RU2173318C2 - 8-циан-1-циклопропил-7-(2,8-диазабицикло(4.3.0)-нонан-8-ил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновые кислоты, их производные и фармацевтическая композиция, обладающая антибактериальной активностью - Google Patents
8-циан-1-циклопропил-7-(2,8-диазабицикло(4.3.0)-нонан-8-ил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновые кислоты, их производные и фармацевтическая композиция, обладающая антибактериальной активностью Download PDFInfo
- Publication number
- RU2173318C2 RU2173318C2 RU98117814/04A RU98117814A RU2173318C2 RU 2173318 C2 RU2173318 C2 RU 2173318C2 RU 98117814/04 A RU98117814/04 A RU 98117814/04A RU 98117814 A RU98117814 A RU 98117814A RU 2173318 C2 RU2173318 C2 RU 2173318C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- methyl
- oxo
- alkyl
- hydrogen
- carbon atoms
- Prior art date
Links
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 title claims abstract description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 7
- HJZQMXIVAIMIQA-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical class C1=CC=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN(F)C2=C1 HJZQMXIVAIMIQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 60
- -1 (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)-methyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 24
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 23
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 22
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 12
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 11
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 27
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 27
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 21
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 18
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 8
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 8
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 6
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000004332 silver Substances 0.000 claims description 6
- LZLXHGFNOWILIY-UHFFFAOYSA-N 7-(1,2,3,4,4a,5,7,7a-octahydropyrrolo[3,4-b]pyridin-6-yl)-8-cyano-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical class C12=C(C#N)C(N3CC4NCCCC4C3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 LZLXHGFNOWILIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-O guanidinium Chemical compound NC(N)=[NH2+] ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical class CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical compound C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LZLXHGFNOWILIY-APPDUMDISA-N pradofloxacin Chemical compound C12=C(C#N)C(N3C[C@H]4NCCC[C@H]4C3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 LZLXHGFNOWILIY-APPDUMDISA-N 0.000 description 7
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 5
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 5
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 4
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- IKCORZMITOGHBM-UHFFFAOYSA-N ethyl 8-cyano-1-cyclopropyl-6,7-difluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C12=C(C#N)C(F)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN1C1CC1 IKCORZMITOGHBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KSCPLKVBWDOSAI-NKWVEPMBSA-N (4as,7as)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-octahydro-1h-pyrrolo[3,4-b]pyridine Chemical compound N1CCC[C@H]2CNC[C@H]21 KSCPLKVBWDOSAI-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 3
- KSCPLKVBWDOSAI-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,4a,5,6,7,7a-octahydro-1h-pyrrolo[3,4-b]pyridine Chemical class N1CCCC2CNCC21 KSCPLKVBWDOSAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXTYIFUOEXJZEN-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-8-cyano-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=C(C#N)C(Cl)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 PXTYIFUOEXJZEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000006181 N-acylation Effects 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 3
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 3
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 3
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 3
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GZUHLIHTFRDVMF-UHFFFAOYSA-N 3-cyano-2,4,5-trifluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(F)=C(F)C(C#N)=C1F GZUHLIHTFRDVMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQVWKNMVCSCNOK-UHFFFAOYSA-N 3-cyano-2,4,5-trifluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC(C(Cl)=O)=C(F)C(C#N)=C1F OQVWKNMVCSCNOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000272517 Anseriformes Species 0.000 description 2
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical class OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 2
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 2
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 2
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- FUSUHKVFWTUUBE-UHFFFAOYSA-N buten-2-one Chemical compound CC(=O)C=C FUSUHKVFWTUUBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- BULLHNJGPPOUOX-UHFFFAOYSA-N chloroacetone Chemical compound CC(=O)CCl BULLHNJGPPOUOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical class CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 229940057917 medium chain triglycerides Drugs 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- VKHAVJYVXZPSFQ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-cyano-2,4,5-trifluorobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(F)=C(F)C(C#N)=C1F VKHAVJYVXZPSFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RHYJZBMQOHMWHL-UHFFFAOYSA-N methyl 7-chloro-8-cyano-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C12=C(C#N)C(Cl)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)OC)=CN1C1CC1 RHYJZBMQOHMWHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011368 organic material Substances 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- LOAUVZALPPNFOQ-UHFFFAOYSA-N quinaldic acid Chemical class C1=CC=CC2=NC(C(=O)O)=CC=C21 LOAUVZALPPNFOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylurea Chemical compound CN(C)C(=O)N(C)C AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCZNXLWKYFICFV-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,5,7,8,9-octahydropyrido[1,2-b]diazepine Chemical compound C1CCCNN2CCCC=C21 SCZNXLWKYFICFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAWAYYRQGQZKCR-UHFFFAOYSA-N 2-chloropropionic acid Chemical compound CC(Cl)C(O)=O GAWAYYRQGQZKCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMBZGFRPRFOSCD-UHFFFAOYSA-N 3-(cyclopropylamino)prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C=CNC1CC1 RMBZGFRPRFOSCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKNBYFBSHOGEKE-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)prop-2-enoic acid Chemical compound CN(C)C=CC(O)=O NKNBYFBSHOGEKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWFALVUXAGYMHR-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)-5-methyl-1,3-dioxol-2-one Chemical compound CC=1OC(=O)OC=1CBr GWFALVUXAGYMHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJTKORRTLRXGCH-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3,5,6-trifluorocyclohexa-1,3-diene-1-carbonyl fluoride Chemical compound BrC1(C(C(C(=O)F)=CC(=C1)F)F)F YJTKORRTLRXGCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLIYUISORGCVCB-UHFFFAOYSA-N 7-(1,2,3,4,4a,5,7,7a-octahydropyrrolo[3,4-b]pyridin-6-yl)-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical class C12=CC(N3CC4NCCCC4C3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 WLIYUISORGCVCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRMYXCLRTZZHIE-VBKZILBWSA-N 7-[(4as,7as)-1-(2-cyanoethyl)-3,4,4a,5,7,7a-hexahydro-2h-pyrrolo[3,4-b]pyridin-6-yl]-8-cyano-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=C(C#N)C(N3C[C@H]4N(CCC#N)CCC[C@H]4C3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 PRMYXCLRTZZHIE-VBKZILBWSA-N 0.000 description 1
- LHKCQCOSIQETTH-VBKZILBWSA-N 7-[(4as,7as)-1-(2-oxopropyl)-3,4,4a,5,7,7a-hexahydro-2h-pyrrolo[3,4-b]pyridin-6-yl]-8-cyano-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C([C@@H]1CCCN([C@@H]1C1)CC(=O)C)N1C(C=1C#N)=C(F)C=C(C(C(C(O)=O)=C2)=O)C=1N2C1CC1 LHKCQCOSIQETTH-VBKZILBWSA-N 0.000 description 1
- SMICJNGAXGANRC-YCRPNKLZSA-N 7-[(4as,7as)-1-(3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl)-3,4,4a,5,7,7a-hexahydro-2h-pyrrolo[3,4-b]pyridin-6-yl]-8-cyano-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C([C@@H]1CCCN([C@@H]1C1)C=CC(=O)OCC)N1C(C=1C#N)=C(F)C=C(C(C(C(O)=O)=C2)=O)C=1N2C1CC1 SMICJNGAXGANRC-YCRPNKLZSA-N 0.000 description 1
- RIJBPAMVIFULEQ-YCRPNKLZSA-N 7-[(4as,7as)-1-(3-ethoxy-3-oxopropyl)-3,4,4a,5,7,7a-hexahydro-2h-pyrrolo[3,4-b]pyridin-6-yl]-8-cyano-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C([C@@H]1CCCN([C@@H]1C1)CCC(=O)OCC)N1C(C=1C#N)=C(F)C=C(C(C(C(O)=O)=C2)=O)C=1N2C1CC1 RIJBPAMVIFULEQ-YCRPNKLZSA-N 0.000 description 1
- UEJSMMOWPVAJDN-YCRPNKLZSA-N 7-[(4as,7as)-1-(3-oxobutyl)-3,4,4a,5,7,7a-hexahydro-2h-pyrrolo[3,4-b]pyridin-6-yl]-8-cyano-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C([C@@H]1CCCN([C@@H]1C1)CCC(=O)C)N1C(C=1C#N)=C(F)C=C(C(C(C(O)=O)=C2)=O)C=1N2C1CC1 UEJSMMOWPVAJDN-YCRPNKLZSA-N 0.000 description 1
- SZTUZDYJMMBART-SGEZVEOOSA-N 7-[(4as,7as)-1-[(2s)-2-amino-4-methylpentanoyl]-3,4,4a,5,7,7a-hexahydro-2h-pyrrolo[3,4-b]pyridin-6-yl]-8-cyano-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@@H]1CCCN([C@@H]1C1)C(=O)[C@@H](N)CC(C)C)N1C(C=1C#N)=C(F)C=C(C(C(C(O)=O)=C2)=O)C=1N2C1CC1 SZTUZDYJMMBART-SGEZVEOOSA-N 0.000 description 1
- CSQLANIHEKGKAU-UHFFFAOYSA-N 8-cyano-1-cyclopropyl-6,7-difluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=C(C#N)C(F)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 CSQLANIHEKGKAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- SPFYMRJSYKOXGV-UHFFFAOYSA-N Baytril Chemical compound C1CN(CC)CCN1C(C(=C1)F)=CC2=C1C(=O)C(C(O)=O)=CN2C1CC1 SPFYMRJSYKOXGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 241000030939 Bubalus bubalis Species 0.000 description 1
- 241000282832 Camelidae Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- 241000283153 Cetacea Species 0.000 description 1
- 241000700114 Chinchillidae Species 0.000 description 1
- WILLCUJPUWMICH-UHFFFAOYSA-N Cl.C1=CC=C2C(=O)C(C(=O)O)CNC2=C1 Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(=O)C(C(=O)O)CNC2=C1 WILLCUJPUWMICH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000272201 Columbiformes Species 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283014 Dama Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000283074 Equus asinus Species 0.000 description 1
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical class NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006968 Helminthiasis Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241000699673 Mesocricetus auratus Species 0.000 description 1
- 241001430197 Mollicutes Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241000282339 Mustela Species 0.000 description 1
- 0 N*1C(CCC2)C2CCC1 Chemical compound N*1C(CCC2)C2CCC1 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- 241000286209 Phasianidae Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282335 Procyon Species 0.000 description 1
- 241000283011 Rangifer Species 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Chemical class OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- XHDYLQXTXXSRDD-IMVWOWLCSA-N [C@@H]12NCCC[C@H]2CN(C1)N1C=C(C(C2=CC(=CC=C12)F)=O)C(=O)O.S(C)(=O)(=O)O Chemical compound [C@@H]12NCCC[C@H]2CN(C1)N1C=C(C(C2=CC(=CC=C12)F)=O)C(=O)O.S(C)(=O)(=O)O XHDYLQXTXXSRDD-IMVWOWLCSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N aldehydo-D-galacturonic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001347 alkyl bromides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001348 alkyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001351 alkyl iodides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical class O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001332 colony forming effect Effects 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229960000740 enrofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- DGJOXROOIUSLHR-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(3-cyano-2,4,5-trifluorobenzoyl)-3-(cyclopropylamino)prop-2-enoate Chemical compound C=1C(F)=C(F)C(C#N)=C(F)C=1C(=O)C(C(=O)OCC)=CNC1CC1 DGJOXROOIUSLHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXOBDDHTICDHSU-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(3-cyano-2,4,5-trifluorobenzoyl)-3-(dimethylamino)prop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(=CN(C)C)C(=O)C1=CC(F)=C(F)C(C#N)=C1F HXOBDDHTICDHSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVUMJYQUKKUOHO-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(dimethylamino)prop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C=CN(C)C MVUMJYQUKKUOHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMVJYQGSRWVMQV-UHFFFAOYSA-N ethyl propiolate Chemical compound CCOC(=O)C#C FMVJYQGSRWVMQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011147 inorganic material Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Chemical class 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000010985 leather Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- HKCUQFNDBXGXNC-UHFFFAOYSA-N methyl 3-bromo-2,4,5-trifluorobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(F)=C(F)C(Br)=C1F HKCUQFNDBXGXNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJKHXNKOIYCZAY-UHFFFAOYSA-N methyl 6-bromo-3,4,6-trifluorocyclohexa-2,4-diene-1-carboxylate Chemical compound BrC1(C(C(=O)OC)C=C(C(=C1)F)F)F JJKHXNKOIYCZAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003973 paint Substances 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000123 paper Substances 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000003378 silver Chemical class 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N sodium;9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)C3=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C3C(=O)C2=C1 GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 229940040944 tetracyclines Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
- 210000002268 wool Anatomy 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
- A01N43/90—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having two or more relevant hetero rings, condensed among themselves or with a common carbocyclic ring system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/10—Anthelmintics
Abstract
Изобретение относится к новым соединениям общей формулы (I), где R1 - водород, алкил с 1 - 4 атомами углерода, R2 водород, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)-метил, остатки формул -CH=CH-COOR3, CH2CH2COOR3, -CH2CH2CN, -CH2CH2COCH3, -СН2СОСН3, где R3 означает метил или этил, или остаток общей формулы R4- NH-CHR5-CO-, где R4 означает водород, алкил с 1 - 3 атомами улерода R5 означает водород, алкил с 1 - 4 атомами углерода, или бензил, Изобретение касается также фармацевтической композиции, обладающей антибактериальной активностью, содержащей соединения формулы (I). 2 с. и 2 з.п. ф-лы, 2 табл.
