PL186737B1 - Kwasy 8-cyjano-1-cyklopropylo-7-/2, 8-diazabicyklo [ 4.3.0 ] nonan-8-ylo/-6-fluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowe i ich pochodne, sposób ich wytwarzania, środki medyczne je zawierające i ich zastosowanie do wytwarzania środków medycznychi antybakteryjnych - Google Patents
Kwasy 8-cyjano-1-cyklopropylo-7-/2, 8-diazabicyklo [ 4.3.0 ] nonan-8-ylo/-6-fluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowe i ich pochodne, sposób ich wytwarzania, środki medyczne je zawierające i ich zastosowanie do wytwarzania środków medycznychi antybakteryjnychInfo
- Publication number
- PL186737B1 PL186737B1 PL97328577A PL32857797A PL186737B1 PL 186737 B1 PL186737 B1 PL 186737B1 PL 97328577 A PL97328577 A PL 97328577A PL 32857797 A PL32857797 A PL 32857797A PL 186737 B1 PL186737 B1 PL 186737B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- oxo
- methyl
- acid
- group
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 89
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 56
- -1 methoxy amino methylamino Chemical group 0.000 claims abstract description 45
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 14
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 13
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 11
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 150000003378 silver Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 5
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 4
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 claims abstract 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims abstract 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 28
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 18
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 12
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 11
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 11
- 244000005700 microbiome Species 0.000 claims description 9
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 7
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 claims description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 6
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 claims description 6
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- LZLXHGFNOWILIY-UHFFFAOYSA-N 7-(1,2,3,4,4a,5,7,7a-octahydropyrrolo[3,4-b]pyridin-6-yl)-8-cyano-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical class C12=C(C#N)C(N3CC4NCCCC4C3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 LZLXHGFNOWILIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical class NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 3
- KSCPLKVBWDOSAI-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,4a,5,6,7,7a-octahydro-1h-pyrrolo[3,4-b]pyridine Chemical class N1CCCC2CNCC21 KSCPLKVBWDOSAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 244000131360 Morinda citrifolia Species 0.000 claims 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- 235000017524 noni Nutrition 0.000 claims 1
- KCEJQAATYWQMMQ-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-4-oxo-1h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical class C1=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CNC2=C1 KCEJQAATYWQMMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 22
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 19
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical class CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 10
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 8
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical compound C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- SPFYMRJSYKOXGV-UHFFFAOYSA-N Baytril Chemical compound C1CN(CC)CCN1C(C(=C1)F)=CC2=C1C(=O)C(C(O)=O)=CN2C1CC1 SPFYMRJSYKOXGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960000740 enrofloxacin Drugs 0.000 description 7
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 4
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000006181 N-acylation Effects 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 4
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 4
- LOAUVZALPPNFOQ-UHFFFAOYSA-N quinaldic acid Chemical class C1=CC=CC2=NC(C(=O)O)=CC=C21 LOAUVZALPPNFOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IKCORZMITOGHBM-UHFFFAOYSA-N ethyl 8-cyano-1-cyclopropyl-6,7-difluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C12=C(C#N)C(F)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN1C1CC1 IKCORZMITOGHBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QVHJQCGUWFKTSE-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)OC(C)(C)C QVHJQCGUWFKTSE-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- KSCPLKVBWDOSAI-NKWVEPMBSA-N (4as,7as)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-octahydro-1h-pyrrolo[3,4-b]pyridine Chemical compound N1CCC[C@H]2CNC[C@H]21 KSCPLKVBWDOSAI-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GZUHLIHTFRDVMF-UHFFFAOYSA-N 3-cyano-2,4,5-trifluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(F)=C(F)C(C#N)=C1F GZUHLIHTFRDVMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQVWKNMVCSCNOK-UHFFFAOYSA-N 3-cyano-2,4,5-trifluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC(C(Cl)=O)=C(F)C(C#N)=C1F OQVWKNMVCSCNOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical compound C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000272517 Anseriformes Species 0.000 description 2
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 2
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 2
- FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N 0.000 description 2
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical class OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000204031 Mycoplasma Species 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 2
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 2
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 2
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 2
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- FUSUHKVFWTUUBE-UHFFFAOYSA-N buten-2-one Chemical compound CC(=O)C=C FUSUHKVFWTUUBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 2
- BULLHNJGPPOUOX-UHFFFAOYSA-N chloroacetone Chemical compound CC(=O)CCl BULLHNJGPPOUOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical class CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- HKCUQFNDBXGXNC-UHFFFAOYSA-N methyl 3-bromo-2,4,5-trifluorobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(F)=C(F)C(Br)=C1F HKCUQFNDBXGXNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VKHAVJYVXZPSFQ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-cyano-2,4,5-trifluorobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(F)=C(F)C(C#N)=C1F VKHAVJYVXZPSFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RHYJZBMQOHMWHL-UHFFFAOYSA-N methyl 7-chloro-8-cyano-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C12=C(C#N)C(Cl)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)OC)=CN1C1CC1 RHYJZBMQOHMWHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYXXKJEDCHMGH-UHFFFAOYSA-N nonane Chemical compound CCCC[CH]CCCC ZCYXXKJEDCHMGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N normal nonane Natural products CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011368 organic material Substances 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 2
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 2
- ZYJPUMXJBDHSIF-NSHDSACASA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 ZYJPUMXJBDHSIF-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- SZXBQTSZISFIAO-ZETCQYMHSA-N (2s)-3-methyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]butanoic acid Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C SZXBQTSZISFIAO-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylurea Chemical compound CN(C)C(=O)N(C)C AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCZNXLWKYFICFV-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,5,7,8,9-octahydropyrido[1,2-b]diazepine Chemical compound C1CCCNN2CCCC=C21 SCZNXLWKYFICFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJZQMXIVAIMIQA-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN(F)C2=C1 HJZQMXIVAIMIQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XOQQVKDBGLYPGH-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-1h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical class C1=CC=C2NC(=O)C(C(=O)O)=CC2=C1 XOQQVKDBGLYPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methoxyethoxy)benzohydrazide Chemical compound COCCOC1=CC=CC(C(=O)NN)=C1 GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKNBYFBSHOGEKE-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)prop-2-enoic acid Chemical compound CN(C)C=CC(O)=O NKNBYFBSHOGEKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NECHFGFIVREACN-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2,4,5-trifluorobenzoyl fluoride Chemical compound FC(=O)C1=CC(F)=C(F)C(Br)=C1F NECHFGFIVREACN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROJOQDOOTSETKF-UHFFFAOYSA-N 4-(2-bromoethyl)-5-methyl-1,3-dioxol-2-one Chemical compound CC=1OC(=O)OC=1CCBr ROJOQDOOTSETKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXXOPVULXOEHTK-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1,3-dioxol-2-one Chemical compound CC1=COC(=O)O1 HXXOPVULXOEHTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXTYIFUOEXJZEN-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-8-cyano-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=C(C#N)C(Cl)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 PXTYIFUOEXJZEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 9-fluoro-3-methyl-10-(4-methylpiperazin-1-yl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinoline-6-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C3N2C(C)COC3=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000606748 Actinobacillus pleuropneumoniae Species 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588779 Bordetella bronchiseptica Species 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 241000282832 Camelidae Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- 241000700114 Chinchillidae Species 0.000 description 1
- 241000193468 Clostridium perfringens Species 0.000 description 1
- 241000272201 Columbiformes Species 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283014 Dama Species 0.000 description 1
- QMLVECGLEOSESV-RYUDHWBXSA-N Danofloxacin Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2CN1C)N2C(C(=CC=1C(=O)C(C(O)=O)=C2)F)=CC=1N2C1CC1 QMLVECGLEOSESV-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000283074 Equus asinus Species 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- 241000605952 Fusobacterium necrophorum Species 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241000699673 Mesocricetus auratus Species 0.000 description 1
- 241001430197 Mollicutes Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241000282339 Mustela Species 0.000 description 1
- 241001138504 Mycoplasma bovis Species 0.000 description 1
- 241000202938 Mycoplasma hyorhinis Species 0.000 description 1
- 241000202967 Mycoplasma iowae Species 0.000 description 1
- MDXGYYOJGPFFJL-QMMMGPOBSA-N N(alpha)-t-butoxycarbonyl-L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C MDXGYYOJGPFFJL-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- 241000286209 Phasianidae Species 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282335 Procyon Species 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- 241000283011 Rangifer Species 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 1
- 241000193985 Streptococcus agalactiae Species 0.000 description 1
- 241000194021 Streptococcus suis Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Chemical class OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- 241000186064 Trueperella pyogenes Species 0.000 description 1
- 125000001539 acetonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001668 ameliorated effect Effects 0.000 description 1
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 1
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N anhydrous quinoline Natural products N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical class O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001734 carboxylic acid salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001332 colony forming effect Effects 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229960004385 danofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- YDVNLQGCLLPHAH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;hydrate Chemical compound O.ClCCl YDVNLQGCLLPHAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003113 dilution method Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 238000010410 dusting Methods 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- DGJOXROOIUSLHR-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(3-cyano-2,4,5-trifluorobenzoyl)-3-(cyclopropylamino)prop-2-enoate Chemical compound C=1C(F)=C(F)C(C#N)=C(F)C=1C(=O)C(C(=O)OCC)=CNC1CC1 DGJOXROOIUSLHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXOBDDHTICDHSU-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(3-cyano-2,4,5-trifluorobenzoyl)-3-(dimethylamino)prop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(=CN(C)C)C(=O)C1=CC(F)=C(F)C(C#N)=C1F HXOBDDHTICDHSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEAVBVKAYUCPAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-chloropropanoate Chemical class CCOC(=O)C(C)Cl JEAVBVKAYUCPAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVUMJYQUKKUOHO-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(dimethylamino)prop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C=CN(C)C MVUMJYQUKKUOHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMVJYQGSRWVMQV-UHFFFAOYSA-N ethyl propiolate Chemical compound CCOC(=O)C#C FMVJYQGSRWVMQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000011147 inorganic material Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 244000000053 intestinal parasite Species 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Chemical class 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000010985 leather Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N norfloxacin Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNCC1 OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001180 norfloxacin Drugs 0.000 description 1
- 231100000926 not very toxic Toxicity 0.000 description 1
- 229960001699 ofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003973 paint Substances 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000123 paper Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVVXUXKBSLUAEP-UHFFFAOYSA-N quinoline-2-carboxylic acid;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.C1=CC=CC2=NC(C(=O)O)=CC=C21 LVVXUXKBSLUAEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVROVDQWRUAIID-UHFFFAOYSA-N quinoline-3-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=CC2=CC(C(=O)O)=CN=C21 KVROVDQWRUAIID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N sodium;9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)C3=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C3C(=O)C2=C1 GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 229940040944 tetracyclines Drugs 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
- 210000002268 wool Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
- A01N43/90—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having two or more relevant hetero rings, condensed among themselves or with a common carbocyclic ring system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/10—Anthelmintics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pest Control & Pesticides (AREA)
- Agronomy & Crop Science (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Dentistry (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Environmental Sciences (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
1 . Kwasy 8-cyjano-1 -cyklopropylo-7-(2,8-diazabi- cyklo[4.3.0]nonan-8-ylo) 6-fluoro-1 ,4-dihydro-4-okso-3-chi- nolinokarboksylowe i ich pochodne o wzorze ogólnym 1 , w którym R1 oznacza atom wodoru, grupe C1 -C4 -alkiIowa ewentualnie podstawiona grupa hydroksylowa, metoksylowy aminowa metyloaminowa Iub dimetyloaminowa albo g r u pe (5-metylo-2-okso-1 ,3-dioksol-4-ilo)metylowa, R2 oznacza atom wodoru, grupe benzylowa C1 -C3 -alkilowa) 5-metylo-2-okso-1,3-dioksol-4-ilo)mety- lowa rodniki o wzorach -CH=CH-COOR3 , CH2 CH2 COOR3 , -CH2 CH2 CN, -CH2 CH2 COCH3 , lub -CH2 COCH3 , gdzie R3 oznacza grupe metylowa lub etylowa albo rod- nik o wzorze ogólnym R4 -(NH-CHR5 -CO)n ,-, w którym R4 oznacza atom wodoru, grupe C1 -C3 -alkilowa lub grupe -COO-tert-butylowa R5 oznacza atom wodoru, grupe C1 -C4 -alkilowa hydroksyalkilowa aminoalkilowa tioalkilowa karboksyal- kilowa lub benzylowa oraz n oznacza liczbe 1 lub 2, i Y oznacza atom tlenu, jak równiez ich farmaceutycznie uzyteczne wodziany sole addycyjne z kwasami oraz sole z metalami alkalicz- nymi, sole z metalami ziem alkalicznych, sole ze srebrem i sole guanidynowe kwasów karboksylowych stanowia- cych podstawe tych zwiazków. WZÓR 1 PL PL PL PL PL
Description
Niniejszy wynalazek dotyczy nowych, ewentualnie podstawionych kwasów 8-cyjano-1cyklopropylo-7-(2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8-ylo)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowych i ich pochodnych, sposobów ich wytwarzania, zawierających je środków medycznych oraz ich zastosowania do wytwarzania środków medycznych i antybakteryjnych.
