SK280544B6

SK280544B6 - Spôsob prípravy kreatínu alebo monohydrátu kreatín

Info

Publication number: SK280544B6
Application number: SK939-96A
Authority: SK
Inventors: Stefan Weiss; Helmut Krommer
Original assignee: Skw Trostberg Aktiengesellschaft
Priority date: 1995-07-18
Filing date: 1996-07-18
Publication date: 2000-03-13
Also published as: PL315319A1; DE59600727D1; EP0754679B1; CA2181026C; HU9601954D0; HUP9601954A3; HU218820B; US5719319A; SI0754679T1; JPH0931043A; DE19526236A1; CA2181026A1; HUP9601954A1; RU2163233C2; EP0754679A1; DK0754679T3; ES2126355T3; CZ188596A3; SK93996A3; CN1140707A

Description

Opisuje sa spôsob prípravy kreatínu alebo monohydrátu kreatínu, pri ktorom sa nechá reagovať kyánamid so sarkozinátom sodným alebo draselným vo vode alebo v zmesi vody a organického rozpúšťadla pri teplote od 20 do 150 °C a pri hodnote pH od 7,0 do 14,0. Týmto spôsobom sa dá pripraviť kreatín, prípadne monohydrát kreatínu, s dobrými výťažkami od 60 do 90 % hmotn. a s veľmi vysokou čistotou.

SK 280544 Bo

Oblasť techniky

Vynález sa týka spôsobu prípravy kreatínu, prípadne monohydrátu kreatínu reakciou kyaáamidu so sarkozinátom sodným alebo draselným.

Doterajší stav techniky

Kreatín sa vyskytuje vo svalovom tkanive a vo forme kreatinfosfátu predstavuje energetickú rezervu svalu. Z tohto dôvodu sa kreatín používa ako potravinový doplnok, najmä v oblasti športu, pričom sa kreatín používa obyčajne vo forme monohydrátu kreatínu. Kreatín sa dá získať z biologického materiálu, napríklad z mäsového odpadu, čo je však technicky veľmi nákladné a z hygienických dôvodov pochybné.

Príprava kreatínu sa uskutočňuje podľa doterajšieho stavu techniky reakciou kyánamidu so sarkozinom (pozri Ullmann, Encyclopedia of Industrial Chemistry, 5. vydanie, zväzok A 12, 552, VCH-Verlagsgesellschaft, Weinheim 1987; Strecker, Jahresbericht uber die Fortschritte der Chemie 1868, 686 Anm. 1; Volhard, Zeitschrift filr Chemie 1869, 318).

Rozhodujúca nevýhoda prípravy kreatínu alebo monohydrátu kreatínu zo sarkozínu a kyánamidu spočíva v tom, že sarkozín je veľmi drahým východiskovým materiálom a pri použití drahého sarkozínu sa nedajú dosiahnuť žiadne uspokojivé výťažky.

Predložený vynález má teda za úlohu vyvinúť spôsob prípravy kreatínu, prípadne monohydrátu kreatínu, ktorý nemá uvedené nevýhody podľa doterajšieho stavu techniky, ale umožňuje prípravu kreatínu, prípadne monohydrátu kreatínu, s ekonomicky rozumným výťažkom a s dobrou čistotou.

Podstata vynálezu

Táto úloha sa podľa tohto vynálezu vyriešila tým, že sa kyánamid nechá reagovať so sarkozinátom sodným alebo draselným vo vode alebo v zmesi vody a organického rozpúšťadla pri teplote od 20 do 150 °C a pri hodnote pH od 7,0 do 14,0.