Description
Изобретение относится к биологически активным производным хинолинкарбоновой кислоты, в частности к 8-циан-1-циклопропил-7- (2,8-диазабицикло[4.3.0] -нонан-8-ил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3- хинолинкарбоновым кислотам, их производным, их фармацевтически приемлемым гидратам, кислотно-аддитивным солям, и солям щелочного металла, щелочноземельного металла, серебра и гуанидиния соответствующих карбоновых кислот и фармацевтической композиции, обладающей антибактериальной активностью.
Известны производные 1-циклопропил-7-(2,8- диазабицикло[4.3.0]-нонан-8-ил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3- хинолинкарбоновой кислоты, обладающие антибактериальной активностью (см. заявку ЕР N 0391152, кл. C 07 D 487/08, опубл. 10.10.1990 г.).
Задачей изобретения является расширение ассортимента производных хинолинкарбоновой кислоты, обладающих антибактериальной активностью.
Поставленная задача решается предлагаемыми 8-циан-1-циклопропил- 7-(2,8-диазабицикло[4.3.0]-нонан-8-ил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо- 3-хинолинкарбоновыми кислотами и их производными общей формулы (I)
где
R1 - водород, алкил с 1-4 атомами углерода;
R2 - водород, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)-метил, остатки формул -CH= CH-COOR3, -CH2CH2COOR3, -CH2CH2CN, -CH2CH2COCH3, -CH2COCH3, где R3 означает метил или этил, или остаток общей формулы R4-NH-CHR5-CO-, где R4 означает водород, алкил с 1 - 3 атомами углерода, a R5 означает водород, алкил с 1-4 атомами углерода, или бензил, их фармацевтически приемлемые гидраты, кислотно-аддитивные соли и соли щелочного металла, щелочноземельного металла, серебра и гуанидиния соответствующих карбоновых кислот.
где
R1 - водород, алкил с 1-4 атомами углерода;
R2 - водород, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)-метил, остатки формул -CH= CH-COOR3, -CH2CH2COOR3, -CH2CH2CN, -CH2CH2COCH3, -CH2COCH3, где R3 означает метил или этил, или остаток общей формулы R4-NH-CHR5-CO-, где R4 означает водород, алкил с 1 - 3 атомами углерода, a R5 означает водород, алкил с 1-4 атомами углерода, или бензил, их фармацевтически приемлемые гидраты, кислотно-аддитивные соли и соли щелочного металла, щелочноземельного металла, серебра и гуанидиния соответствующих карбоновых кислот.
Предпочитаются соединения общей формулы (I), у которых
R1-водород, алкил с 1-4 атомами углерода;
R2-водород, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)-метил, остатки формул
-CH= CH-COOR3, -CH2CH2COOR3, -CH2CH2CN, -CH2COCH3, где R3 означает метил или этил, или остаток общей формулы
R4-NH-CHR5-CO-, где R4 означает водород, алкил с 1 - 3 атомами углерода, a R5 означает водород, алкил с 1 - 4 атомами углерода или бензил, их фармакологически приемлемые гидраты, кислотно-аддитивные соли и соли щелочного металла, щелочноземельного металла, серебра и гуанидиния соответствующих карбоновых кислот.
R1-водород, алкил с 1-4 атомами углерода;
R2-водород, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)-метил, остатки формул
-CH= CH-COOR3, -CH2CH2COOR3, -CH2CH2CN, -CH2COCH3, где R3 означает метил или этил, или остаток общей формулы
R4-NH-CHR5-CO-, где R4 означает водород, алкил с 1 - 3 атомами углерода, a R5 означает водород, алкил с 1 - 4 атомами углерода или бензил, их фармакологически приемлемые гидраты, кислотно-аддитивные соли и соли щелочного металла, щелочноземельного металла, серебра и гуанидиния соответствующих карбоновых кислот.
В частности предпочитаются 8-циан-1-циклопропил-7-(2,8- диазабицикло[4.3.0]-нонан-8-ил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3- хинолинкарбоновую кислоту и ее сложные эфиры.
Соединения общей формулы (I) можно получать известными способами, например, тем, что соединения формулы (II)
где R1 имеет вышеуказанное значение и
X означает галоген, в частности фтор или хлор,
подвергают взаимодействию с 2,8-диазабицикло[4.3.0] -нонанами формулы (III)
где R2 имеет вышеуказанное значение, в случае необходимости в присутствии акцепторов кислоты. При необходимости сложный эфир карбоновой кислоты потом расщепляют. В случае необходимости соединения формулы (I), где R2 означает водород, можно подвергать затем N-алкилированию, N-алкенилированию или N-ацилированию.
где R1 имеет вышеуказанное значение и
X означает галоген, в частности фтор или хлор,
подвергают взаимодействию с 2,8-диазабицикло[4.3.0] -нонанами формулы (III)
где R2 имеет вышеуказанное значение, в случае необходимости в присутствии акцепторов кислоты. При необходимости сложный эфир карбоновой кислоты потом расщепляют. В случае необходимости соединения формулы (I), где R2 означает водород, можно подвергать затем N-алкилированию, N-алкенилированию или N-ацилированию.
Если использовать 7-хлор-8-циан-1-циклопропил-6-фтор-1,4- дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту и 2,8-диазабицикло[4.3.0]-нонан, то реакция протекает по следующей схеме:
Соединения формулы (I) можно также получать за счет того, что после взаимодействия соединения формулы (II) с 2,8- диазабицикло[4.3.0]-нонаном полученный продукт подвергают дополнительной реакции. Таким образом можно получать соединения формулы (I), где R2 означает остаток -CH=CH-COOEt, где Et означает этил, например, по следующей схеме:
Соединения формулы (I), где R2 означает водород, можно общеизвестным образом подвергать N-алкилированию, N-алкенилированию или N-ацилированию.
Соединения формулы (I) можно также получать за счет того, что после взаимодействия соединения формулы (II) с 2,8- диазабицикло[4.3.0]-нонаном полученный продукт подвергают дополнительной реакции. Таким образом можно получать соединения формулы (I), где R2 означает остаток -CH=CH-COOEt, где Et означает этил, например, по следующей схеме:
Соединения формулы (I), где R2 означает водород, можно общеизвестным образом подвергать N-алкилированию, N-алкенилированию или N-ацилированию.
Для N-алкилирования используют соответствующие остатку R2 алкилгалогениды, алкилгидроксиды или соответствующие остатку R2 алкенилы.
Для N-алкенилирования используют соответствующие остатку R2алкинилы.
Для N-ацилирования используют соответствующие остатку R2 ацилгалогениды, в частности хлориды, или ангидриды.
В качестве алкилгалогенидов можно назвать: бензилхлорид, алкилйодиды, алкилбромиды и алкилхлориды с 1-3 атомами углерода, сложный метиловый или этиловый эфир хлорэтанкарбоновой кислоты, хлорацетон;
в качестве алкенилов или алкинилов следует назвать: сложный метиловый или этиловый эфир пропинилкарбоновой кислоты, сложный этиловый эфир акриловой кислоты, нитрил акриловой кислоты;
а в качестве ацилгалогенидов или ангидридов можно привести: ацетилхлорид, пивалоилхлорид, N-трет.бутилоксикарбонил-L-аланин-N-карбоксиангидрид.
в качестве алкенилов или алкинилов следует назвать: сложный метиловый или этиловый эфир пропинилкарбоновой кислоты, сложный этиловый эфир акриловой кислоты, нитрил акриловой кислоты;
а в качестве ацилгалогенидов или ангидридов можно привести: ацетилхлорид, пивалоилхлорид, N-трет.бутилоксикарбонил-L-аланин-N-карбоксиангидрид.
N-алкилирование с алкилгалогенидами предпочтительно осуществляют в среде разбавителя, такого как, например, диметилсульфоксид, N,N-диметилформамид, сульфолан или ацетонитрил.
В качестве акцепторов кислоты можно использовать стандартные неорганические и органические акцепторы кислоты как, например, гидроксиды щелочного металла, карбонаты щелочного металла или органические амины.
Температуры реакции можно при этом варьировать в широком диапазоне. В общем работают при температуре 20 - 200oC, предпочтительно 50 - 150oC.
N-алкилирование с соответствующими остатку R2 алкениленами и N-алкенилирование с соответствующими остатку R2 алкиниленами предпочтительно осуществляют в среде разбавителя, такого как, например, диметилсульфоксид, N,N-диметилформамид, N-метил-пирролидон, гликоль, метилгликоль или диэтиленгликоль.
Температуры реакции можно при этом варьировать в широком диапазоне. В общем работают при температуре 20 - 200oC, предпочтительно 50 - 180oC.
