適している。対応す
る銀塩は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩を、硝酸銀のような適当な銀
塩と反応させることにより得られる。
本発明のカルボン酸のアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩は、Ｒ1が例え
ばメチルまたはエチルである式（Ｉ）のカルボン酸エステルを、十分量のアルカ
リ金属またはアルカリ土類金属水酸化物溶液を用いて加水分解し、そして対応す
るアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩を単離することにより得ることもで
きる。
本発明の化合物は、低毒性と共に、強力な抗生物質作用を有し、そしてグラム
−陽性およびグラム陰性微生物に対して、また特に例えばペニシリン、セファロ
スポリン、アミノグリコシド、スルホンアミドおよびテトラサイクリンのような
種々の抗生物質に耐性である微生物に広い抗バクテリアスペクトルを示す。
これらの価値ある特性により、本発明の化合物を医療および獣医学医療におけ
る化学療法的な活性化合物として、ならびに無機または有機材料、特に例えばポ
リマー、潤滑剤、塗料、繊維、革、紙および木材のようなすべての種類の有機材
料を保護するための物質として、ならびに食
料および水に使用することが可能となる。
本発明の化合物は、大変広いスペクトルの微生物に対して活性である。これら
の化合物により、グラム−陰性およびグラム−陽性バクテリア、およびバクテリ
ア−様微生物を防除でき、そしてこれらの病原体により引き起こされる疾患を防
止、緩和および／または治癒できる。
本発明の化合物は、とりわけ耐性微生物およびマイコプラスマに対して強化さ
れた作用が顕著である。
本発明の化合物は、比較化合物に対する感受性が低いと分類されているバクテ
リア、特に耐性の黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)、大腸菌(E.Coli)に
対する作用が驚くほど増大している。
本発明の化合物は、特にバクテリアおよびバクテリア−様微生物に対して活性
である。したがってこれらの化合物は、特にヒトおよび獣医学の医療において、
このような病原体により引き起こされる局所的および全身性感染の予防および化
学療法に適している。
この化合物は、さらに原生動物症(protozoonoses)および蠕虫病(helminthoses
)を防除するためにも適する。
本発明の化合物は、種々の医薬製剤に使用できる。挙げることができる好適な
医薬製剤は、錠剤、コート錠剤、カプセル、ピル、粒剤、坐薬、注射溶剤、懸濁
液および乳液および溶液、経口投与できる懸濁液および乳液、ならびにさらに糊
状剤、軟膏、ゲル、クリーム、ローション、粉末およびスプレーである。
活性化合物は、好ましくは飼育、育種、動物園、研究用および試験動物ならび
に愛玩動物の動物管理および動物育種で起こるバクテリア性疾患を防除するため
に適し、しかも温血動物に対しては好ましい毒性を有
する。本明細書において活性化合物は、発育のすべての、または個々の段階に対
して、ならびに耐性および通常は感受性の株に対して活性である。バクテリア性
の疾患を防除することにより、死亡例および生産性（例えば肉、ミルク、ウール
、皮、卵、ハチミツ等に関して）の低下が減じるはずであり、その結果、本発明
の活性化合物を使用することにより、より経済的かつ簡単な動物管理が可能にな
る。
飼育および育種動物には、例えば畜牛、ウマ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、ラクダ、
バッファロー、ロバ、ウサギ、シマジカ、トナカイ、毛皮動物には例えば、ミン
ク、チンチラおよびラッコ、ならびに鳥には例えば、ニワトリ、七面鳥、カモ、
アヒル、ガンおよび愛玩動物としておよび動物園で飼われている鳥種を含む。ま
たこのような動物には、飼育および観賞用の魚を含む。
研究用および試験動物には、マウス、ラット、モルモット、ゴールデンハムス
ター、イヌおよびネコを含む。
愛玩動物には、イヌおよびネコを含む。
一般的に、効果的な結果を達成するためには、１日に体重１kgあたり約0.5−
約50mg、好ましくは１−20mgの活性化合物を投与することが有利であると分かっ
た。
活性化合物は、動物に飼料および飲料水と一緒に投与することもできる。
飼料および食糧は、適当な可食性材料と組み合わせて0.01−100ppm、0.5−50p
pmの活性化合物を含んで成る。