Ujawniono już kwasy chinolinokarboksylowe i ich działanie antybakteryjne. Tak więc ofloksacyna, norfloksacyna, enrofloksacyna oraz danofloksacyna stanowią powszechnie sto4
186 737 sowane w weterynarii substancje czynne z tej grupy związków, jednak ich użycie nie zawsze prowadzi do zadowalających wyników.
Niniejszy wynalazek dotyczy kwasów 8-cyjano-1-cyklopropylo-7-(2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8-ylo)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowych i ich pochodnych o wzorze ogólnym 1, w którym
R1 oznacza atom wodoru, grupę Ci-Ck-alkilowią ewentualnie podstawioną grupą hydroksylową, metoksylową, aminową, metyloaminową lub dimetyloaminową albo grupę (5metylo-2-okso-1,3-dioksol^^-^^lo)i^i^t^t^4la'^wą
R2 oznacza atom wodoru, grupę benzylową, C1-C4-alkilową, (5-metylo-2-okso-1,3-dioksol4-ilo)metylową, rodniki o wzorach -Ch=CH-COOR3, -CH2CH2COOR3, -CH2CH2CN, -CH2CH2COCH3 lub -CH2COCH3, gdzie R3 oznacza grupę metylową lub etylową, albo rodnik o wzorze ogólnym R4-(NH-CHR5-CO)n-, w którym R4 oznacza atom wodoru, grupę CiC3-alkilową lub grupę -COO-tert-butylową, R5 oznacza atom wodoru, grupę CfC4-alkilową, hydroksyalkilową, aminoalkilową, tioalkilową, karboksyalkilową lub benzylową oraz n oznacza liczbę 1 lub 2, i
Y oznacza atom tlenu.
Związki o wzorze 1 mogą występować w postaci mieszaniny racemicznej albo enancjomerycznie czystych związków oraz w postaci ich farmaceutycznie użytecznych wodzianów i soli addycyjnych z kwasami, jak również ich soli z metalami alkalicznymi, z metalami ziem alkalicznych, ze srebrem i soli guanidyniowych.
Niniejszy wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania ewentualnie podstawionych kwasów 8-cyjjino-1-cyklopropylo-7-(2,8-diaza-bicyklo|4.3.0]nonan-8-ylo)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-okso3-chinolinokarboksylowych, polegającego na tym, że związki o wzorze 2, w którym
R1 i Y mają uprzednio podane znaczenia oraz
X oznacza atom chlorowca, w szczególności fluoru lub chloru, poddaje się reakcji, ewentualnie w obecności środka wiążącego kwas, z 2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanami o wzorze 3, w którym R2 ma uprzednio podane znaczenie. Ewentualnie ester kwasu karboksylowego poddaje się następnie rozszczepieniu; ewentualnie związki o wzorze 1, w którym R2 oznacza atom wodoru, poddaje się następnie reakcji N-alkilowania, N-alkenylowania lub N-acylowania.
W porównaniu ze znanymi substancjami o podobnej budowie, związki według wynalazku charakteryzują się znacznie silniejszym działaniem antybakteryjnym, w szczególności w zwalczaniu E. coli, paciorkowców, gronkowców, salmonelli i mikoplazmy. Są one więc odpowiednie jako substancje czynne w medycynie i weterynarii. Korzystna jest ich szybka degradacja w glebie po wydaleniu z leczonego organizmu.
Korzystne są związki o wzorze 1, w którym
R1 oznacza atom wodoru, grupę CrC4-alkilową, ewentualnie podstawioną grupą hydroksylową, metoksylową, aminową, metyloaminową lub dimetyloaminową, albo grupę (5metylo-2-okso-1,3-dioksol-4-ilo)metylową, r2 oznacza atom wodoru, grupę benzylową, CrC4-alkilową, (5-metylo-2-okso-1,3dioksol-4-ilo)metylową, rodniki o wzorach -CH=CH-COOR3, -CH2CH2COOR3,-CH2CH2CN lub -CH2COCH3, gdzie 4
R^oznacza grupę metylową lub etylową, albo rodnik o wzorze ogólnym R4-(NH-CHRCO)n-, w którym r4 oznacza atom wodoru, grupę CrC3-alkilowąlub grupę -COO-tert-bi^.t;^4o’^w^,
R5 oznacza atom wodoru, grupę CrC4-alkilową, hydroksyalkilową, aminoalkiiową, tioalkilową lub benzylową oraz n oznacza liczbę 1 lub 2, i
Y oznacza atom tlenu, jak również ich farmaceutycznie użyteczne wodziany i sole addycyjne z kwasami oraz sole z metalami alkalicznymi, sole z metalami ziem alkalicznych, sole ze srebrem i sole guanidyniowe kwasów karboksylowych stanowiących podstawę tych związków.
Szczególnie korzystnymi związkami o wzorze 1 są te, w których
R1 oznacza atom wodoru, grupę CrC.4-alkilow'ą lub grupę (5-metylo-2-okso-1,3dioksol-4-ilo)^net^;^4lo^wą
186 737
R2 oznacza atom wodoru, grupę metylową, grupę (5-metylo-2-okso-1,3-diokso1-4ilo)metylową, rodniki o wzorach -CH=CH-COOR3, -CH2CH2COOR3, -CH2CH2CN lub -CH2COCH3, gdzie
R3 oznacza grupę metylową lub etylową albo rodnik o wzorze ogólnym R4-(NH-CHR5CO)n, w którym
R4 oznacza atom wodoru, grupę C]-C3-alkilowąlub grupę -COO-tert-butylową,
R5 oznacza atom wodoru, grupę C}-C4-alkilową, hydroksyalkilową, aminoalkilową, tioalkilową lub benzylową oraz n oznacza 1 lub 2, i
Y oznacza atom tlenu, jak również ich farmaceutycznie użyteczne wodziany i sole addycyjne z kwasami oraz sole z metalami alkalicznymi, sole z metalami ziem alkalicznych, sole ze srebrem i sole guanidyniowe kwasów karboksylowych stanowiących podstawę tych związków.
Dalszym przedmiotem wynalazku są_ środki medyczne do leczenia i zapobiegania chorobom spowodowanym bakteriami lub bakteriopodobnymi mikroorganizmami, zawierające związki o wzorze 1 określonym powyżej.
Dalszym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związków o wzorze 1 do wytwarzania środków medycznych do leczenia i zapobiegania chorobom spowodowania bakteriami lub bakteriopodobnymi mikroorganizmami.
Dalszym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związków o wzorze 1 do wytwarzania środków antybakteryjnych.
Szczególnie korzystny jest kwas 1-cyklopropylo-7-(2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8-ylo)6-fluoro-8-cyjano-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolino-karboksylowy o wzorze 27 i jego hydraty, sole addycyjne z kwasami, estry C}-C4-alkilowe oraz jego N-tlenek i jego zastosowanie w środkach medycznych antybakteryjnych.
Sposób według wynalazku wytwarzania kwasu l-cyklopropyło-7-(2,8-diazabic-klo[4.3.0]nonan-8-ylo)-6-fluoro-8-cyjano-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowego o wzorze 27, polega na tym, że związki o wzorze 28, w którym X oznacza atom chlorowca, poddaje się reakcji, ewentualnie w obecności środka wiążącego kwas i rozcieńczalnika ze związkiem o wzorze 29. Sposób ten jest zilustrowany na schemacie 1.