N-ацилирование с соответствующими остатку R2 ацилгалогенидами или ангидридами предпочтительно осуществляют в среде разбавителя, такого как, например, диметилсульфоксид, N,N- диметилформамид, сульфолан или N-метил-пирролидон.
Реакцию можно осуществлять в присутствии акцептора кислоты или же без него.
В качестве акцептора кислоты можно применять стандартные неорганические и органические акцепторы кислоты как, например, триэтиламин, 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан и диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен.
Температуры реакции можно при этом варьировать в широком диапазоне. В общем работают при температуре -10oC - +200oC, предпочтительно 0 - 150oC.
Используемые в качестве исходных соединений соединения формулы (II) известны из патента США N 4990517 или же их можно получать по известным способам. Можно назвать, например, следующие соединения:
7-хлор-8-циан-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту,
сложный метиловый эфир 7-хлор-8-циан-1-циклопропил-6-фтор-1,4- дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты,
8-циан-1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3- хинолинкарбоновую кислоту,
сложный этиловый эфир 8-циан-1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4- оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты.
7-хлор-8-циан-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту,
сложный метиловый эфир 7-хлор-8-циан-1-циклопропил-6-фтор-1,4- дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты,
8-циан-1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3- хинолинкарбоновую кислоту,
сложный этиловый эфир 8-циан-1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4- оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты.
Соединения формулы (II) можно получать, например, за счет того, что соединение формулы (IV) подвергают взаимодействию со сложным эфиром (3-диметиламино-акриловой кислоты формулы (V), полученный продукт формулы (VI) подвергают взаимодействию с циклопропиламином с получением соединения формулы (VII), после чего получают соединение формулы (II):
В этой схеме
Me означает метил,
X - галоген, в частности фтор или хлор, и
R6 - алкил с 1-4 атомами углерода, в частности метил или этил.
В этой схеме
Me означает метил,
X - галоген, в частности фтор или хлор, и
R6 - алкил с 1-4 атомами углерода, в частности метил или этил.
Соединение формулы (IV) можно также непосредственно подвергать взаимодействию со сложным эфиром β-циклопропиламино-акриловой кислоты:
(В этих формулах X и R6 имеют вышеуказанное значение)
При этом промежуточный продукт формулы (IV), где X = F, можно получать, например, по следующей схеме:
Соединение формулы (VIII) известно из заявки DE N 3631906.
(В этих формулах X и R6 имеют вышеуказанное значение)
При этом промежуточный продукт формулы (IV), где X = F, можно получать, например, по следующей схеме:
Соединение формулы (VIII) известно из заявки DE N 3631906.
Взаимодействие соединений формулы (II) с соединениями формулы (III), при котором соединения формулы (III) можно также использовать в виде их солей, например гидрохлоридов, предпочтительно осуществляют в среде разбавителя, такого как, например, диметилсульфоксид, N,N-диметилформамид, N-метилпирролидон, триамид гексаметилфосфорной кислоты, сульфолан, ацетонитрил, вода, в среде спирта, такого как, например, метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, простой гликольмонометиловый эфир или пиридин. Можно также применять смеси этих разбавителей.
В качестве акцепторов кислоты можно использовать любые стандартные неорганические и органические акцепторы кислоты. Сюда предпочтительно относятся гидроксиды щелочного металла, карбонаты щелочного металла, органические амины и амидины. В качестве особо пригодных акцепторов кислоты следует назвать: триэтиламин, 1,4-диазабицикло[2.2.2] октан, 1,8-диазабицикло-[5.4.0] ундец-7-ен или избыточный амин (III).
Температуры реакции можно при этом варьировать в широком диапазоне. В общем работают при температуре около 0 - 200oC, предпочтительно 20 - 180oC.
Реакцию можно осуществлять при атмосферном давлении, а также при повышенном давлении. В общем работают при давлениях, равных 1- 100 бар, предпочтительно 1 - 10 бар.
При осуществлении вышеописанного способа на 1 моль соединения формулы (II) используют 1 - 15 моль, предпочтительно 1 - 6 моль соединения формулы (III).
Во время реакции свободные аминогруппы можно защищать с помощью пригодной аминозащитной группы, например остатка трет. бутоксикарбонила, а по окончании реакции аминозащитную группу можно снимать путем обработки пригодной кислотой, например хлористоводородной кислотой или трифторуксусной кислотой (см. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, том E4, стр. 144 (1983 г.); J.F.W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry (1973 г.), стр. 43).
Предлагаемые сложные эфиры можно также получать в результате взаимодействия соли щелочного металла соответствующей карбоновой кислоты, которая может быть защищена у атома азота с помощью защитной группы как, например, остатка трет. бутоксикарбонила, с производными галогеналкила в среде растворителя, такого как, например, диметилформамид, диметилацетамид, N-метилпирролидон, диметилсульфоксид или тетраметилмочевина, при температурах приблизительно от 0 до 100oC, предпочтительно от 0 до 50oC.
Кислотно-аддитивные соли предлагаемых соединений обычно получают, например, путем растворения бетаина в достаточном количестве водной кислоты и осаждения соли при помощи смешиваемого с водой органического растворителя, такого как, например, метанол, этанол, ацетон, ацетонитрил. Можно также нагревать эквивалентные количества бетаина и кислоты в воде или в спирте, например гликольмоноэтиловом эфире, после чего упаривают досуха или отсасывают выпавшую соль. В качестве фармацевтически приемлемых солей можно назвать, например, соли соляной кислоты, серной кислоты, уксусной кислоты, гликолевой кислоты, молочной кислоты, янтарной кислоты, лимонной кислоты, винной кислоты, метансульфокислоты, 4-толуолсульфокислоты, галактуроновой кислоты, глюконовой кислоты, эмбоновой кислоты, глютаминовой кислоты или аспарагиновой кислоты. Кроме того, предлагаемые соединения можно связывать с кислыми или основными ионитами.
Кислотно-аддитивные соли предлагаемых соединений можно получать и за счет того, что сложный эфир карбоновой кислоты формулы (I), где R1 означает, например, метил или этил, подвергают омылению с достаточным количеством соответствующей кислоты с получением карбоновой кислоты формулы (I), где R1 означает водород, и последующим переведением в кислотно-аддитивную соль.
Соли щелочного металла или щелочноземельного металла предлагаемых карбоновых кислот получают, например, путем растворения бетаина в недостаточном количестве гидроокиси щелочного или щелочноземельного металла, фильтрации нерастворившегося бетаина и упаривания фильтрата досуха. Фармацевтически приемлемыми являются соли натрия, калия или кальция. В результате взаимодействия соли щелочного металла или щелочноземельного металла с пригодной солью серебра, например нитратом серебра, получают соответствующие соли серебра.
Соли щелочных или щелочноземельных металлов предлагаемых карбоновых кислот можно также получать за счет того, что сложный эфир карбоновой кислоты формулы (I), где R1 означает, например, метил или этил, подвергают омылению с достаточным количеством гидроокиси щелочного или щелочноземельного металла с последующим выделением соответствующей соли щелочного или щелочноземельного металла.
Предлагаемые соединения имеют сильное антибиотическое действие и при незначительной токсичности обладают широким антибактериальным спектром в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий, в частности в отношении бактерий, проявляющих устойчивость к различным антибиотикам, таким как, например, пенициллины, цефалоспорины, аминогликозиды, сульфонамиды, тетрациклины.
Эти ценные свойства позволяют применять данные соединения в качестве химиотерапевтических активных начал в медицине и ветеринарии, а также в качестве веществ для консервации неорганических и органических материалов, в частности всякого рода органических материалов, таких как, например, полимеры, смазки, краски, волокна, кожа, бумага и дерево, пищевые продукты и вода.
Предлагаемые соединения проявляют активность против очень широкого спектра микроорганизмов. С их помощью можно бороться с грамположительными и грамотрицательными бактериями и бактериоподобными микроорганизмами, а также предотвращать, улучшать и/или лечить вызванные этими возбудителями заболевания.
Предлагаемые соединения отличаются усиленной активностью в отношении устойчивых микробов и микоплазм.
Особенной активностью предлагаемые соединения обладают в отношении бактерий и бактериоподобных микроорганизмов. Поэтому они особенно пригодны для профилактики и химиотерапии вызванных этими возбудителями местных и системных инфекций в медицине и ветеринарии.
Кроме того, соединения пригодны для борьбы с протозоонозами и гельминтозами.
Благодаря антибактериальной активности предлагаемых соединений дополнительным объектом изобретения является фармацевтическая композиция, обладающая антибактериальной активностью, которая помимо фармацевтически приемлемого носителя содержит соединения вышеприведенной общей формулы (I).
Предлагаемая фармацевтическая композиция может иметься в виде любого стандартного препарата, в качестве которого можно назвать таблетки, драже, капсулы, пилюли, грануляты, суппозитории, растворы для инъекции и растворы для оральной дачи, суспензии и эмульсии, а также пасты, мази, гели, кремы, лосьоны, пудры и аэрозоли.
В случае благоприятной токсичности в отношении теплокровных животных активные начала предпочтительно пригодны для борьбы с бактериальными заболеваниями, имеющимися в области содержания и разведения животных у пользовательных, племенных, зоопарковых, лабораторных, подопытных и домашних животных. При этом они проявляют активность в отношении всех или отдельных стадий развития, а также в отношении устойчивых и нормально чувствительных штаммов. В результате борьбы с бактериальными заболеваниями количество случаев болезни, смерти и уменьшения производительности (например при производстве мяса, молока, шерсти, шкур, яиц, меда и т.п.) должно снижаться, так что за счет применения активных начал обеспечивается более экономное и простое содержание животных.
К числу пользовательных и племенных животных относятся млекопитающие как, например, крупный рогатый скот, лошади, овцы, свиньи, козы, верблюды, индийские буйволы, ослы, кролики, лани, северные олени, пушные звери как, например, норки, шиншиллы, еноты, птицы как, например, куры, гуси, индейки, утки, голуби, виды птиц для содержания дома и в зоопарках. Кроме того, сюда относятся пользовательные и декоративные рыбы.
К числу лабораторных и подопытных животных относятся мыши, крысы, морские свиньи, золотистые хомяки, собаки и кошки.
К домашним животным относятся собаки и кошки.
Для достижения эффективных результатов в общем оказывалось преимущественным давать активное начало в количестве примерно от 0,5 до 50 мг, предпочтительно 1-20 мг, на кг массы тела в сутки.
Активные начала можно давать животным и вместе с кормом или питьевой водой.
Кормовые средства и пищевые продукты содержат 0,01 - 100 ч/милл., предпочтительно 0,5 - 50 ч/милл. активного начала в комбинации с пригодным съедобным материалом.
Такое кормовое средство или же пищевой продукт можно использовать как для лечебных, так и для профилактических целей.
Такое кормовое средство или пищевой продукт получают в результате смешивания концентрата или исходной смеси с содержанием 0,5 - 30%, предпочтительно 1 - 20 вес.% активного начала в смеси с съедобным органическим или неорганическим носителе, со стандартными кормовыми средствами.