そのような飼料および食糧は、治癒および予防の両方を目的として使用するこ
とができる。
そのような飼料および食糧は、可食性の有機もしくは無機キャリアーと混合し
た0.5−30重量％、好ましくは１−20重量％の活性化合物を含んで成る濃縮物ま
たはプレミックスを、通例の飼料と混合することにより調製する。可食性キャリ
アーは、例えばトウモロコシ粉またはトウモロコシおよびダイズ粉またはミネラ
ル塩であり、これらは例えばメイズ油およびダイズ油のような、好ましくは少量
の防塵油を含んで成る。本明細書で得られるプレミックスは、次に動物に給餌す
る前に完全な飼料に加えることができる。
本発明の化合物の最少発育阻止濃度(MIC)は、Iso-Sensitest寒天（オキソイド
:Oxoid)での段階希釈法により決定される。各試験物質に関して、各々の場合で
２倍希釈することにより減少した化合物濃度を含む一連の寒天プレートを調製し
た。寒天プレートに、マルチポイントイノキュレーター(Multipoint inoculator
)(デンレイ:Denley)で接種した。病原菌の一晩のカルチャーは、各接種点が約104
コロニー−形成粒子から成るように、予め希釈したものを接種に使用した。接
種した寒天プレートを、37℃でインキューベーションし、そして次に微生物の成
長を約20時間後に読んだ。MIC値(μg/ml)は、裸眼では成長が検出できない活性
化合物の最低濃度を示す。マイコプラスマのMIC値は、５−７日間のインキュー
ベーション期間の後に顕微鏡下で記録した。
本発明の化合物のMIC値を、参照化合物としてエンロフロキサシンと比較して
以下の表に示す。表１
：
ＭＩＣ値(μg/ml)
参考化合物エンロフロキサシンと比較して、改良された本発明の実施例１の物
質の薬物速度論的特性を、イヌについて血清速度論実験で示した。物質は各々の
場合でビーグル種の６匹のイヌを対象として、投与量５mg/kg体重で試験した。
静脈(i.v.)、筋肉（i.m）および経口の投与様式を、１回のクロス−オーバーデ
ザイン（cross-over design）で使用した。すべての投与様式で、血清濃度のよ
り高いピーク値（Ｃmax）、より長い半減期（ｔ1/2）およびより長い残存時間(M
RT)が本発明の実施例１の物質により達成されることを示すことができ、すなわ
ちより大
量の物質が生物内で利用可能である（血清レベル曲線下の面積、ＡＵＣ0-24）。表２
：
薬物速度論データ エンロフロキサシンと比較して、改良された本発明の実施例１の物質の摂取許
容量(consumption acceptance)が、体重20kgの若いブタに150ppmの投与量で給餌
することにより示された。動物は、わずか50ppmのエンロフロキサシン−含有飼
料さえ食べることを拒んだが、本発明の化合物については問題無く15分以内に残
すことなく食べた。活性化合物の製造 実施例１ 8-シアノ-1-シクロプロピル-7-((1S,6S)-2,8-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナン-8
-イル)-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-キノリンカルボ
ン酸
690mg(2.25ミリモル)の7-クロロ-8-シアノ-1-シクロプロピル-6-フロオロ-1,4
-ジヒドロ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸を、312mg(2.47ミリモル)の(1S,6S)-
2,8-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナンおよび504mg(4.50ミリモル)の1,4-ジアザビシ
クロ[2.2.2]-オクタン(DABCO)と、混合物(6.6mlのジメチルホルムアミドおよび6
.6mlのアセトニトリル)中で室温にて一晩撹拌する。すべての揮発性成分が真空
中で除去された後、残渣を水に溶解し、そして生成した溶液を希釈した塩酸でpH
７とする。形成された沈殿を吸引濾過し、濾液を塩化メチレンで抽出し、そして
有機相を合わせて硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空で濃縮した。
収量：650mg(73％)
融点：246−248℃（分解）実施例２
8-シアノ-1-1-シクロプロピル-7-((1S,6S)-2,8-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナン
-8-イル)-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸塩酸塩
5.00g(12.6ミリモル)の8-シアノ-1-シクロプロピル-7-((1S,6S)-2,8-ジアザビ
シクロ[4.3.0]ノナン-8-イル)-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-キノリン
カルボン酸を、95mlの４N塩酸／ジオキサン（１：１）中で、60℃にて2時間撹拌
する。反応混合物を真空中で濃縮し、そして残渣をエタノールから再結晶する。
収量：4.45g(理論値の82％)
融点：280℃（分解）実施例３
8-シアノ-1-シクロプロピル-7-((1S,6S)-2,8-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナン-8
-イル)-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸メシレート
250mg(0.63ミリモル)の8-シアノ-1-シクロプロピル-7-((1S,6S)-2,8-ジアザビ
シクロ[4.3.0]ノナン-8-イル)-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-キノリン
カルボン酸を、２mlの水に溶解し、そして１当量のメタンスルホン酸を加える。
溶液を室温で30分間撹拌し、そして20mlのエタノールに注ぐ。生成した沈殿を吸
引濾過し、そして次に乾燥する。
収量：201mg(理論値の65％)
融点：118−124℃実施例４
8-シアノ-1-シクロプロピル-7-((1S,6S)-2,8-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナン-8
-イル)-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸トシレート
250mg(0.63ミリモル)の8-シアノ-1-シクロプロピル-7-((1S,6S)-2,8-ジアザビ
シクロ[4.3.0]ノナン-8-イル)-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-キノリン
カルボン酸を２mlの水に溶解し、そして１当量のトルエンスルホン酸を加える。
溶液を室温で30分間撹拌し、そして次に20mlのエタノールに注ぐ。生成した沈殿
を吸引濾過し、そして次に乾燥する。
収量：309mg(理論値の86％)
融点：222−230℃実施例５
8-シアノ-1-シクロプロピル-7-((1S,6S)-2,8-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナン-8
-イル)-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-キノリンカルボ
ン酸トリフルオロアセテート
200mg(0.50ミリモル)の8-シアノ-1-シクロプロピル-7-((1S,6S)-2,8-ジアザビ
シクロ[4.3.0]ノナン-8-イル)-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-キノリン
カルボン酸を３mlのエタノールに懸濁し、そして１当量のトリフルオロ酢酸を加
える。形成された溶液を30分間加熱還流し、そして次に冷却する。生成した沈殿
を吸引濾過し、そしてエーテルで洗浄する。
収量：208mg(理論値の81％)
融点：170−178℃実施例６ 8-シアノ-1-シクロプロピル-7-[(1S,6S)-2-(2-エトキシカルボニル-ビニル)2,
8-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナン-8-イル]-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-3
-キノリンカルボン酸
400mg(1.01ミリモル)の8-シアノ-1-シクロプロピル-7-((1S,6S)-2,8-ジアザビ
シクロ[4.3.0]ノナン-8-イル)-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-キノリン
カルボン酸および1.03ml(10.1ミリモル)のエチルプロピロレートを、120℃にて7
.5mlのメチルグリコール中で１時間加熱する。反応溶液を真空濃縮し、そして残
渣を水で撹拌し、そして吸引濾過する。生成した粗生成物をエタノールから再結
晶する。
収量：302mg(理論値の61％)