Związki o wzorze 1 można też otrzymać w taki sposób, że po reakcji związku o wzorze 2 z 2,8-diazabicyklo[4.3.0.]nonanem, prowadzi się dalszą reakcję z udziałem uzyskanego produktu. Tak więc, związki o wzorze 1, w którym r2 oznacza na przykład rodnik o wzorze -CH=CH-COOEt można otrzymać zgodnie ze schematem 2.
Związki o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru można w znany jako taki sposób poddać reakcji N-alkilowania, N-alkenylowania lub N-acylowania. W reakcji N-alkilowania stosuje się halogenki alkilowe lub hydroksylowe pochodne alkilowe odpowiadające rodnikowi r2 bądź też alkenyle odpowiadające rodnikowi r2. W reakcji N-alkenylowania używa się alkinylów odpowiadających rodnikowi r2. W reakcji N-acylowania wykorzystuje się halogenki acylowe, w szczególności chlorki, albo bezwodniki odpowiadające rodnikowi R.
Jako halogenki alkilowe można wymienić: chlorek benzylu, jodki, bromki lub chlorki C1-C3-alkilów, chloroetanokarboksylany metylu lub etylu i chloroaceton; jako alkenyle lub alkinyle można wymienić: propinylokarboksylan metylu lub etylu, akrylan etylu i akrylonitryl; oraz jako halogenki acylowe lub bezwodniki można wymienić: chlorek acetylu, chlorek piwaloilu i N-karboksybezwodnik N-tert-butyloksykarbonylo-L-alaniny.
Reakcję N-alkilowania halogenkami alkilowymi prowadzi się korzystnie w rozcieńczalniku, takim jak na przykład sulfotlenek dimetylowy, N,N-dimetyloformamid, sulfolan lub acetonityl.
Używanymi ewentualnie środkami wiążącymi -kwas są typowe nieorganiczne i organiczne środki wiążące kwas, takie jak na przykład wodorotlenki metali alkalicznych, węglany metali alkalicznych lub aminy organiczne.
Temperatura reakcji może tu zmieniać się w szerokim zakresie. Reakcję prowadzi się na ogół w temperaturze 20-200°C, korzystnie 50-150°C.
Reakcję N-alkilowania alkenylami odpowiadającymi rodnikowi R oraz reakcję Nalkenylowania alkinylami odpowiadającymi rodnikowi R2 korzystnie realizuje się w rozcień6
186 737 czalniku, takim jak na przykład sulfotlenek dimetylowy, N,N-dimetyloformamid, N-metylopirolidon, glikol etylenowy, eter monometylowy glikolu etylenowego lub glikol dietylenowy. Temperatura reakcji może przy tym zmieniać się w szerokim zakresie. Na ogół reakcję prowadzi się w temperaturze 20-200°C, korzystnie 50-180°C.
Reakcję N-acylowania halogenkami acylowymi albo bezwodnikami odpowiadającymi rodnikowi R korzystnie realizuje eię w rozcieńczalniku, takim jak na przykład sulfotlenek dimetylowy, N,N-dimetyloformamid, sulfolan lub N-metylopirolidon. Reakcję można prowadzić bądź bez środka wiążącego kwas, bądź też w obecności takiego środka. W charakterze środków wiążących kwas, które można zastosować, używa się typowych nieorganicznych i organicznych środków wiążących kwas, takich jak na przykład trietyloamina, 1,4diazabicyklo[2.2,2]oktan i diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en. Temperatura omawianej reakcji może wahać się w szerokim zakresie. Na ogół reakcję prowadzi się w temperaturze od -10°C do 200°C, korzystnie od 0°C do 150°C.
Stosowane jako związki wyjściowe związki o wzorze 2 są znane z opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 990 517 albo można je wytworzyć zgodnie ze znanymi sposobami. Jako przykłady można wymienić:
kwas 7-chloro-8-cyjano-1-cyklopropylo-6-fluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowy,
7- chloro-8-cyj ano-1 -cyklopropylo-6-fłuoro-1,4-dihydro-4-okso-3 -chinolinokarboksylan metylu, kwas 8-cyjano-1-cyklopropylo-6,7-difluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chmolinokarboksylowy,
8- cyj ano-1 -cyklopropylo-6,7-difluoro-1^dibydro-^-okso^-chmolinokarboksylan etylu.
Tak więc, zgodnie ze schematem 3, związki o wzorze 2 można na przykład wytworzyć w wyniku reakcji związku o wzorze 4 z estrem kwasu β-dimetyloamino-akrylowego o wzorze 5 i dalszej reakcji otrzymanego produktu o wzorze 6 z cyklopropyloaminą, prowadzącej do związku o wzorze 7, który następnie przekształca się w związek o wzorze 2.
W schemacie 3 X oznacza atom chlorowca, w szczególności atom fluoru lub chloru, oraz R6 oznacza grupę Cj-C4-alkilową, w szczególności grupę metylową lub etylową, ewentualnie podstawioną tak jak w opisie dotyczącym podstawnika R1
Można także, zgodnie ze schematem 4, związek o wzorze 4 bezpośrednio poddać reakcji z estrem kwasu β-cyklopropyloamino-akrylowego (w schemacie 4 X oraz r6 mają uprzednio podane znaczenia). W takim przypadku produkt pośredni, na przykład o wzorze 4, w którym X = F, można wytworzyć zgodnie ze schematem 5. Związek wyjściowy o wzorze 8 jest znany z niemieckiego opisu patentowego nr 3 631 906.
Reakcję związków o wzorze 2 ze związkami o wzorze 3, które można tu wprowadzić także w postaci ich soli, takich jak na przykład chlorowodorki, korzystnie prowadzi się w rozcieńczalniku, takim jak sulfotlenek dimetylowy, N,N-dimetyloformamid, N-metylopirolidon, heksametylotriamid kwasu fosforowego, sulfolan, acetonitryl, woda, alkohol, taki jak metanol, etanol, n-propanol lub izopropanol, monometylowy eter glikolu etylenowego lub pirydyna. Można też stoować mieszaniny tych rozcieńczalników.
Jako środki wiążące kwas można zastosować wszystkie typowe nieorganiczne i organiczne środki wiążące kwas. Zalicza się do nich korzystnie wodorotlenki motali alkalicznych, węglany metali alkalicznych, organiczne aminy i amidyny. Szczególnie korzystne środki, które można zwłaszcza wymienić, to: trietyloaminą, 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan (DABCO), 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU) lub nadmiar aminy o wzorze 3.
Temperatura reakcji może zmieniać się w szerokim przedziale. Na ogół reakcję prowadzi się w temperaturze 0-200°C, korzystnie 20-180°C. Reakcję można realizować pod ciśnieniem atmosferycznym bądź zwiększonym. Z reguły w reakcji stosuje się ciśnienie 0,1-10 MPa, korzystnie 0,1-1 MPa. Zgodnie z wynalazkiem, do reakcji wprowadza się 1-15 moli, korzystnie 1-6 moli związku o wzorze 3 na mol związku o wzorze 2.
Wolne grupy aminowe można podczas reakcji chronić odpowiednim ugrupowaniem chroniącym grupy aminowe, na przykład ugrupowaniem tert-butoksykarbonylowym, i po zakończeniu reakcji ponownie uwolnić grupy aminowe za pomocą odpowiedniego kwasu, takiego jak kwas chlorowodorowy lub kwas trifluorooctowy [patrz Houben-Weyl, Methoden
186 737 der Organischen Chemie (Metody Chemii Organicznej), tom 24, strona 144 (1983) oraz J.F.W.McOmie, Protective Groups in Organie Chemistry (Grupy ochronne w chemii organicznej) (1973), strona 43],
Estry zgodnie z wynalazkiem można także otrzymać w wyniku reakcji soli metalu alkalicznego i stanowiącego ich podstawę kwasu, który przy atomie N może być ewentualnie chroniony ugrupowaniem ochronnym, takim jak ugrupowanie tert-butoksykarbonylowe, z odpowiednimi pochodnymi chlorowcoalkilowymi. Reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku, takim jak dimetyloformamid, dimetyloacetamid, N-metylopirolidon, sulfotlenek dimetylowy lub tetrametylomocznik, w temperaturze od około 0°C do 100°C, korzystnie od 0°C do 50°C.
Sole addycyjne związków według wynalazku z kwasami wytwarza się w typowy sposób, na przykład rozpuszczając betainę w dostatecznej ilości wodnego kwasu i wytrącając sól dodatkiem mieszającego się z wodą rozpuszczalnika organicznego, takiego jak metanol, etanol, aceton lub acetonitryl. Można też ogrzać równoważne ilości betainy i kwasu w wodzie lub w alkoholu, takim jak monoetylowy eter glikolu etylenowego, i następnie odparować mieszaninę do sucha albo odsączyć pod zmniejszonym ciśnieniem wytrąconą sól. Przez farmaceutycznie użyteczne sole należy rozumieć na przykład sole kwasu chlorowodorowego, kwasu siarkowego, kwasu octowego, kwasu glikolowego, kwasu mlekowego, kwasu bursztynowego, kwasu cytrynowego, kwasu winowego, kwasu metanosulfonowego, kwasu 4-toluenosulfonowego, kwasu galakturowego, kwasu glukonowego, kwasu embonowego, kwasu glutaminowego lub kwasu asparaginowego. Związki według wynalazku mogą również być połączone z kwasowymi albo zasadowymi wymieniaczami jonowymi.
Sole addycyjne związków według wynalazku z kwasami można też otrzymać w wyniku hydrolizy estru kwasu karboksylowego o wzorze 1, w którym R1 oznacza na przykład grupę metylową lub etylową, wystarczającą ilością odpowiedniego kwasu, prowadzącej do kwasu karboksylowego o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, i następnego wyodrębnienia soli addycyjnej kwasu.
Sole metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych i kwasów karboksylowych według wynalazku otrzymuje się, na przykład, rozpuszczając betainę w mniejszej od równoważnej ilości roztworu wodorotlenku metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych, odsączając nierozpuszczoną betainę i odparowując przesącz do sucha. Farmaceutycznie odpowiednie są sole sodu, potasu lub wapnia. Odpowiednie sole srebra uzyskuje się w wyniku reakcji soli metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych z właściwą solą srebra, takąjak azotan srebra.