Prekvapujúco sa totiž ukázalo, že týmto spôsobom sa požadovaný reakčný produkt dá získať s dobrými výťažkami a s veľmi vysokou čistotou. To je prekvapujúce preto, lebo je známe, že kyánamid v alkalickej oblasti dimerizuje na dikyandiamid, pričom maximum reakčnej rýchlosti leží pri asi pH 9,6. Ďalej je známe, že nad pH 9 popri tvorbe dikyandiamidu dochádza súčasne k adícii vody na kyánamid za tvorby močoviny. Napokon je tiež známe, že sa kreatín pri zahrievaní vo vode za alkalických podmienok rozkladá, pričom sa o. i. tvoria sarkozín, močovina a metyl hydantoín. Z týchto dôvodov sa nedalo očakávať, že sa pomocou spôsobu podľa tohto vynálezu dajú dosiahnuť dobré výťažky a vysoké čistoty požadovaného produktu.

Zvlášť prekvapujúce je, že dokonca technické roztoky sarkozinátu sodného a draselného, ktoré majú čistotu len 85 až 90 % hmotn. a obsahujú asi 10 % hmotn. kyseliny metyliminodioctovcj vo forme jej solí ako nečistotu, sú vhodné na prípravu kreatínu, prípadne monohydrátu kreatínu, s uvedenými výhodami.

Pri spôsobe podľa tohto vynálezu sa teda nechajú zreagovať reakčné zložky kyánamid a sarkozinát sodný alebo draselný pri reakčnej teplote od 20 do 150 “C, výhodne medzi 50 a 100 °C, prípadne za tlaku.

Podľa tohto vynálezu je podstatné, že sa reakcia uskutočňuje v alkalickej oblasti pH od 7,0 do 14,0, výhodne od 9,3 do 10,0. Zodpovedajúca hodnota pH sa výhodne nastaví pomocou anorganickej alebo organickej kyseliny. Ako anorganickú kyselinu (minerálnu kyselinu) možno použiť napríklad kyselinu chlorovodíkovú, ako organická kyselina sa v} hodne použije sarkozín, kyselina octová alebo kyselina mravčia. Namiesto toho sa však nastavenie hodnoty pH môže bez všetkého uskutočniť aj alifatickými mono- dialibo polykarboxylovými kyselinami, najmä tiež aromatickí mi karboxylovými kyselinami alebo aromatickými sulfónovými kyselinami,

V rámci tohto vynálezu je tiež možné vykonať nastavenie hednoty pH pomocou zásad, najmä NaOH alebo KOH, ak sa ma pracovať v hornej oblasti použiteľných hodnôt pH.

Mólový pomer kyánamidu k sarkozinátu sodnému alebc draselnému sa môže meniť v širokých medziach. Výhodne sa tento pomer nastaví na hodnoty medzi 1 : 4 a 4 : : I. Zvlášť výhodne sa kyánamid a sarkozinát sodný alebo dnselný použijú v približne ekvimólových množstvách, napríklad 0,9 :1 až 1,25 : 1.

Uskutočnenie reakcie možno vykonať napríklad takým spôsobom, že sa pripraví vodný roztok sarkozinátu sodného alebo draselného, pomocou kyseliny alebo lúhu sa nastaví požadovaná hodnota pH a pridá sa kyánamid vo forme vodného roztoku (napríklad ako 50 %-ný vodný roztok) alcbo v tuhej kryštalickej forme. Dá sa však postupovať aj tak, že sa nastavenie hodnoty pH uskutoční až počas pridávania kyánamidu.

Alternatívne možno kyánamid a sarkozinát sodný alebo draselný vniesť do reakčnej nádoby súčasne, pričom sa simultánne nastaví požadovaná hodnota pH pomocou kyseliny alebo zásady.

Ako reakčnú nádobu možno medziiným použiť nádobu s miešadlom alebo recirkulačný reaktor. Použitie recirkulacného reaktora sa odporúča predovšetkým vtedy, keď sa pridávanie kyánamidu v sarkozináte sodnom alebo draselnom a nastavenie hodnoty pH uskutočňujú simultánne.

Podľa výhodnej formy uskutočnenia možno sarkozinát sodný alebo draselný použiť aj vo forme zodpovedajúcich technických vodných roztokov, ktoré výhodne majú koncentráciu od 35 do 40 % hmotn. a čistotu asi 85 až 90 % hmotn. V protiklade k sarkozínu sú technické vodné roztoky sarkozinátu sodného veľmi lacné, pretože tu ide o produkt, ktorý' sa používa vo veľkom.