融点：180−182℃実施例７ 8-シアノ-1-シクロプロピル-7-[(1S,6S)-2-(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソ
ール-4-イル)メチル-2,8-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナン-8-イル)-6-フルオロ-1,
4-ジヒドロ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸
100mg(0.25ミリモル)の8-シアノ-1-シクロプロピル-7-((1S,6S)-2,8-ジアザビ
シクロ[4.3.0]ノナン-8-イル)-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-キノリン
カルボン酸、59mg(0.30ミリモル)の4-ブロモメチル-5-メチル-1,3-ジオキソール
-2-オンおよび30mgの重炭酸カリウムを、140℃にて２mlのジメチルホルムアミド
中で30分間加熱する。反応溶液を真空濃縮し、そして残渣を塩化メチレンに溶解
し、そして混合物を水で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そし
て真空濃縮する。生成した残渣を水で撹拌し、吸引濾過し、そして乾燥する。
収量：99mg(理論値の77％)
融点：175℃(分解)実施例８ 8-シアノ-1-シクロプロピル-7-[(1S,6S)-2-(3-オキソ-ブチル)-2,8-ジアザビ
シクロ[4.3.0]ノナン-8-イル)]-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-キノリン
カルボン酸
300mg(0.76ミリモル)の8-シアノ-1-シクロプロピル-7-((1S,6S)-2,8-ジアザビ
シクロ[4.3.0]ノナン-8-イル)-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-キノリン
カルボン酸および0.63ml(7.6ミリモル)のメチルビニルケトンを、５mlのメチル
グリコール中で２時間、加熱還流する。反応溶液を真空濃縮し、そして残渣を水
で撹拌し、そして吸引濾過する。
収量：245mg(理論値の69％)
融点：158−160℃実施例９ 8-シアノ-1-シクロプロピル-7-[(1S,6S)-2-(2-シアノエチル)-2,8-ジ
アザビシクロ[4.3.0]ノナン-8-イル]-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-キ
ノリンカルボン酸
400mg(1.01ミリモル)の8-シアノ-1-シクロプロピル-7-((1S,6S)-2,8-ジアザビ
シクロ[4.3.0]ノナン-8-イル)-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-キノリン
カルボン酸および1.03ml(10.1ミリモル)のアクリロニトリルを、120℃にて7.5ml
のメチルグリコール中で１時間、加熱する。反応溶液を真空濃縮し、そして残渣
を水で撹拌し、そして吸引濾過する。生成した粗生成物をエタノールから再結晶
する。
収量：136mg(理論値の91％)
融点：250℃実施例１０ 8-シアノ-1-シクロプロピル-7-[(1S,6S)-2-(2-オキソプロピル)-2,8-ジアザビ
シクロ[4.3.0]ノナン-8-イル]-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-キノリン
カルボン酸
標題化合物は、クロロアセトンと反応させることにより実施例７に準じて得ら
れる。
融点：74-75℃実施例１１ 8-シアノ-1-シクロプロピル-7-[(1S,6S)-2-(2-エトキシカルボニル-エチル)-2
,8-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナン-8-イル]-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-
3-キノリンカルボン酸
標題化合物は、エチルアクリレートと反応させることにより実施例８に準じて
得られる。
融点：148-150℃実施例１２ 8-シアノ-1-シクロプロピル-7-[(1S,6S)-2-((S)-アラニル)-2,8-ジアザビシク
ロ[4.3.0]ノナン-8-イル]-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-キノリンカル
ボン酸塩酸塩