Sole metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych z kwasami karboksylowymi według wynalazku można też otrzymać w wyniku hydrolizy estru kwasu karboksylowego o wzorze 1, w którym R1 oznacza na przykład grupę metylową lub etylową, dostateczną ilością roztworu wodorotlenku metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych i wyodrębnienia odpowiedniej soli metalu alkalicznego lub soli metalu ziem alkalicznych.
Związki według wynalazku charakteryzują się silnym działaniem antybiotycznym i wykazują wpływ antybakteryjny w stosunku do różnorodnych zarazków Gram-dodatnich i Gramujemnych, w szczególności w stosunku do tych, które są oporne na różne antybiotyki, takie jak na przykład penicyliny, cefalosporyny, aminoglikozydy, sulfonamidy i tetracykliny; związki te są przy tym mało toksyczne.
Te cenne właściwości związków wadług wynalazku umożliwiają ich zastosowanie w charakterze chemoterapeutycznie czynnych substancji w medycynie i weterynarii oraz jako substancji chroniących materiały nieorganiczne i organiczne, w szczególności wszystkie rodzaje materiałów organicznych, na przykład polimery, smary, farby, włókna, skóra, papier i drewno, jak również żywność i woda.
Związki wadług wynalazku są czynne w zwalczaniu bardzo szerokiego zestawu mikroorganizmów. Za pomocą tych związków można zwalczać bakterie Gram-ujemne i Gramdodatnie oraz mikroorganizmy bakteriopodobne, jak również można zapobiegać, łagodzić i/lub leczyć choroby wywołane przez te czynniki chorobotwórcze.
Związki według wynalazku wyróżniają się skutecznym zwalczaniem przede wszystkim zarazków opornych i mykoplazmy. Związki według wynalazku wykazują trudne do przewi8
186 737 dzenia zwiększenie skuteczności w zwalczaniu bakterii, które zalicza się do grupy mniej wrażliwych na porównywalne substancje; w szczególności dotyczy to opornych: gronkowca złocistego i E. coli.
Związki według wynalazku, są zwłaszcza aktywne w zwalczaniu bakterii i bakteriopodobnych mikroorganizmów. Dlatego też są one szczególnie przydatne w medycynie i weterynarii w celach zapobiegawczych i chemoterapeutycznych w przypadkach miejscowych i systemicznych infekcji spowodowanych przez te chorobotwórcze czynniki. Związki według wynalazku nadają się także do zwalczania pierwotniaków i pasożytów jelitowych.
Związki według wynalazku można stosować w różnych preparatach farmaceutycznych. Jako korzystne preparaty farmaceutyczne można wymienić tabletki, tabletki powlekane, kapsułki, pigułki, granulki, czopki, roztwory, zawiesiny oraz emulsje do zastrzyków, jak również roztwory, zawiesiny i emulsje, które mogą być podawane doustnie, oraz pasty, maście, żele, kremy, płyny do przemywania, proszki i ciecze do rozpylania.
Substancje czynne nadają się korzystnie do zwalczania chorób bakteryjnych występujących u zwierząt gospodarskich i hodowanych jako inwentarz, hodowanych w ogrodach zoologicznych, u zwierząt laboratoryjnych i używanych do testowania oraz u zwierząt-ulubieńców; charakteryzuj ą się one małą toksycznością w stosunku do zwierząt ciepłokrwistych. Są one skuteczne na wszystkich albo poszczególnych etapach rozwoju oraz w stosunku do szczepów opornych i typowo wrażliwych. Dzięki zwalczaniu chorób bakteryjnych zmniejsza się zachorowalność, śmiertelność oraz ograniczenie produktywności (na przykład w produkcji mięsa, mleka, wełny, skóry, jaj, miodu itp.); tak więc zastosowanie substancji czynnych powoduje zwiększenie rentowności hodowli zwierząt i upraszcza jej prowadzenie.
Do zwierząt produktywnych i hodowlanych zalicza się ssaki, takie jak na przykład bydło, konie, owce, świnie, kozy, wielbłądy, bawoły indyjskie, osły, króliki, daniele, renifery, zwierzęta futerkowe, takie jak na przykład norki, szynszyle i szopy, ptaki, takie jak na przykład kury, gęsi, indyki, kaczki i gołębie oraz ptaki-ulubieńce i hodowane w ogrodach zoologicznych. Zalicza się do nich także ryby produktywne i ozdobne. Grupa zwierząt laboratoryjnych i używanych do testowania obejmuje myszy, szczury, świnki morskie, chomiki syryjskie, psy i koty. Zwierzęta-ulubieńce to psy i koty.
Na ogół, aby uzyskać skuteczne wyniki, korzystne jest podawanie w ciągu doby substancji czynnej w ilości od około 0,5 do około 50 mg/kg masy ciała, zwłaszcza zaś 1-20 mg/kg masy ciała.
Substancje czynne można również podawać zwierzętom wraz z wodą pitną lub z pokarmem. Pokarmy i artykuły żywnościowe zawierają 0,01-100 ppm, korzystnie 0,5-50 ppm substancji czynnej w połączeniu z odpowiednią substancją jadalną. Taki pokarm i artykuł żywnościowy można stosować zarówno w celach leczniczych, jak i zapobiegawczych.
Tego rodzaju pokarm lub artykuł żywnościowy wytwarza się w wyniku zmieszania typowego pokarmu z koncentratem lub przedmieszką. zawierającą 0,5-30% wagowych, korzystnie 1-20 % wagowych substancji czynnej w kompozycji z jadalnym organicznym albo nieorganicznym nośnikiem. Jadalne nośniki to na przykład mąka kukurydziana lub mąka kukurydziana i sojowa albo sól mineralna, korzystnie zawierająca niewielką ilość przeciwdziałającego pyleniu oleju jadalnego, na przykład oleju kukurydzianego albo oleju sojowego. Tak otrzymaną przedmieszkę można dodać do całości pokarmu przed karmieniem nim zwierząt.
Minimalne stężenia hamujące (MIC) związków według wynalazku określa się w serii testów wykonywanych metodą rozcieńczeń z zastosowaniem agaru Iso-Sensitest (Oxoid). W odniesieniu do każdej testowanej substancji sporządza się serie płytek agarowych zawierających substancję czynną w stężeniach zmniejszających się kolejno, w każdym przypadku w wyniku podwójnego rozcieńczenia. Płytki agarowe zakaża się w wielopunktowym urządzeniu do zakażania (Denleya). Do zakażenia używa się utrzymywanych przez noc hodowli zarazków chorobotwórczych, które rozcieńcza się uprzednio tak, aby na każdy zakażony punkt przypadło około 104 cząstek tworzących kolonie. Zakażone płytki agarowe utrzymuje się w temperaturze 37°C i po upływie około 20 godzin ocenia się wzrost zarazków. Wartość MIC (w pg/ml) określa najmniejsze stężenie substancji czynnej powodujące całkowity, obserwowany gołym okiem, brak wzrostu. Wartości MIC dotyczące mykoplazmy określa się pod mikroskopem po okresie hodowania wynoszącym 5-7 dób.
186 737
Wartości MIC dotyczące jednego ze związków według wynalazku, wraz z danymi dotyczącymi enrofloksacyny jako substancji porównawczej, zawiera tabela 1.
Tabela 1 Wartości MIC (ąg/ml)
| Gatunek | Szczep | Przykład 1 | Enrofloksacyna |
| E. coli | Ec 9658 | 0,004 | 0,03 |
| Salmonella spp. | S 9659 | 0,060 | 0,50 |
| Pseudomonas aeruginosa | P 9503 | 0,250 | 1,00 |
| Bordetella bronchiseptica | B 9610 | 0,125 | 0,50 |
| Actinobacillus pleuro-pneumoniae | App 06/94 | 0,008 | 0,06 |
| Staphylococcus aureus | St 2941 | 0,015 | 0,125 |
| Streptococcus agalactiae . | Scc 9549 | 0,030 | 0,50 |
| Streptococcus suis | Scc 9593 | 0,060 | 0,50 |
| Actinomyces pyogenes | Am 9602 | 0,250 | 1,00 |
| Mycoplasma bovis | M 9548 | 0,015 | 0,25 |
| Mycoplasma iowae | M95144 | 0,060 | 0,50 |
| Mycoplasma hyorhinis | M 9557 | 0,004 | 0,06 |
| Fusobacterium necrophorum | Ao 9620 | 0,030 | 4,00 |
| Clostridium perfringens | Cl 9606 | 0,250 | 4,00 |
Lepsze właściwości farmakokinetyczne związku z przykładu 1 według wynalazku niż enrofloksacyny użytej jako substancja porównawcza wykazano na psach w kinetycznych badaniach surowicy. Substancje czynne testuje się w dawce 5 mg/kg masy ciała, w każdym przypadku na 6 psach z hodowli psów gończych. Stosuje się podawanie dożylne (i.v.), domięśniowe (i.m.) i doustne w prostym układzie krzyżowym. W odniesieniu do wszystkich sposobów podawania w przypadku związku z przykładu 1 według wynalazku osiąga się wyższe maksimum wartości stężenia w surowicy (Cm!łx), dłuższy okres półtrwania (t/2) i dłuższy czas przebywania (MRT); oznacza to, że większa ilość związku zostaje udostępniona organizmowi/powierzchnia pod krzywą opisującą poziom w surowicy, (AUC0-24)· Odpowiednie wyniki zawiera tabela 2.
Tabela 2. Dane farmakokinetyczne
| Przykład 1 | Enrofloksacyna | |||||
| i.v. | i.m. | doustnie | i.v. | i. m. | doustnie | |
| Cmax(pg/ml) | / | 2,4 | 1,3 | / | 2,1 | 1,0 |
| T12 (h) | 10,5 | 6,9 | 9,5 | 3,7 | 2,9 | 4,3 |
| MRT (h) | 11,5 | 8,5 | 14,7 | 4,2 | 3,9 | 7,3 |
| AUC-0-24 [ąg · (h/ml)] | 20,0 | 19,8 | 17,4 | 10,4 | 8,4 | 7,0 |
186 737
Lepsze przyjmowanie w pokarmie związku z przykładu 1 według wynalazku w porównaniu z enrofloksacyną wykazano, podając w pokarmie 150 ppm substancji prosiakom o masie po 20 kg. Pokarm zawierający związek według wynalazku został bez ociągania całkowicie zjedzony w ciągu 15 minut, podczas gdy zwierzęta odmówiły przyjęcia pokarmu z enrofloksacyną nawet gdy jej zawartość wynosiła zaledwie 50 ppm.