Reakcia podľa tohto vynálezu sa uskutočňuje veľmi jecnoduchým spôsobom vo vode alebo vodnej suspenzii. Môže sa však uskutočniť aj vo vodno-organickej fáze, napríklad v prítomnosti alifatického alkoholu s 1 až 5 C-at ômami, výhodne metanolu alebo etanolu. Použitie organického rozpúšťadla uľahčuje nastavenie požadovanej reakčnej teploty tým, že sa reakčná zmes zahreje na teplotu relluxu.

Po prebehnutí reakcie, ktorá je skončená spravidla po 2 až 5 hodinách, sa môže tuhý reakčný produkt izolovať porne cou bežných aparatúr, ako sú centrifúgy, filtračné lisy alebo tlakové odsávacie filtre. Na čistenie, pripadne prípravu veľmi čistého kreatínu alebo monohydrátu kreatínu mežno na reakčný produkt dodatočne pôsobiť studenou alebo horúcou vodou, napríklad premývaním vo vode alebo suspendovaním vo vode. Reakčný produkt možno aj rekryštalizovať z vody.

Následné sušenie vlhkých produktov možno uskutočniť napríklad pomocou známych konvekčných alebo kontaktných sušičiek. Ako sušičky sú vhodné napríklad komorová, tunelová, mriežková, pásová, etážová, dýzová, prúdová, Ílu dizačná alebo bubnová sušička.

Na prípravu bezvodého kreatínu sa produkt suší tak, aby obsah vody bol pod 1 % hmotn. To sa dá dosiahnuť napríklad sušením vo vákuu pri 80 °C.

Na prípravu monohydrátu kreatínu sa proces sušenia preruší pri obsahu vody asi 12,1 % hmotn., alebo sa parametre sušenia zvolia tak, aby sa obsah vody neznížil pod asi 12,1 % hmotn. Monohydrát kreatínu má teoretický obsah vody 12,08 % hmotn. Prekvapujúco sa zistilo, že sušenie vlhkého kreatínu možno cielene uskutočniť tak, aby sa získal monohydrát kreatínu. Na to je vhodné napríklad sušenie v mriežkovej sušičke pri 40 °C a pri 1,5 až 2 kPa alebo v bubnovej sušičke pri 50 °C a pri 18 až 20 kPa.

Pomocou spôsobu podlá tohto vynálezu sa dá pripraviť kreatín alebo monohydrát kreatínu s výťažkami od 60 do 90 % hmotn. a s veľmi vysokou čistotou, ktorá môže dosiahnuť až 100 %, a to aj vtedy, keď sa vychádza z technických roztokov sarkozinátu sodného alebo draselného s čistotou len 85 až 90 % hmotn. Pretože aj priestorová a časová účinnosť spôsobu podľa tohto vynálezu je veľmi dobrá, tento sa vynikajúco hodí na uskutočnenie v technickom meradle.

Nasledujúce príklady objasnia vynález podrobnejšie.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Pripravilo sa 4625 g (16,7 mol) 40 %-ného technického vodného roztoku sarkozinátu sodného. Za vonkajšieho chladenia studenou vodou a silného miešania sa koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou nastavila hodnota pH 9,6 (pri 20 °C). Roztok sa zahrial na 80 °C. 1548 g (18,4 mol) 50 %-ného vodného roztoku kyánamidu (SKW-Cyanamid L 500) sa rovnomerne pridávalo v priebehu 90 minút za silného miešania pri vnútornej teplote 80 až 85 °C. Po skončení pridávania kyánamidu sa reakčná zmes miešala ešte 2 hodiny pri vnútornej teplote 80 °C. Reakčná zmes sa ochladila a 4 hodiny sa miešala za chladenia vodou. Kryštalický, dobre filtrovateľný reakčný produkt sa odsal a trikrát sa premyl vždy 1250 ml vody bez chloridov. Potom sa ešte raz premyl 1250 ml teplej vody (40 °C). Vysušil sa vo vákuovej skriňovej sušiarni pri 40 °C a 2 kPa. Výťažkom bolo 1822 g (73,3 %, vztiahnuté na sarkozinát sodný) monohydrátu kreatínu. Obsah (HPLC): 88,1 % kreatínu (vypočítané 87,9 %). Všetky % sú % hmotn.