250mg(0.63ミリモル)の8-シアノ-1-シクロプロピル-7-((1S,6S)-2,8-ジアザビ
シクロ[4.3.0]ノナン-8-イル)-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-キノリン
カルボン酸、150mg(0.69ミリモル)のN-tert-ブチルオキシカルボニル-L-アラニ
ン-N-カルボキシ無水物および12.5mgのN,N-ジ
メチルアミノピリジンを、7.5mlのジメチルホルムアミド中に溶解する。この溶
液を室温にて３時間撹拌し、そして次に真空濃縮する。20mlの４N塩酸／ジオキ
サン（１：１）を残渣に加え、そして混合物を60℃にて３時間加熱する。反応混
合物を真空濃縮し、そして生成した残渣をアセトニトリルから再結晶する。
収量：164mg(理論値の52％)
融点：245℃（分解）実施例１３
8-シアノ-1-シクロプロピル-7-[(1S,6S)-2-((R)-アラニル)-2,8-ジアザビシク
ロ[4.3.0]ノナン-8-イル]-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-キノリンカル
ボン酸塩酸塩
標題化合物は、N-tert-ブチルオキシカルボニル-D-アラニンN-カルボキシ無水
物と反応させることにより実施例１２に準じて得られる。
融点：213℃（分解）実施例１４
8-シアノ-1-シクロプロピル-7-[(1S,6S)-2-((S)-バリニル)-2,8-ジアザビシク
ロ[4.3.0]ノナン-8-イル]-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-キノリンカル
ボン酸塩酸塩
標題化合物は、N-tert-ブチルオキシカルボニル-L-バリンN-カルボキシ無水物
と反応させることにより実施例１２に準じて得られる。
融点：255℃（分解）実施例１５
8-シアノ-1-シクロプロピル-7-[(1S,6S)-2-((S)-フェニルアラニル)-2,8-ジア
ザビシクロ[4.3.0]ノナン-8-イル]-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-
4-オキソ-3-キノリンカルボン酸塩酸塩
標題化合物は、N-tert-ブチルオキシカルボニル-L-フェニルアラニンN-カルボ
キシ無水物と反応させることにより実施例１２に準じて得られる。
融点：230℃（分解）実施例１６
8-シアノ-1-シクロプロピル-7-[(1S,6S)-2-((S)-ロイシニル)-2,8-ジアザビシ
クロ[4.3.0]ノナン-8-イル]-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-キノリンカ
ルボン酸塩酸塩
標題化合物は、N-tert-ブチルオキシカルボニル-L-ロイシンN-カルボキシ無水
物と反応させることにより実施例１２に準じて得られる。
融点：270−274℃（分解）実施例１７
メチル8-シアノ-1-シクロプロピル-7-[(1S,6S)-2,8-ジアザビシクロ[4.3.0]ノ
ナン-8-イル]-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-キノリンカルボキシレート
200mg(0.625ミリモル)のメチル8-シアノ-1-シクロプロピル-7-クロロ-6-フル
オロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸、86mg(0.683ミリモル)の(1
S,6S)-2,8-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナンおよび150mg
(1.34ミリモル)の1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]-オクタンを、室温にて６mlのアセ
トニトリル中で48時間撹拌する。その後、混合物を蒸発させ、そして残渣を15ml
のクロロホルムと20mlの飽和炭酸ナトリウム溶液との間に分配する。有機相を分
離し、水性相をクロロホルムで再度抽出し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した
後、合わせた抽出物を蒸発させる。さらに精製するために、残渣を酢酸エチル／
エタノール／25％アンモニア水溶液を用いてシリカゲルクロマトグラフィーに供
する。
収量：140mg
融点：231℃（分解）実施例１８
エチル8-シアノ-1-シクロプロピル-7-[(1S,6S)-2,8-ジアザビシクロ[4.3.0]ノ