Съедобными носителями являются, например, кукурузная мука или кукурузная и соевая мука или минеральные соли, которые предпочтительно содержат небольшое количество съедобного масла для предотвращения пылеобразования, например кукурузного масла или соевого масла. Полученную таким образом исходную смесь можно потом добавлять к полному кормовому средству перед тем, как его скармливают животным.
Значения минимальной концентрации торможения предлагаемых соединений определяли путем осуществления опыта с градиентом разбавления на агаровых пластинках с использованием набора Изо- Сензитест фирмы Оксоид. Испытуемые вещества подавали в агаровые пластинки, содержащие соответствующее вещество в понижающихся концентрациях. Затем пластинки инокулировали с помощью прибора фирмы Денлей с применением культивированных в течение ночи возбудителей, разбавленных так, чтобы каждая чашка содержала приблизительно 104 образующих бактериальные колонии возбудителей. Привитые агаровые пластинки инкубировали при 37oC и приблизительно через 20 часов определяли рост культур. Минимальная концентрация торможения соединения (в мкг/мл) представляет собой самую низкую концентрацию активного начала, при которой невооруженным глазом рост не замечается. Определение значений минимальной концентрации торможения осуществляли с помощью микроскопа после инкубационного периода, равного 5 - 7 суток.
В таблице 1 приведены значения минимальной концентрации торможения предлагаемых соединений по сравнению с энрофлоксацином в качестве сравнительного соединения.
Предлагаемые соединения относятся к категории малотоксичных веществ.
Соединение примера 1 данной заявки проявляет лучшую антибактериальную активность, чем известное соединение аналогичной структуры, описанное в примере 1 вышеприведенного ближайшего аналога. Известное соединение имеет следующую структурную формулу:
Результаты сравнительного опыта, приведенного вышеописанным образом, сведены в таблице 2.
Результаты сравнительного опыта, приведенного вышеописанным образом, сведены в таблице 2.
Получение предлагаемых соединений формулы (I) поясняется следующими примерами.
Пример 1
8-циан-1-циклопропил-7-((1S, 6S)- 2,8-диазабицикло[4.3.0]нонан- 8-ил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота
690 мг (2,25 ммоль) 7-хлор-8-циан-1-циклопропил-6-фтор-1,4- дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты вместе с 312 мг (2,47 ммоль) (1S,6S)-2,8-диазабицикло[4.3.0] нонана и 504 мг (4,50 ммоль) 1,4-диазабицикло[2.2.2]октана в смеси 6,6 мл диметилформамида и 6,6 мл ацетонитрила перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Все летучие компоненты удаляют в вакууме, остаток подают в воду и полученный раствор доводят до pH 7 с помощью разбавленной соляной кислоты. Образующийся осадок отсасывают, фильтрат экстрагируют дихлорметаном, объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия и сгущают в вакууме.
8-циан-1-циклопропил-7-((1S, 6S)- 2,8-диазабицикло[4.3.0]нонан- 8-ил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота
690 мг (2,25 ммоль) 7-хлор-8-циан-1-циклопропил-6-фтор-1,4- дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты вместе с 312 мг (2,47 ммоль) (1S,6S)-2,8-диазабицикло[4.3.0] нонана и 504 мг (4,50 ммоль) 1,4-диазабицикло[2.2.2]октана в смеси 6,6 мл диметилформамида и 6,6 мл ацетонитрила перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Все летучие компоненты удаляют в вакууме, остаток подают в воду и полученный раствор доводят до pH 7 с помощью разбавленной соляной кислоты. Образующийся осадок отсасывают, фильтрат экстрагируют дихлорметаном, объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия и сгущают в вакууме.
Выход: 650 мг (73%)
Т.п.: 246 - 248oC (разл.)
Пример 2
Гидрохлорид 8-циан-1-циклопропил-7-((1S. 6S)- 2,8- диазабицикло[4.3.0] нонан-8-ил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3- хинолинкарбоновой кислоты
5,00 г (12,6 ммоль) 8-циан-1-циклопропил-7-((1S,6S)-2,8- диазабицикло[4.3.0] нонан-8-ил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3- хинолинкарбоновой кислоты перемешивают в течение 2 часов в 95 мл смеси 4 н. соляной кислоты и диоксана в соотношении 1 : 1 при температуре 60oC. Реакционную смесь сгущают в вакууме и остаток перекристаллизуют из этанола.
Т.п.: 246 - 248oC (разл.)
Пример 2
Гидрохлорид 8-циан-1-циклопропил-7-((1S. 6S)- 2,8- диазабицикло[4.3.0] нонан-8-ил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3- хинолинкарбоновой кислоты
5,00 г (12,6 ммоль) 8-циан-1-циклопропил-7-((1S,6S)-2,8- диазабицикло[4.3.0] нонан-8-ил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3- хинолинкарбоновой кислоты перемешивают в течение 2 часов в 95 мл смеси 4 н. соляной кислоты и диоксана в соотношении 1 : 1 при температуре 60oC. Реакционную смесь сгущают в вакууме и остаток перекристаллизуют из этанола.
Выход: 4,45 г (82% теории)
Т.п.: 280oC (разл.)
Пример 3
Мезилат 8-циан-1-циклопропил-7-((1S,6S)- 2,8-диазабицикло[4.3.0]нонан-8-ил)-6- фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты
250 мг (0,63 ммоль) 8-циан-1-циклопропил-7-((1S,6S)-2,8- диазабицикло[4.3.0]-нонан-8-ил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3- хинолинкарбоновой кислоты растворяют в 2 мл воды и смешивают с 1 эквивалентом метансульфокислоты. Раствор перемешивают в течение 30 минут при комнатной температуре, после чего смесь подают в 20 мл этанола. Образовавшийся осадок отсасывают и сушат.
Т.п.: 280oC (разл.)
Пример 3
Мезилат 8-циан-1-циклопропил-7-((1S,6S)- 2,8-диазабицикло[4.3.0]нонан-8-ил)-6- фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты
250 мг (0,63 ммоль) 8-циан-1-циклопропил-7-((1S,6S)-2,8- диазабицикло[4.3.0]-нонан-8-ил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3- хинолинкарбоновой кислоты растворяют в 2 мл воды и смешивают с 1 эквивалентом метансульфокислоты. Раствор перемешивают в течение 30 минут при комнатной температуре, после чего смесь подают в 20 мл этанола. Образовавшийся осадок отсасывают и сушат.
Выход: 201 мг (65% теории)
Т.п.: 118 - 124oC
Пример 4
Тозилат 8-циан-1-циклопропил-7-((1S,6S)-2,8- диазабицикло[4.3.0]нонан-8-ил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3- хинолинкарбоновой кислоты
250 мг (0,63 ммоль) 8-циан-1-циклопропил-7-((1S,6S)-2,8- диазабицикло[4.3.0]-нонан-8-ил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3- хинолинкарбоновой кислоты растворяют в 2 мл воды и смешивают с 1 эквивалентом толуолсульфокислоты. Раствор перемешивают в течение 30 минут при комнатной температуре, после чего смесь подают в 20 мл этанола. Образовавшийся осадок отсасывают и сушат.
Т.п.: 118 - 124oC
Пример 4
Тозилат 8-циан-1-циклопропил-7-((1S,6S)-2,8- диазабицикло[4.3.0]нонан-8-ил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3- хинолинкарбоновой кислоты
250 мг (0,63 ммоль) 8-циан-1-циклопропил-7-((1S,6S)-2,8- диазабицикло[4.3.0]-нонан-8-ил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3- хинолинкарбоновой кислоты растворяют в 2 мл воды и смешивают с 1 эквивалентом толуолсульфокислоты. Раствор перемешивают в течение 30 минут при комнатной температуре, после чего смесь подают в 20 мл этанола. Образовавшийся осадок отсасывают и сушат.
Выход: 309 мг (86% теории)
Т.п.: 222-230oC
Пример 5
Трифторацетат 8-циан-1-циклопропил-7-((1S, 6S)-2,8- диазабицикло[4.3.0] нонан-8-ил)-6-фтор-1.4-дигидро-4-оксо-3- хинолинкарбоновой кислоты
200 мг (0,50 ммоль) 8-циан-1-циклопропил-7-((1S,6S)-2,8- диазабицикло[4.3.0]-нонан-8-ил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3- хинолинкарбоновой кислоты суспендируют в 3 мл этанола и смешивают с 1 эквивалентом трифторуксусной кислоты. Образовавшийся раствор нагревают с обратным холодильником в течение 30 минут, потом охлаждают. Образовавшийся осадок отсасывают и промывают диэтиловым эфиром.
Т.п.: 222-230oC
Пример 5
Трифторацетат 8-циан-1-циклопропил-7-((1S, 6S)-2,8- диазабицикло[4.3.0] нонан-8-ил)-6-фтор-1.4-дигидро-4-оксо-3- хинолинкарбоновой кислоты
200 мг (0,50 ммоль) 8-циан-1-циклопропил-7-((1S,6S)-2,8- диазабицикло[4.3.0]-нонан-8-ил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3- хинолинкарбоновой кислоты суспендируют в 3 мл этанола и смешивают с 1 эквивалентом трифторуксусной кислоты. Образовавшийся раствор нагревают с обратным холодильником в течение 30 минут, потом охлаждают. Образовавшийся осадок отсасывают и промывают диэтиловым эфиром.
Выход: 208 мг (81% теории)
Т.п.: 170-178oC
Пример 6
8-циан-1-циклопропил-7-[(1S, 6S)-2-(2-этоксикарбонил-винил)- 2,8- диазабицикло[4.3.0] нонан-8-ил] -6-фтор-1.4-дигидро-4-оксо-3- хинолинкарбоновая кислота
400 мг (1,01 ммоль) 8-циан-1-циклопропил-7-((1S,6S)-2,8- диазабицикло[4.3.0]-нонан-8-ил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3- хинолинкарбоновой кислоты и 1,03 мл (10,1 ммоль) сложного этилового эфира пропиоловой кислоты в 7,5 мл метилгликоля в течение часа нагревают до 120oC. Реакционную смесь сгущают в вакууме, остаток перемешивают с водой и отсасывают. Полученный сырой продукт перекристаллизуют из этанола. Выход: 302 мг (61% теории)
Т.п.: 180- 182oC
Пример 7
8-циан-1-циклопропил-7-[(18,68)-2-(5-метил-2-оксо- 1,3-диоксол-4-ил)-метил-2,8-диазабицикло[4.3.0] нонан-8-ил] -6- фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота
100 мг (0,25 ммоль) 8-циан-1-циклопропил-7-((1S,6S)-2,8- диазабицикло[4.3.0] -нонан-8-ил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3- хинолинкарбоновой кислоты, 59 мг (0,30 ммоль) 4-бромметил-5-метил- 1,3-диоксол-2-она и 30 мг бикарбоната калия нагревают в 2 мл диметилформамида до 140oC в течение 30 минут. Реакционную смесь сгущают в вакууме, остаток подают в дихлорметан и промывают водой. Органическую фазу сушат над сульфатом магния и сгущают в вакууме. Полученный остаток перемешивают с водой, отсасывают и сушат.