Príklad 2

Pripravilo sa 277,7 g (1 mol) technického 40 %-ného vodného roztoku sarkozinátu sodného. Koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou sa nastavila hodnota pH 9,6 (pri 20 °C) a roztok sa zahrial na 95 °C. Potom sa 105,1 g (1,25 mol) technického 50 %-ného vodného roztoku kyánamidu pridávalo za intenzívneho miešania v takej miere, aby vnútorná teplota neprekročila 95 °C. Po skončení pridávania kyánamidu sa reakčná zmes ešte 1 hodinu zahrievala na 95 °C. Reakčná zmes sa ochladila na 15 °C, kryštalická usadenina sa odsala a dvakrát sa premyla vždy 120 ml vody bez chloridov. Zvyšok sa rekryštalizoval z vody a vysušil pri 80 °C/2 kPa. Výťažkom bolo 73,4 g (56 %) kreatínu. Stanovenie obsahu pomocou HPLC určilo obsah 100 % (ako štandard sa použil čistý monohydrát kreatínu, získateľný v obchode s chemikáliami). Všetky % sú % hmotn.

Príklad 3

Pripravilo sa 493,2 g (1,78 mol) technického 40 %-neho vodného roztoku sarkozinátu sodného a 214 g vody do štvorhrdlovej banky, vybavenej miešadlom, teplomerom a pH-metrom. Kyselinou octovou sa za miešania nastavila hodnota pH 9,93 pri 20 °C. Roztok sa zahrial na 70 “C. Za intenzívneho miešania sa 138,2 g (1,65 mol) 50,2 %-ného vodného roztoku kyánamidu (SKW-Cyanamid L 500) pri vnútornej teplote 70 až 72 °C rovnomerne vkvapkávalo počas 90 minút pomocou dávkovacieho čerpadla. Po skončení pridávania kyánamidu sa reakčná zmes miešala ešte 60 minút pri vnútornej teplote 70 ^CC. Po ochladení na 15 °C sa kryštalická, dobre filtrovateľná usadenina odsala a bez premytia sa suspendovala v 330 g vody. Suspenzia sa miešala 1 hodinu pri 20 °C. Usadenina sa odsala a potom sa bez premytia sušila vo vákuovej skriňovej sušiarni pri 30 °C 16 hodín. Výťažkom bolo 177,7 g (72,2 %) monohydrátu kreatínu. Všetky % sú % hmotn.

Obsah (HPLC): 88,0 % kreatínu (vypočítané 87,9 %).

Kreatinín (HPLC): < 200 ppm.

Dikyándiamid: 220 ppm.

Voda (infračervené sušiace váhy pri 105 °C): 11,9 % (vypočítané 12,08 %).

Príklad 4

Pripravilo sa 462,5 g (1,67 mol) technického 40 %-ného vodného roztoku sarkozinátu sodného a 200 g vody. Koncentrovanou 98 %-nou kyselinou mravčou sa nastavilo pH 9,81 (pri 20 °C). Roztok sa zahrial na 50 °C. Za silného miešania sa 138,2 g (1,65 mol) SKW-Cyanamidu L 500 (technický vodný roztok kyánamidu s obsahom 50,2 % hmotn.) rovnomerne pridávalo počas 3 hodín pri vnútornej teplote 50 až 52 “C. Reakčná zmes sa ešte 1 hodinu miešala pri vnútornej teplote 50 °C. Potom sa reakčný produkt odsal a bez premytia sa suspendoval v 330 g vody. Suspenzia sa miešala 2 hodiny pri 20 °C. Usadenina sa odsala a zvyšok sa dvakrát premyl 100 ml vody. Po sušení vo vákuu pri 30 “C a 2 kPa sa získalo 165,2 g (67,1 %) monohydrátu kreatínu. Všetky % sú % hmotn.