ナン-8-イル]-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-キノリンカルボキシレート
14.32g(45ミリモル)のエチル8-シアノ-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-1,4
-ジヒドロ-4-オキソ-3-キノリンカルボキシレート、6.31g(50ミリモル)の(1S,6S
)-2,8-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナンおよび10.22g(101ミリモル)のトリエチルア
ミンを、270mlのアセトニトリル中で４時間、煮沸還流する。反応混合物を室温
で数時間静置し、そして晶出した固体を吸引濾過し、アセトニトリルですすぎ、
そして乾燥させる。15.6gの
ベージュ色の固体が得られる(理論値の82％)。
融点：209−210℃実施例１９
8-シアノ-1-シクロプロピル-7-[(1S,6S)-2,8-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナン-8
-イル]-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸ナトリウム塩
2.12g(５ミリモル)のエチル8-シアノ-1-シクロプロピル-7-[(1S,6S)-2,8-ジア
ザビシクロ[4.3.0]ノナン-8-イル]-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-キノ
リンカルボキシレートおよび0.21g(5.2ミリモル)の水酸化ナトリウムを、10mlの
エタノール中で２時間、加熱還流する。ほとんどのエタノールを真空で除去する
。残渣にヘキサンを注ぎ足し、そして生成した固体を吸引濾過し、そして乾燥さ
せる。2.07gのベージュ色の固体を得る(理論値の98.9％)。
融点：235℃（分解）実施例２０
エチル8-シアノ-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-3
-キノリンカルボキシレート
工程ａ：メチル3-ブロモ-2,4,5-トリフルオロベンゾエート
772gの3-ブロモ-2,4,5-トリフルオロ-ベンゾイルフルオリドを、氷冷しながら
1460mlのメタノールおよび340gのトリエチルアミンに滴下する。混合物を室温で
１時間撹拌する。反応混合物を真空濃縮し、そして生成した残渣を水および塩化
メチレンに溶解する。水を塩化メチレンでもう１度抽出する。有機相をNa2CO3で
乾燥し、そして真空濃縮する。生成した残渣を真空で蒸留する。
収量:752.4g；沸点：122℃／20ミリバール
工程ｂ：メチル3-シアノ-2,4,5-トリフルオロベンゾエート
269gのメチル3-ブロモ-2,4,5-トリフルオロ-ベンゾエート、108gのシアン化銅
および400mlのジメチルホルムアミドを、５時間加熱還流する。すべての揮発性
成分を真空蒸留する。生成した混合物の分別蒸留の結果、133gの標題化合物を得
る。
沸点：88−89℃／0.01ミリバール
工程Ｃ：3-シアノ-2,4,5-トリフルオロ安息香酸
156gのメチル3-シアノ-2,4,5-トリフルオロ-ベンゾエート溶液(960mlの氷酢酸
、140mlの水および69mlの濃硫酸混合物中)を、８時間加熱還流する。酢酸を蒸留
し、そして生成した残渣を水で処理する。沈殿を吸引濾過し、水で洗浄し、そし
て乾燥させる。
収量：118.6gの白色固体
融点：187−190℃
工程ｄ：3-シアノ-2,4,5-トリフルオロ-ベンゾイルクロライド
111gの3-シアノ-2,4,5-トリフルオロ-安息香酸、84gの塩化オキサリルおよび
数滴のジメチルホルムアミドを、930mlの塩化メチレン中で室温にて５時間撹拌
する。反応混合物を蒸発により濃縮し、そして残渣を真空蒸留する。
収量：117.6gの黄色油。
工程ｅ：エチル2-(3-シアノ-2,4,5-トリフルオロ-ベンゾイル)-3-ジメチルアミ
ノアクリレート
55gの3-シアノ-2,4,5-トリフルオロ-ベンゾイルクロライド溶液（50mlのトル
エン中)を、36.5gのエチル3-ジメチルアミノ-アクリレートおよび26.5gのトリエ
チルアミン溶液(140mlのトルエン中)に、50から55℃
の間の温度で滴下する。50℃で２時間撹拌した後、反応混合物を真空濃縮する。
粗生成物は、さらに精製することなく次の工程に使用する。
工程ｆ：エチル2-(3-シアノ-2,4,5-トリフルオロ-ベンゾイル)-3-シクロプロピ