Т.п.: 170-178oC
Пример 6
8-циан-1-циклопропил-7-[(1S, 6S)-2-(2-этоксикарбонил-винил)- 2,8- диазабицикло[4.3.0] нонан-8-ил] -6-фтор-1.4-дигидро-4-оксо-3- хинолинкарбоновая кислота
400 мг (1,01 ммоль) 8-циан-1-циклопропил-7-((1S,6S)-2,8- диазабицикло[4.3.0]-нонан-8-ил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3- хинолинкарбоновой кислоты и 1,03 мл (10,1 ммоль) сложного этилового эфира пропиоловой кислоты в 7,5 мл метилгликоля в течение часа нагревают до 120oC. Реакционную смесь сгущают в вакууме, остаток перемешивают с водой и отсасывают. Полученный сырой продукт перекристаллизуют из этанола. Выход: 302 мг (61% теории)
Т.п.: 180- 182oC
Пример 7
8-циан-1-циклопропил-7-[(18,68)-2-(5-метил-2-оксо- 1,3-диоксол-4-ил)-метил-2,8-диазабицикло[4.3.0] нонан-8-ил] -6- фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота
100 мг (0,25 ммоль) 8-циан-1-циклопропил-7-((1S,6S)-2,8- диазабицикло[4.3.0] -нонан-8-ил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3- хинолинкарбоновой кислоты, 59 мг (0,30 ммоль) 4-бромметил-5-метил- 1,3-диоксол-2-она и 30 мг бикарбоната калия нагревают в 2 мл диметилформамида до 140oC в течение 30 минут. Реакционную смесь сгущают в вакууме, остаток подают в дихлорметан и промывают водой. Органическую фазу сушат над сульфатом магния и сгущают в вакууме. Полученный остаток перемешивают с водой, отсасывают и сушат.
Выход: 99 мг (77% теории)
Т.п.: 175oC (разл.)
Пример 8
8-циан-1-циклопропил-7-[(1S, 6S)-2-(3-оксо-бутил)- 2,8-диазабицикло[4.3.0]нонан-8-ил]-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3- хинолинкарбоновая кислота
300 мг (0,76 ммоль) 8-циан-1-циклопропил-7-((1S,6S)-2,8- диазабицикло[4.3.0]-нонан-8-ил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3- хинолинкарбоновой кислоты и 0,63 мл (7,6 ммоль) метилвинилкетона в 5 мл метилгликоля нагревают с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционную смесь сгущают в вакууме, остаток перемешивают с водой и отсасывают.
Т.п.: 175oC (разл.)
Пример 8
8-циан-1-циклопропил-7-[(1S, 6S)-2-(3-оксо-бутил)- 2,8-диазабицикло[4.3.0]нонан-8-ил]-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3- хинолинкарбоновая кислота
300 мг (0,76 ммоль) 8-циан-1-циклопропил-7-((1S,6S)-2,8- диазабицикло[4.3.0]-нонан-8-ил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3- хинолинкарбоновой кислоты и 0,63 мл (7,6 ммоль) метилвинилкетона в 5 мл метилгликоля нагревают с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционную смесь сгущают в вакууме, остаток перемешивают с водой и отсасывают.
Выход: 245 мг (69% теории)
Т.п.: 158 - 160oC(разл.)
Пример 9
8-циан-1-циклопропил-7-[(1S, 6S)-2-(2-цианэтил)-2,8-диазабицикло [4.3.0] нонан-8-ил]-6-фтор-1.4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота
400 мг (1,01 ммоль) 8-циан-1-циклопропил-7-((1S.6S)- 2,8- диазабицикло[4.3.0]-нонан-8-ил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3- хинолинкарбоновой кислоты и 1,03 мл (10,1 ммоль) нитрила акриловой кислоты в 7,5 мл метилгликоля нагревают до 120oC в течение часа. Реакционную смесь сгущают в вакууме, остаток перемешивают с водой и отсасывают. Полученный сырой продукт перекристаллизуют из этанола.
Т.п.: 158 - 160oC(разл.)
Пример 9
8-циан-1-циклопропил-7-[(1S, 6S)-2-(2-цианэтил)-2,8-диазабицикло [4.3.0] нонан-8-ил]-6-фтор-1.4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота
400 мг (1,01 ммоль) 8-циан-1-циклопропил-7-((1S.6S)- 2,8- диазабицикло[4.3.0]-нонан-8-ил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3- хинолинкарбоновой кислоты и 1,03 мл (10,1 ммоль) нитрила акриловой кислоты в 7,5 мл метилгликоля нагревают до 120oC в течение часа. Реакционную смесь сгущают в вакууме, остаток перемешивают с водой и отсасывают. Полученный сырой продукт перекристаллизуют из этанола.
Выход: 136 мг (91% теории)
Т.п.: 250oC
Пример 10
8-циан-1-циклопропил-7-[(1S, 6S)-2-(2-оксопропил)- 2,8-диазабицикло[4.3.0]-нонан-8-ил]-6-фтор-1.4-дигидро-4-оксо-3- хинолинкарбоновая кислота
Аналогично примеру 7 в результате взаимодействия с хлорацетоном получают целевое соединение.
Т.п.: 250oC
Пример 10
8-циан-1-циклопропил-7-[(1S, 6S)-2-(2-оксопропил)- 2,8-диазабицикло[4.3.0]-нонан-8-ил]-6-фтор-1.4-дигидро-4-оксо-3- хинолинкарбоновая кислота
Аналогично примеру 7 в результате взаимодействия с хлорацетоном получают целевое соединение.
Т.п.: 74-75oC
Пример 11
8-циан-1-циклопропил-7-[(1S, 6S)-2-(2- этоксикарбонил-этил)- 2,8-диазабицикло[4.3.0] нонан-8-ил] -6-фтор- 1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота
Аналогично примеру 8 в результате взаимодействия со сложным этиловым эфиром акриловой кислоты получают целевое соединение.
Пример 11
8-циан-1-циклопропил-7-[(1S, 6S)-2-(2- этоксикарбонил-этил)- 2,8-диазабицикло[4.3.0] нонан-8-ил] -6-фтор- 1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота
Аналогично примеру 8 в результате взаимодействия со сложным этиловым эфиром акриловой кислоты получают целевое соединение.
Т.п.: 148-150oC
Пример 12
Гидрохлорид 8-циан-1-циклопропил-7-[(1S. 6S)-2- ((S)-аланил)-2,8-диазабицикло[4.3.0] нонан-8-ил] -6-фтор-1.4- дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты
250 мг (0.63 ммоль) 8-циан-1-циклопропил-7-((1S,6S)-2,8- диазабицикло[4.3.0] -нонан-8-ил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3- хинолинкарбоновой кислоты, 150 мг (0,69 ммоль) N-трет.- бутилоксикарбонил-L-аланин-N-карбоксиангидрида и 12,5 мг N,N- диметиламинопиридина растворяют в 7,5 мл диметилформамида. Раствор перемешивают в течение 3 часов при комнатной температуре, после чего сгущают в вакууме. Остаток смешивают с 20 мл 4-н. смеси соляной кислоты и диоксана в соотношении 1 : 1 и нагревают до 60oC в течение 3 часов. Реакционную смесь сгущают в вакууме, после чего полученный остаток перекристаллизуют из ацетонитрила.
Пример 12
Гидрохлорид 8-циан-1-циклопропил-7-[(1S. 6S)-2- ((S)-аланил)-2,8-диазабицикло[4.3.0] нонан-8-ил] -6-фтор-1.4- дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты
250 мг (0.63 ммоль) 8-циан-1-циклопропил-7-((1S,6S)-2,8- диазабицикло[4.3.0] -нонан-8-ил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3- хинолинкарбоновой кислоты, 150 мг (0,69 ммоль) N-трет.- бутилоксикарбонил-L-аланин-N-карбоксиангидрида и 12,5 мг N,N- диметиламинопиридина растворяют в 7,5 мл диметилформамида. Раствор перемешивают в течение 3 часов при комнатной температуре, после чего сгущают в вакууме. Остаток смешивают с 20 мл 4-н. смеси соляной кислоты и диоксана в соотношении 1 : 1 и нагревают до 60oC в течение 3 часов. Реакционную смесь сгущают в вакууме, после чего полученный остаток перекристаллизуют из ацетонитрила.
Выход: 164 мг (52% теории)
Т.п.: 245oC (разл.)
Пример 13
Гидрохлорид 8-циан-1 -циклопропил-7-[(1S. 6S)-2- ((R)-аланил)-2,8-диазабицикло[4.3.0] нонан-8-ил] -6-фтор-1.4- дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты
Аналогично примеру 12 в результате взаимодействия с N-трет.- бутилоксикарбонил-D-аланин-N-карбоксиангидридом получают целевое соединение.
Т.п.: 245oC (разл.)
Пример 13
Гидрохлорид 8-циан-1 -циклопропил-7-[(1S. 6S)-2- ((R)-аланил)-2,8-диазабицикло[4.3.0] нонан-8-ил] -6-фтор-1.4- дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты
Аналогично примеру 12 в результате взаимодействия с N-трет.- бутилоксикарбонил-D-аланин-N-карбоксиангидридом получают целевое соединение.
Т.п.: 213oC (разл.)
Пример 14
Гидрохлорид 8-циан-1-циклопропил-7-[(1S. 6S)-2- ((S)-валинил)-2,8-диазабицикло[4.3.0] нонан-8-ил] -6-фтор-1,4- дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты
Аналогично примеру 12 в результате взаимодействия с N-трет.- бутилоксикарбонил-L-валин-N-карбоксиангидридом получают целевое соединение.
Пример 14
Гидрохлорид 8-циан-1-циклопропил-7-[(1S. 6S)-2- ((S)-валинил)-2,8-диазабицикло[4.3.0] нонан-8-ил] -6-фтор-1,4- дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты
Аналогично примеру 12 в результате взаимодействия с N-трет.- бутилоксикарбонил-L-валин-N-карбоксиангидридом получают целевое соединение.
Т.п.: 255oC (разл.)
Пример 15
Гидрохлорид 8-циан-1-циклопропил-7-[(1S. 6S)-2- ((S)-фенилаланил)-2,8-диазабицикло[4.3.0] нонан-8-ил] -6-фтор-1,4- дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты
Аналогично примеру 12 в результате взаимодействия с N-трет.- бутилоксикарбонил-L-фенилаланин-N-карбоксиангидридом получают целевое соединение.
Пример 15
Гидрохлорид 8-циан-1-циклопропил-7-[(1S. 6S)-2- ((S)-фенилаланил)-2,8-диазабицикло[4.3.0] нонан-8-ил] -6-фтор-1,4- дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты
Аналогично примеру 12 в результате взаимодействия с N-трет.- бутилоксикарбонил-L-фенилаланин-N-карбоксиангидридом получают целевое соединение.
Т.п.: 230oC (разл.)