Wytwarzanie substancji czynnych
Przykład 1
Kwas 8^)300-1^^^^^10-7-/(15,68)-2,3^1323^07^044.3.Onnonan-S-yloj-ó-fluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolino-karboksylowy o wzorze 9
W mieszaninie 6,6 ml dimetyloformamidu oraz 6,6 ml acetonitrylu miesza się przez noc w temperaturze pokojowej 690 mg (2,25 mmola) kwasu 7-chloro-8-cyjano-1-cyklopropylo-6fluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowego z 312 mg (2,47 mmola) (lS,6S)-2,8diazabicyklo[4.3.0]nonanu i 504 mg (4,50 mmola) l,4-diazabicyklo[2.2.2]oktanu (DABCO). Wszystkie składniki lotne usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość -wprowadza do wody i pH otrzymanego roztworu doprowadza się do wartości 7 dodatkiem rozcieńczonego kwasu solnego. Odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem wytrącony osad, przesącz ekstrahuje chlorkiem metylenu, połączone fazy organiczne odwadnia się nad siarczanem sodu i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się 650 mg (wydajność 73%) związku o temperaturze topnienia 246-248°C (z rozkładem).
Przykład 2
Chlorowodorek kwasu 8-cyjano-1 -cyklopropylo-7-{(lS,6S)-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8-ylo} -6-fluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowego
W temperaturze 60°C w ciągu 2 godzin miesza się 5,00 g (12,6 mmola) kwasu 8cyjano-1-cyklopropylo-7-{(lS,6S)-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8-ylo}-6-fluoro-1,4-dihydro4-okso-3-chinolinokarboksylowego w 95 ml mieszaniny 4N kwas solny:dioksan=1:1. Mieszaninę reakcyjną zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość krystalizuje z etanolu. Otrzymuje się 4,45 g (82% wydajności teoretycznej) związku o temperaturze topnienia 280°C (z rozkładem).
Przykład 3
Metanosulfonian (mesylan) kwasu 8-cyjano-1-cyklopropylo-7-{(lS,6S)-2,8-diazabicyklo [4.3.0]nonan-8-ylo } -6-fluoro-1 ,4-dihydro-4-okso-3 -chinolinokarboksylowego
W 2 ml wody rozpuszcza się 250 mg (0,63 mmola) kwasu 8-cyjano-1-cyklopropylo-7{(lS,6S)-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8-ylo}-6-fluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolmokarboksylowego, dodaje jeden równoważnik kwasu metanosulfonowego, roztwór miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 30 minut i wlewa do 20 ml etanolu. Wytrącony osad odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem i suszy. Otrzymuje się 201 mg (65% wydajności teoretycznej) związku o temperaturze topnienia 118-124°C.
Przykład 4
Toluenosulfonian (tosylan) kwasu 8-cyjano-1-cyklopropylo-7-{(lS,6S)-2,8-dkzabicyklo[4.3.0]7nonan-8-ylo]-6-fluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowego
W 2 ml wody rozpuszcza się 250 mg (0,63 mmola) kwasu 8-cyjano-1-cyklopropylo-7{(lS,6S)-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8-ylo}-6-fluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowego, dodaje jeden równoważnik kwasu toluenosulfonowego, roztwór miesza w temperaturze pokojowej w ciągu 30 minut i wlewa do 20 ml etanolu. Wytrącony osad odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem i suszy. Otrzymuje się 309 mg (86% wydajności teoretycznej) związku o temperaturze topnienia 222-230°C.
Przykład 5
Trifluorooctan kwasu 8-cyjano-1-cyklopropylo-7-{(lS,6S)-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8ylo} -6-fluoro-1,4-dihydro-4-okso-3 -chinolinokarboksylowego
W 3 ml etanolu sporządza się zawiesinę 200 mg (0,50 mmola) kwasu 8-cyjano-1cyklopropylo-7-{(lS,6S)-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonan-8-ylo}-6-fluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowego, dodaje jeden równoważnik kwasu trifluorooctowego, otrzymany roztwór ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 30 minut, chłodzi, wytrącony
186 737 osad odsącza pod zmniejszonym ciśnieniem i przemywa go eterem diety-lowym. Otrzymuje się 208 mg (81% wydajności teoretycznej) związku o temperaturze topnienia 170-178°C.
Przykład 6
Kwas 8-cyjano-1-eyklopropylo-7-{(1 S,6S.)-^i^--(^-etc^^i^s^y^k^i^t^(^i^n^l^^^'^vinylo)-2,8^c^:^azabicyklo[4.3.0]nonan-8-}-6-fluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowy o wzorze 10
W 7,5 ml monometylowego eteru glikolu etylenowego ogrzewa się w temperaturze 120°C w ciągu 1 godziny 400 mg (1,01 mmola) kwasu 8-cyjano-1-cyklopropylo-7-{{lS,6S)-2,8-diaz^ibicyklo[4.3.0]nonan-8-ylo}-6-fluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolino-karboksylowego i 1,03 ml (10,1 mmola) propiolanu etylu. Roztwór reakcyjny zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość miesza z wodą i odsącza osad pod zmniejszonym ciśnieniem. Tak uzyskany surowy produkt krystalizuje się z etanolu, otrzymując 302 mg (61% wydajności teoretycznej) związku o temperaturze topnienia 180-182°C.
Przykład 7
Kwas 8-cyj ano-1 -cyklopropylo-7- {(1 S,6S)-2-(5-metylo-2-okso-1,3-dioksol-4-ilo)-metylo2.8-diilzabicyk1o[4.3.0jnonan-e--Ίο }-e,-ffuoro-1,4-di^hΛdΌ-44ekso-e3ehinolino karboksylowy o wzorze 11
W 2 ml dimetyloformamidu ogrzewa się w temperaturze 140°C w ciągu 30 minut 100 mg (0,25 mmola) kwasu 8-cyjano-1-cyklopropylo-7-{{lS,6S)-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonao-8-ylo}-6fluoro-1,4-dihydro-4-oksOe3-chmoliookarboksylowego, 59 mg (0,30 mmola) 4-bromoemetylo-5metylo-1,3-dioksol-2-onu i 30 mg wodorowęglanu potasu. Roztwór reakcyjny zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość wprowadza do chlorku metylenu i przemywa wodą. Fazę organiczną odwadnia się nad siarczanem magnezu i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość miesza się z wodą, odsącza osad pod zmniejszonym ciśnieniem i suszy go. Otrzymuje się 99 mg (77% wydajności teoretycznej) związku o temperaturze topnienia 175°C (z rozkładem).
Przykład 8
Kwas 8-cyjano-1-cyklopropylo-7-{(lS,6S)-2-(3-okso-butylo)-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan8-ylo}-6-fluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chi0olinokarboksylowy o wzorze 12
W 5 ml monometylowego eteru glikolu etylenowego ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 2 godzin 300 mg (0,76 mmola) kwasu 8-cyjano-1cyklopropylo-7-{(lS,6S)-2,8-diazabicyklo[4.3.0]oooao-8-ylo}-6-fl.uoro-1,4-dil^ydroe4-okso-3e chinolinokarboksylowego i 0,63ml (7,6 mmola) ketonu metylowo-winylowego. Roztwór reakcyjny zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość miesza się z wodą i osad odsącza pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się 245 mg (69% wydajności teoretycznej) związku o temperaturze topnienia 158-160°C.
Przykład 9
Kwas 8-cyjiaoo-1-cyklopropylo-7-{(lS,6S)-2-(2-cyjaooetylo)-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonao8-ylo}-6-fluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chiooliookarboksylowy o wzorze 13
W 7,5 ml monometylowego eteru glikolu etylenowego ogrzewa się w temperaturze 120°C w ciągu 1 godziny 400 mg (1,01 mmola) kwasu 8-cyjano-1-cyklopropyki-7-{(lS,6S)-2,8-d.iazabicyklo[4.3.0]nonao-8-ylo}-6-fluoro-1,4-dihydro-4-o]kso-3-chinolinokarboksylowego i 1,03 ml (10,1 mmola) akrylonitrylu. Roztwór reakcyjny zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość miesza z wodą i osad odsącza pod zmniejszonym ciśnieniem. Tak uzyskany surowy produkt krystalizuje się z etanolu otrzymując 136 mg (91% wydajności teoretycznej) związku o temperaturze topnienia 250°C.
Przykład 10
Kwas 8-cyjano-1-cyklopropylo7-{(lS,6S)-2-(2-oksopropyl)o-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan8-\Ίo'}-6-fluoro-1,4edillydroe4-okso-3-chiOoliookarboksylowy o wzorze 14
Wymieniony w tytule związek otrzymuje się w sposób analogiczny jak opisany w przykładzie 7, stosując w reakcji chloroaceton. Temperatura topnienia tego związku wynosi 74-75°C.
Przykład 11
Kwas 8-cyjaoo-l-cyklopropylo-7-{(1 S,6S-22-22-ctoksykarbonyΊo-ctylo-22,8-di;zabicyklo[4.3.0]nooao-8-ylo}-6-fluoΓo-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowy o wzorze 15
Wymieniony w tytule związek otrzymuje się w sposób analogiczny jak opisany w przykładzie 8, stosując w reakcji akrylan etylu. Temperatura topnienia tego związku wynosi 148-150°C.