Obsah: 88,2 % (HPLC, vypočítané 87,9 %).

Voda: 12,1 % (IR sušiace váhy, 105 °C, vypočítané 12,08 %).

Príklad 5

Pripravilo sa 674,8 g (2,43 mol) 40 % hmotn. vodného roztoku sarkozinátu sodného. 99 %-nou kyselinou octovou sa pri 70 °C nastavilo pH 8,5. Po pridaní 500 ml metanolu sa za silného miešania pridávalo 491,1 g (2,92 mol) 25 %-ného vodného roztoku kyánamidu pri teplote refluxu v priebehu 2 hodín. Po skončení pridávania roztoku kyánamidu sa reakčná zmes ešte 2 hodiny zahrievala pod refluxom. Po ochladení na 15 °C sa kryštalická usadenina odsala, dvakrát premyla vždy 250 g vody a potom sa z vody «kryštalizovala. Po sušení vo vákuovej skriňovej sušiarni pri 80 C a 1,5 kPa sa získalo 176,7 g (48,8 %) bezvodého kreatínu. Všetky % sú % hmotn.

Čistota (HPLC): 99,9%.

Príklad 6

Analogicky ako v príklade 1 sa nechal reagovať 40 %-ný vodný roztok sarkozinátu draselného s kyánamidom Výťažkom bolo 1875 g (75,3 %) čistého monohydrátu kreatínu. Všetky % sú % hmotn.

Claims

1. Spôsob prípravy kreatínu alebo monohydrátu kreatínu, vyznačujúci sa tým, že sa nechá reagovať kyánamid so sarkozinátom sodným alebo draselným vo vode alebo v zmesi vody a organického rozpúšťadla pri teplote od 20 do 150 °C a pri hodnote pH od 7,0 do 14,0.

SK 280544 Β6

2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že reakcia sa uskutočňuje pri teplote od 50 do 100 °C.

3. Spôsob podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúci sa tým, že hodnota pH sa nastaví na 9,0 až 10,0.

4. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, vyznačujúci sa tým, že nastavenie hodnoty pH sa uskutoční anorganickou kyselinou, výhodne kyselinou chlorovodíkovou.

5. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, vyznačujúci sa tým, že na nastavenie hodnoty pH sa použije organická kyselina, výhodne sarkozín, kyselina octová alebo kyselina mravčia.

6. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5, vyznačujúci sa tým, že mólový pomer kyánamidu k sarkozinátu sodnému alebo draselnému sa nastaví na 1 : 4 až 4 : 1.

7. Spôsob podľa nároku 6, vyznačujúci sa tým, že mólový pomer kyánamidu k sarkozinátu sodnému alebo draselnému je 0,9 : 1 až 1,25 : 1.

8. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 7, vyznačujúci sa tým, že sarkozinát sodný alebo draselný sa použije vo forme 35 až 45 % hmotn. vodného roztoku.

9. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 8, vyznačujúci sa tým, že kyánamid sa použije vo forme vodného roztoku, najmä ako 50 % hmotn. roztok.

10. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 9, vyznačujúci sa tým, že ako organické rozpúšťadlo sa použije alifatický alkohol s 1 až 5 C-atómami.

11. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10, vyznačujúci sa tým, že s cieľom čistiť sa na reakčný produkt pôsobí studenou alebo horúcou vodou.

12. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 11, vyznačujúci sa tým, že reakčný produkt sa rekryštalizuje z vody.

13. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 12, vyznačujúci sa tým, že na prípravu bezvodého kreatúru sa reakčný produkt suší na obsah vody < 1 % hmotn.

14. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 12, vyznačujúci sa tým, že na prípravu monohydrátu kreatúru, sa reakčný produkt suší na obsah vody 12,1 % hmotn.