Пример 16 Гидрохлорид 8-циан-1-циклопропил-7-[(1S, 6S)-2- ((S)-лейцинил)-2,8-диазабицикло[4.3.0] нонан-8-ил] -6-фтор-1,4- дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты
Аналогично примеру 12 в результате взаимодействия с N-трет.- бутилоксикарбонил-L-лейцин-N-карбоксиангидридом получают целевое соединение.
Пример 16 Гидрохлорид 8-циан-1-циклопропил-7-[(1S, 6S)-2- ((S)-лейцинил)-2,8-диазабицикло[4.3.0] нонан-8-ил] -6-фтор-1,4- дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты
Аналогично примеру 12 в результате взаимодействия с N-трет.- бутилоксикарбонил-L-лейцин-N-карбоксиангидридом получают целевое соединение.
Т.п.: 270-274oC (разл.)
Пример 17
Сложный метиловый эфир 8-циан-1-циклопропил-7-[(18,68)-2,8-диазабицикло [4.3.0]нонан-8-ил]-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты
200 мг (0,625 ммоль) сложного метилового эфира 8-циан-1- циклопропил-7-хлор-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты, 86 мг (0,683 ммоль) (1S,6S)-2,8-диазабицикло- [4.3.0]нонана и 150 мг (1,34 ммоль) 1,4-диазабицикло[2.2.2] октана перемешивают в 6 мл ацетонитрила в течение 48 часов при комнатной температуре. Упаривают и распределяют между 15 мл хлороформа и 20 мл насыщенного раствора карбоната натрия. Органическую фазу отделяют, водную фазу дополнительно экстрагируют хлороформом, объединенные экстракты сушат над сульфатом натрия и потом упаривают. Остаток очищают путем хроматографии на силикагеле с применением в качестве элюента смеси этилацетата, этанола и 25%-ного водного раствора аммиака.
Пример 17
Сложный метиловый эфир 8-циан-1-циклопропил-7-[(18,68)-2,8-диазабицикло [4.3.0]нонан-8-ил]-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты
200 мг (0,625 ммоль) сложного метилового эфира 8-циан-1- циклопропил-7-хлор-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты, 86 мг (0,683 ммоль) (1S,6S)-2,8-диазабицикло- [4.3.0]нонана и 150 мг (1,34 ммоль) 1,4-диазабицикло[2.2.2] октана перемешивают в 6 мл ацетонитрила в течение 48 часов при комнатной температуре. Упаривают и распределяют между 15 мл хлороформа и 20 мл насыщенного раствора карбоната натрия. Органическую фазу отделяют, водную фазу дополнительно экстрагируют хлороформом, объединенные экстракты сушат над сульфатом натрия и потом упаривают. Остаток очищают путем хроматографии на силикагеле с применением в качестве элюента смеси этилацетата, этанола и 25%-ного водного раствора аммиака.
Выход: 140 мг
Т.п.: 231oC (разл.)
Пример 18
Сложный этиловый эфир 8-циан-1-циклопропил-7-[(1S.6S)-2,8- диазабицикло[4.3.0]нонан-8-ил]-6-фтор-1.4-дигидро-4-оксо-3- хинолинкарбоновой кислоты
14,32 г (45 ммоль) сложного этилового эфира 8-циан-1- циклопропил-6,7-ди-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты, 6,31 г (50 ммоль) (1S, 6S)-2,8-диазабицикло-[4.3.0] нонана и 10,22 г (101 ммоль) триэтиламина кипятят с обратным холодильником в 270 мл ацетонитрила в течение 4 часов. Реакционную смесь оставляют стоять в течение нескольких часов при комнатной температуре, выкристаллизованное твердое вещество отсасывают, промывают ацетонитрилом и сушат. Получают 15,6 г бежевого твердого вещества (82% теории).
Т.п.: 231oC (разл.)
Пример 18
Сложный этиловый эфир 8-циан-1-циклопропил-7-[(1S.6S)-2,8- диазабицикло[4.3.0]нонан-8-ил]-6-фтор-1.4-дигидро-4-оксо-3- хинолинкарбоновой кислоты
14,32 г (45 ммоль) сложного этилового эфира 8-циан-1- циклопропил-6,7-ди-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты, 6,31 г (50 ммоль) (1S, 6S)-2,8-диазабицикло-[4.3.0] нонана и 10,22 г (101 ммоль) триэтиламина кипятят с обратным холодильником в 270 мл ацетонитрила в течение 4 часов. Реакционную смесь оставляют стоять в течение нескольких часов при комнатной температуре, выкристаллизованное твердое вещество отсасывают, промывают ацетонитрилом и сушат. Получают 15,6 г бежевого твердого вещества (82% теории).
Т.п.: 209-210oC.
Пример 19
Натриевая соль 8-циан-1-циклопропил-7-[(1S.6S)- 2,8-диазабицикло[4.3.0] нонан-8-ил]-6-фтор-1.4-дигидро-4-оксо-3- хинолинкарбоновой кислоты
2,12 г (5 ммоль) сложного этилового эфира 8-циан-1-циклопропил-7-[(1S, 6S)-2,8-диазабицикло[4.3.0] нонан-8-ил] -6-фтор-1,4-дигидро- 4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты и 0,21 г (5,2 ммоль) гидроокиси натрия в 10 мл этанола нагревают с обратным холодильником в течение 2 часов. Большую часть этанола удаляют в вакууме. Остаток смешивают с гексаном, полученное твердое вещество отсасывают и сушат. Получают 2,07 г бежевого твердого вещества (98,9% теории).
Натриевая соль 8-циан-1-циклопропил-7-[(1S.6S)- 2,8-диазабицикло[4.3.0] нонан-8-ил]-6-фтор-1.4-дигидро-4-оксо-3- хинолинкарбоновой кислоты
2,12 г (5 ммоль) сложного этилового эфира 8-циан-1-циклопропил-7-[(1S, 6S)-2,8-диазабицикло[4.3.0] нонан-8-ил] -6-фтор-1,4-дигидро- 4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты и 0,21 г (5,2 ммоль) гидроокиси натрия в 10 мл этанола нагревают с обратным холодильником в течение 2 часов. Большую часть этанола удаляют в вакууме. Остаток смешивают с гексаном, полученное твердое вещество отсасывают и сушат. Получают 2,07 г бежевого твердого вещества (98,9% теории).
Т.п.: 235oC (разл.)
Пример 20
Этил-8-циан-1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро- 4-оксо-3-хинолин карбоксилат
Стадия а):
Метил-3-бром-2,4,5-трифторбензоат
К 772 г 3-бром-2,3,5-трифтор-бензоил-фторида в 1460 мл метанола при охлаждении льдом прикапывают 340 г триэтиламина. Смесь перемешивают в течение часа при комнатной температуре. Реакционную смесь сгущают в вакууме и остаток подают в воду и хлористый метилен. Обе фазы разделяют и водную фазу еще раз обрабатывают хлористым метиленом. Фазы хлористого метилена сушат над карбонатом натрия и сгущают в вакууме. Остаток подвергают перегонке в вакууме.
Пример 20
Этил-8-циан-1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро- 4-оксо-3-хинолин карбоксилат
Стадия а):
Метил-3-бром-2,4,5-трифторбензоат
К 772 г 3-бром-2,3,5-трифтор-бензоил-фторида в 1460 мл метанола при охлаждении льдом прикапывают 340 г триэтиламина. Смесь перемешивают в течение часа при комнатной температуре. Реакционную смесь сгущают в вакууме и остаток подают в воду и хлористый метилен. Обе фазы разделяют и водную фазу еще раз обрабатывают хлористым метиленом. Фазы хлористого метилена сушат над карбонатом натрия и сгущают в вакууме. Остаток подвергают перегонке в вакууме.
Выход: 752,4 г; точка кипения: 122oC/20 мбар.
Стадия б):
Метил-3-циан-2,4,5-трифторбензоат
Смесь 269 г метил-2-бром-2,4,5-трифторбензоата, 108 г цианида меди (I) и 400 мл диметилформамида нагревают с обратным холодильником в течение 5 часов. Все летучие компоненты отгоняют в вакууме. В результате фракционной перегонки получают 133 г желаемого соединения с точки кипения 88 - 89oC/0,01 мбар.
Метил-3-циан-2,4,5-трифторбензоат
Смесь 269 г метил-2-бром-2,4,5-трифторбензоата, 108 г цианида меди (I) и 400 мл диметилформамида нагревают с обратным холодильником в течение 5 часов. Все летучие компоненты отгоняют в вакууме. В результате фракционной перегонки получают 133 г желаемого соединения с точки кипения 88 - 89oC/0,01 мбар.
Стадия в):
3-циан-2,4,5-трифторбензойная кислота
Раствор 156 г метил-3-циан-2,4,5-трифторбензоата в смеси 960 мл ледяной уксусной кислоты, 140 мл воды и 69 мл конц. серной кислоты нагревают с обратным холодильником в течение 8 часов. Уксусную кислоту отгоняют и остаток подают в воду. Осадок отфильтровывают, промывают и сушат. Выход: 118,6 г белого порошка.
3-циан-2,4,5-трифторбензойная кислота
Раствор 156 г метил-3-циан-2,4,5-трифторбензоата в смеси 960 мл ледяной уксусной кислоты, 140 мл воды и 69 мл конц. серной кислоты нагревают с обратным холодильником в течение 8 часов. Уксусную кислоту отгоняют и остаток подают в воду. Осадок отфильтровывают, промывают и сушат. Выход: 118,6 г белого порошка.
Т.п.: 187-190oC
Стадия г):
3-циан-2,4,5-трифтор-бензоил-хлорид
111 г 3-циан-2,4,5-трифторбензойной кислоты, 84 г оксалилхлорида и несколько капель диметилформамида в 930 мл сухого хлористого метилена перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов. Смесь сгущают и остаток перегоняют в вакууме.
Стадия г):
3-циан-2,4,5-трифтор-бензоил-хлорид
111 г 3-циан-2,4,5-трифторбензойной кислоты, 84 г оксалилхлорида и несколько капель диметилформамида в 930 мл сухого хлористого метилена перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов. Смесь сгущают и остаток перегоняют в вакууме.
Выход: 117,6 г желтого масла
Стадия д):
Этил-2-(3-циан-2,4,5-трифтор-бензоил)-3-диметиламиноакрилат
Раствор 55 г 3-циан-2,4,5-трифтор-бензоилхлорида в 50 мл толуола в растворе 36,5 г этил-3-диметиламино-акрилата и 26,5 г триэтиламина в 140 мл толуола прикапывают при температуре 50 - 55oC. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 часов при 50oC, после чего сгущают в вакууме. Сырой продукт без дальнейшей очистки подают на следующую стадию.
Стадия д):
Этил-2-(3-циан-2,4,5-трифтор-бензоил)-3-диметиламиноакрилат
Раствор 55 г 3-циан-2,4,5-трифтор-бензоилхлорида в 50 мл толуола в растворе 36,5 г этил-3-диметиламино-акрилата и 26,5 г триэтиламина в 140 мл толуола прикапывают при температуре 50 - 55oC. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 часов при 50oC, после чего сгущают в вакууме. Сырой продукт без дальнейшей очистки подают на следующую стадию.