186 737
Przykład 12
Chlorowodorek kwasu 8-cyjano-1-cyklopropylo-7-{(l S,6S)-2-[(S)-alanylo]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8-ylo}-6-ffuoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksy]owego o wzorze 16
W 7,5 ml dimetyloformamidu rozpuszcza się 250 mg (0,63 mmola) kwasu 8 -cyjano-1cyklopropylo-7-{(lS,6 S)-2,8-diazabicyklo[4.3.0 ]nonan-8-ylo}-6-fluoro-1,4-dihydro-4-okso-3 chinolino-karboksylowego, 150 mg (0,69 mmola) N-karboksybezwodnika N-tert-butyloksykarbonylo-L-alaniny i 12,5 mg NfN-dimetyloaminopiiydyny. Roztwór miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 3 godzin, zatęża go pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodaje się 20 ml mieszaniny 4N kwas solny : dioksan = 1:1 i układ ogrzewa w temperaturze 60°C w ciągu 3 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość krystalizuje z acetonitrylu. Otrzymuje się 164 mg (52% wydajności teoretycznej) związku o temperaturze topnienia 245°C (z rozkładem).
Przykład 13
Chlorowodorek kwasu 8-cyjano-1-cyklopropylo-7-{(lS,6S)-2[(R)-alanylo]-2,8-diaz.abicyklo[4.3.0]nonan-8-ylo} -6-fluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksyIowego
Wymieniony w tytule związek otrzymuje się w sposób analogiczny jak opisany w przykładzie 12, stopując w reakcji N-karboksybezwodnik N-tert-butyloksykarbonylo-D-alanmy. Temperatura topnienia związku wynosi 213°C (z rozkładem).
Przykład 14
Chlorowodorek kwasu 8-cyjano-1-cyklopropylo-7-{(lS,6S)-2-[(S)-walinvlo-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8-ylo}-6-fluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowego
Wymieniony w tytule związek otrzymuje się w sposób analogiczny jak opisany w przykładzie 12, stosując w reakcji N-karboksybezwodnik N-tert-butyloksykarbonylo-L-waliny. Temperatura topnienia związku wynosi 255°C (z rozkładem).
Przykład 15
Chlorowodorek kwasu 8-cyjano-1-cyklopropylo-7-{(lS,6S)-2-[(S)-fenyloalanylo]-2,8diazabicyklo[4.3.0]nonan-8-ylo}-6-fluoro-l,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarbok.sylowego
Wymieniony w tytule związek otrzymuje się w sposób analogiczny jak opisany w przykładzie 12, stosując w reakcji N-karboksybezwodnik N-tert-butoksykarbonylo-L-fenyloalaniny. Temperatura topnienia związku wynosi 230°C (z rozkładem).
Przykład 16
Chlorowodorek kwasu 8-cyjano-1-cyklopropylo-7-{(lS,6S)-2-[(S)-leucynylo]-2,8diazabicyklo[4.3.0]nonan-8-ylo} -6-fluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowego
Wymieniony w tytule związek otrzymuje się w sposób analogiczny jak opisany w przykładzie 12, stosując w reakcji N-karboksybezwodnik N-tert-butyloksykarbonylo-L-leucyny. Temperatura topnienia związku wynosi 270-274°C (z rozkładem).
Przykład 17
8-Cyjano-1 -cyklopropylo-7- {(1 S,6S)-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonan-8-ylo} -6-fluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylan metylu o wzorze 17
W 6 ml acetonitrylu miesza się w temperaturze pokojowej przez 48 godzin 200 mg (0,625 mmola) 8-cyjano-1 -cyklopropylo-7-chloro-6-fluoro-1,4-dihydro-4-okso-3 -chinolinokarboksylanu metylu, 86 mg (0,683 mmola) (lS,6S)-2,8-diazaibicyklo[4.3.0]nonanu i 150 mg (1,34 mmola) 1,4diazabicyklo[2.2.2]oktanu. Następnie mieszaninę odparowuje się i pozostałość poddaje podziałowi między 15 ml chloroformu oraz 20 ml nasyconego roztworu węglanu sodu. Fazę organiczną oddziela się, fazę wodną ekstrahuje chloroformem, łączy fazy organiczne, odwadnia je nad siarczanem sodu i odparowuje. Pozostałość oczyszcza się metodą chromatograficzną na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną octan etylu/etanol/25-procentowy wodny roztwór amoniaku. Otrzymuje się 140 mg związku o temperaturze topnienia 231 °C (z rozkładem).
Przykład 18
8-Cyjano-1-cyklopropylo-7-{(lS,6S)-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8-ylo}-6-fluoro-1,4dihydro-4-okso-3-chinolino-karboksylan etylu o wzorze 18
W 270 ml acetonitrylu gotuje się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 4 godzin 14,32 g (45 mmoli) 8-cyjano-1-cyklopropylo-6,7-difluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylanu etylu, 6,31 g (50 mmoli) (lS,6S)-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanu i 10,22 g (101 mmoli) trietyloaminy. Mie186 737 szaninę reakcyjną pozostawia się na kilka godzin w temperaturze pokojowej, wytrącony osad odsącza pod zmniejszonym ciśnieniem, przemywa acetonitrylem i suszy. Otrzymuje się 15,6 g (82% wydajności teoretycznej) beżowego związku stałego o temperaturze topnienia 209210°C.
Przykład 19
Sól sodowa kwasu 8-cyjano-1-cyklopropylo-7-{(lS,6S)-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan8-ylo-6-fluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowego o wzorze 19
W 10 ml etanolu ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 2 godzin 2,12 g (5 mmoli) 8-cyjano-1-cyklopropylo-7-((lS,6S)-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonan-8-ylo}-6-fluoro-l,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylanu etylu i 0,21 g (5,2 mmola) wodorotlenku sodu. Następnie przeważającą ilość etanolu usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość zadaje się heksanem, uzyskany osad odsącza pod zmniejszonym ciśnieniem i suszy. Otrzymuje się 2,07 g (98,9% wydajności teoretycznej) beżowego związku stałego o temperaturze topnienia 235°C (z rozkładem).
Przykład 20
8-Cyjano-1-cyklopropylo-6,7-difluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylan etylu
Etap a): 3-bromo-2,4,5-trifluorobenzoesan metylu o wzorze 20
Do 1460 ml metanolu i 340 g trietyloaminy wkrapla się, chłodząc lodem, 772 g fluorku 3-bromo-2,4,5-trifluoro-benzoilu. Układ miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 1 godziny, zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość wprowadza do mieszaniny wody z chlorkiem metylenu. Fazę wodną ekstrahuje się jeszcze raz chlorkiem metylenu, połączone fazy organiczne odwadnia nad Na2CO3 zateża pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość destyluje pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się 752,4 g związku o temperaturze wrzenia 122°C/20 hPa.
Etap b): 3-cyjano-2,4,5-trifluorobenzoesan metylu o wzorze 21
Mieszaninę 269 g 3-bromo-2,4,5-trifluorobenzoesanu metylu, 108 g cyjanku miedzi (I) i 400 ml ogrzewa się w temperattuze wrzenia pod chłodnicą, zwrotną w ciągu 5 godzin. Następnie pod zmniejszonym ciśnieniem oddestylowuje się wszystkie składniki lotne. W wyniku destylacji frakcyjnej pozostałej mieszaniny otrzymuje się 133 g wymienionego w tytule związku o temperaturze wrzenia 88-89°C/0,01 hPa.
Etap c): kwas 3-cyjano-2,4,5-trifluorobenzoesowy o wzorze 22
Roztwór 156 g 3-cyjano-2,4,5-trifluorobenzoesanu metylu w mieszaninie 960 ml lodowatego kwasu octowego, 140 ml wody i 69 ml stężonego kwasu siarkowego ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 8 godzin. Następnie oddestylowuje się kwas octowy i pozostałość zadaje wodą. Utworzony osad odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem, przemywa wodą i suszy. Otrzymuje się 118,6 g białego stałego związku o temperaturze topnienia 187-190°C.
Etap d): chlorek 3-cyjano-2,4,5-trifluoro-benzoilu o wzorze 23
W 930 ml bezwodnego chlorku metylenu miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 5 godzin 111 g kwasu 3-cyjano-2,4,5-tri-fluorobenzoesowego, 84 g chlorku oksalilu i kilka kropli dimetyloformamidu. Następnie mieszaninę reakcyjną zatęża się w wyniku odparowania i pozostałość destyluje pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 117,6 g żółtego oleju.
Etap e): 2-(3-cyjano-2,4,5-trifluoro-benzoilo)-3-dimetylo-amino-akrylan etylu o wzorze 24
W temperaturze 50-55°C wkrapla się roztwór 55 g chlorku 3-cyjano-2,4,5-trifluorobenzoilu w 50 ml toluenu do roztworu 36,5 g 3-dimetyloamino-akrylanu etylu i 26,5 g trietyloaminy w 140 ml toluenu. Całość miesza się w temperaturze 50°C w ciągu 2 godzin i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Do następnego etapu stosuje się surowy produkt bez dalszego oczyszczania.
Etap f): 2-(3-cyjano-2,4,5-trifluoro-benzoilo)-3-cyklopro-pyloamino-akrylan etylu o wzorze 25
W temperaturze 20°C wkrapla się 30 g lodowatego kwasu octowego do surowego produktu z etapu e), a następnie wkrapla się roztwór 15,75 g cyklopropyloaminy w 30 ml toluenu. Całość miesza się w temperaturze 30°C w ciągu 1 godziny, dodaje 200 ml wody, miesza w ciągu 15 minut, oddziela fazę organiczną, ekstrahuje ją porcją 100 ml wody, odwadnia nad
186 737
Na2CO3 i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Do następnego etapu stosuje się surowy pro dukt bez dalszego oczyszczania.
Etap g): 8-cyjano-1-cyklopropylo-6,7-difluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksy lan etylu o wzorze 26
W temperaturze pokojowej przez 16 godzin miesza się układ złożony z surowego pro duktu z etapu f), 27,6 g K2CO3 oraz 80 ml dimetyloformamidu, wlewa go do 750 ml miesza niny wody z lodem, odsącza osad pod zmniejszonym ciśnieniem, przemywa go 80 ml zimne go metanolu i suszy. Otrzymuje się 47 g wymienionego w tytule związku o temperaturze top nienia 209-211°C.