ルアミノアクリレート
30gの氷酢酸を、20℃で工程ｅからの粗生成物に滴下する。15.75gのシクロプ
ロピルアミン溶液(30mlのトルエン中)を滴下する。反応混合物を30℃で１時間撹
拌する。200mlの水を加えた後、混合物を15分間撹拌する。有機相を分離し、100
mlの水で抽出し、Na2CO3で乾燥し、そして真空濃縮する。粗生成物は、さらに精
製することなく次の工程に使用する。
工程ｇ：エチル8-シアノ-1-シクロプロピル-6,7-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オ
キソ-3-キノリン-3-カルボキシレート 工程ｆの粗生成物、27.6gのK2CO3および80mlのジメチルホルムアミド混合物を
、室温で16時間撹拌する。反応混合物を750mlの氷／水上に注
ぎ、そして沈殿を吸引濾過し、80mlの冷メタノールで洗浄し、そして乾燥させる
。
収量：47gの標題化合物
融点：209−211℃
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，
ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ
Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ
，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，
ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，
ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＨＵ，ＩＬ，ＪＰ，ＫＲ，ＫＺ，Ｌ
Ｋ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＫ，ＴＲ
，ＵＡ，ＵＳ
(72)発明者 ラスト，ハンス―ゲオルク
ドイツ連邦共和国デー―51465ベルギツシ
ユグラートバツハ・ロメルシヤイダーヘー
エ10
(72)発明者 ハレンバツハ，ベルナー
ドイツ連邦共和国デー―40789モンハイ
ム・リヒテンベルガーシユトラーセ68
(72)発明者 ハイネン，エルンスト
ドイツ連邦共和国デー―51109ケルン・ア
ムクラウゼンベルク78アー
(72)発明者 ピロ，フランツ
ドイツ連邦共和国デー―40764ランゲンフ
エルト・ツアシユレンクヘツケ５
(72)発明者 シエーア，マルテイン
ドイツ連邦共和国デー―42113ブツペルタ
ール・ヘルベルツ―カテルンベルク７
(72)発明者 ステジマン，マイケル
アメリカ合衆国ミズーリ州64112カンザス
シテイ・フオーテイエイスストリート712
ダブリユー・アパートメント501
(72)発明者 シユトウツプ，ハンス―ペーター
ドイツ連邦共和国デー―51379レーフエル
クーゼン・レンバウムシユトラーセ67
(72)発明者 ベツスタイン，ハインツ―ゲオルク
ドイツ連邦共和国デー―51377レーフエル
クーゼン・シユライアーマツハーシユトラ
ーセ13
(54)【発明の名称】 置換可能な８―シアノ―１―シクロプロピル―７―（２，８―ジアザビシクロ―［４．３．０
］―ノナン―８―イル）―６―フルオロ―１，４―ジヒドロ―４―オキソ―３―キノリンカルボ
ン酸およびそれらの誘導体
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １．一般式（Ｉ） 式中、 Ｒ1は、水素、場合によってはヒドロキシル、メトキシ、アミノ、メチルチオ もしくはジメチルアミノにより置換されてもよいＣ1−Ｃ4-アルキル、または(5- メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチルを表し、 Ｒ2は、水素、ベンジル、Ｃ1−Ｃ3-アルキル、(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオ キソール-4-イル)メチル、構造−CH=CH-COOR3、-CH2CH2COOR3、-CH2CH2CN、-CH2 CH2COCH3または-CH2COCH3（式中Ｒ3はメチルもしくはエチルを表す）を有する基 、または一般構造R4-(NH-CHR5-CO)n-（式中、Ｒ4は水素、Ｃ1−Ｃ3-アルキルも しくは基-COO-tert-ブチルを表し、そしてＲ5は水素、Ｃ1−Ｃ4-アルキル、ヒド ロキシアルキル、アミノアルキル、チオアルキル、カルボキシアルキルもしくは ベンジルを表し、そしてｎは１もしくは２である）の基を表し、 そして Ｙは、酸素または硫黄である、 の場合によっては置換されてもよい8-シアノ-1-シクロプロピル-7-(2,8 -ジアザビシクロ-[4.3.0]ノナン-8-イル)-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-3 -キノリンカルボン酸およびそれらの誘導体。 ２．場合によっては置換されてもよい8-シアノ-1-シクロプロピル-7-(2,8-ジア ザビシクロ-[4.3.0]ノナン-8-イル)-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-キノ リンカルボン酸の製造法であって、式（II） 式中、 Ｒ1およびＹは、請求の範囲第１項に記載された意味を有し、そして Ｘは、ハロゲン、特にフッ素または塩素を表す、 の化合物を、式（III） 式中、 Ｒ2は上記意味を有する、 の2,8-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナンと、適当ならば酸−結合剤の存在下で反応 させ；適当ならば、次にカルボン酸エステルを開裂し；適当ならば、Ｒ2が水素 を表す式（Ｉ）の化合物を、次にＮ-アルキル化、Ｎ-アルケニル化またはＮ-ア シル化することを特徴とする上記製造法。 ３．Ｒ1が水素、場合によってはヒドロキシル、メトキシ、アミノ、メチルアミ ノもしくはジメチルアミノにより置換されてもよいＣ1−Ｃ4-アルキル、または( 5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチルを表し、 Ｒ2が、水素、ベンジル、Ｃ1−Ｃ3-アルキル、(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオ キソール-4-イル)メチル、構造-CH=CH-COOR3、 -CH2CH2COOR3、-CH2CH2CNまたは-CH2COCH3（式中Ｒ3はメチルもしくはエチル を表す）の基、または一般構造R4-(NH-CHR5-CO)n-（式中、Ｒ4は水素、Ｃ1−Ｃ3 -アルキルもしくは基-COO-tert-ブチルを表し、Ｒ5は水素、Ｃ1−Ｃ4-アルキル 、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、チオアルキルもしくはベンジルを表し 、そしてｎは１または２である）の基を表し、 そして Ｙが酸素を表す、 の請求の範囲第１項に記載の式（Ｉ）の化合物、およびそれらの医薬的に使用可 能な水和物および酸付加塩、ならびにこの化合物に基づくカルボン酸のアルカリ 金属、アルカリ土類金属、銀およびグアニジニウム塩。 ４．Ｒ1が水素、Ｃ1−Ｃ4-アルキルまたは(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソー ル-4-イル)メチルを表し、 Ｒ2が、水素、メチル、(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチル 、構造-CH=CH-COOR3、-CH2CH2-COOR3、-CH2CH2CNもしくは-CH2COCH3（式中Ｒ3は メチルもしくはエチルを表す）の基、または一般構造R4-(NH-CHR5-CO)n-（式中 、Ｒ4は水素、Ｃ1−Ｃ3-アルキルまたは基-COO-tert-ブチルを表し、Ｒ5は水素 、Ｃ1−Ｃ4-アルキル、ヒ ドロキシアルキル、アミノアルキル、チオアルキルもしくはベンジルを表し、そ してｎは１または２である）の基を表し、 そして Ｙが酸素を表す、 請求の範囲第１項に記載の式（Ｉ）の化合物、およびそれらの医薬的に使用可能 な水和物および酸付加塩、ならびにこの化合物に基づくカルボン酸のアルカリ金 属、アルカリ土類金属、銀およびグアニジニウム塩。 ５．8-シアノ-1-シクロプロピル-7-(2,8-ジアザビシクロ-[4.3.0]ノナン-8-イル )-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸およびそれらのエ ステル。 ６．請求の範囲第１項に記載の式（Ｉ）の化合物を含んで成る薬剤。 ７．薬剤を調製するための請求の範囲第１項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。 ８．抗バクテリア組成物中の請求の範囲第１項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用 。
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