Стадия е):
Этил-2-(3-циан-2,4,5-трифтор-бензоил)-3-циклопропиламиноакрилат
30 г ледяной уксусной кислоты прикапывают при 20oC к сырому продукту стадии д). Потом прикапывают 15,75 г циклопропиламина в 30 мл толуола. Смесь перемешивают при 30oC в течение часа. Потом добавляют 200 мл воды и перемешивают в течение дальнейших 15 минут. Органическую фазу отделяют, экстрагируют 100 мл воды, сушат над карбонатом натрия и сгущают в вакууме. Сырой продукт без дальнейшей очистки подают на следующую стадию.
Этил-2-(3-циан-2,4,5-трифтор-бензоил)-3-циклопропиламиноакрилат
30 г ледяной уксусной кислоты прикапывают при 20oC к сырому продукту стадии д). Потом прикапывают 15,75 г циклопропиламина в 30 мл толуола. Смесь перемешивают при 30oC в течение часа. Потом добавляют 200 мл воды и перемешивают в течение дальнейших 15 минут. Органическую фазу отделяют, экстрагируют 100 мл воды, сушат над карбонатом натрия и сгущают в вакууме. Сырой продукт без дальнейшей очистки подают на следующую стадию.
Стадия ж):
Этил-8-циан-1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро- 4-оксохинолин-3-карбоксилат
Смесь сырого продукта стадии е), 27,6 г карбоната калия и 80 мл диметилформамида перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. Затем реакционную смесь подают в 750 мл ледяной воды, осадок отфильтровывают, промывают 80 мл холодным метанолом и сушат.
Этил-8-циан-1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро- 4-оксохинолин-3-карбоксилат
Смесь сырого продукта стадии е), 27,6 г карбоната калия и 80 мл диметилформамида перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. Затем реакционную смесь подают в 750 мл ледяной воды, осадок отфильтровывают, промывают 80 мл холодным метанолом и сушат.
Выход: 47 г
Т.п.: 209-211oC
Предлагаемая фармацевтическая композиция поясняется следующими примерами.
Т.п.: 209-211oC
Предлагаемая фармацевтическая композиция поясняется следующими примерами.
Пример 21
Раствор для инъекций
2,0 г соединения примера 1
0,5 г хлористого натрия
0,9 г бензилового спирта
до 100 мл воды для инъекции.
Раствор для инъекций
2,0 г соединения примера 1
0,5 г хлористого натрия
0,9 г бензилового спирта
до 100 мл воды для инъекции.
Данный раствор приготовляют следующим образом.
Соединение примера 1 и хлористый натрий растворяют в 80% используемой воды. К получаемому раствору добавляют бензиловый спирт, после чего добавляют остаток воды. Получаемый раствор подвергают стерильной фильтрации, наполняют в пригодные емкости и, при необходимости, подвергают автоклавированию.
Пример 22
Орально апплицируемый раствор
1 г соединения примера N 1
1 г высокодисперсной кремневой кислоты
до 100 мл среднецепочечных триглицеридов.
Орально апплицируемый раствор
1 г соединения примера N 1
1 г высокодисперсной кремневой кислоты
до 100 мл среднецепочечных триглицеридов.
Данный раствор приготовляют следующим образом.
Размешивая, соединение примера 1 и высокодисперсную кремневую кислоту подают в среднецепочечные триглицериды, получаемую смесь подвергают гомогенизации и наполняют в пригодные емкости.
Пример 23
Таблетка весом 68 мг
25 мг соединения примера 1
39 мг маннита
3,25 мг поливинилпирролидона
0,75 мг стеарата магния.
Таблетка весом 68 мг
25 мг соединения примера 1
39 мг маннита
3,25 мг поливинилпирролидона
0,75 мг стеарата магния.
Данную таблетку приготовляют следующим образом.
Соединение примера 1 и маннит гранулируют с раствором поливинилпирролидона в воде. Получаемый продукт сушат и просеивают. Получаемый гранулят смешивают со стеаратом магния и прессуют в таблетку весом 68 мг.
Claims (4)
1. 8-циан-1-циклопропил-7-(2,8-диазабицикло[4.3.0]-нонан-8-ил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновые кислоты и их производные общей формулы (I)
где R1 - водород, алкил с 1 - 4 атомами углерода;
R2 - водород, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)-метил, остатки формул -CH= CH-COOR3, -CH2CH2COOR3, -CH2CH2CN, -CH2CH2COCH3, -CH2COOH3, где R3 означает метил или этил, или остаток общей формулы R4-NH-CHR5-CO-, где R4 означает водород, алкил с 1 - 3 атомами углерода, а R5 означает водород, алкил с 1 - 4 атомами углерода, или бензил,
их фармацевтически приемлемые гидраты, кислотно-аддитивные соли и соли щелочного металла, щелочно-земельного металла, серебра и гуанидиния соответствующих карбоновых кислот.
где R1 - водород, алкил с 1 - 4 атомами углерода;
R2 - водород, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)-метил, остатки формул -CH= CH-COOR3, -CH2CH2COOR3, -CH2CH2CN, -CH2CH2COCH3, -CH2COOH3, где R3 означает метил или этил, или остаток общей формулы R4-NH-CHR5-CO-, где R4 означает водород, алкил с 1 - 3 атомами углерода, а R5 означает водород, алкил с 1 - 4 атомами углерода, или бензил,
их фармацевтически приемлемые гидраты, кислотно-аддитивные соли и соли щелочного металла, щелочно-земельного металла, серебра и гуанидиния соответствующих карбоновых кислот.
2. Соединения общей формулы (I) по п.1, где R1 - водород, алкил с 1 - 4 атомами углерода; R2 - водород, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)-метил, остатки формул -CH= CH-COOR3, -CH2CH2COOR3, -CH2CH2CN, -CH2COCH3, где R3 означает метил или этил, или остаток общей формулы R4 -NH-CHR5-CO-, где R4 означает водород, алкил с 1 - 3 атомами углерода, а R5 означает водород, алкил с 1 - 4 атомами углерода или бензил, их фармацевтически приемлемые гидраты, кислотно-аддитивные соли и соли щелочного металла, щелочно-земельного металла, серебра и гуанидиния соответствующих карбоновых кислот.
3. Соединения общей формулы (I) по п.1, представляющие собой 8-циан-1-циклопропил-7-(2,8-диазабицикло[4.3.0] нонан-8-ил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту и ее сложные эфиры.
4. Фармацевтическая композиция, обладающая антибактериальной активностью, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и активное вещество, отличающаяся тем, что в качестве активного вещества она содержит соединения общей формулы (I)
где R1 - водород, алкил с 1 - 4 атомами углерода;
R2 - водород, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)-метил, остатки формул -CH= CH-COOR3, -CH2CH2COOR3, -CH2CH2CN, -CH2CH2COCH3, -CH2COCH3, где R3 означает метил или этил, или остаток общей формулы R4-NH-CHR5-CO-, где R4 означает водород, алкил с 1 - 3 атомами углерода, а R5 означает водород, алкил с 1 - 4 атомами углерода, или бензил,
их фармацевтически приемлемые гидраты, кислотно-аддитивные соли и соли щелочного металла, щелочно-земельного металла, серебра и гуанидиния соответствующих карбоновых кислот.
где R1 - водород, алкил с 1 - 4 атомами углерода;
R2 - водород, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)-метил, остатки формул -CH= CH-COOR3, -CH2CH2COOR3, -CH2CH2CN, -CH2CH2COCH3, -CH2COCH3, где R3 означает метил или этил, или остаток общей формулы R4-NH-CHR5-CO-, где R4 означает водород, алкил с 1 - 3 атомами углерода, а R5 означает водород, алкил с 1 - 4 атомами углерода, или бензил,
их фармацевтически приемлемые гидраты, кислотно-аддитивные соли и соли щелочного металла, щелочно-земельного металла, серебра и гуанидиния соответствующих карбоновых кислот.
Приоритет по пунктам:
23.02.1996 - по пп.1, 4, где R1 - водород, алкил с 1 - 4 атомами углерода; R2 - водород;
22.08.1996 - по пп.1, 4, где R2 -(5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)-метил, остатки формул -CH= CH-COOR3, -CH2CH2COOR3, -CH2CH2CN, -CH2CH2COCH3, -CH2COCH3; R3 означает метил или этил, или остаток общей формулы R4-NH-CHR5-CO-; R4 означает водород, алкил с 1 - 3 атомами углерода; R5 означает водород, алкил с 1 - 4 атомами углерода или бензил.