Claims (13)
1. Kwasy 8-cyjano-1-cyklopropylo-7-(2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8-ylo)-6-fluoro1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowe i ich pochodne o wzorze ogólnym 1, w którym
R oznacza atom wodoru, grupę C)-C4-alkilową, ewentualnie podstawioną grupą hydroksylową, metoksylową, aminową, metyloaminową lub dimetyloamino wą albo grupę (5metylo-2-okso-1,3-dioksol-4-ilo)metylową,
R2 oznacza atom wodoru, grupę benzylową, Ct-Cą-alkilową, 5-metylo-2-okso-1,3dioksol-4-ilo)metylową rodniki o wzorach -CH=CH-COOR3, CH2CH2COOR3, -CH2CH2CN, -CH2CH2COCH3, lub -CH2COCH3, gdzie
R3 oznacza grupę metylową lub etylową albo rodnik o wzorze ogólnym R4-(NH-CHR5CO)n-, w którym
R4 oznacza atom wodoru, grupę C]-C3-alkilowąlub grupę -COO-tert-butylową
R5 oznacza atom wodoru, grupę C{-C4-alkilową, hydroksyalkilową, aminoalkilową tioalkilową karboksyalkilową lub benzylową oraz n oznacza liczbę 1 lub 2, i
Y oznacza atom tlenu, jak również ich farmaceutycznie użyteczne wodziany i sole addycyjne z kwasami oraz sole z metalami alkalicznymi, sole z metalami ziem alkalicznych, sole ze srebrem i sole guanidynowe kwasów karboksylowych stanowiących podstawę tych związków.
2. Sposób wytwarzania 8-cyjano-1-cyklopropylo-7-(2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8ylo)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chmolinokarboksylowych, o wzorze ogólnym 1, określonym w zastrz. 1, znamienny tym, że związki o wzorze 2, w którym R1 i Y mają znaczenia wyżej podane 1 oraz
X oznacza atom chlorowca, w szczególności fluoru lub chloru, poddaje się reakcji, ewentualnie w obecności środka wiążącego kwas z 2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonanami o wzorze 3, w którym R ma wyżej podane znaczenie, po czym ewentualnie, ester kwasu karboksylowego poddaje się rozszczepieniu i ewentualnie związki o wzorze 1, w którym R2 oznacza atom wodoru, poddaje się następnie reakcji N-alkilowania, N-alkenylowania lub Nacylowania.
3. Związki o wzorze 1 według zastrz. 1, w którym to wzorze
R1 oznacza atom wodoru, grupę Cj-C4-alkilową ewentualnie podstawioną grupą hydroksylową, metoksylową ammt^\w^. metyloaminową lub dimetyloamino wą albo grup (5metylo-2-okso-1,3-dioksol-4-iJο);ηείν^\©
R2 oznacza atom wodoru, grupę benzylową C1-C3-alkilową, (5-metylo-2-okso-1,3dioksol-4-ilo)metylową rodniki o wzorach -CH=CH-COOR3, -CH2CH2COOR3, -CH2CH2CN lub -CH2COCH3, gdzie
R3 oznacza grupę metylową lub etylową albo rodnik o wzorze ogólnym R4-(NH-CHR5CO)n-, w którym r4 oznacza atom wodoru, grupę C1-C3-alkilowa lub grupę COO-t(^rt-but;^4lo^w^,
R5 oznacza atom wodoru, grupę C1-C4-alkilową, hydro^s^ćdl^iil^o^£ą, aminoalkilową tioalkilową lub benzylową oraz n oznacza liczbę 1 lub 2, i
Y oznacza atom tlenu, jak również ich farmaceutycznie użyteczne wodziany i sole addycyjne z kwasami oraz sole z metalami alkalicznymi, sole z metalami ziem alkalicznych, sole ze srebrem i sole guanidyniowe kwasów karboksylowych stanowiących podstawę tych związków.
186 737
4. Związki o wzorze 1 według zastrz. 1, w którym to wzorze
R1 oznacza atom wodoru, grupę C1-C4-alkilowąlub grupę (5-metylo-2-okso-1,3-dioksol4-ilo)metylową,
R2 oznacza atom wodoru, grupę metylową, grupę (5-metylo-2-okso-1,3-dioksol-4ilo)metylową, rodniki o wzorach CH=CH-COOR3, -CH2CH2COOR3, -CH2CH2CN lub -CH2COCH3, gdzie
R3 oznacza grupę metylową lub etylową albo rodnik o wzorze ogólnym R4-NH-CHR5COn-, w którym
R4 oznacza atom wodoru, grupę Cj-Ch-alkilowąiub grupę -COO-tert-butylową,
R5 oznacza atom wodoru, grupę Ci-C4-alkilową, hydroksyalkilową, aminoalkilową, tioalkilową lub benzylową oraz n oznacza liczbę 1 lub 2, i
Y atom tlenu, jak również ich farmaceutycznie użyteczne wodziany i sole addycyjne z kwasami oraz sole z metalami alkalicznymi, sole z metalami ziem alkalicznych, sole ze srebrem i sole guanidyniowe kwasów karboksylowych stanowiących podstawę tych związków.
5. Kwas 8-cyjano-1-cyklopropylo-7-(2,8-diazabicyklo[4.3.0]-nonan-8-ylo)-6-fluoro-1,4dihydro-4-okso-3-chmolinokarboksylowy i jego estry.
6. Środki medyczne do leczenia i zapobiegania chorobom spowodowanym bakteriami lub bakteriopodobnymi mikroorganizmami, znamienne tym, że zawierają związki o wzorze 1 określonym zastrz. 1.
7. Zastosowanie związków o wzorze 1 określonym w zastrz. 1 do wytwarzania środków medycznych do leczenia i zapobiegania chorobom spowodowania bakteriami lub bakteriopodobnymi mikroorganizmami.
8. Zastosowanie związków o wzorze 1 określonym w zastrz. 1 do wytwarzania środków antybakteryjnych.
9. Kwas 1-cyklopropylo-7-(2,8-diazabicylko[4.3.0]noni&n-8-ylo)-6-fluoro-8-cyano-1,4dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowy o wzorze 27 i jego hydraty, sole addycyjne z kwasami, estry C 1-C4-alkilowe oraz jego N-tlenek.
10. Sposób wytwarzania kwasu 1-cyklopropyło-7-(2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8-ylo)6-fluoro-8-cyjano-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowego o wzorze 27, znamienny tym, że związki o wzorze 28, w którym X oznacza atom chlorowca, poddaje się reakcji, ewentualnie w obecności środka wiążącego kwas i rozcieńczalnika ze związkiem o wzorze 29.
11. Środki medyczne do leczenia i zapobiegania chorobom spowodowanymi bakteriami lub bakteriopodobnymi mikroorganizmami, znamienne tym, że zawierają· kwas 1-cyklopropylo-7-(2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8-ylo)-6-fluoro-6-cyjjmo-1,4-dihydro-4-okso-3 chinolinokarboksylowy o wzorze 27.
12. Zastosowanie kwasu 1-cyklopropylo-7-(2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8-ylo)-6nuoro-8-cyjano-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowego o wzorze 27 do wytwarzania środków medycznych do leczenia i zapobiegania chorobom spowodowanymi bakteriami lub bakteriopodobnymi mikroorganizmami.
13. Zastosowanie kwasu 1-cyklopropylo-7-(2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8-ylo)-6-fluoro-8-cyjano-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowego o wzorze 27 do wytwarzania środków antybakteryjnych.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19606762 | 1996-02-23 | ||
| DE19633805A DE19633805A1 (de) | 1996-02-23 | 1996-08-22 | Gegenenenfalls substituierte 8-Cyan-l-cyclopropyl-7-(2,8-diazabicyclo-[4.3.0]-nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäuren und ihre Derivate |
| PCT/EP1997/000637 WO1997031001A1 (de) | 1996-02-23 | 1997-02-12 | Gegebenenfalls substituierte 8-cyan-1-cyclopropyl-7-(2,8-diazabicyclo-[4.3.0]-nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäuren und ihre derivate |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL328577A1 PL328577A1 (en) | 1999-02-01 |
| PL186737B1 true PL186737B1 (pl) | 2004-02-27 |
Family
ID=26023165
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL97328577A PL186737B1 (pl) | 1996-02-23 | 1997-02-12 | Kwasy 8-cyjano-1-cyklopropylo-7-/2, 8-diazabicyklo [ 4.3.0 ] nonan-8-ylo/-6-fluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowe i ich pochodne, sposób ich wytwarzania, środki medyczne je zawierające i ich zastosowanie do wytwarzania środków medycznychi antybakteryjnych |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6323213B1 (pl) |
| EP (1) | EP0882049B1 (pl) |
| JP (1) | JP4338217B2 (pl) |
| CN (2) | CN1073112C (pl) |
| AT (1) | ATE228130T1 (pl) |
| AU (1) | AU715341B2 (pl) |
| BR (1) | BR9707606B1 (pl) |
| CA (1) | CA2247020C (pl) |
| CZ (1) | CZ291251B6 (pl) |
| DE (1) | DE59708771D1 (pl) |
| DK (1) | DK0882049T3 (pl) |
| ES (1) | ES2184060T3 (pl) |
| HK (1) | HK1018903A1 (pl) |
| HU (1) | HU228036B1 (pl) |
| IL (1) | IL125444A (pl) |
| NO (2) | NO311521B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ331468A (pl) |
| PL (1) | PL186737B1 (pl) |
| PT (1) | PT882049E (pl) |
| RU (1) | RU2173318C2 (pl) |
| SK (1) | SK284542B6 (pl) |
| TR (1) | TR199801493T2 (pl) |
| WO (1) | WO1997031001A1 (pl) |
Families Citing this family (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19717231A1 (de) * | 1997-04-24 | 1998-10-29 | Bayer Ag | 3-Cyano-2,4,5-trifluor-benzoylfluorid |
| DE19733243A1 (de) | 1997-08-01 | 1999-02-04 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von 3-Cyano-2,4-dihalogen-5-fluor-benzoesäure |
| DE19826050A1 (de) * | 1998-06-12 | 1999-12-16 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von Chinolon- und Naphthyridoncarbonsäuren und deren Ester |
| DE19854355A1 (de) * | 1998-11-25 | 2000-05-31 | Bayer Ag | Kristallmodifikation B von 8-Cyan-1-cyclopropyl-7-(1S, 6S-2,8-diazabicyclo-/4.3.O/nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure |
| DE19854356A1 (de) * | 1998-11-25 | 2000-05-31 | Bayer Ag | Kristallmodifikation A von 8-Cyan-1-cyclopropyl-7-(1S,6S-2,8-diazabicyclo-/4.3.0/nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure |
| DE19854357A1 (de) * | 1998-11-25 | 2000-05-31 | Bayer Ag | Semi-Hydrochlorid von 8-Cyan-1-cyclopropyl-7-(1S,6S-2,8-diazabicyclo/4.3.0/ -nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure |
| DE19908449A1 (de) * | 1999-02-26 | 2000-08-31 | Bayer Ag | Kristallmodifikation C von 8-Cyan-1-cyclopropyl-7-(1S,6S-2,8-diazabicylo-[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chino/incarbonsäure |
| DE19908448A1 (de) * | 1999-02-26 | 2000-08-31 | Bayer Ag | Kristallmodifikation D von 8-Cyan-1-cyclopropyl-7-(1S,6S-2,8-diazabicylo[4.3.0)nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chino incarbonsäure |
| DE10224086A1 (de) * | 2002-05-31 | 2003-12-11 | Bayer Ag | Pharmazeutische Zubereitungen zur oralen Anwendung enthaltend wirkstoffbeladene Ionentauscherharze sowie strukturviskose Gelbildner als Verdicker |
| DE10312346A1 (de) * | 2003-03-20 | 2004-09-30 | Bayer Healthcare Ag | Kontrolliertes Freisetzungssystem |
| DE10337191A1 (de) | 2003-08-13 | 2005-03-17 | Bayer Healthcare Ag | Neue Verwendung von Chinolon-Antibiotika |
| EP1669354B1 (en) | 2003-09-29 | 2013-03-20 | Daiichi Sankyo Company, Limited | 8-cyanoquinolonecarboxylic acid derivative |
| DE10351448A1 (de) | 2003-11-04 | 2005-06-09 | Bayer Healthcare Ag | Geschmackstoffhaltige Arzneimittelformulierungen mit verbesserten pharmazeutischen Eigenschaften |
| DE102004015981A1 (de) * | 2004-04-01 | 2005-10-20 | Bayer Healthcare Ag | Neue kirstalline Form von 8-Cyan-1-cyclopropyl-7-(1S,6S-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure |
| CN1244582C (zh) * | 2004-04-21 | 2006-03-08 | 中国医学科学院医药生物技术研究所 | 喹诺酮羧酸类化合物及其制备方法和医药用途 |
| US7759362B2 (en) * | 2004-04-21 | 2010-07-20 | Institut Of Medicinal Biotechnology Chinese Academy Of Medical Sciences | Quinolonecarboxylic acid compounds, preparation methods and pharmaceutical uses thereof |
| DE102005055385A1 (de) * | 2004-12-09 | 2006-06-14 | Bayer Healthcare Ag | Arzneimittel zur hygienischen Applikation im Ohr |
| DE102006010643A1 (de) | 2006-03-08 | 2007-09-13 | Bayer Healthcare Aktiengesellschaft | Arzneimittel enthaltend Fluorchinolone |
| DE102006049520A1 (de) | 2006-10-20 | 2008-04-24 | Bayer Healthcare Ag | Verfahren zur Herstellung von Pradofloxacin |
| WO2008059521A2 (en) * | 2006-11-14 | 2008-05-22 | Msn Laboratories Limited | Novel process for the preparation of moxifloxacin hydrochloride and a novel polymorph of moxifloxacin |
| CN101020658B (zh) * | 2007-02-14 | 2010-12-15 | 杭州师范学院 | 喹诺酮主环化合物的合成方法 |
| DE102007026550A1 (de) * | 2007-06-08 | 2008-12-11 | Bayer Healthcare Ag | Extrudate mit verbesserter Geschmacksmaskierung |
| DE102007055341A1 (de) * | 2007-11-19 | 2009-05-20 | Bayer Animal Health Gmbh | Stabilisierung öliger Suspensionen enthaltend hydrophobe Kieselsäuren |
| WO2010131054A1 (en) | 2009-05-15 | 2010-11-18 | Bradford Pharma Limited | Redox drug derivatives |
| CN102603531B (zh) * | 2012-02-22 | 2014-04-02 | 仙居县力天化工有限公司 | 一种串联法制备2,3,4,5-四氟苯甲酸甲酯的方法 |
| KR20150036022A (ko) | 2012-07-13 | 2015-04-07 | 솔베이(소시에떼아노님) | 삼중 결합을 포함한 플루오르화 카보닐 화합물, 및 그의 제조 방법과 용도 |
| ES2886088T3 (es) | 2017-02-13 | 2021-12-16 | Bayer Animal Health Gmbh | Composición líquida que contiene pradofloxacina |
| CN107987074B (zh) * | 2017-10-27 | 2020-12-29 | 浙江美诺华药物化学有限公司 | 一种普拉沙星的合成方法 |
| CA3098060A1 (en) | 2018-04-25 | 2019-10-31 | Bayer Animal Health Gmbh | Process for the hydrolysis of quinolone carboxylic esters |
| CN112881542B (zh) * | 2020-10-28 | 2022-11-18 | 上海安谱实验科技股份有限公司 | 一种稳定同位素氘标记的达氟沙星及其合成方法 |
| CN114716373B (zh) * | 2022-04-14 | 2023-01-10 | 内蒙古源宏精细化工有限公司 | 一种加替沙星环合酯的制备方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3906365A1 (de) * | 1988-07-15 | 1990-01-18 | Bayer Ag | 7-(1-pyrrolidinyl)-3-chinolon- und -naphthyridoncarbonsaeure-derivate, verfahren sowie substituierte (oxa)diazabicyclooctane und -nonane als zwischenprodukte zu ihrer herstellung, und sie enthaltende antibakterielle mittel und futterzusatzstoffe |
| US5140033A (en) | 1989-04-03 | 1992-08-18 | Bayer Aktiengesellschaft | Antibacterial 5-alkylquinolonecarboxylic acids |
| US5252734A (en) * | 1989-04-03 | 1993-10-12 | Bayer Aktiengesellschaft | Antibacterial 5-alkylquinolonecarboxylic acids |
| DE3910663A1 (de) * | 1989-04-03 | 1990-10-04 | Bayer Ag | 5-alkylchinoloncarbonsaeuren |
| JP3268098B2 (ja) * | 1992-12-25 | 2002-03-25 | 第一製薬株式会社 | 二環性環状アミン誘導体 |
-
1997
- 1997-02-12 EP EP97903260A patent/EP0882049B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-12 AU AU17689/97A patent/AU715341B2/en not_active Expired
- 1997-02-12 RU RU98117814/04A patent/RU2173318C2/ru active
- 1997-02-12 NZ NZ331468A patent/NZ331468A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-02-12 JP JP52975597A patent/JP4338217B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-12 CN CN97192523A patent/CN1073112C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-12 HU HU9900502A patent/HU228036B1/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 1997-02-12 PL PL97328577A patent/PL186737B1/pl unknown
- 1997-02-12 BR BRPI9707606-6A patent/BR9707606B1/pt active IP Right Grant
- 1997-02-12 DK DK97903260T patent/DK0882049T3/da active
- 1997-02-12 ES ES97903260T patent/ES2184060T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-12 PT PT97903260T patent/PT882049E/pt unknown
- 1997-02-12 TR TR1998/01493T patent/TR199801493T2/xx unknown
- 1997-02-12 SK SK1146-98A patent/SK284542B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-02-12 CA CA002247020A patent/CA2247020C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-12 AT AT97903260T patent/ATE228130T1/de active
- 1997-02-12 US US09/125,191 patent/US6323213B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-12 DE DE59708771T patent/DE59708771D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-12 CZ CZ19982684A patent/CZ291251B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-02-12 IL IL12544497A patent/IL125444A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-02-12 WO PCT/EP1997/000637 patent/WO1997031001A1/de active IP Right Grant
-
1998
- 1998-08-20 NO NO19983819A patent/NO311521B1/no not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-09-17 HK HK99104030A patent/HK1018903A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-11-21 US US09/718,062 patent/US6278013B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-02-28 CN CN01110855A patent/CN1335301A/zh active Pending
-
2011
- 2011-10-02 NO NO2011022C patent/NO2011022I2/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL186737B1 (pl) | Kwasy 8-cyjano-1-cyklopropylo-7-/2, 8-diazabicyklo [ 4.3.0 ] nonan-8-ylo/-6-fluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowe i ich pochodne, sposób ich wytwarzania, środki medyczne je zawierające i ich zastosowanie do wytwarzania środków medycznychi antybakteryjnych | |
| JP3046035B2 (ja) | ５―アルキルキノロンカルボン酸類 | |
| US4762831A (en) | Antibacterial 1,8-bridged 4-quinolone-3-carboxylic acids | |
| JP2002512226A (ja) | 置換された２−オキソ−アルカン酸−［２−（インドール−３−イル）−エチル］アミド | |
| DE3814517A1 (de) | Chinolon- und naphthyridoncarbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende antibakterielle mittel und futterzusatzstoffe | |
| KR100493576B1 (ko) | 임의로치환된8-시아노-1-사이클로프로필-7-(2,8-디아자비사이클로-[4.3.0]-노난-8-일)-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산및그의유도체 | |
| JP2010516793A (ja) | エンロフロキサシン六水和物 | |
| US5744478A (en) | Thiazolo 3,2-a! quinoline and thiazolo 3,2-a! naphthyridine derivatives | |
| AU720322B2 (en) | 7-(3-Vinyl-1,4-piperazin-1-yl)-substituted quinolonecarboxylic acids | |
| KR20000016807A (ko) | 7-(3-비닐-1,4-피페라진-1-일)에 의해 치환된 퀴놀론카복실산 | |
| DE19651687A1 (de) | 7-(3-Vinyl-1,4-piperazin-1-yl)-substituierte Chinoloncarbonsäuren | |
| JPH0841073A (ja) | １，９−架橋チアゾロ［３，２−ａ］キノリン誘導体 | |
| CN1223649A (zh) | 7－(3－乙烯基－1,4－哌嗪－1－基)取代的喹诺酮羧酸 |