23.02.1996 - по пп.1, 4, где R1 - водород, алкил с 1 - 4 атомами углерода; R2 - водород;
22.08.1996 - по пп.1, 4, где R2 -(5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)-метил, остатки формул -CH= CH-COOR3, -CH2CH2COOR3, -CH2CH2CN, -CH2CH2COCH3, -CH2COCH3; R3 означает метил или этил, или остаток общей формулы R4-NH-CHR5-CO-; R4 означает водород, алкил с 1 - 3 атомами углерода; R5 означает водород, алкил с 1 - 4 атомами углерода или бензил.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19606762 | 1996-02-23 | ||
DE19606762.6 | 1996-02-23 | ||
DE19633805.0 | 1996-08-22 | ||
DE19633805A DE19633805A1 (de) | 1996-02-23 | 1996-08-22 | Gegenenenfalls substituierte 8-Cyan-l-cyclopropyl-7-(2,8-diazabicyclo-[4.3.0]-nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäuren und ihre Derivate |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU98117814A RU98117814A (ru) | 2000-06-20 |
RU2173318C2 true RU2173318C2 (ru) | 2001-09-10 |
Family
ID=26023165
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU98117814/04A RU2173318C2 (ru) | 1996-02-23 | 1997-02-12 | 8-циан-1-циклопропил-7-(2,8-диазабицикло(4.3.0)-нонан-8-ил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновые кислоты, их производные и фармацевтическая композиция, обладающая антибактериальной активностью |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US6323213B1 (ru) |
EP (1) | EP0882049B1 (ru) |
JP (1) | JP4338217B2 (ru) |
CN (2) | CN1073112C (ru) |
AT (1) | ATE228130T1 (ru) |
AU (1) | AU715341B2 (ru) |
BR (1) | BR9707606B1 (ru) |
CA (1) | CA2247020C (ru) |
CZ (1) | CZ291251B6 (ru) |
DE (1) | DE59708771D1 (ru) |
DK (1) | DK0882049T3 (ru) |
ES (1) | ES2184060T3 (ru) |
HK (1) | HK1018903A1 (ru) |
HU (1) | HU228036B1 (ru) |
IL (1) | IL125444A (ru) |
NO (2) | NO311521B1 (ru) |
NZ (1) | NZ331468A (ru) |
PL (1) | PL186737B1 (ru) |
PT (1) | PT882049E (ru) |
RU (1) | RU2173318C2 (ru) |
SK (1) | SK284542B6 (ru) |
TR (1) | TR199801493T2 (ru) |
WO (1) | WO1997031001A1 (ru) |
Families Citing this family (31)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE19717231A1 (de) | 1997-04-24 | 1998-10-29 | Bayer Ag | 3-Cyano-2,4,5-trifluor-benzoylfluorid |
DE19733243A1 (de) | 1997-08-01 | 1999-02-04 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von 3-Cyano-2,4-dihalogen-5-fluor-benzoesäure |
DE19826050A1 (de) * | 1998-06-12 | 1999-12-16 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von Chinolon- und Naphthyridoncarbonsäuren und deren Ester |
DE19854357A1 (de) * | 1998-11-25 | 2000-05-31 | Bayer Ag | Semi-Hydrochlorid von 8-Cyan-1-cyclopropyl-7-(1S,6S-2,8-diazabicyclo/4.3.0/ -nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure |
DE19854356A1 (de) * | 1998-11-25 | 2000-05-31 | Bayer Ag | Kristallmodifikation A von 8-Cyan-1-cyclopropyl-7-(1S,6S-2,8-diazabicyclo-/4.3.0/nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure |
DE19854355A1 (de) * | 1998-11-25 | 2000-05-31 | Bayer Ag | Kristallmodifikation B von 8-Cyan-1-cyclopropyl-7-(1S, 6S-2,8-diazabicyclo-/4.3.O/nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure |
DE19908448A1 (de) * | 1999-02-26 | 2000-08-31 | Bayer Ag | Kristallmodifikation D von 8-Cyan-1-cyclopropyl-7-(1S,6S-2,8-diazabicylo[4.3.0)nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chino incarbonsäure |
DE19908449A1 (de) * | 1999-02-26 | 2000-08-31 | Bayer Ag | Kristallmodifikation C von 8-Cyan-1-cyclopropyl-7-(1S,6S-2,8-diazabicylo-[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chino/incarbonsäure |
DE10224086A1 (de) * | 2002-05-31 | 2003-12-11 | Bayer Ag | Pharmazeutische Zubereitungen zur oralen Anwendung enthaltend wirkstoffbeladene Ionentauscherharze sowie strukturviskose Gelbildner als Verdicker |
DE10312346A1 (de) * | 2003-03-20 | 2004-09-30 | Bayer Healthcare Ag | Kontrolliertes Freisetzungssystem |
DE10337191A1 (de) | 2003-08-13 | 2005-03-17 | Bayer Healthcare Ag | Neue Verwendung von Chinolon-Antibiotika |
US7723524B2 (en) | 2003-09-29 | 2010-05-25 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | 8-cyanoquinolonecarboxylic acid derivative |
DE10351448A1 (de) | 2003-11-04 | 2005-06-09 | Bayer Healthcare Ag | Geschmackstoffhaltige Arzneimittelformulierungen mit verbesserten pharmazeutischen Eigenschaften |
DE102004015981A1 (de) * | 2004-04-01 | 2005-10-20 | Bayer Healthcare Ag | Neue kirstalline Form von 8-Cyan-1-cyclopropyl-7-(1S,6S-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure |
CN1244582C (zh) * | 2004-04-21 | 2006-03-08 | 中国医学科学院医药生物技术研究所 | 喹诺酮羧酸类化合物及其制备方法和医药用途 |
US7759362B2 (en) | 2004-04-21 | 2010-07-20 | Institut Of Medicinal Biotechnology Chinese Academy Of Medical Sciences | Quinolonecarboxylic acid compounds, preparation methods and pharmaceutical uses thereof |
DE102005055385A1 (de) * | 2004-12-09 | 2006-06-14 | Bayer Healthcare Ag | Arzneimittel zur hygienischen Applikation im Ohr |
DE102006010643A1 (de) * | 2006-03-08 | 2007-09-13 | Bayer Healthcare Aktiengesellschaft | Arzneimittel enthaltend Fluorchinolone |
DE102006049520A1 (de) | 2006-10-20 | 2008-04-24 | Bayer Healthcare Ag | Verfahren zur Herstellung von Pradofloxacin |
WO2008059521A2 (en) * | 2006-11-14 | 2008-05-22 | Msn Laboratories Limited | Novel process for the preparation of moxifloxacin hydrochloride and a novel polymorph of moxifloxacin |
CN101020658B (zh) * | 2007-02-14 | 2010-12-15 | 杭州师范学院 | 喹诺酮主环化合物的合成方法 |
DE102007026550A1 (de) | 2007-06-08 | 2008-12-11 | Bayer Healthcare Ag | Extrudate mit verbesserter Geschmacksmaskierung |
DE102007055341A1 (de) | 2007-11-19 | 2009-05-20 | Bayer Animal Health Gmbh | Stabilisierung öliger Suspensionen enthaltend hydrophobe Kieselsäuren |
EP2429991B1 (en) | 2009-05-15 | 2014-09-10 | Redx Pharma Limited | Redox drug derivatives |
CN102603531B (zh) * | 2012-02-22 | 2014-04-02 | 仙居县力天化工有限公司 | 一种串联法制备2,3,4,5-四氟苯甲酸甲酯的方法 |
JP6228975B2 (ja) * | 2012-07-13 | 2017-11-08 | ソルヴェイ(ソシエテ アノニム) | 三重結合を有するフッ化カルボニル化合物、その製造方法、及びその使用 |
WO2018146194A1 (en) | 2017-02-13 | 2018-08-16 | Bayer Animal Health Gmbh | Liquid composition containing pradofloxacin |
CN107987074B (zh) * | 2017-10-27 | 2020-12-29 | 浙江美诺华药物化学有限公司 | 一种普拉沙星的合成方法 |
CA3098060A1 (en) | 2018-04-25 | 2019-10-31 | Bayer Animal Health Gmbh | Process for the hydrolysis of quinolone carboxylic esters |
CN112881542B (zh) * | 2020-10-28 | 2022-11-18 | 上海安谱实验科技股份有限公司 | 一种稳定同位素氘标记的达氟沙星及其合成方法 |
CN114716373B (zh) * | 2022-04-14 | 2023-01-10 | 内蒙古源宏精细化工有限公司 | 一种加替沙星环合酯的制备方法 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3906365A1 (de) * | 1988-07-15 | 1990-01-18 | Bayer Ag | 7-(1-pyrrolidinyl)-3-chinolon- und -naphthyridoncarbonsaeure-derivate, verfahren sowie substituierte (oxa)diazabicyclooctane und -nonane als zwischenprodukte zu ihrer herstellung, und sie enthaltende antibakterielle mittel und futterzusatzstoffe |
US5252734A (en) * | 1989-04-03 | 1993-10-12 | Bayer Aktiengesellschaft | Antibacterial 5-alkylquinolonecarboxylic acids |
US5140033A (en) | 1989-04-03 | 1992-08-18 | Bayer Aktiengesellschaft | Antibacterial 5-alkylquinolonecarboxylic acids |
DE3910663A1 (de) * | 1989-04-03 | 1990-10-04 | Bayer Ag | 5-alkylchinoloncarbonsaeuren |
CA2112165C (en) * | 1992-12-25 | 2003-04-08 | Makoto Takemura | Bicyclic amine derivatives |
-
1997
- 1997-02-12 DK DK97903260T patent/DK0882049T3/da active
- 1997-02-12 NZ NZ331468A patent/NZ331468A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-02-12 JP JP52975597A patent/JP4338217B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-12 EP EP97903260A patent/EP0882049B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-12 BR BRPI9707606-6A patent/BR9707606B1/pt active IP Right Grant
- 1997-02-12 AT AT97903260T patent/ATE228130T1/de active
- 1997-02-12 AU AU17689/97A patent/AU715341B2/en not_active Expired
- 1997-02-12 RU RU98117814/04A patent/RU2173318C2/ru active
- 1997-02-12 HU HU9900502A patent/HU228036B1/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 1997-02-12 CZ CZ19982684A patent/CZ291251B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-02-12 US US09/125,191 patent/US6323213B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-12 PT PT97903260T patent/PT882049E/pt unknown
- 1997-02-12 WO PCT/EP1997/000637 patent/WO1997031001A1/de active IP Right Grant
- 1997-02-12 DE DE59708771T patent/DE59708771D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-12 ES ES97903260T patent/ES2184060T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-12 CA CA002247020A patent/CA2247020C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-12 IL IL12544497A patent/IL125444A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-02-12 PL PL97328577A patent/PL186737B1/pl unknown
- 1997-02-12 CN CN97192523A patent/CN1073112C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-12 SK SK1146-98A patent/SK284542B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-02-12 TR TR1998/01493T patent/TR199801493T2/xx unknown
-
1998
- 1998-08-20 NO NO19983819A patent/NO311521B1/no not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-09-17 HK HK99104030A patent/HK1018903A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-11-21 US US09/718,062 patent/US6278013B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-02-28 CN CN01110855A patent/CN1335301A/zh active Pending
-
2011
- 2011-10-02 NO NO2011022C patent/NO2011022I2/no unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2173318C2 (ru) | 8-циан-1-циклопропил-7-(2,8-диазабицикло(4.3.0)-нонан-8-ил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновые кислоты, их производные и фармацевтическая композиция, обладающая антибактериальной активностью | |
FI110943B (fi) | Enantiomeeripuhtaat 2,8-diatsabisyklo[4.3.0]nonaanijohdannaiset | |
JP3046035B2 (ja) | 5―アルキルキノロンカルボン酸類 | |
US6255335B1 (en) | Substituted 2-oxo-alkanoic acid-[2-(indol-3-yl)-ethyl] amides | |
SK5394A3 (en) | Quinolonecarboxilic acid naphtyridonecarboxilic acid derivatives | |
SK190192A3 (en) | Quinoline carboxylic and naphthyridone carboxylic acid derivatives | |
KR100493576B1 (ko) | 임의로치환된8-시아노-1-사이클로프로필-7-(2,8-디아자비사이클로-[4.3.0]-노난-8-일)-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산및그의유도체 | |
SU1442075A3 (ru) | Способ получени производных 1,8-нафтиридина или их солей | |
SU1456015A3 (ru) | Способ получени производных 1,8-нафтиридина или их кислотно-аддитивных солей (его варианты) | |
US5545642A (en) | Derivatives of 1-(2-fluorocyclopropyl)-quinolonecarboxylic acid and 1-(2-fluorocyclopropyl)-naphthridonecarboxylic acid | |
US5744478A (en) | Thiazolo 3,2-a! quinoline and thiazolo 3,2-a! naphthyridine derivatives | |
US4380543A (en) | Antimicrobial 8-cyano-6,7-dihydro-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo[ij]quinolizine-2-carboxylic acids | |
AU720322B2 (en) | 7-(3-Vinyl-1,4-piperazin-1-yl)-substituted quinolonecarboxylic acids | |
KR20000016807A (ko) | 7-(3-비닐-1,4-피페라진-1-일)에 의해 치환된 퀴놀론카복실산 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PC4A | Invention patent assignment |
Effective date: 20050118 |
|
HK4A | Changes in a published invention | ||
PC4A | Invention patent assignment |
Effective date: 20091009 |
|
PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20130207 |